Zuplenz

描述

ZUPLENZ(昂丹司琼)口服溶膜是一种白色不透明的口服溶膜，设计用于舌顶，在4到20秒内溶解，然后吞咽唾液。

ZUPLENZ不需要水来帮助溶解或吞咽。

ZUPLENZ的有效成分是昂丹司琼碱，昂丹司琼的外消旋形式，是一种选择性阻断剂5 -羟色胺5-HT3受体类型。化学上是(±)1,2,3,9 -四氢-9-甲基-3-[(2-甲基- 1h -咪唑-1-基)甲基]-4 - hcarbazol -4-one。

图1:昂丹司琼结构式

实验式是C₁₈H₁₉N_3.O表示分子量为293.3。每个4毫克的ZUPLENZ口服可溶性膜含有4毫克的昂丹司琼碱。每个8mg的ZUPLENZ口服可溶性膜含有8mg的昂丹司琼碱。每张ZUPLENZ口服可溶性薄膜还含有活性成分丁基羟基甲苯、碳酸钙、胶体二氧化硅、赤四糖醇、羟丙纤维素、甘草酸一铵、薄荷香精、聚乙烯氧化物、碳酸氢钠、三氯蔗糖、二氧化钛和黄原胶。

迹象

ZUPLENZ适用于预防以下疾病引起的恶心和呕吐:

• 高度致吐性癌症化疗，包括大于或等于50mg /m的顺铂²，成人
• 4岁及以上成人和儿科患者中度致吐性癌症化疗的初始和重复疗程
• 接受全身照射、腹部单次高剂量部分照射或腹部每日部分照射的成人患者的放疗

ZUPLENZ也适用于预防成人术后恶心和/或呕吐。

剂量和给药方法

推荐剂量

成人和4岁及以上儿童患者的推荐剂量方案分别见表1和表2。

表1:预防恶心和呕吐的成人推荐剂量方案

指示	给药方案
高度致吐性癌症化疗	在一天高致吐性化疗开始前30分钟给药一次24毫克(连续给药3次8毫克)，包括大于或等于50毫克/米的顺铂2。在使用下一张胶片之前，让每张胶片完全溶解重要的准备和管理说明]。
ModeratelyEmetogenic CancerChemotherapy	在化疗开始前30分钟给药8mg，在第一次给药后8小时再给药8mg。 然后，在化疗完成后1 - 2天，每天两次(每12小时)给药8mg。
放射治疗	全身照射每日每次放疗前1 ~ 2小时给药8mg。 腹腔单次高剂量分段放疗:放疗前1 ~ 2小时给予8mg剂量，放疗结束后1 ~ 2天，第一次给药后每8小时给予8mg剂量。 用于腹部的日常分割放疗放疗前1 - 2小时给予8mg剂量，放疗后每8小时给予8mg剂量。
术后	麻醉诱导前1小时单次16毫克(连续两次8毫克)。在使用下一张胶片之前，让每张胶片完全溶解重要的准备和管理说明]。

表2:预防4岁及以上儿科患者恶心和呕吐的推荐剂量方案

指示	给药方案
中度致吐性癌症化疗	12至17岁:化疗开始前30分钟给药8mg，第一次给药后8小时再给药8mg。 化疗结束后1 - 2天，每天2次(每12小时)给药8mg。 4至11岁:在化疗开始前30分钟给药4毫克，在第一次给药后4和8小时再给药4毫克。 化疗结束后1 - 2天，每日3次(每8小时一次)，每次4mg。

肝损害患者的推荐剂量

严重肝功能损害患者(Child-Pugh评分为10或更高)，每日总剂量不超过8mg特定人群使用]。

重要的准备和管理说明

1. 用干燥的手，沿着虚线折叠袋子，露出撕开的缺口。
2. 当仍然折叠时，沿着边缘小心地撕裂袋，并从袋中取出ZUPLENZ口服可溶性薄膜。
3. 立即将薄膜放在舌头上，在4到20秒内薄膜就会溶解。
4. 一旦ZUPLENZ口服可溶性膜溶解，吞下或不含液体。ZUPLENZ可随餐服用，也可不随餐服用临床药理学]。
5. 服用ZUPLENZ后请洗手。

如何提供

剂型及剂量

口服可溶性薄膜

4毫克和8毫克的白色不透明矩形薄条，上面用黑色墨水印着“4毫克”或“8毫克”的标识符。

储存和处理

ZUPLENZ(昂丹司琼)口服溶膜

• 4毫克:白色不透明的长方形薄条，用黑色墨水印上“4毫克”字样，以铝箔密封的儿童安全小袋提供，每盒1个(国防委员会89141-444-01)或每盒30个(国防委员会89141-444-30)。
• 8毫克:白色不透明的长方形薄条，用黑色墨水印上“8毫克”字样，以铝箔密封的儿童安全小袋提供，每盒1个(国防委员会89141-448-01)和每箱30个(国防委员会89141-448-30)。

储存在控制室温20°至25°C(68°至77°F)。用纸盒包装。请将产品放入袋中直至使用。

制造:aququestive Therapeutics Warren, NJ 07059修订:2021年8月

副作用

以下严重的或其他临床显著的不良反应在标签的其他地方描述:

• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• QT延长[见警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]
• 掩盖进行性肠梗阻和/或胃胀[见]警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

ZUPLENZ的安全性是通过对另一种口服昂丹司琼产品(盐酸昂丹司琼)进行充分和良好对照的研究而确定的。以下是这些研究中盐酸昂丹司琼(HCl)的不良反应。

化疗的预防

诱发性恶心和呕吐

在两项试验中，300名成人接受单次24mg口服盐酸昂丹司琼用于预防与高致吐性化疗(顺铂大于或等于50mg /m)相关的恶心和呕吐，最常见的不良反应报告大于或等于4%²)是:头痛(11%)和腹泻(4%)。

在4项成人试验中报告的最常见的不良反应与中度致吐性化疗(主要是环磷酰胺为主的方案)有关，如表3所示。

表3:成人最常见的不良反应^一个中度致吐性化疗预防恶心呕吐[主要是环磷酰胺为主的方案]

不良反应	口服盐酸昂丹司琼 8毫克，每日2次 N = 242	安慰剂 N = 262
头疼	58 (24%)	34 (13%)
问题/疲劳	32 (13%)	6 (2%)
便秘	22 (9%)	1 (< 1%)
腹泻	15 (6%)	10 (4%)
一个口服盐酸昂丹司琼治疗的患者中有大于或等于5%的发生率高于安慰剂。

不常见的不良反应

中枢神经系统:锥体外系反应(少于1%的患者)。

肝:在美国的临床试验中，接受口服盐酸昂丹西琼和环磷酰胺化疗的723例患者中，约1%至2%的患者的天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)值超过正常上限的两倍。这种增加是短暂的，似乎与治疗的剂量或持续时间无关。重复暴露后，转氨酶值在某些疗程中出现类似的短暂升高，但没有出现症状性肝病。癌症化疗在这些生化变化中的作用尚不清楚。同时接受潜在肝毒性细胞毒性化疗和抗生素等药物治疗的癌症患者有肝衰竭和死亡的报道。肝衰竭的病因尚不清楚。

皮肤:皮疹(约1%的患者)。

其他(少于2%):过敏反应、支气管痉挛、心动过速、心绞痛(胸痛)、低钾血症、心电图改变、血管闭塞事件和癫痫大发作。除支气管痉挛和过敏反应外，与昂丹司琼的关系尚不清楚。

预防辐射

诱发性恶心和呕吐

接受口服昂丹司琼并同时进行放疗的成人报告的最常见不良反应(大于或等于2%)与接受口服昂丹司琼并同时进行化疗的患者报告的不良反应相似，为头痛、便秘和腹泻。

术后恶心呕吐的预防

在预防术后恶心和呕吐的试验中，成人口服盐酸昂丹司琼最常见的不良反应报告见表4。在这些试验中，两组患者都同时接受了围手术期和术后的多种药物治疗。

表4:成人最常见的不良反应^一个预防术后恶心和呕吐

不良反应	口服盐酸昂丹司琼16毫克单剂量 N = 550	安慰剂 N = 531
头疼	49 (9%)	27 (5%)
缺氧	49 (9%)	35 (7%)
发热	45 (8%)	34 (6%)
头晕	36 (7%)	34 (6%)
妇科疾病	36 (7%)	33 (6%)
焦虑/搅拌	33 (6%)	29 (5%)
尿潴留	28 (5%)	18 (3%)
瘙痒	27 (5%)	20 (4%)
一个口服盐酸昂丹司琼治疗的患者中有大于或等于5%的发生率高于安慰剂。

上市后经验

在批准后使用昂丹司琼期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在未知规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管疾病:心律失常(包括室性和室上性心动过速、室性早搏和房颤)、心动过缓、心电图改变(包括二度心脏传导阻滞、QT/QTc间期延长和ST段压低)、心悸和晕厥。静脉注射盐酸昂丹司琼时，包括QT间期延长在内的短暂心电图改变已被报道。

一般:冲洗。罕见的过敏反应，有时严重(如过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，呼吸短促，低血压，喉水肿，喘鸣)也有报道。接受注射盐酸昂丹司琼的患者在过敏反应中发生喉痉挛、休克和心肺骤停。

肝胆的:肝酶异常

下呼吸道:打嗝

神经学:眼部危象，单独出现，也可与其他张力障碍反应一起出现

皮肤:荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，和中毒性表皮坏死松解

眼部疾病:短暂性失明的病例，主要是在静脉给药期间，有报道。据报道，这些短暂性失明的病例在几分钟到48小时内消失。

药物的相互作用

阿朴吗啡

根据阿波吗啡与昂丹司琼同时使用时出现的深度低血压和意识丧失的报告，阿波吗啡与昂丹司琼同时使用是禁忌的禁忌症]。

含血清素的药物

5-羟色胺综合征(包括精神状态改变、自主神经不稳定和神经肌肉症状)伴随使用5-羟色胺_3.受体拮抗剂和其他血清素能药物，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。监测血清素综合征的出现。如果出现症状，停用ZUPLENZ并开始支持性治疗[见警告和注意事项]。

影响细胞色素P-450酶的药物

昂丹司琼本身似乎不会诱导或抑制肝脏细胞色素P-450药物代谢酶系统。由于昂丹西酮是由肝细胞色素P450药物代谢酶(CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2)代谢的，这些酶的诱变剂或抑制剂可能改变昂丹西酮的清除率，从而改变其半衰期。在接受强效CYP3A4诱导剂(即苯妥英、卡马西平和利福平)治疗的患者中，昂丹司琼的清除率显著增加，昂丹司琼血药浓度降低。然而，根据现有数据，不建议使用这些药物的患者调整ZUPLENZ的剂量[见]临床药理学]。

曲马多

虽然没有观察到昂丹司琼和曲马多的药代动力学相互作用，但两项小型试验的数据表明，当昂丹司琼一起使用时，可能会增加曲马多的患者控制给药量。监测患者，以确保充分的疼痛控制，当ZUPLENZ与曲马多给予。

化疗

卡莫司汀、依托泊苷和顺铂不影响昂丹西琼的药代动力学。

在一项针对76名儿科患者的交叉研究中，静脉注射盐酸昂丹司琼不会增加高剂量甲氨蝶呤的全身浓度。

羟基安定

同时使用昂丹司琼对替马西泮的药代动力学和药效学没有影响。

阿芬太尼和阿曲库铵

昂丹司琼不改变阿芬太尼产生的呼吸抑制作用或阿曲库铵产生的神经肌肉阻滞程度。与全身或局部麻醉剂的相互作用尚未研究。

药物滥用和依赖

动物研究表明，在直接成瘾研究中，昂丹司琼不被视为苯二氮卓类药物，也不能替代苯二氮卓类药物。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

过敏反应

过敏反应，包括过敏反应和支气管痉挛，已经报道了对其他选择性5-羟色胺过敏的患者_3.受体拮抗剂。如果发生超敏反应，停止使用ZUPLENZ;按照护理标准及时治疗并监测，直到体征和症状消失[见]禁忌症]。

QT延长

接受昂丹司琼治疗的患者心电图(ECG)发生改变，包括QT间期延长。此外，在使用昂丹司琼的患者中也有上市后Torsade de Pointes病例的报道。先天性长QT综合征患者避免使用ZUPLENZ。对于电解质异常(如低钾血症或低镁血症)、充血性心力衰竭、慢速心律失常或服用其他导致QT间期延长的药物的患者，建议进行心电图监测[见]临床药理学]。

5 -羟色胺综合征

5-羟色胺综合征的发展已被报道_3.受体拮抗剂。大多数报告与同时使用5 -羟色胺能药物(例如，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂、曲马多和静脉注射亚甲基蓝)有关。一些报告的病例是致命的。单独使用过量昂丹司琼也有血清素综合征的报道。大多数报告的血清素综合征与5-羟色胺有关_3.受体拮抗剂的使用发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与血清素综合征相关的症状可能包括以下体征和症状的组合:精神状态改变(例如;,搅动,hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular symptoms (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, with or without gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Patients should be monitored for the emergence of serotonin syndrome, especially with concomitant use of ZUPLENZ and other serotonergic drugs. If symptoms of serotonin syndrome occur, discontinue ZUPLENZ and initiate supportive treatment. Patients should be informed of the increased risk of serotonin syndrome, especially if ZUPLENZ is used concomitantly with other serotonergic drugs [see药物的相互作用,过量]。

掩盖进行性肠梗阻和/或胃胀

在腹部手术后患者或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用ZUPLENZ可以掩盖进行性肠梗阻和/或胃胀。监测肠道活动减少，特别是对有肠梗阻危险因素的患者。

ZUPLENZ不是刺激胃或肠蠕动的药物。不宜代替鼻吸胃。

患者咨询信息

建议患者或护理人员阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）

过敏反应

告知患者ZUPLENZ可能引起超敏反应，有些严重到过敏反应和支气管痉挛。指导患者立即向医疗保健提供者报告任何过敏反应的体征和症状，包括发烧、发冷、皮疹或呼吸问题[见]警告和注意事项]。

QT延长

告知患者ZUPLENZ可能导致严重的心律失常，如QT间期延长。指导患者，如果他们察觉到心率的变化，如果他们感到头晕，或者如果他们有晕厥发作，立即告诉他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

药物的相互作用

• 指导患者向医疗保健提供者报告所有药物的使用情况，尤其是阿波啡。同时使用阿波啡和ZUPLENZ可能导致血压显著下降和意识丧失禁忌症]。
• 建议患者在同时使用ZUPLENZ和其他血清素能药物(如治疗抑郁症和偏头痛的药物)时，注意血清素综合征的可能性。如果出现以下症状，建议患者立即就医:精神状态改变、自主神经不稳定、神经肌肉症状伴或不伴胃肠道症状[见警告和注意事项]。

隐蔽性肠梗阻和胃胀?

告知腹部手术后患者或化疗引起的恶心和呕吐患者，ZUPLENZ可能会掩盖肠梗阻的体征和症状。指导患者立即向医疗保健提供者报告任何与潜在肠梗阻相符的体征或症状[见]警告和注意事项]。

准备和管理

指导患者如下:

1. 用干燥的手，沿着虚线折叠袋子，露出撕开的缺口。
2. 当仍然折叠时，沿着边缘小心地撕裂袋，并从袋中取出ZUPLENZ口服可溶性薄膜。
3. 立即将薄膜放在舌头上，在4到20秒内薄膜就会溶解。
4. 一旦ZUPLENZ口服可溶性膜溶解，吞下或不含液体。ZUPLENZ可与食物一起服用或不服用。
5. 服用ZUPLENZ后请洗手[见]剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在对口服昂丹司琼剂量分别达到10mg /kg/天和30mg /kg/天的大鼠和小鼠进行的2年研究中未发现致癌作用(根据体表面积，大约是人剂量24mg /天的4倍和6倍)。在致突变性标准试验中，昂丹司琼无致突变性。口服昂丹司琼至15mg /kg/天(约为人体剂量24mg /天的6倍，基于体表面积)不影响雄性和雌性大鼠的生育能力或一般生殖性能。

特定人群使用

怀孕

风险概述

已发表的关于使用昂丹司琼与主要出生缺陷之间关系的流行病学研究报告了不一致的结果，并且存在重要的方法学局限性，因此无法对妊娠期间使用昂丹司琼的安全性得出结论(见数据）.现有的上市后数据尚未确定与药物相关的流产风险或不良产妇结局。在大鼠和家兔的生殖研究中，没有证据表明，在器官发生过程中，分别以人体最大推荐口服剂量24毫克/天的6倍和24倍剂量给药昂丹司琼对胎儿有危害(分别基于体表面积)数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

几项已发表的流行病学研究中关于孕妇使用昂丹司琼的现有数据排除了对药物相关不良胎儿结局风险的评估，这是由于重要的方法学局限性，包括不确定开处方的妇女是否实际服用了药物、同时使用了其他药物或治疗、回忆偏倚和其他未调整的混杂因素。

在子宫内接触昂丹司琼与总体主要先天性畸形在总体分析中没有关联。一项大型回顾性队列研究调查了1970名在怀孕期间接受昂丹司琼处方的妇女，并报告昂丹司琼暴露与主要先天性畸形、流产或死胎、低出生体重或小于胎龄婴儿之间没有关联。

两项大型回顾性队列研究和一项病例对照研究评估了妊娠早期昂丹司琼暴露和心血管缺陷的风险，结果不一致。相对危险度(RR)范围为0.97 (95% CI 0.86 ~ 1.10) ~ 1.62 (95% CI 1.04, 2.54)。一项队列研究的亚群分析发现，昂丹司琼与心间隔缺损特异性相关(RR 2.05, 95% CI 1.19, 3.28);然而，这一关联并未在其他研究中得到证实。

几项研究评估了昂丹司琼和唇裂的风险，结果不一致。一项美国医疗补助数据库中180万例妊娠的回顾性队列研究显示，在88,467例妊娠中，在妊娠早期服用口服昂丹司琼的妊娠发生唇裂的风险增加(RR为1.24,95% CI为1.03,1.48)，但在23,866例妊娠中，静脉注射昂丹司琼未见此类关联(RR为0.95,95% CI为0.63,1.43)。在接受两种给药方式的妇女亚组中，RR为1.07 (95% CI 0.59, 1.93)。两项病例对照研究，使用出生缺陷监测项目的数据，报告了母亲使用昂丹司琼和孤立性腭裂之间的矛盾关联(OR为1.6 [95% CI 1.1, 2.3]和0.5 [95% CI 0.3, 1.0])。目前尚不清楚，腭裂患者在子宫内接触昂丹西酮是否发生在腭裂形成期间(腭裂形成于妊娠第6至9周之间)

动物的数据

在大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间分别口服剂量为15mg /kg/天和30mg /kg/天的昂丹司琼。除了母兔的体重增加略有下降外，昂丹司琼对母兔或后代的发育没有显著影响。在大鼠剂量为15mg /kg/天、家兔剂量为30mg /kg/天的情况下，根据体表面积，母体暴露边际分别约为人类最大推荐口服剂量24mg /天的6倍和24倍。

在一项产前和产后发育毒性研究中，怀孕的大鼠从怀孕第17天到产仔第21天口服剂量高达15mg /kg/天的昂丹西琼。除了母体体重增加略有减少外，对怀孕大鼠及其后代的产前和产后发育(包括交配后F1代的生殖性能)没有影响。在大鼠15 mg/kg/天的剂量下，基于体表面积，母体暴露边际约为人类最大推荐口服剂量24 mg/天的6倍。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚昂丹司琼是否存在于人乳中。目前还没有关于ZUPLENZ对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量的影响的数据。然而，已经证明昂丹司琼存在于老鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZUPLENZ的临床需要以及ZUPLENZ对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

ZUPLENZ的安全性和有效性已经在4岁及以上的儿科患者中得到证实，用于预防中度致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐。在这些年龄组中使用ZUPLENZ得到了充分和良好对照的成人盐酸昂丹西琼研究的证据的支持，以及来自182名4至18岁儿童癌症患者的3项开放标签、非对照、非美国试验的额外数据，这些患者接受了各种顺铂或非顺铂方案[见]剂量和给药方法,临床研究]。

ZUPLENZ在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实:

• 预防与高致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐
• 预防放射治疗相关的恶心和呕吐
• 预防术后恶心和/或呕吐。

老年使用

在口服昂丹司琼的美国和非美国对照临床试验中，有亚组分析的癌症化疗诱导和术后恶心呕吐的受试者总数中，938名(19%)年龄在65岁及以上。

在65岁的受试者与年龄较大和较年轻的受试者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异。与年轻受试者相比，75岁以上的患者清除率降低，消除半衰期增加[见]临床药理学]。临床试验中年龄大于75岁的患者数量不足，无法得出该年龄组的安全性或有效性结论。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。老年患者无需调整剂量。

肾功能损害

对于有任何程度肾功能损害(轻度、中度或重度)的患者，不建议调整剂量。除了第一天服用昂丹司琼之外，没有其他经验临床药理学]。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。

严重肝功能损害患者清除率降低，表观分布体积增大，导致昂丹司琼半衰期明显延长。因此，严重肝功能损害(Child-Pugh评分为10或更高)患者的每日总剂量不要超过8mg[见]剂量和给药方法,临床药理学]。

过量

昂丹司琼过量没有特效解药。患者应接受适当的支持性治疗。

除了上面列出的不良反应外，在昂丹司琼过量的情况下，还描述了以下事件:1例患者单次静脉给药72mg盐酸昂丹司琼后，出现持续2至3分钟的“突然失明”(黑蒙)，并伴有严重便秘。1例患者口服盐酸昂丹司琼48毫克后出现低血压(和昏厥)。在仅4分钟内输注32mg后，观察到血管迷走神经性发作伴一过性二度心脏传导阻滞。在所有情况下，不良反应完全消除。

儿童在无意中口服过量昂丹司琼(超过估计摄入5mg /kg)后，报告了与血清素综合征一致的儿童病例。报告的症状包括嗜睡、躁动、心动过速、呼吸急促、高血压、潮红、流泪、出汗、肌阵挛性运动、水平眼震、反射亢进和癫痫发作。患者需要支持性护理，在某些情况下包括插管，在1至2天内完全恢复，无后遗症。

禁忌症

以下患者禁用Zuplenz:

• 已知对昂丹司琼有超敏反应(如过敏反应)[见不良反应]。
• 由于严重低血压和意识丧失的危险而同时服用阿帕吗啡[见]药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

昂丹司琼是一种选择性的5-羟色胺_3.受体拮抗剂。虽然其作用机制尚未完全表征，但昂丹司琼不是一种多巴胺受体拮抗剂。5-羟色胺受体_3.类型既存在于迷走神经末梢周围，也存在于脑后区域的化学感受器触发区。目前尚不清楚昂丹司琼的止吐作用是中枢介导的，是外周介导的，还是两个部位都介导。然而，细胞毒性化疗似乎与小肠肠色素细胞的血清素释放有关。在人类中，顺铂给药后尿5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)排泄增加，同时出现呕吐。释放的血清素可能通过5HT3受体刺激迷走神经传入，引发呕吐反射。

药效学

在健康受试者中，单次静脉注射0.15 mg/kg盐酸昂丹司琼对食管运动、胃运动、食管下括约肌压或小肠传递时间均无影响。正常志愿者连续多日服用昂丹司琼可减缓结肠运输。昂丹司琼对血浆催乳素浓度无影响。

心脏电生理学

在58名健康受试者中进行双盲、单静脉给药、安慰剂和阳性对照交叉试验，研究QTc间期延长。经基线校正后，静脉输注盐酸昂丹司琼注射液32毫克和8毫克15分钟后，QTcF与安慰剂的最大平均(95%置信上限)差异分别为19.5(21.8)毫秒和5.6(7.4)毫秒。发现昂丹司琼浓度与ΔΔQTcF之间存在显著的暴露-反应关系。利用已建立的暴露-反应关系，24 mg静脉注射超过15分钟的平均预测(95%上预测区间)ΔΔQTcF为14.0(16.3)毫秒。相比之下，使用相同的模型，在15分钟内静脉注射16mg，平均预测(95%上预测区间)ΔΔQTcF为9.1(11.2)毫秒。在本研究中，8mg输注超过15分钟并没有延长QT间期到任何临床相关的程度。

药物动力学

吸收

昂丹司琼被胃肠道很好地吸收，并经历一些首次代谢。在空腹条件下(n=46)单剂量服用ZUPLENZ 8mg后，健康受试者的血药浓度在1.3小时内达到峰值，平均消除半衰期为4.6小时。平均值(±sd)Cmax和AUC分别为37.28(±14.9)ng/mL和225(±88.1)ng·h/mL。在同一项研究中，服用8mg ZUPLENZ后的平均昂丹司琼Cmax和AUC与服用8mg昂丹司琼口腔崩解片后相当。服用ZUPLENZ 8mg后，有水或无水的全身暴露量是相当的[见]剂量和给药方法]。

在一项口服盐酸昂丹司琼片剂的研究中，昂丹司琼全身暴露不随剂量成比例地增加。16毫克片剂的AUC比8毫克片剂的预测AUC高24%。这可能反映了在较高的口服剂量下，首过代谢有所减少。

食物的影响

当ZUPLENZ 8mg与高脂肪餐一起服用时，平均达到血药浓度峰值的时间(tmax)延迟了大约1小时，与禁食条件下相比，AUC保持相似[见]剂量和给药方法]。

分布

昂丹司琼血浆蛋白结合测定在体外在10 ~ 500 ng/mL的浓度范围内为70% ~ 76%。循环药物也分布到红细胞中。

消除

代谢与排泄

昂丹司琼在人体内被广泛代谢，约有5%的放射性标记剂量作为母体化合物从尿液中回收。在尿中观察到代谢物。主要代谢途径是吲哚环羟基化，随后是葡萄糖醛酸盐或硫酸盐偶联。

在体外代谢研究表明，昂丹司琼是人肝细胞色素P-450酶的底物，包括CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。就昂丹司琼的整体周转而言，CYP3A4起主导作用。由于能够代谢昂丹西酮的代谢酶的多样性，很可能一种酶的抑制或丧失(例如CYP2D6基因缺陷)将被其他酶补偿，并可能导致昂丹西酮的总体消除率几乎没有变化。

尽管一些非缀合代谢物具有药理活性，但在血浆中没有发现这些代谢物的浓度可能显著影响昂丹西琼的生物活性。

特定的人群

老年患者

与年轻受试者相比，75岁以上的患者清除率降低，消除半衰期增加[见]特定人群使用]。

男女患者

男性和女性患者对单剂量昂丹司琼的处理存在差异。女性的吸收程度和吸收速度都比男性大。

女性清除率较慢，表观分布体积较小(根据体重调整)，绝对生物利用度较高，导致血浆昂丹司琼浓度较高。这些较高的血浆浓度可以部分解释为男性和女性体重的差异。目前尚不清楚这些性别相关的差异在临床上是否重要。更详细的药代动力学信息见表5和表6。

表5:单剂量盐酸昂丹司琼8mg片剂在男性和女性健康受试者中的药代动力学

同龄组(年) 性(M / F)		的意思是 重量 (公斤)	N	峰值血浆浓度 (ng / mL)	血药浓度峰值时间 (h)	平均消除半衰期 (h)	全身血浆清除率 L / h /公斤	绝对生物利用度
18-40	米	69.0	6	26.2	2.0	3.1	0.403	0.483
	F	62.7	5	42.7	1.7	3.5	0.354	0.663
61 - 74	米	77.5	6	24.1	2.1	4.1	0.384	0.585
	F	60.2	6	52.4	1.9	4.9	0.255	0.643
≥75	米	78.0	5	37.0	2.2	4.5	0.277	0.619
	F	67.6	6	46.1	2.1	6.2	0.249	0.747

表6:单剂量盐酸昂丹司琼24mg片剂后健康男性和女性的药代动力学

同龄组 (年) 性(M / F)		的意思是 重量 (公斤)	N	等离子体峰值 浓度 (ng / mL)	的时间 等离子体峰值 浓度 (h)	的意思是 消除 半衰期 (h)
18-43	米	84.1	8	125.8	1.9	4.7
	F	71.8	8	194.4	1.6	5.8

肾功能损害

肾脏损害预计不会显著影响昂丹司琼的总清除率，因为肾脏清除率仅占总清除率的5%。然而，在严重肾功能损害患者中，昂丹司琼的平均血浆清除率降低了约50%(肌酐清除率低于30 mL/min)。间隙的减少是可变的，与半衰期的增加不一致特定人群使用]。

肝损伤

在轻度至中度肝功能损害患者中，清除率降低2倍，平均半衰期增加到11.6小时，而健康受试者为5.7小时。严重肝功能损害(Child-Pugh评分为10或更高)的患者，清除率降低2- 3倍，表观分布体积增加，从而使半衰期延长至20小时[见]剂量和给药方法,特定人群使用]。

药物相互作用研究

cyp3a4诱导剂

昂丹司琼的消除可能受到细胞色素P-450诱导剂的影响。在一项对16名长期服用CYP3A4诱导剂、卡马西平或苯妥英的癫痫患者的药代动力学试验中，观察到昂丹司琼的AUC、Cmax和1 / 2的降低。这导致了昂丹司琼清除率的显著增加。然而，这种增加被认为与临床无关[见]药物的相互作用]。

化疗药物

香茅碱，依托泊苷，还有顺铂不影响昂丹司琼的药代动力学[见?药物的相互作用]。

抗酸药

同时服用抗酸剂不会改变昂丹司琼的吸收。

临床研究

ZUPLENZ的安全性和有效性是基于对另一种口服昂丹司琼产品(盐酸昂丹司琼)的充分和控制良好的成人研究而确定的。以下是在这些条件下对盐酸昂丹司琼进行充分和控制良好的研究的结果。

预防化疗引起的恶心和呕吐

高度致吐性化疗

在2项随机、双盲、单药治疗试验中，单次口服24mg盐酸昂丹司琼在预防与高致吐性癌症相关的恶心和呕吐方面优于相关的历史安慰剂对照化疗，包括顺铂≥50mg /m²。类固醇这些临床试验排除了给药。超过90%的患者接受顺铂剂量≥50mg /m²在历史安慰剂对照中，在没有止吐治疗的情况下出现呕吐。

第一项试验比较了357名接受顺铂≥50mg /m化疗方案的成年癌症患者口服盐酸昂丹司琼24 mg，每天1次，8 mg每8小时2次，32 mg为单剂量²。化疗前30分钟给药。24毫克每日一次组中66%的患者，8毫克每日两次组中55%的患者，32毫克每日一次组中55%的患者完成了24小时的研究催吐的发作和无抢救止吐药物，主要疗效终点。三个治疗组中的每一个都显示出在统计学上显著优于历史安慰剂对照组。

在同一项试验中，56%接受单次24毫克口服盐酸昂丹司琼的患者在24小时的研究期间没有出现恶心症状，而接受8毫克每日两次组的患者为36% (p = 0.001)，接受32毫克每日一次组的患者为50%。不推荐使用ZUPLENZ 8毫克每日2次和32毫克每日1次的剂量方案来预防与高度致吐性化疗相关的恶心和呕吐[见]剂量和给药方法]。

在第二项试验中，单次口服24mg盐酸昂丹西琼预防高致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐的疗效，包括顺铂≥50mg /m²，得到了证实。

中度致吐性化疗

在美国进行了一项随机、安慰剂对照、双盲试验，67名患者接受了含阿霉素的环磷酰胺化疗。第一次口服8mg盐酸昂丹司琼在化疗开始前30分钟给药，第一次给药后8小时再给药，化疗结束后2天每天两次口服8mg盐酸昂丹司琼。口服盐酸昂丹司琼预防呕吐的效果明显优于安慰剂。治疗反应是基于3天研究期间呕吐发作的总次数。本研究结果汇总于表7。

表7:呕吐事件:接受中度致吐性化疗(含阿霉素环磷酰胺方案)患者的治疗反应

	口服盐酸昂丹司琼 (n = 33)	安慰剂 (n = 34)	P值
治疗反应0呕吐发作	20 (61%)	2 (6%)	< 0.001
1 - 2次催吐	6 (18%)	8 (24%)
2次以上呕吐/退缩	7 (21%)	24 (71%)	< 0.001
呕吐次数中位数	0.0	未定义的一个
至第一次呕吐的中位时间(小时)	未定义的b	6.5
一个中位数不确定，因为至少50%的患者出现过呕吐症状或有2次以上的呕吐发作。 b中位数未确定，因为至少50%的患者没有任何呕吐事件。

在美国的一项双盲研究中，336名患者接受了以环磷酰胺为基础的化疗方案，其中包括甲氨蝶呤或阿霉素，口服昂丹西琼HCl 8mg，每天两次，在预防恶心和呕吐方面与口服昂丹西琼HCl 8mg，每天3次一样有效。ZUPLENZ 8毫克，每日3次，不是中度致吐性化疗的推荐治疗方案剂量和给药方法]。

治疗反应是基于3天研究期间呕吐发作的总次数。研究的给药方案和试验结果详见表8。

表8:呕吐发作:盐酸昂丹司琼每天两次和每天三次后的治疗反应

	口服盐酸昂丹司琼
	8毫克每日两次一个	每天三次，每次8毫克b
患者人数	165	171
治疗反应
0次呕吐	101例(61%)	99例(58%)
1-2次呕吐	16 (10%)	17 (10%)
>2次呕吐/退缩	48 (29%)	55 (32%)
呕吐次数中位数	0.0	0.0
至首次呕吐的中位时间(h)	未定义的c	未定义的c
恶心评分中位数(0-100)d	6	6
一个在致吐性化疗开始前30分钟给予第一次8mg剂量，在第一次剂量后8小时给予第一次8mg剂量，然后在化疗完成后2天每天两次给予8mg剂量。 b第一次8mg剂量在致吐性化疗开始前30分钟给药，在第一次给药后4和8小时分别给药8mg，然后在化疗完成后2天内每天三次给药8mg。 c中位数未确定，因为至少50%的患者没有任何呕吐事件。 d视觉模拟量表评估:0=无恶心，100=恶心到最严重。

重复处理

在单组试验中，148名接受环磷酰胺化疗的患者在随后的化疗中再次接受口服昂丹司琼HCl 8mg，每日3次，共396个疗程。314例(79%)再治疗过程中未发生呕吐，43例(11%)再治疗过程中仅发生1 ~ 2次呕吐。

儿科试验

三个开放标签、单臂、非美国试验对182名4至18岁的儿童癌症患者进行了研究，这些患者接受了各种顺铂或非顺铂治疗方案。盐酸昂丹司琼注射的初始剂量为0.04 mg/kg至0.87 mg/kg(总剂量为2.16 mg至12 mg)，随后口服盐酸昂丹司琼剂量为每天4 mg至24 mg，持续3天。在这些研究中，170名可评估患者中有58%在第1天完全缓解(无呕吐发作)。在两项试验中，12岁以下患者对盐酸昂丹司琼4mg每日三次的反应率与12至18岁患者对盐酸昂丹司琼9mg每日三次的反应率相似。这些儿童患者的呕吐预防基本上与成人相同。

预防辐射引起的恶心和呕吐

全身照射

在一项随机双盲研究中，20名患者在每次放疗前1.5小时口服8mg盐酸昂丹司琼，持续4天，在预防全身照射引起的呕吐方面明显比安慰剂更有效。全身照射由11个部分组成(每个部分120 cGy)，持续4天，总计1320 cGy。患者连续3天服用3次，第4天服用2次。

单次高剂量分段放疗

在一项主动对照双盲试验中，105例患者接受单次高剂量放疗(800至1,000 cGy)，前野或后野≥80 cm²对于腹部，口服盐酸昂丹司琼在完全控制呕吐(0次呕吐)方面明显比口服甲氧氯普胺更有效。患者在放疗前1 ~ 2小时口服昂丹司琼HCl (8mg)或甲氧氯普胺(10mg)。如果在上午进行放疗，则在下午晚些时候给予8mg盐酸昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺，并在睡前再次重复。如果在下午进行放疗，患者仅在睡前服用一次盐酸昂丹司琼8mg或甲氧氯普胺10mg。患者继续口服药物剂量，每天三次，连续3天。

每日分割放疗

在一项主动对照双盲试验中，135名患者接受了1至4周的分次放疗(180 cGy剂量)，放射场大小>100 cm²对于腹部，口服盐酸昂丹司琼在完全控制呕吐(0次呕吐)方面明显比丙氯哌嗪更有效。患者在第一次每日放射治疗前1至2小时口服昂丹司琼HCl (8mg)或丙氯佩拉嗪(10mg)，随后在每天放射治疗中大约每8小时口服8mg剂量。

术后恶心呕吐的预防

在两项安慰剂对照双盲研究(一项在美国进行，另一项在美国以外进行)中，865名接受住院外科手术的女性患者在诱导全身平衡麻醉(巴比妥酸盐、阿片类药物、氧化亚氮、神经肌肉阻断剂和补充异氟醚或安氟醚)前一小时口服盐酸昂丹司琼16 mg单剂量或安慰剂。口服盐酸昂丹司琼在预防术后恶心呕吐方面明显优于安慰剂。

没有在男性中进行试验。

患者信息

ZUPLENZ^®
(ZOO-plenz)
(昂丹司琼)口服溶膜

什么是ZUPLENZ?

ZUPLENZ是一种处方药，用于成人预防恶心和呕吐:

• 这种情况发生在某些癌症化疗药物、胃区(腹部)放射治疗或全身放射治疗中。
• 这可能发生在手术后。

对于4岁及以上的儿童，ZUPLENZ仅用于预防某些癌症化疗药物引起的恶心和呕吐。

目前尚不清楚ZUPLENZ是否安全有效地预防放射治疗中的恶心和呕吐，手术后可能发生的恶心和呕吐，或与高致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐。

谁不应该服用ZUPLENZ?

如果您有下列情况，请勿服用ZUPLENZ:

• 是否对昂丹司琼过敏，即ZUPLENZ的有效成分
• 服用盐酸阿波啡(Apokyn, Kynmobi)

在服用ZUPLENZ之前我应该告诉我的医生什么?

在您服用ZUPLENZ之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 有任何心脏问题，包括一种叫做“先天性长QT综合征”的疾病。
• 服用导致心脏问题的药物(QT延长)。
• 血液中钾或镁含量低。
• 肝脏有问题。
• 最近做过胃(腹部)手术。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ZUPLENZ是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚ZUPLENZ是否会进入母乳。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响ZUPLENZ的工作方式，ZUPLENZ可能会影响其他药物的工作方式。与某些其他药物一起服用ZUPLENZ可能会导致严重的副作用。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 被称为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)或单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)的药物。如果你不确定是否服用这些药物，请咨询你的医生。
• 盐酸曲马多(Ultram, Ultram ER, Ryzolt, ConZip, Rybix ODT)。
• 还有其他治疗恶心和呕吐的药吗?

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我该如何服用ZUPLENZ?

• 请阅读本患者信息末尾的使用说明，了解服用ZUPLENZ的正确方法。
• 按照医生的建议服用ZUPLENZ。
• 如果你服用了太多的ZUPLENZ，请立即打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
• 成人应帮助幼儿使用ZUPLENZ。

服用ZUPLENZ时应该避免什么?

ZUPLENZ可能引起头晕。在您了解ZUPLENZ对您的影响之前，请勿驾驶、操作机械或从事其他危险活动。

ZUPLENZ可能有哪些副作用?

ZUPLENZ可能会导致严重的副作用，包括:

• 严重的过敏反应。如果您出现以下任何对ZUPLENZ过敏反应的体征或症状，请立即停止服用ZUPLENZ并寻求医疗帮助:
  • 发热
  • 皮疹
  • 荨麻疹
  • 发冷
  • 瘙痒
  • 呼吸困难
  • 胸闷或胸痛
  • 口腔、面部、嘴唇或舌头肿胀
• 心律改变。ZUPLENZ会引起心脏电活动的变化，即QT间期延长，这会导致心跳不规则。如果你有任何心律改变的症状，如感觉心跳加快、不规则或缓慢，如果你感到头晕或昏厥，请立即告诉你的医生。
• 5 -羟色胺综合征。一种可能危及生命的问题，称为血清素综合征，可能发生在5-羟色胺药物上_3.受体拮抗剂，包括ZUPLENZ，特别是当与治疗偏头痛和抑郁症的选择性血清素药物一起使用时再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和某些其他药物。如果你有以下任何血清素综合征的迹象或症状，请立即就医:
  • 搅动
  • 昏迷
  • 头晕
  • 发热
  • 肌肉抽搐
  • 恶心想吐
  • 看到不存在的东西
  • 快速脉冲
  • 出汗
  • 震动
  • 变得不稳定
  • 呕吐
  • 混乱
  • 高血压或低血压
  • 冲洗
  • 肌肉僵硬
  • 癫痫发作
  • 腹泻
• 对于做过胃区(腹部)手术或化疗后恶心和呕吐的患者，ZUPLENZ可能会使其更难识别肠阻塞(肠梗阻)的体征和症状。如果您做过胃区(腹部)手术或化疗后恶心和呕吐，并且在服用ZUPLENZ期间有任何肠道阻塞的迹象或症状，包括:胃痛或胃区(腹部)肿胀，请立即告知您的医生。

ZUPLENZ对成人最常见的副作用包括:

• 头疼
• 疲劳和身体不适
• 便秘
• 腹泻
• 血液中含氧量低(缺氧)

这些还不是ZUPLENZ可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ZUPLENZ?

• 将ZUPLENZ储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 将ZUPLENZ放入铝箔袋中直至准备使用。把铝箔袋放在纸盒里。
• 把它从袋子里拿出来后马上使用ZUPLENZ。

请将ZUPLENZ和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用ZUPLENZ的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用ZUPLENZ。不要给其他人服用ZUPLENZ，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医生或药剂师询问有关ZUPLENZ的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

ZUPLENZ的成分是什么?

活性成分:联合

活性成分:丁基羟基甲苯、碳酸钙、胶体二氧化硅、赤藓糖醇、羟丙纤维素、甘草酸一铵、薄荷香精、聚乙烯氧化物、碳酸氢钠、三氯蔗糖、二氧化钛和黄原胶。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准

使用说明

ZUPLENZ^®
(ZOO-plenz)
(昂丹司琼)口服溶膜

步骤1。在准备使用之前，请将ZUPLENZ薄膜放入铝箔袋中。从袋中取出后立即使用ZUPLENZ薄膜。

步骤2。确保你的手干燥。

步骤3。沿着虚线折叠袋子，露出撕开的缺口。看到图一个。

图一个

步骤4。仍然折叠的时候，沿着边缘小心地撕开袋子。看到图B。

图B

第5步。将ZUPLENZ胶片从袋中取出。看到图C。

图C

步骤6。把ZUPLENZ贴膜放在舌头上。它会在4到20秒内溶解。看到图D。

图D

步骤7。不要咀嚼或吞下整个影片。

步骤8。待ZUPLENZ薄膜溶解后吞咽。您可以在有或没有食物或液体的情况下吞咽溶解的薄膜。

第9步。服用ZUPLENZ后请洗手。

我应该如何存储ZUPLENZ?

• 将ZUPLENZ储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 将ZUPLENZ放入铝箔袋中直至准备使用。把铝箔袋放在纸盒里。
• 把它从袋子里拿出来后马上使用ZUPLENZ。

请将ZUPLENZ和所有药物放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。