描述
ZUBSOLV (丁丙诺啡和烯丙羟吗啡酮）舌下片剂为白色薄荷味片剂，剂型为椭圆形(0.7 mg/0.18 mg)、三角形(1.4 mg/ 0.36 mg)、D型(2.9 mg/0.71 mg)、圆形(5.7 mg/1.4 mg)、菱形(8.6 mg/2.1 mg)、胶囊型(11.4 mg/2.9 mg)。它们分别用丁丙诺啡的剂量强度分解。它们含有盐酸丁丙诺啡和阿片样物质部分受体激动剂以及一种阿片类药物盐酸二水合物纳洛酮拮抗剂，比例为4:1(游离碱基比)。ZUBSOLV用于舌下给药，有6种剂量强度:0.7 mg丁丙诺啡与0.18 mg纳洛酮、1.4 mg丁丙诺啡与0.36 mg纳洛酮、2.9 mg丁丙诺啡与0.71 mg纳洛酮、5.7 mg丁丙诺啡与1.4 mg纳洛酮、8.6 mg丁丙诺啡与2.1 mg纳洛酮、11.4 mg丁丙诺啡与2.9 mg纳洛酮。每片舌下片还含有甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、微晶纤维素、交联纤维素钠、三氯蔗糖、薄荷醇、硅二氧化物和富马酸硬脂酰钠和薄荷香精。
化学上，丁丙诺啡HCl是(2S)-2-[17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-3-羟基-6-甲氧基-6α，14-乙醇-14α-吗啡-7α-基]-3,3-二甲基丁烷2-盐酸盐。它的化学结构如下:
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盐酸丁丙诺啡的分子式是C29H41没有4•HCl，分子量为504.10。它是一种白色或灰白色结晶粉末，微溶于水，易溶于甲醇，易溶于醇，几乎不溶于环己烷。
化学上，纳洛酮二水合物是17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟吗啡酮-6- 1盐酸盐二水合物。它的化学结构如下:
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盐酸二水合物纳洛酮的分子式是C19H21没有4•HCl•2H20，分子量为399.87。白色至微灰白色粉末，易溶于水，易溶于醇，几乎不溶于甲苯和醚。
迹象
ZUBSOLV适用于治疗阿片类药物依赖。ZUBSOLV应作为包括咨询和社会心理支持在内的完整治疗计划的一部分。
剂量和给药方法
重要的剂量和给药信息
与Suboxone®舌下片相比，ZUBSOLV的生物利用度存在差异，因此需要给予患者不同的片剂强度。一片ZUBSOLV 5.7 mg/1.4 mg舌下片提供的丁丙诺啡剂量相当于一片Suboxone 8mg / 2mg舌下片。
药物的处方应考虑到就诊的频率。不建议在治疗早期或没有适当的患者随访时提供多次补充。
患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗
与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性。由于正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有复发的可能，使他们面临阿片类药物过量的风险，因此强烈考虑在使用ZUBSOLV开始和更新治疗时使用纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量的危险，也可考虑开纳洛酮警告和注意事项］．
告知患者和护理人员，对于已知或疑似用药过量的患者，也可与ZUBSOLV一起使用纳洛酮。由于ZUBSOLV的作用持续时间长及其对mu受体的亲和力，可能需要高于正常剂量和重复给药纳洛酮过剂量］．
告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]患者咨询信息］．
感应
在诱导之前，应考虑阿片类药物依赖的类型，即长效或短效阿片类药物产品，自上次使用阿片类药物以来的时间，以及阿片类药物依赖的程度或水平。
依赖海洛因或其他短效阿片类药物的患者
对海洛因或其他短效阿片类药物依赖的患者可采用ZUBSOLV或舌下丁丙诺啡单药治疗。在治疗开始时，应在患者最后一次使用阿片类药物后不少于6小时出现中度阿片类药物戒断客观迹象时给予第一剂ZUBSOLV，以避免引发阿片类药物戒断综合征。
建议尽可能快地达到适当的治疗剂量，以达到临床效果。在一些研究中，几天内过于缓慢的诱导导致丁丙诺啡患者在诱导期间的辍学率很高。
在第1天，推荐的诱导剂量高达5.7 mg/1.4 mg ZUBSOLV。临床医生应以1.4 mg/0.36 mg的初始剂量开始。第1天剂量高达4.2 mg/1.08 mg的剩余剂量应分成1至2片1.4 mg/0.36 mg的剂量，间隔1.5至2小时。一些患者(例如，最近暴露于丁丙诺啡的患者)可以耐受高达3 x 1.4 mg/0.36 mg的ZUBSOLV单次第二次剂量。
在第2天，建议单次每日剂量高达11.4 mg/2.9 mg的ZUBSOLV。
依赖美沙酮或长效阿片类药物的患者
依赖美沙酮或长效阿片类药物的患者在诱导过程中可能比依赖短效阿片类药物的患者更容易发生沉淀和延长的戒断。
丁丙诺啡/纳洛酮联合产品对身体依赖长效阿片类药物的患者的诱导作用尚未在充分和对照良好的研究中进行评估，并且这些联合产品中的纳洛酮通过舌下途径少量吸收，可能导致更严重的沉淀和延长的戒断。因此，建议服用长效阿片类药物的患者根据批准的给药说明进行丁丙诺啡单药治疗。诱导后，患者可转为每日一次的ZUBSOLV。
维护
- 从第3天开始，ZUBSOLV的剂量应以丁丙诺啡/纳洛酮2.9 mg/0.71 mg或更低的增量/减量逐渐调整，以维持患者的治疗并抑制阿片类药物戒断体征和症状。
- 在治疗诱导和稳定后，根据个体患者和临床反应，ZUBSOLV的维持剂量通常在2.9 mg/0.71 mg丁丙诺啡/纳洛酮至17.2 mg/4.2 mg丁丙诺啡/纳洛酮之间。维持期间推荐的ZUBSOLV目标剂量为11.4 mg/2.9 mg，为单次每日剂量。剂量高于17.2 mg/4.2 mg的丁丙诺啡/纳洛酮未被证明具有任何临床优势。
- 在确定无监督给药的处方数量时，应考虑患者的稳定性水平、其家庭状况的安全性以及其他可能影响管理带回家药物供应能力的因素。
- 没有维持治疗的最长时间的建议。患者可能需要无限期治疗，只要患者受益且使用ZUBSOLV有助于实现预期的治疗目标，就应继续治疗。
给药方法
ZUBSOLV必须整体管理。请勿切割、咀嚼或吞咽。建议患者在药片完全溶解之前不要吃或喝任何东西。应将本品置于舌下直至溶解。ZUBSOLV的溶解时间因人而异，观察到的中位溶解时间为5分钟。对于需要多片舌下片的剂量，请同时将所有片放在舌下的不同部位。患者应将药片置于舌下直至溶解;吞下片剂会降低药物的生物利用度。为确保生物利用度的一致性，患者在继续使用本品时应遵循相同的给药方式。
如果首选顺序给药方式，患者应遵循相同的给药方式，以确保生物利用度的一致性。
应向患者演示正确的给药技术。
建议患者在本品完全溶解于口腔黏膜后做以下操作:喝一口水，在牙齿和牙龈周围轻轻漱口，然后吞咽。建议患者在服用ZUBSOLV后至少等待一小时再刷牙[见]警告和注意事项，上市后经验，患者资讯，和用药指南］．
临床监督
治疗开始时应在监督下给药，在患者
理想情况下，应根据患者的个人情况，以合理的间隔(例如，在治疗的第一个月至少每周一次)对患者进行检查。药物的处方应考虑到就诊的频率。不建议在治疗早期或没有适当的患者随访时提供多次补充。定期评估对于确定给药方案的依从性、治疗计划的有效性和患者的总体进展是必要的。
一旦达到稳定剂量，患者评估(如尿液药物筛查)不表明使用非法药物，可能适当减少频繁的随访。对于服用稳定剂量的药物并朝着治疗目标取得进展的患者，每月一次的就诊计划可能是合理的。药物治疗的继续或修改应基于医疗保健提供者对治疗结果和目标的评估，例如:
- 无药物毒性
- 没有医学或行为上的不良影响
- 病人负责地处理药物
- 患者对治疗计划所有要素的遵守情况(包括康复活动、心理治疗和/或其他社会心理模式)
- 不使用非法药物(包括有问题的酒精和/或苯二氮卓类药物的使用)
如果治疗目标没有实现，医疗保健提供者应重新评估继续当前治疗的适宜性。
不稳定的病人
医疗保健提供者将需要决定何时不能适当地为特定患者提供进一步的管理。例如，一些患者可能滥用或依赖各种药物，或对社会心理干预反应迟钝，以致保健提供者觉得他/她没有管理患者的专业知识。在这种情况下，医疗保健提供者可能希望评估是否将患者转介给专科医生或更强化的行为治疗环境。决策应基于治疗计划，并在治疗开始时与患者达成一致。
继续误用、滥用或转移丁丙诺啡产品或其他阿片类药物的患者应提供或转介更强化和有组织的治疗。
中断治疗
维持一段时间后是否停止使用ZUBSOLV治疗的决定应作为综合治疗计划的一部分。告知患者停止阿片类激动剂/部分激动剂药物辅助治疗后再次非法使用药物的可能性。逐渐减少患者戒断体征和症状的发生[见警告和注意事项］．
在ZUBSOLV舌下片和其他丁丙诺啡/纳洛酮组合产品之间切换
对于在ZUBSOLV和其他丁丙诺啡/纳洛酮产品之间切换的患者，可能需要调整剂量。应监测患者是否有用药过量、停药或其他剂量不足的迹象。
与苏博松片相比，ZUBSOLV的生物利用度存在差异，因此需要给患者不同的片剂强度。一片ZUBSOLV 5.7 mg/1.4 mg舌下片提供的丁丙诺啡剂量相当于一片Suboxone 8mg / 2mg舌下片。
Suboxone剂量强度与ZUBSOLV剂量强度切换时，对应的剂量强度为:
| 苏波松舌下片，包括仿制药 | ZUBSOLV舌下片相应的剂量强度 |
| 2毫克/0.5毫克丁丙诺啡/纳洛酮舌下片一片 | 1片1.4 mg/0.36 mg ZUBSOLV舌下片 |
4毫克/1毫克丁丙诺啡/纳洛酮作为:
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2.9 mg/0.71 mg ZUBSOLV舌下片一片 |
| 一片8毫克/2毫克丁丙诺啡/纳洛酮舌下片 | 一片5.7 mg/1.4 mg ZUBSOLV舌下片 |
丁丙诺啡/纳洛酮12mg / 3mg，作为:
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一片8.6 mg/2.1 mg ZUBSOLV舌下片 |
丁丙诺啡/纳洛酮16mg / 4mg，作为:
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11.4 mg/2.9 mg ZUBSOLV舌下片一片 |
如何提供
剂型及剂量
ZUBSOLV舌下片有六种剂量:
- 丁丙诺啡0.7 mg /纳洛酮0.18 mg，白色椭圆形片，印“。7”
- 丁丙诺啡1.4 mg /纳洛酮0.36 mg白色三角形片印“1.4”
- 丁丙诺啡2.9 mg /纳洛酮0.71 mg白色印“2.9”字样D形片
- 丁丙诺啡5.7 mg /纳洛酮1.4 mg白色圆形片，字样“5.7”
- 丁丙诺啡8.6 mg /纳洛酮2.1 mg，白色菱形片，字样“8.6”
- 丁丙诺啡11.4 mg /纳洛酮2.9 mg，白色，胶囊状片，印有“11.4”字样
储存和处理
ZUBSOLV舌下片剂是薄荷味的白色片剂，采用铝制/铝制儿童耐药单位剂量吸塑包装。ZUBSOLV有六种剂量强度，分别印有丁丙诺啡强度
- 丁丙诺啡0.7 mg /纳洛酮0.18 mg，椭圆形，印有“。7”
- 丁丙诺啡1.4 mg /纳洛酮0.36 mg，三角形，印有“1.4”字样
- 丁丙诺啡2.9 mg /纳洛酮0.71mg, D型，印有“2.9”
- 丁丙诺啡5.7 mg /纳洛酮1.4 mg，圆形，印有“5.7”
- 丁丙诺啡8.6 mg /纳洛酮2.1 mg，菱形，印有“8.6”
- 丁丙诺啡11.4 mg /纳洛酮2.9 mg，胶囊状，印有“11.4”
国防委员会54123-907-30(丁丙诺啡0.7毫克/纳洛酮0.18毫克)舌下片
国防委员会54123-914-30(丁丙诺啡1.4 mg /纳洛酮0.36 mg)舌下片
国防委员会54123-929-30(丁丙诺啡2.9 mg /纳洛酮0.71 mg)舌下片
国防委员会54123-957-30(丁丙诺啡5.7毫克/纳洛酮1.4毫克)舌下片
国防委员会54123-986-30(丁丙诺啡8.6毫克/纳洛酮2.1毫克)舌下片
国防委员会54123-114-30(丁丙诺啡11.4毫克/纳洛酮2.9毫克)舌下片
储存在20-25°C(68-77°F)，允许远足到15-30°C(59-86°F)[见]USP控制室温］
安全存储ZUBSOLV并妥善处置[见]患者信息］．
由Orexo美国公司制造和分销。莫里斯敦，NJ 07960美国。修正:XX / 2023
副作用
下列严重不良反应在说明书中另有说明:
- 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
- 呼吸和中枢神经系统抑制[见警告和注意事项］
- 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
- 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
- 阿片类药物戒断[参见警告和注意事项］
- 肝炎，肝脏事件[见警告和注意事项］
- 过敏反应[参见警告和注意事项］
- 直立性低血压[参见警告和注意事项］
- 脑脊液压力升高[见]警告和注意事项］
- 胆总管内压力升高[见]警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
ZUBSOLV作为初始治疗在两项临床试验中进行了评估，这两项临床试验具有相同的、盲法的、为期两天的诱导阶段，将ZUBSOLV与普通丁丙诺啡进行了比较。在第一天，受试者接受初始剂量ZUBSOLV 1.4 mg/0.36 mg或通用丁丙诺啡2 mg，随后在1.5小时后接受ZUBSOLV 4.2 mg/1.08 mg或通用丁丙诺啡6 mg。总的来说，538名阿片类药物依赖的受试者在初始治疗时暴露于ZUBSOLV(丁丙诺啡/纳洛酮)舌下片。
表1:诱导期不良反应≥5%的患者按系统器官类别和首选期(安全人群)
| 系统器官类首选术语 | ZUBSOLV (N = 538) |
通用的延伸 (N = 530) |
整体 (N = 1068) |
| N (%) | |||
| 患者是否有不良反应 | 139例(26%) | 136例(26%) | 275例(26%) |
| 胃肠道功能紊乱 | 64例(12%) | 60 (11%) | 124例(12%) |
| 恶心想吐 | 29 (5%) | 36 (7%) | 65例(6%) |
| 呕吐 | 25 (5%) | 26 (5%) | 51 (5%) |
| 神经系统紊乱 | 48 (9%) | 44 (8%) | 92例(9%) |
| 头疼 | 36 (7%) | 35 (7%) | 71例(7%) |
| 丁丙诺啡 ZUBSOLV =丁丙诺啡/纳洛酮 |
|||
丁丙诺啡/纳洛酮长期使用(长达16周的治疗)的安全性在先前对497名阿片类药物依赖受试者的研究中进行了评估。丁丙诺啡/纳洛酮的前瞻性评价得到了不含纳洛酮的丁丙诺啡片剂和丁丙诺啡舌下溶液的临床试验的支持。总的来说，3214名阿片类药物依赖受试者暴露于丁丙诺啡，其剂量在治疗阿片类药物成瘾的范围内，可获得安全性数据。见表2。
表2:在为期4周的研究中，身体系统和治疗组的不良事件> 5%
| 身体系统/不良事件(COSTART术语) | N (%) | N (%) |
| 丁丙诺啡/纳洛酮16/4毫克/天 N = 107 |
安慰剂 N = 107 |
|
| 整体身体 | ||
| 衰弱 | 7 (7%) | 7 (7%) |
| 发冷 | 8 (8%) | 8 (8%) |
| 头疼 | 39 (37%) | 24 (22%) |
| 感染 | 6 (6%) | 7 (7%) |
| 疼痛 | 24 (22%) | 20 (19%) |
| 腹部疼痛 | 12 (11%) | 7 (7%) |
| 疼痛回来 | 4 (4%) | 12 (11%) |
| 戒断综合征 | 27 (25%) | 40 (37%) |
| 心血管系统 | ||
| 血管舒张 | 10 (9%) | 7 (7%) |
| 消化系统 | ||
| 便秘 | 13 (12%) | 3 (3%) |
| 腹泻 | 4 (4%) | 16 (15%) |
| 恶心想吐 | 16 (15%) | 12 (11%) |
| 呕吐 | 8 (8%) | 5 (5%) |
| 神经系统 | ||
| 失眠 | 15 (14%) | 17 (16%) |
| 呼吸系统 | ||
| 鼻炎 | 5 (5%) | 14 (13%) |
| 皮肤和附属物 | ||
| 出汗 | 15 (14%) | 11 (10%) |
丁丙诺啡的不良事件也在剂量控制的丁丙诺啡溶液研究中被描述，在四个月的治疗中，在一定剂量范围内。表3显示了在剂量控制研究中，任何剂量组中至少5%的受试者报告的不良事件。
表3:在16周的研究中，身体系统和治疗组的不良事件(≥5%)
| 身体系统/不良事件(COSTART术语) | 丁丙诺啡剂量* | ||||
| 非常低的* (n =184) n (%) |
低* (n =180) n (%) |
温和的* (n =186) n (%) |
高* (n =181) n (%) |
总* (n =731) (%) |
|
| 整体身体 | |||||
| 脓肿 | 9 (5%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 16 (2%) |
| 衰弱 | 26 (14%) | 28 (16%) | 26 (14%) | 24 (13%) | 104例(14%) |
| 发冷 | 11 (6%) | 12 (7%) | 9 (5%) | 10 (6%) | 42 (6%) |
| 发热 | 7 (4%) | 2 (1%) | 2 (1%) | 10 (6%) | 21 (3%) |
| 流感综合征。 | 4 (2%) | 13 (7%) | 19 (10%) | 8 (4%) | 44 (6%) |
| 头疼 | 51 (28%) | 62例(34%) | 54 (29%) | 53 (29%) | 220例(30%) |
| 感染 | 32 (17%) | 39 (22%) | 38 (20%) | 40 (22%) | 149例(20%) |
| 意外受伤 | 5 (3%) | 10 (6%) | 5 (3%) | 5 (3%) | 25 (3%) |
| 疼痛 | 47 (26%) | 37 (21%) | 49 (26%) | 44 (24%) | 177例(24%) |
| 疼痛回来 | 18 (10%) | 29 (16%) | 28 (15%) | 27 (15%) | 102例(14%) |
| 戒断综合征 | 45 (24%) | 40 (22%) | 41 (22%) | 36 (20%) | 162例(22%) |
| 消化系统 | |||||
| 便秘 | 10 (5%) | 23 (13%) | 23 (12%) | 26 (14%) | 82例(11%) |
| 腹泻 | 19 (10%) | 8 (4%) | 9 (5%) | 4 (2%) | 40 (5%) |
| 消化不良 | 6 (3%) | 10 (6%) | 4 (2%) | 4 (2%) | 24 (3%) |
| 恶心想吐 | 12 (7%) | 22 (12%) | 23 (12%) | 18 (10%) | 75例(10%) |
| 呕吐 | 8 (4%) | 6 (3%) | 10 (5%) | 14 (8%) | 38 (5%) |
| 神经系统 | |||||
| 焦虑 | 22 (12%) | 24 (13%) | 20 (11%) | 25 (14%) | 91例(12%) |
| 抑郁症 | 24 (13%) | 16 (9%) | 25 (13%) | 18 (10%) | 83例(11%) |
| 头晕 | 4 (2%) | 9 (5%) | 7 (4%) | 11 (6%) | 31 (4%) |
| 失眠 | 42 (23%) | 50 (28%) | 43 (23%) | 51 (28%) | 186例(25%) |
| 紧张 | 12 (7%) | 11 (6%) | 10 (5%) | 13 (7%) | 46 (6%) |
| 嗜眠症 | 5 (3%) | 13 (7%) | 9 (5%) | 11 (6%) | 38 (5%) |
| 呼吸系统 | |||||
| 咳嗽增加 | 5 (3%) | 11 (6%) | 6 (3%) | 4 (2%) | 26 (4%) |
| 咽炎 | 6 (3%) | 7 (4%) | 6 (3%) | 9 (5%) | 28 (4%) |
| 鼻炎 | 27 (15%) | 16 (9%) | 15 (8%) | 21 (12%) | 79例(11%) |
| 皮肤和附属物 | |||||
| 汗水 | 23 (13%) | 21 (12%) | 20 (11%) | 23 (13%) | 87例(12%) |
| 特殊的感觉 | |||||
| 流眼泪 | 13 (7%) | 9 (5%) | 6 (3%) | 6 (3%) | 34 (5%) |
| *舌下的解决方案。本表中的剂量不一定以片剂形式给药，但为了比较: “极低”剂量(1毫克溶液)将小于片剂剂量2毫克 “低”剂量(4毫克溶液)相当于6毫克片剂剂量 “中等”剂量(8毫克溶液)相当于12毫克片剂剂量 “高”剂量(16毫克溶液)相当于24毫克片剂剂量 |
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上市后经验
丁丙诺啡和纳洛酮舌下片在批准后的使用中发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计与药物暴露的因果关系。在临床试验中未观察到的最常见的上市后不良事件是外周水肿。
5 -羟色胺综合征:5 -羟色胺综合征是一种潜在的危及生命的疾病，在阿片类药物与5 -羟色胺能药物的同时使用中已经有报道。
肾上腺功能不全:肾上腺功能不全的病例有阿片类药物使用的报道，更多的是在使用一个月以上。
过敏反应:ZUBSOLV中含有的成分有过敏反应的报道。
雄激素缺乏:长期使用阿片类药物会导致雄激素缺乏[见]临床药理学］．
局部反应:蛀牙(包括龋齿、牙骨折、牙脱落)、舌痛、舌炎、口腔黏膜红斑、口腔感觉减退、口炎。
药物的相互作用
表4包括与ZUBSOLV有临床意义的药物相互作用。
表4:具有临床意义的药物相互作用
| 苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂 | |
| 对临床的影响: | 由于附加药理作用，同时使用苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。 |
| 干预: | 停用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂在大多数情况下是首选同时使用。在某些情况下，在较高的护理水平上监测逐渐减少可能是适当的。在其他情况下，逐渐减少处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的剂量或减少到最低有效剂量可能是合适的。 在联合处方苯二氮卓类药物治疗焦虑或失眠之前，应确保患者得到适当诊断，并考虑使用替代药物和非药物治疗[见]警告和注意事项］． 如果有必要同时使用，强烈考虑处方纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗，这是对所有正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者的建议[见]警告和注意事项］． |
| 例子: | 酒精、苯二氮卓类药物和其他镇静/催眠药、抗焦虑药、镇静剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药和其他阿片类药物。 |
| CYP3A4抑制剂 | |
| 对临床的影响: | 同时使用丁丙诺啡和CYP3A4抑制剂可增加丁丙诺啡的血浆浓度，导致阿片类药物作用增加或延长，特别是在达到稳定剂量的ZUBSOLV后添加抑制剂时。 在停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，丁丙诺啡的血浆浓度将下降[见]临床药理学]，可能导致对丁丙诺啡产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。 |
| 干预: | 如果需要同时使用，可以考虑减少剂量，直到达到稳定的药物效果。经常监测患者呼吸抑制和镇静情况。 如果停用CYP3A4抑制剂，考虑增加ZUBSOLV的剂量，直到达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断的迹象。 |
| 例子: | 大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)。 |
| CYP3A4诱导物 | |
| 对临床的影响: | 同时使用丁丙诺啡和CYP3A4诱导剂可降低血浆丁丙诺啡浓度[见]临床药理学]，可能导致对丁丙诺啡产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，丁丙诺啡的血浆浓度会升高[见]临床药理学]，可能增加或延长治疗效果和不良反应，并可能引起严重的呼吸抑制。 |
| 干预: | 如果需要同时使用，考虑增加ZUBSOLV的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。 如果停用CYP3A4诱导剂，考虑减少ZUBSOLV剂量并监测呼吸抑制迹象。 |
| 例子: | 利福平，卡马西平，苯妥英。 |
| 抗逆转录病毒药物:非核苷类逆转录酶抑制剂 | |
| 对临床的影响: | 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)主要由CYP3A4代谢。依非韦伦、奈韦拉平和依曲维林是已知的CYP3A诱导剂，而德拉韦定是CYP3A抑制剂。临床研究显示，NNRTIs(如依非韦伦和德拉韦丁)与丁丙诺啡之间存在显著的药代动力学相互作用，但这些药代动力学相互作用并未导致任何显著的药效学效应。 |
| 干预: | 如果在治疗方案中加入NNRTIs，接受慢性ZUBSOLV治疗的患者应监测其剂量。 |
| 例子: | 依非韦伦，奈韦拉平，依曲维林，德拉韦林。 |
| 抗逆转录病毒药物:蛋白酶抑制剂 | |
| 对临床的影响: | 研究表明，一些具有CYP3A4抑制活性的抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂(奈非那韦、洛匹那韦/利托那韦、利托那韦)对丁丙诺啡的药代动力学影响很小，没有显著的药效学效应。其他具有CYP3A4抑制活性的pi(阿扎那韦和阿扎那韦/利托那韦)导致丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡水平升高，一项研究中患者报告镇静作用增加。在同时服用丁丙诺啡和阿扎那韦和不同时服用利托那韦的患者的上市后报告中发现了阿片类药物过量的症状。 |
| 干预: | 监测服用ZUBSOLV和阿扎那韦合并利托那韦和不合并利托那韦的患者，如果有必要减少ZUBSOLV的剂量。 |
| 例子: | Atazanavir,例如。 |
| 抗逆转录病毒药物:核苷类逆转录酶抑制剂 | |
| 对临床的影响: | 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)似乎不会诱导或抑制P450酶途径，因此预计不会与丁丙诺啡相互作用。 |
| 干预: | 一个也没有。 |
| 含血清素的药物 | |
| 对临床的影响: | 阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。 |
| 干预: | 如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用ZUBSOLV。 |
| 例子: | |
| 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) | |
| 对临床的影响: | MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[见]警告和注意事项］ |
| 干预: | 不建议服用MAOIs的患者或停药后14天内使用ZUBSOLV。 |
| 例子: | 苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺。 |
| 肌肉松弛剂 | |
| 对临床的影响: | 丁丙诺啡可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增加。 |
| 干预: | 监测接受肌肉松弛剂和ZUBSOLV治疗的患者是否出现比预期更严重的呼吸抑制迹象，必要时减少ZUBSOLV和/或肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，强烈考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］． |
| 利尿剂 | |
| 对临床的影响: | 阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。 |
| 干预: | 监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。 |
| 抗胆碱能药物 | |
| 对临床的影响: | 同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。 |
| 干预: | 当ZUBSOLV与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。 |
药物滥用和依赖
控制物质
ZUBSOLV含有丁丙诺啡，这是受控物质法案下的附表III物质。
滥用
丁丙诺啡,像吗啡和其他阿片类药物，有可能被滥用，并受到刑事转移。当临床医生担心误用、滥用或转移丁丙诺啡的风险增加时，在处方或配发丁丙诺啡时应考虑到这一点。医疗保健专业人员应联系其国家专业许可委员会或国家管制物质当局，了解如何防止和检测滥用或转移本产品。
继续误用、滥用或转移丁丙诺啡产品或其他阿片类药物的患者应提供或转介更强化和有组织的治疗。
滥用丁丙诺啡有过量服用和死亡的危险。这种风险随着丁丙诺啡、酒精和其他物质的滥用而增加苯二氮平类药物。
通过保存处方药物的记录，包括日期、剂量、数量、重新填充的频率和处方药物的续订请求，医疗保健提供者可以更容易地检测滥用或转移。
对患者的适当评估、正确的处方做法、定期重新评估治疗以及正确处理和储存药物是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。
依赖
丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂，长期给药会产生阿片类型的身体依赖，其特征是在突然停药或迅速减少时出现中度戒断体征和症状。戒断症候群通常比完全激动剂较轻，可能延迟发作[见]警告和注意事项］．
新生儿阿片类戒断综合征(NOWS)是怀孕期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗的结果[见]警告和注意事项］．
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
上瘾、滥用和误用
ZUBSOLV含有丁丙诺啡，这是一种附表III管制物质，可以与其他合法或非法阿片类药物类似的方式滥用。丁丙诺啡的处方和分配应采取适当的预防措施，以尽量减少误用、滥用或转移的风险，并确保适当的防止盗窃，包括在家中。临床监测适合患者的稳定水平为至关重要的。不应在治疗早期或没有适当的患者随访时开多次补药处方药物滥用和依赖］．
危及生命的呼吸和中枢神经系统(CNS)抑郁的风险
丁丙诺啡会危及生命呼吸抑郁和死亡。许多(但不是全部)关于昏迷和死亡的上市后报告涉及自我注射滥用，或与同时使用丁丙诺啡和苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)有关。警告患者在接受ZUBSOLV治疗时自行服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的潜在危险[见]药物的相互作用］．
对于呼吸功能受损的患者，慎用ZUBSOLV。慢性阻塞性肺疾病，肺心病呼吸储备减少，缺氧，血碳酸过多症或已有的呼吸抑制)。
教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息］．
阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法］．
患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗
与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性。
由于正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有复发的可能，使他们面临阿片类药物过量的风险，因此强烈考虑在使用ZUBSOLV开始和更新治疗时使用纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量的危险，也可考虑开纳洛酮剂量和给药方法］．
告知患者和护理人员，对于已知或疑似用药过量的患者，也可与ZUBSOLV一起使用纳洛酮。由于ZUBSOLV和它的作用持续时间长，可能需要高于正常剂量和重复给药纳洛酮亲和力关于mu受体[参见过剂量］．
告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。
教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，如果开了纳洛酮，如何用纳洛酮治疗。强调拨打911或获得紧急医疗帮助的重要性，即使服用了纳洛酮(见)患者信息］．
管理同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的风险
同时使用丁丙诺啡和苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂会增加包括过量和死亡在内的不良反应的风险。然而，阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗不应断然拒绝服用这些药物的患者。禁止或设置治疗障碍可能会造成更大的发病率和死亡率风险，仅由于阿片类药物使用障碍。
作为丁丙诺啡治疗指导的常规部分，教育患者同时使用苯二氮卓类药物、镇静剂、阿片类镇痛药和酒精的风险。
制定战略，在丁丙诺啡治疗开始时，或在治疗期间出现问题时，管理处方或非法苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的使用。可能需要调整诱导程序和额外的监测。没有证据支持丁丙诺啡的剂量限制或任意上限作为解决丁丙诺啡治疗患者使用苯二氮卓的策略。但是，如果患者在丁丙诺啡给药时已处于镇静状态，则在适当情况下延迟或省略丁丙诺啡给药。
停用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂在大多数情况下是首选同时使用。在某些情况下，在较高的护理水平上监测逐渐减少可能是适当的。在其他情况下，逐渐减少病人的处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂或减少到最低有效剂量可能是合适的。
对于接受丁丙诺啡治疗的患者，苯二氮卓类药物不是治疗焦虑或失眠的首选药物。在联合处方苯二氮卓类药物之前，确保患者得到适当诊断，并考虑替代药物和非药物治疗来解决焦虑或失眠问题。确保其他处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的医疗保健提供者了解患者的
如果有必要同时使用，强烈考虑使用纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗，这是对所有接受丁丙诺啡治疗阿片类药物使用障碍患者的建议。
此外，应采取措施，确认患者正在按规定服药，并没有转移或补充非法药物。毒理学筛查应检测处方和非法苯二氮卓类药物[见]药物的相互作用］．
儿童意外接触
丁丙诺啡会导致意外接触丁丙诺啡的儿童出现致命的呼吸抑制。将含有丁丙诺啡的药物安全存放在儿童看不到和够不着的地方，并适当销毁任何未使用的药物[见]患者信息］．
新生儿阿片类戒断综合征
新生儿阿片类戒断综合征(NOWS)是怀孕期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗的结果，无论这种使用是医学授权的还是非法的。与成人的阿片类戒断综合征不同，NOWS如果不被发现和治疗，可能会危及生命新生儿。卫生保健专业人员应该观察新生儿有无NOWS的迹象并进行相应的管理[见]特定人群使用］．
建议使用ZUBSOLV接受阿片类药物成瘾治疗的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用］．这一风险必须与未经治疗的阿片类药物成瘾风险相平衡，后者往往导致持续或复发非法使用阿片类药物，并与不良妊娠结局有关。因此，开处方者应讨论在妊娠期间管理阿片类药物成瘾的重要性和益处。
肾上腺机能不全
阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压。如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。
阿片类药物突然停药的风险
丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂，长期给药会产生阿片类型的身体依赖，其特征是突然停药或迅速减少时出现戒断体征和症状。戒断综合征通常比完全激动剂较轻，可能延迟发作。当停用ZUBSOLV时，逐渐减少剂量[见剂量和给药方法］．
肝炎、肝脏事件的风险
细胞溶解病例肝炎和肝炎黄疸在临床试验和上市后不良事件报告中观察到接受丁丙诺啡的个体。异常的范围从短暂的无症状的肝转氨酶升高与死亡、肝功能衰竭、肝坏死，肝肾综合征，和肝性脑病。在许多情况下，存在预先存在的肝酶异常，感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒， other潜在的伴随用法肝毒素的药物和持续的注射药物使用可能起到了致病或促进作用。在其他情况下，没有足够的数据来确定病因异常的。停用丁丙诺啡导致改进在某些情况下急性肝炎;然而，在其他情况下，不需要减少剂量。在某些情况下，丁丙诺啡可能对肝脏异常的发生有一定的致病或促进作用。建议在开始治疗前进行肝功能检查以建立基线。建议在治疗期间定期监测肝功能。当怀疑有肝脏事件时，建议进行生物学和病因学评估。根据具体情况，可能需要谨慎停用ZUBSOLV，以防止患者戒断体征和症状以及重新使用非法药物，并应开始对患者进行严格监测。
过敏反应
对含有丁丙诺啡和纳洛酮的产品过敏的病例在临床试验和上市后的经验中都有报道。支气管痉挛，血管神经性水肿，和过敏性休克已被报道。最常见的体征和症状包括皮疹、荨麻疹和瘙痒。丁丙诺啡或纳洛酮过敏史禁忌使用ZUBSOLV。
阿片类药物戒断体征和症状的沉淀
由于它含有纳洛酮，如果依赖全阿片类激动剂的个体误用ZUBSOLV，可能会产生戒断体征和症状海洛因，吗啡，或美沙酮。由于丁丙诺啡的部分激动剂特性，如果在阿片类药物的激动剂作用消退之前舌下给药，ZUBSOLV可能会使这些人出现阿片类药物戒断体征和症状。
阿片类药物初始患者用药过量的风险
据报道，阿片类药物新手在接受2毫克丁丙诺啡舌下片剂治疗后死亡镇痛。ZUBSOLV不适合作为止痛剂。
用于肝功能受损患者
丁丙诺啡/纳洛酮产品不推荐用于严重肝功能损害患者，也可能不适合中度肝功能损害患者。这种固定剂量组合产品中丁丙诺啡和纳洛酮的剂量不能单独滴定，肝损害导致纳洛酮清除率降低的程度远大于丁丙诺啡。因此，与肝功能正常的患者相比，严重肝功能受损的患者将暴露于高水平的纳洛酮。这可能导致治疗开始时(诱导)突然停药的风险增加，并可能在整个治疗过程中干扰丁丙诺啡
牙齿不良事件
牙科个案龋齿，一些严重的(如牙齿)骨折(如牙齿脱落)，在使用含丁丙诺啡的经黏膜产品后已报道。报告的事件包括蛀牙，蛀牙，牙脓肿/感染，猖獗的龋齿，牙齿侵蚀填充物脱落，在某些情况下，牙齿全掉了。这些事件的治疗包括拔牙、根管、牙科手术以及其他修复程序(即填充物、冠、种植体、假牙)。多例病例报告的个人没有任何牙齿问题的历史。
将病人转介到牙科护理服务，并鼓励他们在服用ZUBSOLV的同时定期进行牙科检查。教育患者在接受含丁丙诺啡经黏膜产品治疗时寻求牙科保健和维持或改善口腔健康的策略。策略包括，但不限于，用水轻轻冲洗牙齿和牙龈，然后在ZUBSOLV完全溶解在口腔后吞咽粘膜。建议患者在服用ZUBSOLV后至少等待一小时再刷牙[见]给药和给药，患者信息］．
QTc延长
丁丙诺啡产品的QT间期研究表明QT间期延长≤15毫秒。这种QTc延长效应似乎不是由hERG通道介导的。基于这两项发现，丁丙诺啡在没有危险因素的患者中单独使用时不太可能促进心律失常。丁丙诺啡与其他QT延长剂合用的风险尚不清楚。
当给有以下危险因素的患者开ZUBSOLV时，在临床决策中考虑这些观察结果低钾血，心动过缓，最近从心房纤颤，充血性心力衰竭基线QT间期延长，亚临床长QT综合征，或严重的低镁症。
驾驶或操作机器的能力受损
ZUBSOLV可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神或身体能力，特别是在治疗诱导和剂量调整期间。告诫患者不要驾驶或操作危险机械，直到他们有理由确定ZUBSOLV治疗不会对其从事此类活动的能力产生不利影响。
直立性低血压
像其他阿片类药物一样，ZUBSOLV可能会产生直立性低血压在流动病人中。
脑脊液压力升高
丁丙诺啡和其他阿片类药物一样，可能会升高脑脊髓液有压力的患者应谨慎使用头部受伤颅内病变，以及其他可能增加脑脊液压力的情况。丁丙诺啡可以产生减数分裂意识水平的变化可能会影响对病人的评估。
胆内压力升高
丁丙诺啡与其他阿片类药物一样，可增加胆总管内压，因此，对于胆总管功能障碍的患者应谨慎使用胆束。
对急性腹部疾病的影响
与其他阿片类药物一样，丁丙诺啡可能模糊急性腹部疾病患者的诊断或临床病程。
患者咨询信息
贮存及处置
由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者安全存放ZUBSOLV，远离儿童的视线和触及范围，并存放在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］．告知患者，不固定ZUBSOLV可能会对家中其他人造成致命风险。
告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。如果没有现成的药物回收选择，过期、不需要或未使用的ZUBSOLV应通过将未使用的药物冲进厕所进行处理。告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取建议通过冲洗处理的药物的完整清单，以及关于处置未使用药物的其他信息。
建议患者阅读fda批准的患者标签。(用药指南)
安全使用
在开始使用ZUBSOLV治疗之前，向护理人员和患者解释以下要点。指导患者阅读用药指南，每次分配ZUBSOLV，因为可能有新的信息。
- ZUBSOLV必须整体管理。建议患者不要切割、咀嚼或吞咽ZUBSOLV。
- 告知患者和护理人员，如果ZUBSOLV与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在致命的附加效应。告诫患者，除非在卫生保健提供者的监督下，否则不应同时使用此类药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用］．
- 教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项］．
- 病人访问纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗:由于接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有复发的风险，因此与患者和护理人员讨论获得纳洛酮的重要性。如果有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量风险，还应讨论获得纳洛酮的重要性。
告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区计划的一部分)。
教育患者和护理人员如何识别阿片类药物过量的体征和症状。
向患者和护理人员解释，纳洛酮的影响是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或获得紧急医疗帮助，即使使用纳洛酮。可能需要重复给药，特别是涉及ZUBSOLV的过量，因为纳洛酮在患者可获得的剂量下通常无效[剂量和给药方法，警告和注意事项，过量］．
如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:
-
- 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
- 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以很容易拿到的地方
- 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做。
- 告知患者，ZUBSOLV含有阿片类药物，可能成为滥用处方药或街头毒品的人的目标，将他们的药片放在安全的地方，并保护他们免遭盗窃。
- 指导患者将ZUBSOLV保存在安全的地方，远离儿童的视线和接触。儿童意外或故意摄入可能导致呼吸抑制，从而导致死亡。如果儿童暴露于ZUBSOLV，建议患者立即就医。
- 告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用］．
- 告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项］．
- 建议患者永远不要给其他人服用ZUBSOLV，即使他或她有相同的体征和症状。它可能会造成伤害或死亡。
- 建议患者出售或赠送这种药物是违法的。
- 建议患者在ZUBSOLV完全溶解于口腔黏膜后，喝一口水，在牙齿和牙龈周围轻轻漱口，然后吞咽。建议患者在服用ZUBSOLV后至少等待一小时再刷牙[见]警告和注意事项］．
- 将病人转介到牙科护理服务，并鼓励他们在服用ZUBSOLV的同时定期进行牙科检查。指导患者告知他们的牙医他们已经开始使用ZUBSOLV治疗警告和注意事项］．
- 提醒患者，ZUBSOLV可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶或操作机器)所需的精神或身体能力。尤其在药物诱导和剂量调整期间，以及在个体有理由确信丁丙诺啡治疗不会对其从事此类活动的能力产生不利影响之前，应谨慎使用[见]警告和注意事项］．
- 建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要改变ZUBSOLV的剂量。
- 建议患者在诱导后每天服用一次ZUBSOLV。
- 建议患者，如果他们错过了一个剂量的ZUBSOLV，他们应该尽快服用它，他们记得。如果差不多到了下一剂的时间，他们应该跳过错过的剂量，并在正常时间服用下一剂。
- 告知患者，ZUBSOLV可导致药物依赖，停药后可能出现戒断体征和症状。
- 应建议寻求停止丁丙诺啡治疗阿片类药物依赖的患者与其医疗保健提供者密切合作，制定逐渐减少的时间表，并告知他们停止阿片类激动剂/部分激动剂药物辅助治疗有可能重新使用非法药物。
- 告知患者，像其他阿片类药物一样，ZUBSOLV可能产生直立性低血压在流动的个体中[参见警告和注意事项］．
- 建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果有任何其他处方药，非处方药，或草药制剂处方或目前正在使用[见]药物的相互作用］．
- 建议妇女，如果她们在服用ZUBSOLV期间怀孕，婴儿可能在出生时出现戒断症状，戒断症状是可以治疗的警告和注意事项，特定人群使用］．
- 建议母乳喂养的妇女监测婴儿是否嗜睡和呼吸困难[见]特定人群使用］．
- 告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应］．
- 建议患者告知其家属，在紧急情况下，应告知进行治疗的医疗保健提供者或急诊室工作人员，患者在身体上依赖阿片类药物，并且患者正在接受ZUBSOLV治疗。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
与其他含丁丙诺啡/纳洛酮的舌下产品相比，ZUBSOLV已被证明在生物利用度上存在差异。下面列出的暴露范围是基于体表面积(mg/m²)与经丁丙诺啡推荐的人舌下剂量16 mg的比较目前这相当于通过ZUBSOLV给人11.4毫克丁丙诺啡的舌下剂量。
致癌性
对Alderley Park大鼠进行了丁丙诺啡/纳洛酮(游离碱基比4:1)致癌性研究。丁丙诺啡/纳洛酮以约7 mg/kg/天、31 mg/kg/天和123 mg/kg/天的剂量在饮食中给予，持续104周(根据丁丙诺啡AUC比较，估计暴露量约为人舌下推荐剂量的4,18和44倍)。各剂量组间质细胞腺瘤发生率均有统计学意义的增加。未发现其他与药物相关的肿瘤。
对Sprague-Dawley大鼠和CD-1小鼠进行了丁丙诺啡致癌性研究。丁丙诺啡以0.6 mg/kg/天、5.5 mg/kg/天和56 mg/kg/天的剂量通过饮食给予大鼠27个月(估计暴露量约为人类推荐舌下剂量的0.4、3和35倍)。与丁丙诺啡/纳洛酮在大鼠中的致癌性研究一样，间质细胞肿瘤发生了具有统计学意义的剂量相关增加。在对CD-1小鼠进行的为期86周的研究中，丁丙诺啡没有致癌膳食剂量高达100毫克/公斤/天(估计暴露量约为人类推荐舌下剂量的30倍)。
诱变
在细菌突变试验中，丁丙诺啡和纳洛酮的4:1组合不具有诱变性(艾姆斯测试)，使用四株鼠伤寒沙门氏菌和两株大肠杆菌。在人淋巴细胞的体外细胞遗传学试验或大鼠的静脉微核试验中，该组合没有致裂性。
丁丙诺啡研究了一系列的测试利用基因，染色体和DNA的相互作用原核的和真核生物的系统。结果是阴性的酵母(葡萄球菌)用于重组基因聚合或正向突变;消极的芽孢杆菌枯草杆菌“rec”试验，中国仓鼠CHO细胞致裂性阴性骨髓和精原细胞，在小鼠中呈阴性淋巴瘤L5178Y化验。
Ames试验的结果是模棱两可的:在两个实验室的研究中呈阴性，但在第三个研究中，高剂量(5mg /板)的框架移位突变呈阳性。Green-Tweets(大肠杆菌)存活测试结果呈阳性，小鼠睾丸组织DNA合成抑制(DSI)测试结果呈阳性，体内和体外[3.H]胸腺嘧啶，在小鼠睾丸细胞的非预定DNA合成(UDS)测试中呈阳性。
生育能力受损
大鼠饮食中丁丙诺啡的剂量水平为500ppm或更高(相当于约47mg /kg/天或更高);估计暴露量约为人类推荐舌下剂量的28倍)导致生育能力下降，表现为女性的减少概念利率。膳食剂量为100ppm(相当于约10mg /kg/天;估计暴露量约为人类推荐舌下剂量的6倍)没有不利影响生育能力。
特定人群使用
怀孕
风险概述
关于孕期使用丁丙诺啡(ZUBSOLV的有效成分之一)的数据有限;然而，这些数据并不表明丁丙诺啡暴露会增加主要畸形的风险。在服用丁丙诺啡的妇女中进行的随机临床试验的数据有限，这些试验没有适当地设计来评估重大畸形的风险[见]数据］．观察性研究已经报道先天性丁丙诺啡暴露妊娠中的畸形，但也没有适当的设计来评估先天性畸形的风险，特别是由于丁丙诺啡暴露[见]数据］．妊娠期舌下纳洛酮暴露的极其有限的数据不足以评估药物相关风险。
在大鼠和家兔的生殖和发育研究中发现了临床相关和更高剂量的不良事件。在器官发生期间，给药丁丙诺啡的大鼠和家兔分别约为人舌下剂量(16 mg/天)的6倍和0.3倍，观察到胚胎死亡。对大鼠进行的产前和产后发育研究表明，新生儿死亡率增加了0.3倍及以上难产大约是人舌下剂量16毫克/天丁丙诺啡的3倍。没有明确的产生畸形的当丁丙诺啡在器官发生过程中使用的剂量范围等于或大于人类舌下剂量16毫克/天的丁丙诺啡时，可以看到效果。然而，在器官发生期间，大鼠和家兔每天服用丁丙诺啡的剂量分别约为0.6和约等于人舌下剂量16 mg/天的丁丙诺啡，骨骼异常增加。在一些研究中，一些事件，如脑瘫和脐膨出也被观察到，但这些发现与治疗没有明显的关系数据］．根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。
主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和胚胎-胎儿风险
妊娠期未经治疗的阿片类药物成瘾与不良的产科结局相关，如低出生体重、早产和胎儿死亡。此外，未经治疗的阿片类药物成瘾往往导致持续或复发的非法阿片类药物使用。
孕期及产后剂量调整
怀孕期间可能需要调整丁丙诺啡的剂量，即使患者在怀孕前维持稳定的剂量。应密切监测戒断症状和体征，并根据需要调整剂量。
胎儿/新生儿不良反应
新生儿阿片类戒断综合征可能发生在接受ZUBSOLV治疗的母亲的新生儿中。
新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和/或体重增加失败。新生儿戒断症状通常发生在出生后的第一天。新生儿阿片类戒断综合征的持续时间和严重程度可能有所不同。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应处理[见]警告和注意事项］．
分娩或分娩
依赖阿片类药物的女性服用丁丙诺啡维持治疗分娩时可能需要额外的镇痛。
数据
人类的数据
已经进行了研究，以评估怀孕期间暴露于丁丙诺啡的妇女的新生儿结局。关于孕期丁丙诺啡使用的试验、观察性研究、病例系列和病例报告的有限数据并未表明丁丙诺啡会增加主要畸形的风险。有几个因素可能使对怀孕期间服用丁丙诺啡的妇女的子女的调查的解释复杂化，包括母亲使用非法药物、迟发性疾病产前护理，感染，依从性差，依从性差营养以及社会心理环境。由于缺乏关于未经治疗的阿片类药物依赖孕妇的信息，数据的解释进一步复杂化，这些孕妇是最适合进行比较的群体。相反，接受另一种阿片类药物辅助治疗的妇女或一般人群中的妇女通常被用作对照组。然而，在可能导致不良妊娠结局的母体因素方面，这些比较组中的妇女可能与处方含丁丙诺啡产品的妇女不同。
在一项多中心、双盲、随机对照试验[母体阿片类药物治疗:人类实验研究(MOTHER)]中，主要旨在评估新生儿阿片类药物戒断效应，阿片类药物依赖孕妇随机接受丁丙诺啡(n=86)或美沙酮(n=89)治疗，两组患者的平均胎龄均为18.7周。丁丙诺啡组86名妇女中有28名(33%)和美沙酮组89名妇女中有16名(18%)在妊娠结束前停止治疗。
在持续治疗至分娩的妇女中，丁丙诺啡治疗组和美沙酮治疗组在需要NOWS治疗的新生儿数量或NOWS的严重程度高峰方面没有差异。与美沙酮暴露组相比，丁丙诺啡暴露组的新生儿需要更少的吗啡(平均总剂量，1.1 mg对10.4 mg)，住院时间更短(10.0天对17.5天)，NOWS治疗时间更短(4.1天对9.9天)。其他主要结局(新生儿头围)或次要结局(出生时体重和身长、早产、分娩时胎龄、1分钟和5分钟)组间无差异阿普加得分)，或孕产妇或新生儿不良事件的发生率。在分娩前停止治疗并可能再次非法使用阿片类药物的母亲的结果尚不清楚。由于丁丙诺啡和美沙酮组停药率的不平衡，研究结果很难解释。
动物的数据
与其他含丁丙诺啡/纳洛酮的舌下产品相比，ZUBSOLV已被证明在生物利用度上存在差异。下面列出的暴露范围是基于人体体表面积(mg/m²)与通过Suboxone给药的16 mg丁丙诺啡的人舌下剂量的比较，这相当于通过ZUBSOLV给药的11.4 mg丁丙诺啡的人舌下剂量。
研究了Sprague-Dawley大鼠和俄罗斯大白兔灌胃(1:1)和灌胃(1:1)对胚胎发育的影响肌肉内的(IM)(3:2)器官发生期间丁丙诺啡和纳洛酮混合物的使用。在大鼠口服丁丙诺啡剂量高达250毫克/公斤/天(估计暴露量约为人类舌下剂量16毫克的150倍)时，没有观察到致畸作用，存在母体毒性(死亡率)。在家兔口服丁丙诺啡剂量高达40 mg/kg/天(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的50倍)时，没有观察到致畸作用，没有明显的母体毒性。在IM剂量高达30 mg/kg/天的大鼠和家兔中没有观察到明确的药物相关致畸作用(估计暴露量分别约为人类舌下剂量16 mg的20倍和35倍)。在这些对大鼠和家兔的研究中都注意到导致死亡的母体毒性。低剂量组1只兔胎头畸形，中剂量组2只兔胎脐膨出;在高剂量组胎儿中未观察到任何结果。在高剂量组中发现了母体毒性，但在低剂量组中没有发现。大鼠口服丁丙诺啡后，剂量相关后植入当剂量为10 mg/kg/天或更高时(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的6倍)，早期吸收的数量增加，由此导致胎儿数量减少。在家兔中，口服40mg /kg/天的剂量增加了着床后的损失。在给大鼠和家兔注射IM后，植入后损失，如活胎减少和再吸收增加，发生在30mg /kg/天。
丁丙诺啡在静脉注射或皮下注射剂量高达5mg /kg/天(估计暴露量分别约为人类舌下剂量16mg的3倍和6倍)、静脉注射剂量高达0.8 mg/kg/天(估计暴露量分别约为0.5倍和等于人类舌下剂量16mg)后，对大鼠或家兔无致畸性。大鼠口服剂量高达160 mg/kg/天(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的95倍)，家兔口服剂量为25 mg/kg/天(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的30倍)。骨骼异常的显著增加(例如，额外的胸椎或thoraco -腰椎在给予1 mg/kg/天及以上剂量的SC后(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的0.6倍)，在大鼠中观察到肋骨)，但在口服剂量高达160 mg/kg/天时未观察到。在没有母体毒性或口服1mg /kg/天或更高剂量(估计暴露量约等于人类舌下剂量16mg)的情况下，5mg /kg/天给药(估计暴露量约等于人类舌下剂量16mg)后，家兔骨骼异常增加无统计学意义。
在家兔中，丁丙诺啡在口服剂量为1 mg/kg/天或更高时，其植入前损失具有统计学意义，而在静脉剂量为0.2 mg/kg/天或更高时，其植入后损失具有统计学意义(估计暴露量约为人类舌下剂量16 mg的0.3倍)。在本研究中，未发现引起着床后丧失的剂量对母体有毒性。
从妊娠第14天至哺乳期第21天肌注丁丙诺啡5 mg/kg/天(约为人舌下剂量16 mg的3倍)的妊娠大鼠出现难产现象。丁丙诺啡在大鼠中的生育、产前和产后发育研究表明，口服剂量为0.8 mg/kg/天及以上(约为人类舌下剂量16mg的0.5倍)、IM剂量为0.5 mg/kg/天及以上(约为人类舌下剂量16mg的0.3倍)和SC剂量为0.1 mg/kg/天及以上(约为人类舌下剂量16mg的0.06倍)后，新生儿死亡率增加。在这些研究中，明显缺乏产奶量可能导致幼犬生存能力和泌乳指数下降。在大鼠幼崽中，口服剂量为80 mg/kg/天(大约是人舌下剂量16 mg的50倍)，发现翻正反射和惊吓反应的发生延迟。
泌乳
风险概述
根据对13名哺乳期妇女进行的两项研究，持续使用丁丙诺啡治疗，丁丙诺啡及其代谢物去甲丁丙诺啡在母乳中的含量较低，现有数据未显示母乳喂养的婴儿有不良反应。没有关于丁丙诺啡/纳洛酮在母乳喂养中的组合产品的数据，但是纳洛酮的口服吸收是有限的。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZUBSOLV的临床需求以及药物或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。
临床考虑
建议服用丁丙诺啡产品的母乳喂养妇女监测婴儿是否增加嗜睡和呼吸困难。
数据
两项研究(N=13)的数据与母乳喂养婴儿的数据一致，这些婴儿的母亲维持舌下丁丙诺啡的剂量，从2.4到24毫克/天不等，表明婴儿暴露于不到母亲每日剂量的1%。
在一项研究中，6名哺乳期妇女在分娩后5至8天服用丁丙诺啡的中位舌下剂量为0.29 mg/kg/天，母乳提供的丁丙诺啡的中位婴儿剂量为0.42 mcg/kg/天，去甲丁丙诺啡的中位剂量为0.33 mcg/kg/天，分别相当于母亲体重调整剂量的0.2%和0.12%(去甲丁丙诺啡的相对剂量/kg(%)是根据丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的等效假设计算的)。
一项对7名哺乳期妇女的研究数据显示，分娩后1.12个月平均服用丁丙诺啡的中位舌下剂量为7毫克/天，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的平均乳浓度(Cavg)分别为3.65微克/升和1.94微克/升。根据研究数据，并假设牛奶消费量为150毫升/公斤/天，纯母乳喂养的婴儿将获得估计的平均绝对婴儿剂量(援助丁丙诺啡0.55微克/千克/天和去甲丁丙诺啡0.29微克/千克/天，或婴儿平均相对剂量(RID)分别为母亲体重调整剂量的0.38%和0.18%。
生殖潜能的女性和男性
不孕不育
长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床前毒理学］．
儿童使用
ZUBSOLV在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。本品不适合用于治疗新生儿阿片类戒断综合征，因为它含有纳洛酮，一种阿片类拮抗剂。
老年使用
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。由于老年患者的肝功能、肾功能或心功能可能下降以及伴随疾病或其他药物治疗，65岁或以上的患者应谨慎决定开ZUBSOLV，并应监测这些患者的毒性或过量的体征和症状。
肝损伤
肝损害对丁丙诺啡和纳洛酮的药代动力学的影响已经在一项药代动力学研究中进行了评估。这两种药物都在肝脏中被广泛代谢。而在轻度肝功能损害的受试者中未观察到临床显著变化;在中度和重度肝功能损害患者中，丁丙诺啡和纳洛酮的血浆水平较高，半衰期值较长。在中度和重度受损的受试者中，纳洛酮的作用幅度大于丁丙诺啡。纳洛酮和丁丙诺啡在重度肝功能损害患者中的作用幅度差异大于中度肝功能损害患者，因此这些作用在重度肝功能损害患者中的临床影响可能大于中度肝功能损害患者。丁丙诺啡/纳洛酮产品应避免用于严重肝功能损害患者，可能不适合中度肝功能损害患者[见]警告和注意事项，临床药理学］．
肾功能损害
丁丙诺啡的药代动力学在两组间无显著差异透析6例正常患者静脉注射丁丙诺啡0.3 mg。肾功能衰竭对纳洛酮药代动力学的影响尚不清楚临床药理学］．
过量
临床表现
急性过量的表现包括针状瞳孔、镇静、低血压、呼吸抑制和死亡。
药物过量的治疗
如果用药过量，应仔细监测患者的呼吸和心脏状况。当呼吸或心脏功能下降时，应首先注意通过提供a来重建足够的呼吸交换专利辅助或控制的气道和机构通风。应按指示使用氧气、静脉输液、血管加压剂和其他支持措施。
在过量的情况下，主要的处理方法应该是在机械辅助下重新建立足够的通气呼吸，如有需要。纳洛酮可能对丁丙诺啡过量的治疗有价值。可能需要高于正常剂量并重复给药。在确定扭转过量影响所需的治疗时间和医疗监测时，应考虑到ZUBSOLV的长期作用时间。监测时间不足可能使患者处于危险之中。
禁忌症
有丁丙诺啡或纳洛酮过敏史的严重不良反应(包括过敏性)患者禁用ZUBSOLV冲击，据报道[见]警告和注意事项］．
临床药理学
作用机制
ZUBSOLV含有丁丙诺啡和纳洛酮。丁丙诺啡是mu-阿片受体的部分激动剂和kapa -阿片受体的拮抗剂。纳洛酮是一种强效的多阿片受体拮抗剂，对于身体上依赖全阿片受体激动剂的个体，如果经肠外给药，会产生阿片戒断体征和症状。
药效学
与Suboxone片剂相比，ZUBSOLV具有不同的生物利用度。一片ZUBSOLV 5.7 mg/1.4 mg片剂与一片8mg / 2mg Suboxone片剂相比，提供了相当的丁丙诺啡暴露量和12%的纳洛酮暴露量。其他目前上市的含丁丙诺啡/纳洛酮的舌下产品的药效学信息不能与ZUBSOLV以毫克为单位进行直接比较[见]剂量和给药方法］．
主观的影响
丁丙诺啡与全阿片激动剂(如美沙酮和氢吗啡酮)的比较表明，舌下丁丙诺啡产生典型的阿片激动剂作用，但受天花板效应的限制。
在没有身体依赖的阿片类药物经历者中，急性舌下剂量的苏博松片产生阿片类激动剂作用，在8 mg/2 mg和16 mg/4 mg丁丙诺啡/纳洛酮剂量之间达到最大。
阿片激动剂的上限效应也在双盲、平行组中观察到，单剂量丁丙诺啡舌下溶液(1mg、2mg、4mg、8mg、16mg或32mg)、安慰剂和不同剂量的完全激动剂对照的剂量范围比较。对16名没有身体依赖的阿片类药物有经验的受试者按剂量递增顺序进行治疗，间隔至少一周。两种活性药物均产生典型的阿片激动剂作用。对于药物产生效果的所有措施，丁丙诺啡产生了剂量相关的反应。然而，在每种情况下，都有一种剂量不会产生进一步的影响。相反，最高剂量的完全激动剂控制总是产生最大的效果。受体激动剂客观的与低剂量丁丙诺啡相比，高剂量丁丙诺啡(8毫克-32毫克)的评分评分持续升高的时间更长，直到给药后48小时才恢复到基线水平。与完全激动剂对照相比，丁丙诺啡起效更快，大多数剂量在丁丙诺啡100分钟后达到峰值，而完全激动剂对照为150分钟。
生理的影响
丁丙诺啡静脉注射(2毫克、4毫克、8毫克、12毫克和16毫克)和舌下(12毫克)剂量已给予有阿片类药物经历的受试者，这些受试者身体上不依赖于检查心血管与用于治疗阿片类药物依赖的剂量相当的剂量，对呼吸和主观的影响。与安慰剂相比，在血压、心率、呼吸速率、氧饱和度或皮肤温度随时间的变化。收缩压8 mg组的血压高于安慰剂组(3小时AUC值)。所有治疗的最小和最大效果相似。受试者对低声音和电脑提示仍有反应。一些受试者表现出易怒，但没有观察到其他变化。
在双盲、平行组中比较丁丙诺啡舌下呼吸作用和美沙酮的作用，在非阿片类药物依赖的志愿者中，单剂量丁丙诺啡舌下溶液(1mg、2mg、4mg、8mg、16mg或32mg)和口服美沙酮(15mg、30mg、45mg或60mg)的剂量范围比较。在这项研究中，肺换气不足在丁丙诺啡剂量为4mg且高于美沙酮后，不需要医疗干预的报告更为频繁。两种药物降低氧饱和度的程度相同。
纳洛酮的作用
在丁丙诺啡的相同剂量水平下，急性舌下给药丁丙诺啡片和苏波松片的生理和主观效应相似。当通过舌下途径给药时，纳洛酮没有临床显著的效果，尽管该药物的血液水平是可测量的。丁丙诺啡/纳洛酮，当舌下给药给阿片类药物依赖的队列时，被认为是阿片类药物激动剂，而当肌肉内给药时，丁丙诺啡与纳洛酮联合产生类似于纳洛酮的阿片类药物拮抗剂作用。这一发现表明丁丙诺啡/纳洛酮片中的纳洛酮可能会阻止活跃的大量海洛因或其他完全的阿片类药物依赖者注射丁丙诺啡/纳洛酮片。然而，临床医生应该意识到一些阿片类药物依赖者，特别是那些低水平的完全阿片类药物身体依赖或阿片类药物身体依赖主要是丁丙诺啡的人，通过静脉或鼻内途径滥用丁丙诺啡/纳洛酮组合。在美沙酮维持的患者和海洛因依赖的受试者中，丁丙诺啡/纳洛酮联合静脉注射会导致阿片类药物戒断体征和症状，并被认为是不愉快和不安的。在吗啡稳定的受试者中，静脉给药丁丙诺啡与纳洛酮联合使用会产生阿片拮抗剂和比例依赖的戒断体征和症状;最强烈的戒断症状和体征的比例分别为2:1和4:1，较弱的戒断症状和体征的比例为8:1。
对内分泌系统的影响
阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]不良反应］．它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。
长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力源在迄今为止进行的研究中尚未得到充分控制。出现雄激素缺乏症状的患者应接受实验室评估[见]不良反应］．
心脏电生理学
丁丙诺啡产品的QT间期研究表明QT间期延长≤15毫秒。
药物动力学
吸收
血浆丁丙诺啡和纳洛酮水平随着ZUBSOLV舌下剂量的增加而升高。丁丙诺啡和纳洛酮的舌下吸收存在广泛的患者间差异，但受试者间差异较低。丁丙诺啡的Cmax和AUC均随剂量的增加而增加(在1.4 ~ 11.4 mg范围内)，但增加与剂量不成正比。纳洛酮不影响丁丙诺啡的药代动力学。
与Suboxone片剂相比，ZUBSOLV具有不同的生物利用度。一片ZUBSOLV 5.7 mg/1.4 mg片剂与一片8mg / 2mg Suboxone片剂相比，提供了相当的丁丙诺啡暴露量和12%的纳洛酮暴露量。
分布
丁丙诺啡大约96%与蛋白质结合，主要与α和β球蛋白结合。
纳洛酮大约45%是蛋白质结合，主要是白蛋白。
消除代谢
丁丙诺啡经历n -脱烷基和葡萄糖醛酸化。n -脱烷基途径主要由CYP3A4介导。主要代谢物去甲丁丙诺啡可进一步进行糖醛酸化。去甲丁丙诺啡已被发现在体外结合阿片受体;然而，尚未对其阿片样活性进行临床研究。纳洛酮经过直接葡萄糖醛酸化成纳洛酮-3-葡萄糖醛酸盐以及n -脱烷基和6Âoxo基团的还原。
排泄
一项丁丙诺啡的质量平衡研究显示，在给药后11天收集的尿液(30%)和粪便(69%)中的放射性标签完全恢复。几乎所有的剂量都是丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和两种未识别的丁丙诺啡代谢物。尿中丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡大部分结合(丁丙诺啡1%游离，9.4%结合;去丁丙诺啡，2.7%游离，11%共轭)。粪便中丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡几乎全部游离(丁丙诺啡33%游离，5%偶联;去丁丙诺啡，21%游离，2%结合)。
当ZUBSOLV片舌下给药时，丁丙诺啡从血浆中消除的平均半衰期为24至42小时，纳洛酮从血浆中消除的平均半衰期为2至12小时。
药物相互作用研究
CYP3A4抑制剂和诱导剂
丁丙诺啡已被发现是CYP2D6和CYP3A4抑制剂，其主要代谢物去甲丁丙诺啡在体外使用人肝微粒体的研究中已被发现是一种中度CYP2D6抑制剂。然而，治疗剂量导致的丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡相对较低的血浆浓度预计不会引起重大的药物-药物相互作用问题[见]药物的相互作用］．
特定的人群
肝损伤
在一项药代动力学研究中，根据Child-Pugh标准，对患有不同程度肝功能损害的受试者服用Suboxone 2.0 mg/0.5 mg(丁丙诺啡/纳洛酮)舌下片后，测定丁丙诺啡和纳洛酮的处置情况。将丁丙诺啡和纳洛酮在肝功能受损患者中的配置与肝功能正常受试者的配置进行比较。
在轻度肝功能损害的受试者中，丁丙诺啡和纳洛酮的平均Cmax、AUC0-last和半衰期值的变化均无临床意义。轻度肝功能损害患者不需要调整剂量。
中度和重度肝功能损害的受试者，丁丙诺啡和纳洛酮的平均Cmax、AUC0-last和半衰期值均升高;纳洛酮的作用大于丁丙诺啡(表5)。
表5:中重度肝功能损害受试者药代动力学参数的变化
| 肝损伤 | PK参数 | 与健康受试者相比丁丙诺啡增加 | 与健康受试者相比纳洛酮含量增加 |
| 温和的 | Cmax | 8% | 170% |
| AUC0-last | 64% | 218% | |
| 半衰期 | 35% | 165% | |
| 严重的 | Cmax | 72% | 1030% |
| AUC0-last | 181% | 1302% | |
| 半衰期 | 57% | 122% |
纳洛酮和丁丙诺啡对重度肝功能损害患者的影响程度差异大于中度肝功能损害患者[见]警告和注意事项和特定人群使用］．
丙肝病毒感染
在HCV感染但无肝功能损害迹象的受试者中，丁丙诺啡和纳洛酮的平均Cmax、AUC0-last和半衰期值与未感染HCV的健康受试者相比变化无临床意义。
临床研究
在两项盲法随机、非劣效性研究中评估了ZUBSOLV对丁丙诺啡治疗的诱导作用。研究中相同的盲法诱导阶段成分设计用于评估ZUBSOLV与通用的丁丙诺啡片作为初始治疗时，以治疗中的保留率来衡量。这些研究包括阿片类药物依赖(dsm - iv标准)18 ~ 65岁的男女患者。普通丁丙诺啡片诱导剂量为第1天8 mg，第2天8 mg或16 mg。ZUBSOLV的诱导剂量为第1天5.7 mg/1.4 mg，第2天为5.7 mg/1.4 mg或11.4 mg/2.8 mg。在第一项研究中，758名患者被随机分组。在第二项研究中，310名患者被随机分组。
两种方案都规定，第一天的剂量将在监督下给予，初始剂量为丁丙诺啡2mg或ZUBSOLV 1.4 mg。随后，研究人员可以选择在第二次给药后1.5小时给予丁丙诺啡6mg或ZUBSOLV 4.2 mg作为单剂量，或者将第二次研究药物分为3个单独的给药时段，分别为ZUBSOLV 1.4 mg/0.36 mg或普通丁丙诺啡2mg，每次给药1至2小时，如果研究者评估在第一次给药后出现沉淀戒断。在研究2中，研究者很少(5%)自行决定是否使用第二剂量，而在研究1中，研究者更频繁地使用第二剂量(22%)。
每项研究的第3天保留率结果见表6。在研究2中，与普通丁丙诺啡相比，ZUBSOLV在第3天观察到的保留率较低，可能是由于不经常使用分次给药。
表6:第3天留存率(完整分析集)
| 研究1 | |||
| 人口数量 | ZUBSOLV (N = 383) |
通用的延伸 (N = 375) |
整体 (N = 758) |
| 第3天的留存率 | 357例(93%) | 344例(92%) | 701例(93%) |
| 研究2 | |||
| 人口数量 | ZUBSOLV (N = 155) | 通用型BUP (N=155) | 整体(N = 310) |
| 第3天的留存率 | 132例(85%) | 147例(95%) | 279例(90%) |
从
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