Zulresso

描述

ZULRESSO含有布雷沙诺酮，一种神经活性物质类固醇γ-氨基丁酸(GABA)一种受体阳性调节剂，在化学上与内生allopregnanolone。

布雷沙诺酮的分子式为C₂₁H₃₄O₂．相对分子质量为318.5 Da。其化学结构为:

ZULRESSO (brexanolone)注射液是一种无菌、透明、无色、无防腐剂的溶液。ZULRESSO 5mg /mL是高渗的，在静脉输注给药前必须稀释剂量和给药方法]。每mL溶液含brexanolone 5 mg, betadex磺基丁基醚钠250 mg，一水柠檬酸0.265 mg，二水柠檬酸钠2.57 mg，注射用水。生产过程中可使用盐酸或氢氧化钠来调节pH值。

迹象

ZULRESSO适用于治疗15岁及以上患者的产后抑郁症(PPD)临床研究]。

剂量和给药方法

治疗开始前和治疗期间的重要注意事项

在ZULRESSO输注期间，医疗保健提供者必须在现场持续监测患者，并在必要时进行干预。

使用配备警报器的连续脉搏血氧仪监测患者缺氧情况。在计划好的非睡眠时段，每2小时评估一次是否过度镇静[见]警告和注意事项]。

在白天尽早开始ZULRESSO治疗，以便发现过度镇静警告和注意事项]。

推荐剂量

连续静脉(IV)输注ZULRESSO，总共60小时(2.5天)，方法如下:

• 0 ~ 4小时:起始剂量为30mcg /kg/小时
• 4 ~ 24小时:增加剂量至60微克/千克/小时
• 24 - 52小时:增加剂量至90微克/千克/小时(对于不能耐受90微克/千克/小时的患者，可考虑在此期间将剂量减少至60微克/千克/小时)
• 52 ~ 56小时:减少剂量至60微克/千克/小时
• 56 ~ 60小时:减少剂量至30微克/千克/小时

如果在输液过程中任何时候出现过度镇静，应停止输液直至症状消失。根据临床需要，可以以相同或更低的剂量继续输注。

制备和储存说明

ZULRESSO以小瓶形式作为浓缩溶液供应，在给药前需要稀释。稀释后的产品可在输液袋中冷藏保存96小时。然而，考虑到稀释后的产品在室温下只能使用12小时，每次60小时的输液将需要准备至少5个输液袋。

使用无菌技术按以下步骤制备:

• 在给药前，目视检查ZULRESSO的颗粒物质和变色情况。ZULRESSO是一种透明、无色的溶液。如果溶液变色或有颗粒物质存在，请勿使用。
• 60小时的输液一般需要准备5个输液袋。体重≥90 kg的患者需要额外的袋子。
• 每个输液袋:
  • 准备和储存在聚烯烃，非dehp，非乳胶袋，只有。初始穿刺后立即在输液袋中稀释。
  • 从小瓶中取出20ml ZULRESSO，放入输液袋中。用无菌注射用水40 mL稀释，再用0.9%氯化钠注射液40 mL(总容积100 mL)稀释至目标浓度为1 mg/mL。
  • 立即将输液袋置于冷藏条件下直至使用。

稀释ZULRESSO储存说明:

• 如果稀释后不立即使用，请在冷藏条件下保存96小时。在室温下长期储存可能会支持微生物的生长。
• 每袋配制的稀释ZULRESSO可在室温下使用长达12小时的输注时间。注射12小时后丢弃任何未使用的ZULRESSO。

政府的指令

ZULRESSO在给药前必须稀释剂量和给药方法]。以下是重要的管理说明:

• 使用可编程蠕动输液泵，确保ZULRESSO的准确输送。
• 通过专线管理ZULRESSO。请勿将其他药物注射到输液袋中或与ZULRESSO混合。
• 在插入泵和连接静脉导管之前，充分启动输注管理设置。
• 使用PVC，非dehp，非乳胶输液器。不要使用在线过滤输液器。

终末期肾病患者的建议

对于eGFR < 15 mL/min /1.73 m²的终末期肾病(ESRD)患者，避免使用ZULRESSO，因为增溶剂倍二磺基丁基醚钠可能会积聚临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

注射: 100mg / 20ml (5mg /mL)透明无色溶液，单剂量瓶装。

ZULRESSO该注射剂为100mg布雷沙诺酮，装在20ml (5mg /mL)单剂量小瓶中，内含无菌、无防腐剂、透明、无色溶液。国防委员会72152-547-20

储存和处理

将未稀释的ZULRESSO产品保存在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻住。避光储存。

稀释后的产品可在室温下使用12小时。如果稀释后的产品在稀释后不立即使用，请在冷藏条件下保存96小时剂量和给药方法]。

制造商:Sage Therapeutics, Inc.， Cambridge, MA 02142 USA。修订日期:2022年6月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 过度镇静和突然失去意识[参见黑框警告，警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

对140例成年产后抑郁症(PPD)患者进行了安全性评价。102名成年患者评估了目标剂量为90微克/千克/小时的滴定，38名成年患者评估了目标剂量为60微克/千克/小时的滴定[见]临床研究]。随访4周。

最常见的不良反应(发生率≥5%，至少是安慰剂的两倍)是镇静/嗜睡、口干、意识丧失和潮红/潮热(表2)。

不良反应导致停药、中断给药或减少给药

在成人安慰剂对照研究中，由于任何不良反应而停止治疗的患者发生率为zulresso治疗患者的2%，而安慰剂治疗患者的发生率为1%。导致zulresso治疗患者停药的不良反应是镇静相关(意识丧失、眩晕、晕厥和晕厥前期)或输液部位疼痛。

在成人安慰剂对照研究中，由于任何不良反应而中断或减少剂量的患者发生率为zulresso治疗患者的7%，而安慰剂治疗患者的这一比例为3%。在zulresso治疗的患者中，导致剂量减少或中断的不良反应是镇静相关的(意识丧失、晕厥、嗜睡、头晕、疲劳)、输液部位事件、血压变化或输液泵故障导致的用药错误。3例因意识丧失而中断服用zulresso的患者随后在症状消退后恢复并完成治疗;两名因意识丧失而中断剂量的患者没有恢复输注。

表2显示了zulresso治疗的成人PPD患者在60小时治疗期间的不良反应发生率至少为2%，且发生率高于安慰剂治疗的患者。

表2:报告的成人PPD安慰剂对照研究中的不良反应在zulresso治疗的患者中，发生率≥2%，且高于安慰剂治疗的患者

	安慰剂 (n = 107)	最大剂量60微克/千克/小时 (n = 38)	最大剂量90微克/千克/小时(推荐剂量) (n = 102)
心脏疾病
心动过速	-	-	3%
胃肠道功能紊乱
腹泻	1%	3%	2%
口干	1%	11%	3%
消化不良	-	-	2%
口咽痛	-	3%	2%
神经系统紊乱
头晕，晕厥前期，眩晕	7%	13%	12%
失去知觉	-	5%	3%
镇静、嗜睡	6%	21%	13%
血管疾病
冲水，热冲	-	5%	2%

患者年龄15 - 17岁

ZULRESSO的安全性在一项15 - 17岁患者的开放标签研究中进行了评估。在20例PPD患者中评估了90微克/千克/小时的目标剂量滴定。随访4周。临床研究中报告的不良反应与ZULRESSO在成人PPD患者的临床研究中观察到的不良反应大致相似。

药物的相互作用

中枢神经系统抑制剂

ZULRESSO与中枢神经系统抑制剂(如阿片类药物、苯二氮卓类药物)同时使用可能增加与镇静相关的不良反应的可能性或严重程度[见]警告和注意事项]。

抗抑郁药

在安慰剂对照研究中，使用zulresso治疗的同时使用抗抑郁药的患者报告镇静相关事件的比例更高[见]警告和注意事项]。

药物滥用和依赖

控制物质

ZULRESSO含有brexanolone，这是受控物质法案下的附表IV受控物质。

滥用

在一项人体滥用可能性研究中，将ZULRESSO在一小时内输注90mcg /kg、180mcg /kg(最大推荐输注速率的两倍)和270mcg /kg(最大推荐输注速率的三倍)与口服阿普唑仑(1.5 mg和3mg)进行比较。在“药物喜好”、“总体药物喜好”、“高”和“良好药物效果”的积极主观测量中，90微克/公斤的剂量产生的分数与安慰剂相似。两种剂量的ZULRESSO(90微克/千克和180微克/千克)在这些阳性主观测量上的得分低于两种剂量的阿普唑仑。然而，ZULRESSO 270 mcg/kg剂量的阳性主观测量得分与两种剂量的阿普唑仑相似。在这项研究中，3%的受试者服用ZULRESSO 90mcg /kg, 13%的受试者服用ZULRESSO 270 mcg/kg报告了愉悦情绪，相比之下，在一小时的给药过程中，没有人服用安慰剂。

依赖

在使用ZULRESSO进行的PPD临床研究中，通过逐渐减量来结束治疗。因此，在这些研究中，不可能评估突然停用ZULRESSO是否会产生表明身体依赖的戒断症状。建议根据推荐剂量逐渐减少ZULRESSO，除非症状需要立即停药剂量和给药方法，警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

过度镇静，突然失去意识

在成人临床研究中，ZULRESSO引起镇静和嗜睡，一些患者在输注期间需要中断或减少剂量(5%的ZULRESSO治疗患者与0%的安慰剂治疗患者相比)。据报道，一些成年患者在注射ZULRESSO期间也出现意识丧失或意识状态改变(ZULRESSO治疗组为4%，而安慰剂治疗组为0%)。在成人临床研究中，剂量中断后从意识丧失或意识状态改变到完全恢复的时间为15至60分钟。一名参加心脏复极研究的55岁健康男性在接受ZULRESSO最大推荐剂量(180微克/千克/小时)的两倍时出现严重嗜睡和<1分钟的呼吸暂停。

在一项对20名年龄在15至17岁的患者进行的开放标签临床研究中，一名患者出现头晕和意识丧失。

所有意识丧失或意识状态改变的患者均在中断剂量后恢复。意识的丧失或改变与剂量的方式或时间之间没有明确的联系。并非所有经历意识丧失或意识改变的患者在发作前都报告有镇静或嗜睡。

在输注期间，在计划的非睡眠期间每2小时监测患者的镇静效果。如果有过度镇静的迹象或症状，立即停止输液。

症状消退后，可根据临床需要以相同或更低的剂量继续输注[见]剂量和给药方法]。

如果脉搏血氧仪显示缺氧，立即停止输注。缺氧后，不应恢复输注。

应告诫患者不要从事需要精神警觉的潜在危险活动，例如在ZULRESSO的镇静作用消失之前，输液后开车。在接受输液时，患者必须在与孩子互动时陪同，因为有可能出现过度镇静和突然失去意识。

同时使用阿片类药物、抗抑郁药或其他中枢神经系统抑制剂(如苯二氮卓类药物或酒精)可能增加与镇静相关的不良反应的可能性或严重程度[见]药物的相互作用]。

由于过度镇静或突然失去意识有造成严重伤害的风险，ZULRESSO只能通过风险评估和缓解战略(REMS)下的一个有限项目(称为ZULRESSO REMS)获得[见]警告和注意事项]。

ZULRESSO风险评估和缓解战略(REMS)

由于过度镇静或突然失去意识会导致严重的伤害，ZULRESSO只能通过REMS下的受限程序获得警告和注意事项]。

ZULRESSO REMS值得注意的要求包括:

• 医疗机构必须参加该计划，并确保只对参加ZULRESSO REMS的患者使用ZULRESSO。
• 药店必须通过该计划的认证，并且只能向在ZULRESSO REMS中获得认证的医疗机构分发ZULRESSO。
• 患者在服用ZULRESSO之前必须参加ZULRESSO REMS。
• 批发商和分销商必须在该计划中注册，并且只能向经过认证的医疗机构和药房分销产品。

可通过www.zulressorems.com或1-844-472-4379获得更多信息，包括经认证的医疗机构名单。

自杀的想法和行为

在对长期服用抗抑郁药物(SSRIs和其他抗抑郁药物)的安慰剂对照试验的汇总分析中，包括大约77,000名成人患者和4,500名儿科患者，24岁及以下接受抗抑郁治疗的患者的自杀念头和行为发生率高于安慰剂治疗的患者。不同的药物在自杀想法和行为的风险上有相当大的差异，但在大多数研究的药物中，年轻患者的风险增加。自杀想法和行为的绝对风险在不同的适应症中存在差异，其中重度抑郁症(MDD)患者的发生率最高。表1提供了每1000名接受治疗的患者中自杀念头和自杀行为病例数的药物-安慰剂差异。

表1:儿童*和成人抗抑郁药安慰剂对照合并试验中出现自杀念头或行为的患者数量的风险差异

年龄范围(岁)	每1000名接受治疗的患者中有自杀念头或行为的患者数量的药物-安慰剂差异
与安慰剂相比有所增加
< 18	另外14名患者
18 - 24	另外5名患者
与安慰剂相比减少了
25 - 64	少一个病人
*ZULRESSO未被批准用于15岁以下患者。

ZULRESSO不直接影响单胺系统。正因为如此，再加上接触ZULRESSO的人数相对较少，使用ZULRESSO产生自杀念头和行为的风险尚不清楚。考虑改变治疗方案，包括停止服用ZULRESSO，如果患者的抑郁症变得更严重，或者出现了自杀的想法和行为。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

过度镇静，突然失去意识

在ZULRESSO输注期间，患者可能会经历意识丧失或意识状态改变。建议患者报告输液过程中可能出现的过度镇静的迹象。患者不能是受抚养人的主要照顾者，在与其子女互动时必须有人陪同[见]警告和注意事项]。

ZULRESSO风险评估和缓解战略(REMS)

ZULRESSO只能通过一个名为ZULRESSO REMS的受限程序获得[参见警告和注意事项]。

告知病人下列需要注意的事项:

• 患者在给药前必须参加ZULRESSO REMS项目。
• 患者在服用ZULRESSO期间必须进行监测，并向医疗保健提供者报告任何过度镇静的体征和症状。

滥用的可能性

告知患者ZULRESSO可能被滥用或导致依赖性药物滥用和依赖]。

伴随药物

警告患者阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂，如苯二氮卓类药物与ZULRESSO合用可能会增加镇静作用的严重程度[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

自杀的想法和行为

建议患者和护理人员寻找自杀念头和行为的出现，并指导他们向医疗保健提供者报告此类症状[见]警告和注意事项]。

怀孕

建议妇女通知他们的医疗保健提供者，如果他们可能怀孕之前治疗ZULRESSO。告知孕妇和女性生殖潜能对胎儿的潜在风险。告知患者妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于ZULRESSO的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

布雷沙诺酮的致癌性研究尚未进行。

诱变

在体外微生物致突变性(Ames)试验、人外周血淋巴细胞体外微核试验和大鼠骨髓微核试验中，布雷沙诺酮没有遗传毒性。

生育能力受损

用布雷沙诺酮治疗雌性和雄性大鼠，剂量等于或大于30mg /kg/天，与最大推荐人剂量(MRHD)为90mcg /kg/小时时血浆水平的2倍相关，导致雌性和雄性生育能力和生殖功能受损。在雌性大鼠中，布雷沙诺酮与交配指数和生育指数下降、交配天数增加、发情周期延长/不规则、早期吸收次数增加和植入后损失有关。在28天的恢复期后，观察到女性的效果逆转。在雄性大鼠中，布雷沙诺酮与交配指数和生育指数下降、受孕率下降、前列腺、精囊和附睾重量降低以及精子数量减少有关。在MRHD的0.8倍时，没有观察到女性和男性的生育能力和生殖功能受损。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗抑郁药的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过1-844-405-6185致电国家抗抑郁药物妊娠登记处或在线访问https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antidepressants/来登记患者。

风险概述

根据对其他增强gaba能抑制的药物的动物研究发现，ZULRESSO可能会对胎儿造成伤害。孕妇使用ZULRESSO的病例报告的现有数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，在大鼠或家兔血浆浓度分别达到人最大推荐剂量(MRHD)的5倍和6倍时未见畸形。大鼠和家兔胎儿的发育毒性分别为MRHD血浆水平的5倍和≥3倍。家兔的生殖毒性≥血浆MRHD水平的3倍。在MRHD血浆水平为2倍和1.2倍的大鼠和家兔中没有观察到这些影响。妊娠期和哺乳期给药布雷沙诺酮导致幼鼠存活率降低，剂量与MRHD血浆水平≥2倍相关，雌性后代在MRHD血浆水平为5倍时出现神经行为缺陷。这些影响在MRHD血浆水平的0.8倍和2倍时没有被观察到(见数据）.

在已发表的动物研究中，对新生大鼠施用其他增强gaba能抑制的药物可导致发育中的大脑中广泛的凋亡性神经变性。大鼠易受这些变化影响的窗口期(出生后0-14天)与人类妊娠晚期的大脑发育时期相对应。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

妊娠大鼠和家兔在器官发生期间连续静脉注射布雷沙诺酮，剂量分别为60和30 mg/kg/天，未见畸形。这些剂量分别与大鼠和家兔在MRHD为90微克/千克/小时时的5倍和6倍血浆水平相关。在大鼠中，60 mg/kg/天的剂量(MRHD时血浆水平的5倍)可降低胎儿体重。在家兔中，当剂量等于或大于15mg /kg/天(MRHD时血浆水平的3倍)时，晚期吸收数量增加，胎儿体重下降，活胎减少，在母体毒性存在(食物消耗减少，体重增加和/或体重减少)的情况下，30mg /kg/天(MRHD时血浆水平的6倍)，着床后损失更高。在大鼠和家兔中，MRHD分别为血浆水平的2倍和1.2倍时，未见效果。

妊娠期和哺乳期连续静脉注射布雷沙诺酮30和60 mg/kg/天(分别是MRHD血浆水平的2倍和5倍)，观察到幼崽死亡数量增加，出生时活仔数量减少。这种效应在MRHD患者血浆水平的0.8倍时没有被观察到。由于母体毒性(哺乳期间体重增加和食物消耗减少)的存在，出生后第0天至第4天幼犬的生存能力下降，是MRHD血浆水平的5倍。这些影响在MRHD患者血浆水平的2倍时没有出现。以听觉惊吓测试中最大惊吓反应的适应速度较慢为特征的神经行为缺陷，在剂量为MRHD血浆水平的5倍的雌性后代中被观察到。这种效应在MRHD患者血浆水平的2倍时没有出现。

泌乳

风险概述

一项针对12名成年妇女的哺乳研究的现有数据表明，布雷沙诺酮会转移到哺乳期母亲的母乳中。然而，婴儿的相对剂量(RID)很低，仅为母亲体重调整剂量的1%至2%(见数据)。此外，由于ZULRESSO在成人中的口服生物利用度较低(<5%)，因此婴儿暴露量预计较低。没有关于ZULRESSO对牛奶产量影响的报道。目前还没有关于ZULRESSO对母乳喂养婴儿影响的数据。在哺乳期使用ZULRESSO的现有数据没有显示暴露于ZULRESSO的母乳喂养婴儿不良反应的显著风险。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZULRESSO的临床需求以及ZULRESSO对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。

数据

根据推荐的60小时给药方案(最大剂量为90微克/千克/小时)，对12名健康成年哺乳期妇女进行了静脉注射ZULRESSO的研究。在ZULRESSO输注结束36小时后，>95%的妇女的母乳中ZULRESSO浓度处于低水平(<10 ng/mL)。ZULRESSO在输注期间计算的最大相对婴儿剂量为1%至2%。

儿童使用

ZULRESSO治疗PPD的安全性和有效性已在15至17岁患者中得到证实。

在这一人群中使用ZULRESSO得到了充分和良好对照的成人PPD研究、成人和15至17岁患者的药代动力学数据以及15至17岁患者的安全性数据的支持[见]警告和注意事项，不良反应,临床药理学]。

ZULRESSO在15岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

产后抑郁症是一种与怀孕有关的疾病;ZULRESSO没有老年经验。

肝损伤

肝损害患者无需调整剂量。在中度至重度肝功能损害(Child-Pugh≥7)的患者中，未结合brexanolone暴露适度增加，总brexanolone暴露适度减少，耐受性无相关变化[见]临床药理学]。

肾功能损害

轻度(eGFR 60 - 89 mL/min /1.73 m²)、中度(eGFR 30 - 59 mL/min /1.73 m²)或重度(eGFR 15 - 29 mL/min /1.73 m²)肾功能损害患者不建议调整剂量[见]临床药理学]。

对于eGFR < 15 mL/min /1.73 m²的终末期肾病(ESRD)患者，避免使用ZULRESSO，因为增溶剂倍二磺基丁基醚钠可能会积聚临床药理学]。

过量

人类经验

关于ZULRESSO人类过量用药的临床试验经验有限。在上市前的临床研究中，有两例因输液泵故障导致的意外用药过量导致短暂性意识丧失。在没有支持措施的情况下，两名患者在停止输注约15分钟后恢复了意识。在症状完全缓解后，两名患者随后恢复并完成治疗。过量可能导致过度镇静，包括失去意识警告和注意事项以及伴随的呼吸变化的可能性。

用药过量的管理

如出现过量，应立即停止输液，必要时采取支持措施。布雷沙诺酮可迅速从血浆中清除[见]临床药理学]。咨询认证毒物控制中心1-800-222-1222了解最新建议。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

布雷沙诺酮治疗PPD的作用机制尚不完全清楚，但被认为与其对GABAA受体的正变构调节有关。

药效学

Brexanolone增强了重组人GABAA受体在表达α1β2γ2受体亚基、α4β3δ受体亚基和α6β3δ受体亚基的哺乳动物细胞中介导的gaba电流。

布雷沙诺酮暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚不清楚。

心脏电生理学

brexanolone对QT间期的影响在30名健康成人受试者的1期随机、安慰剂和阳性对照、双盲、3期交叉彻底QT研究中进行评估。在最高推荐输注速率(90微克/千克/小时)的1.9倍暴露下，布雷沙诺酮并没有延长QT间期到临床相关的程度。

药物动力学

布雷沙诺酮在30 mcg/kg/小时至270 mcg/kg/小时(最大推荐剂量的三倍)的剂量范围内表现出剂量比例药代动力学。60微克/千克/小时和90微克/千克/小时的平均稳态暴露分别约为52纳克/毫升和79纳克/毫升。

分布

布瑞沙诺酮的分布体积约为3 L/kg，表明其广泛分布于组织中。血浆蛋白结合大于99%，且与血浆浓度无关。

消除

布雷沙诺酮的终末半衰期约为9小时。布雷沙诺酮的总血浆清除率约为1 L/h/kg。

新陈代谢

布雷沙诺酮被非cyp代谢途径广泛代谢，主要有三种途径:酮还原(AKRs)、葡萄糖醛酸化(UGTs)和磺化(SULTs)。有三种主要的循环代谢物是药理学上无活性的，对ZULRESSO的总体疗效没有贡献。

排泄

在给予放射性标记的布雷沙诺酮后，47%从粪便(主要作为代谢物)中恢复，42%从尿液中恢复(不到1%为未改变的布雷沙诺酮)。

特定的人群

患者年龄15 - 17岁

对20例PPD患者(15 - 17岁)的布雷沙诺酮药代动力学进行了评估，结果与成年PPD患者相当。

肾或肝损害患者

在肾损害(重度)研究和肝功能损害(轻、中、重度)研究中，布雷沙诺酮的药代动力学未见临床显著差异。终末期肾病(ESRD, eGFR < 15 mL/min /1.73 m²)对布雷沙诺酮药代动力学的影响尚不清楚。然而，避免在ESRD患者中使用ZULRESSO特定人群使用]。

药物相互作用研究

没有研究评估其他药物对ZULRESSO的影响。

苯妥英(CYP2C9底物)与布雷沙诺酮合用时，其药代动力学无临床显著差异。

Betadex磺基丁基醚钠的药代动力学

Betadex磺基丁基醚钠是ZULRESSO的增溶剂。在严重肾功能损害患者中(eGFR 15-29 mL/min /1.73 m²)，betadex磺基丁基醚钠AUCinf增加5.5倍，Cmax增加1.7倍。ESRD患者避免使用ZULRESSO特定人群使用]。

临床研究

ZULRESSO治疗产后抑郁症(PPD)的疗效在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(称为研究1和2)中得到证实，研究对象为18至45岁的产后抑郁症妇女，她们符合精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV)的重度抑郁发作标准，症状出现在妊娠晚期或分娩后4周内。在这些研究中，患者接受60小时连续静脉输注ZULRESSO或安慰剂，然后随访4周。研究1 (NCT02942004)纳入重度PPD患者(汉密尔顿抑郁评定量表(HAM-D)评分≥26)，研究2 (NCT02942017)纳入中度PPD患者(HAM-D评分20 ~ 25)。两项研究均评估了将剂量滴定至推荐目标剂量90微克/千克/小时(患者接受30微克/千克/小时4小时，60微克/千克/小时20小时，90微克/千克/小时28小时，随后逐渐降至60微克/千克/小时4小时，然后30微克/千克/小时4小时)。在研究1中也评估了滴定至目标剂量为60mcg /kg/小时(患者接受30mcg /kg/小时4小时，60mcg /kg/小时52小时，然后30mcg /kg/小时4小时)。

在合并研究1和2中，各治疗组的人口学和基线疾病特征大致相似。大多数患者为白人(63%)或黑人(34%);18%的患者被认定为西班牙裔或拉丁裔;接受ZULRESSO治疗的女性平均年龄为28岁。大多数患者(76%)在分娩后4周内出现PPD症状，其余患者在妊娠晚期出现。23%的患者报告了基线口服抗抑郁药的使用。

主要终点是在输注结束时(第60小时)通过HAM-D总分测量抑郁症状从基线的平均变化。预先指定的次要疗效终点是第30天HAM-D总分较基线的平均变化。在两项安慰剂对照研究中，ZULRESSO靶剂量90微克/千克/小时在改善抑郁症状方面优于安慰剂。在研究1中的一组38名患者中，ZULRESSO滴定至60微克/千克/小时的目标剂量在改善抑郁症状方面也优于安慰剂。

表3:主要终点的结果 - HAM-D总分(研究1和2)

研究数量	治疗组(# ITT受试者)	主要终点:第60小时HAM-D总分与基线相比的变化
		平均基线评分(SD)	平均基线变化(SE)	未调整的p值
1	ZULRESSO靶剂量90 mcg/kg/小时(n=41)*	28.4 (2.5)	-17.7 (1.2)	-3.7 (-6.9， -0.5) p =0.0252
	安慰剂组(n = 43)	28.6 (2.5)	-14.0 (1.1)
	ZULRESSO靶剂量	29.0 (2.7)	-19.5 (1.2)	-5.5 (-8.8, -2.2)
	60微克/千克/小时(n=38)*			P = 0.0013
	安慰剂组(n = 43)	28.6 (2.5)	-14.0 (1.1)
2	ZULRESSO靶剂量90 mcg/kg/小时(n=51)*	22.6 (1.6)	-14.6 (0.8)	-2.5 (-4.5， -0.5) p =0.0160
	安慰剂组(n = 53)	22.7 (1.6)	-12.1 (0.8)
HAM-D:汉密尔顿抑郁评定量表;ITT:治疗意向;SD:标准差;LS:最小二乘;SE:标准误差;CI:置信区间;*:经多重性调整后具有统计学意义

按种族对亚组进行的检查并没有显示出反应的差异。

治疗反应的时间和过程

图1显示了ZULRESSO 90微克/千克/小时靶点组和60微克/千克/小时靶点组与安慰剂组的反应时间过程。

图1:研究1中HAM-D总分随时间(天)与基线的变化

*ZULRESSO通过以下60小时静脉输注给药:

90 McG /kg/小时-目标剂量:30mcg /kg/小时4小时，60mcg /kg/小时20小时，90mcg /kg/小时28小时，60mcg /kg/小时4小时，30mcg /kg/小时4小时

60mcg /kg/小时-目标剂量:30mcg /kg/小时4小时，60mcg /kg/小时52小时，30mcg /kg/小时4小时

患者信息

ZULRESSO®
(zul reh' soe)
(布雷沙诺酮)静脉注射用

关于ZULRESSO，我应该知道的最重要的信息是什么?

ZULRESSO会导致严重的副作用，包括:

• 过度镇静，突然失去意识。ZULRESSO可能会导致你感到非常困倦(过度镇静)或昏倒(失去意识)。当你醒着的时候，你的医疗保健提供者应该每2小时检查你是否有过度嗜睡的症状。
  • 在您的ZULRESSO输液，如果你觉得你不能保持清醒的时间，你通常是清醒的，或者如果你觉得你要晕过去，立即告诉你的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可能会降低您的剂量或停止输液，直到您的症状消失。
  • 在您注射ZULRESSO期间，您必须有一名护理人员或家庭成员与您一起帮助照顾您的孩子。
• 由于过度镇静或突然失去意识会造成严重伤害的风险，ZULRESSO只能通过一个名为ZULRESSO REMS的有限程序获得。

ZULRESSO是什么?

ZULRESSO是一种处方药，用于治疗某种类型的抑郁症产后抑郁症在15岁及以上的个体中。

目前尚不清楚ZULRESSO对15岁以下人群是否安全有效。

在服用ZULRESSO之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 喝酒
• 有肾脏问题
• 怀孕或认为自己可能怀孕。目前还不知道ZULRESSO是否会伤害你未出生的宝宝。
  • 在怀孕期间接触ZULRESSO的妇女有一个怀孕登记。登记的目的是收集有关接触ZULRESSO的妇女及其婴儿的健康信息。如果您在ZULRESSO治疗期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在国家妊娠登记处注册抗抑郁药电话:1-844-405-6185或访问https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/。
• 正在哺乳或计划哺乳。ZULRESSO进入母乳。与您的医疗保健提供者谈谈母乳喂养的风险和益处，以及在接受ZULRESSO的同时喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

ZULRESSO和一些药物可能相互作用，造成严重的副作用。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 其他抗抑郁药
• 阿片类药物
• 中枢神经系统抑制剂，如苯二氮平类药物

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。您的医疗保健提供者将决定是否可以与ZULRESSO一起服用其他药物。

我将如何收到ZULRESSO?

• ZULRESSO通过持续静脉(IV)输注到您的静脉中。您的ZULRESSO输注将持续60小时(2.5天)。

我在接受ZULRESSO时应该避免什么?

• ZULRESSO可能会让你感到头晕和困倦。在你的睡意完全消失之前，不要开车或做其他危险的活动。看到“关于ZULRESSO，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 服用ZULRESSO时请勿饮酒。

ZULRESSO可能有哪些副作用?

ZULRESSO会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于ZULRESSO，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 增加自杀念头或行为的风险。ZULRESSO和其他抗抑郁药药物可能会增加一些24岁及以下人群的自杀念头和行为。抑郁症或其他严重的精神疾病是自杀想法或行为的最重要原因。

我该如何观察并阻止自杀的想法和行为?

• • 密切关注任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化，或者你是否有自杀的想法或行动。
  • 如果你的情绪、行为、思想或感觉有任何新的或突然的变化，请立即告诉你的医疗保健提供者。
  • 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。如有需要，在两次就诊之间致电您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

如果你有以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让你担心的症状，立即告诉你的医疗保健提供者:

• • 企图自杀
  • 关于自杀或死亡的想法
  • 新的或更严重的抑郁症
  • 其他不寻常的行为或情绪变化

ZULRESSO最常见的副作用包括:

• 睡意
• 口干
• 传递出
• 脸红皮肤或脸的潮红

这些还不是ZULRESSO的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于ZULRESSO的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。您可以向您的医疗保健提供者询问有关ZULRESSO的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

ZULRESSO的成分是什么?

活性成分:brexanolone

活性成分:乙二醇磺基丁基醚钠，一水柠檬酸，二水柠檬酸钠，注射用水。生产过程中可加入盐酸或氢氧化钠来调节pH值。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。