Zovirax(阿昔洛韦):用途，剂量，副作用，相互作用，警告 - 狗万体育下载,万博manbetx苹果版下载

药物的描述

找到最便宜的价格

描述

产品概要信息

给药途径	剂型/剂量	临床相关的非药用成分
口服	口服混悬液200mg / 5ml片剂200mg	ZOVIRAX®200毫克片剂含有乳糖。有关完整的清单，请参见剂型、成分和包装部分．

药物的物质

正确的名字:无环鸟苷

化学名称:9 - [(2-hydroxyethoxy)甲基]鸟嘌呤

其他名称:acycloguanosine

分子式:C₈H₁₁N₅0_3.

分子质量:225.2结构式:

理化性质:无环鸟苷为白色结晶粉末，25℃时在水中的最大溶解度为1.3 mg/mL。

迹象

适应症及临床应用

ZOVIRAX®(阿昔洛韦)适用于以下情况:

生殖器疱疹初期发作的治疗。
抑制异常频繁的生殖器疱疹复发(每年6次或更多)。
急性治疗带状疱疹(带状疱疹)和水痘(水痘)。

临床研究结果表明，一些复发性生殖器疱疹患者如果在即将发作的第一个迹象时口服ZOVIRAX®，可能会获得临床益处。最有可能受益的是那些经历严重、长期复发的患者;当复发不频繁时，这种间歇治疗可能比抑制治疗更合适。

早期治疗急性带状疱疹(带状疱疹)在免疫能力强的个体口服ZOVIRAX®导致减少病毒脱落;减少治疗时间;更少的传播;缓解急性疼痛。

口服ZOVIRAX®治疗免疫功能正常的水痘(水痘)患者可减少病变总数，加速病变向结痂和愈合阶段的进展，并减少残余低色素病变的数量。此外，ZOVIRAX®降低发烧和与水痘相关的体质症状。

阿昔洛韦在水痘中的预防性使用尚未确定。

老年病学(≥65岁):在老年人群中使用该药可能与由于年龄相关的肾功能变化而导致的安全性差异有关，在适当的章节中可以找到简短的讨论(见警告和预防措施）.

儿科(2岁以下):无数据。

剂量

剂量和给药方法

计量方面的考虑

对于肾功能受损的患者，应减少ZOVIRAX®(阿昔洛韦)的剂量。
在诊断出水痘或带状疱疹后，或在出现生殖器疱疹爆发的第一个体征或症状时，应尽快开始治疗。
推荐剂量和使用时间取决于适应症。

如何提供

储存和稳定性

ZOVIRAX®片剂应存放在室温控制下(15 - 25°C)干燥处并避光。

ZOVIRAX®悬浮液应保存在受控的室温下(15至25°C)。

剂型、成分和包装

悬架:每茶匙(5ml)的ZOVIRAX®悬浮液含有200毫克无环鸟苷和非药用成分香蕉香精、纤维素、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、香草醛和水。

平板电脑:每片ZOVIRAX®200片含有200毫克阿昔洛韦和非药用成分纤维素、靛蓝、乳糖、硬脂酸镁、聚维酮和乙醇酸淀粉钠。

ZOVIRAX®悬浮液有125毫升和475毫升两种规格。每一茶匙(5毫升)的白色香蕉味悬浮液含有200毫克阿昔洛韦。

*125毫升的瓶子不在加拿大提供

ZOVIRAX®200片每瓶100片。每片蓝色盾形斜边压缩片剂含有200毫克阿昔洛韦，片剂一面印有“ZOVIRAX”字样，背面印有三角形。

葛兰素史克公司，密西沙加路7333号，密西沙加，安大略省，L5N 6L4 1-800-387-7374。修订日期:2014年11月10日

副作用

药物不良反应概述

与使用ZOVIRAX®(阿昔洛韦)相关的最常见不良反应是头痛和恶心。

在极少数情况下也有神经系统副作用的报道。老年患者和有肾脏损害史的患者发生这些影响的风险增加。在报告的病例中，这些反应在停止治疗后通常是可逆的(见警告和预防措施和不良反应，上市后药物不良反应）.

临床试验药物不良反应

由于临床试验是在非常特定的条件下进行的，因此临床试验中观察到的不良反应率可能不能反映实际情况，也不应与其他药物临床试验中的不良反应率进行比较。来自临床试验的药物不良反应信息对于确定与药物相关的不良事件和近似发生率是有用的。

单纯疱疹的治疗

短期给药(5-10天):在298例患者口服ZOVIRAX®治疗生殖器疱疹的临床试验中报告的最常见不良反应列于表1。

表1:阿昔洛韦治疗生殖器疱疹临床试验不良反应报告

不良反应	总计	％
恶心和/或呕吐	8	2.7

抑制单纯疱疹

长期给药:在一项预防复发的临床试验中，连续给药400mg(2粒200mg胶囊)，每日2次，最常见的不良事件列于表2。

表2:用阿昔洛韦预防生殖器疱疹复发的临床试验中报告的不良反应

不良反应	1年 (n = 586) %	二年级 (n = 390) %	第三年 (n = 329) %
恶心想吐	4.8
腹泻	2.4
头疼	1.9	1.5	0.9
皮疹	1.7	1.3
感觉异常		0.8	1.2
衰弱			1.2

迄今为止，来自临床试验的证据表明，不良事件的严重性和频率不太可能需要停止治疗。

带状疱疹

在治疗带状疱疹(带状疱疹)的三个临床试验中，最常见的不良反应报告为800mg口服ZOVIRAX®，每天5次，持续7或10天，或安慰剂，见表3。

表3:带状疱疹治疗临床试验报告的不良反应

不良反应	ZOVIRAX® (n = 323) %	安慰剂 (n = 323) %
不适	11.5	11.1
恶心想吐	8.0	11.5
头疼	5.9	11.1
呕吐	2.5	2.5
腹泻	1.5	0.3

水痘

在口服ZOVIRAX®或安慰剂治疗水痘的三个临床试验中报告的最常见不良事件列于表4。

表4:水痘治疗临床试验不良反应报告

不良反应	ZOVIRAX® (n = 495) %	安慰剂 (n = 498) %
腹泻	3.2	2.2

不常见的临床试验药物不良反应(< 1%)

在任何临床试验中，接受ZOVIRAX®治疗的患者报告的其他不良反应包括:腹痛、厌食、便秘、头晕、水肿、疲劳、胀气、腹股沟腺病、失眠、腿痛、药物味道、皮疹、喉咙痛、手部痉挛和荨麻疹。

血液学及临床化学异常

在治疗水痘和带状疱疹以及用ZOVIRAX®治疗和抑制生殖器疱疹的临床试验中，未观察到实验室值的临床显著变化。

上市后药物不良反应

在临床实践中，在上市后使用ZOVIRAX®期间，自愿报告了以下事件。选择纳入这些事件是由于其严重性、报告频率、与ZOVIRAX®的潜在因果关系或这些因素的组合。上市后不良事件是在未知规模的人群中自发报告的，因此无法估计其频率。

一般:发热、头痛、疼痛及周围水肿。

紧张:有头晕、感觉异常、躁动、精神错乱、震颤、共济失调、构音障碍、幻觉、精神病症状、抽搐、嗜睡、脑病和昏迷的报道。这些事件通常是可逆的，通常在肾功能受损或有其他易感因素的患者中报道(见警告和预防措施）.这些症状可能很明显，特别是在老年人中。

消化系统:腹泻、肠胃不适和恶心。

血液和淋巴:贫血，白细胞减少症，淋巴结病和血小板减少症。

过敏和皮肤:脱发，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，包括光敏性皮疹，瘙痒，荨麻疹，呼吸困难，血管性水肿和过敏反应。

肝胆道及胰腺:可逆性高胆红素血症和肝相关酶升高的报道。肝炎和黄疸。

肌肉骨骼:肌痛。

特殊的感觉:视觉异常。

泌尿生殖:血肌酐和尿素氮(BUN)升高。急性肾功能衰竭、肾痛和血尿均有报道。肾痛可能与肾功能衰竭有关警告和预防措施）.

药物的相互作用

药物之间相互作用

尚未发现有临床意义的相互作用。

无环鸟苷主要通过活跃的肾小管分泌在尿中消除。任何与该机制竞争的同时使用的药物都可能增加无环鸟苷的血浆浓度。丙苯昔和西咪替丁通过这一机制增加了阿昔洛韦的曲线下面积(AUC)，降低了阿昔洛韦的肾脏清除率。同样，当两种药物同时使用时，无环鸟苷和霉酚酸酯(一种用于移植患者的免疫抑制剂)的无活性代谢物的血浆auc也会增加。然而，没有剂量调整是必要的，因为阿昔洛韦广泛的治疗指数。

Drug-Food交互

与食物没有已知的相互作用(见作用与临床药理学，药物动力学）.

Drug-Herb交互

与草药产品的相互作用尚未确定。

药物-实验室相互作用

与实验室检测的相互作用尚未确定。

警告和注意事项

警告

ZOVIRAX(阿昔洛韦)胶囊、片剂和混悬液仅用于口服。使用阿昔洛韦治疗可观察到肾功能衰竭，在某些情况下导致死亡(见不良反应:临床实践中观察到的过剂量）.导致死亡的血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)发生在接受阿昔洛韦治疗的免疫功能低下患者中。

预防措施

给肾损害患者使用ZOVIRAX(阿昔洛韦)时，建议调整剂量(见剂量和给药方法）.对接受潜在肾毒性药物治疗的患者给予ZOVIRAX(阿昔洛韦)时也应谨慎，因为这可能增加肾功能障碍的风险和/或可逆性中枢神经系统症状的风险，如静脉注射阿昔洛韦治疗的患者所报告的那些症状。应保持充足的水分。

带状疱疹:尚无在带状疱疹起疹后超过72小时开始治疗的数据。应建议患者在确诊带状疱疹后尽快开始治疗。

生殖器疱疹感染:患者应被告知，ZOVIRAX(阿昔洛韦)不能治愈生殖器疱疹。没有数据评估ZOVIRAX(阿昔洛韦)是否会防止感染传播给他人。由于生殖器疱疹是一种性传播疾病，当出现病变和/或症状时，患者应避免接触病变或性交，以免感染伴侣。生殖器疱疹也可以在没有症状的情况下通过无症状的病毒脱落传播。如果需要对生殖器疱疹复发进行医疗管理，应建议患者在发作的第一个体征或症状时开始治疗。

水痘:在健康儿童中，水痘通常是一种轻度至中度的自限性疾病。青少年和成年人往往有更严重的疾病。在对照研究中，治疗是在典型水痘皮疹出现后24小时内开始的，并且没有关于在疾病过程中较晚开始治疗的效果的信息。

致癌、诱变、生育障碍

下面提供的数据包括在口服800毫克、每天5次(适用于治疗带状疱疹的剂量)或口服200毫克、每天5次(适用于治疗生殖器疱疹的剂量)的人体内观察到的峰值稳态血浆阿昔洛韦浓度。动物研究中的血浆药物浓度表示为人类在较高和较低剂量方案下暴露于阿昔洛韦的倍数(见临床药理学:药物动力学）.

在大鼠和小鼠的终生生物测定中，以高达450 mg/kg的单次每日灌胃剂量对阿昔洛韦进行了测试。治疗动物和对照动物的肿瘤发生率没有统计学上的显著差异，阿昔洛韦也没有缩短肿瘤潜伏期。在小鼠生物测定中，最大血浆浓度是人水平的3至6倍，在大鼠生物测定中是人水平的1至2倍。

阿昔洛韦在16年进行了测试在体外和在活的有机体内遗传毒性试验。其中5项检测无环鸟苷阳性。

阿昔洛韦对小鼠(450mg /kg/天，p.o.)或大鼠(25mg /kg/天，s.o.)的生育能力或生殖能力没有损害。在小鼠研究中，血浆水平是人类水平的9到18倍，而在大鼠研究中，它们是人类水平的8到15倍。大鼠和家兔的高剂量(50毫克/公斤/天，s.c)(分别是人的11至22倍和16至31倍)植入药效下降，但产仔数未见下降。在一项大鼠围产期和产后研究中，50mg /kg/天s.c组平均黄体数、总着床部位数和活胎数均有统计学意义的降低。

给予50mg /kg/天静脉注射1个月(人类水平的21 ~ 41倍)或口服60mg /kg/天1年(人类水平的6 ~ 12倍)的犬未见睾丸异常。睾丸萎缩在大鼠和狗体内观察到较高剂量下的曲霉生成。

怀孕

畸形形成的影响:妊娠b类:器官发生期间给予阿昔洛韦产生畸形的小鼠(450mg /kg/day, p.o.)、家兔(50mg /kg/day, s.c和IV)或大鼠(50mg /kg/day, s.c)。这些暴露导致的血浆水平分别是人体水平的9倍和18倍，16倍和106倍，以及11倍和22倍。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。一个未来的妊娠期间使用阿昔洛韦的流行病学登记于1984年建立，并于1999年4月完成。在妊娠前三个月暴露于全身阿昔洛韦的妇女中，有749例妊娠随访，结果为756例。出生缺陷的发生率与一般人群的发生率相近。然而，登记的规模较小，不足以评估不常见缺陷的风险，也不足以就阿昔洛韦对孕妇及其发育中的胎儿的安全性得出可靠或明确的结论。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用阿昔洛韦。

哺乳期妇女

2名妇女口服阿昔洛韦后，母乳中出现了阿昔洛韦浓度ZOVIRAX(阿昔洛韦)，范围为相应血浆水平的0.6至4.1倍。这些浓度可能使哺乳婴儿暴露于高达0.3 mg/kg/天的阿昔洛韦剂量。ZOVIRAX(阿昔洛韦)应谨慎地给予哺乳期母亲，只有在有指示时。

儿童使用

阿昔洛韦口服制剂在2岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在一项临床研究中，376名受试者接受了ZOVIRAX(阿昔洛韦)治疗带状疱疹治疗免疫活性的受试者年龄:Ý50岁，其中65岁及以上244人，75岁及以上111人。在停止新药物的时间内，有效性没有总体差异病变在老年受试者和年轻成人受试者之间报告了形成或愈合时间。65岁及以上患者愈合后疼痛持续时间更长。恶心、呕吐和头晕在老年受试者中更为常见。老年患者更容易出现肾功能下降，需要减量。老年患者也更容易发生肾脏或中枢神经系统不良事件。对于临床实践中观察到的中枢神经系统不良事件，嗜眠症老年患者出现幻觉、精神错乱和昏迷的频率更高(见临床药理学，不良反应:临床观察;和剂量和给药方法）.

过量和禁忌症

过量

如需处理疑似药物过量，请与当地中毒控制中心联系。

活性炭可用于帮助去除未吸收的药物。建议采取一般性的支持措施。

阿昔洛韦只被部分吸收胃肠束。患者单次摄入最多20g阿昔洛韦，无意外不良反应。在临床研究中，单个患者在这些剂量下观察到的最高血浆浓度为10.0 μg/mL。在数天内意外、反复过量口服阿昔洛韦可引起胃肠道反应(如恶心和呕吐)神经系统效果(头痛和精神错乱)。

静脉注射给人的剂量高达1200毫克/平方米(28毫克/公斤)，每日3次，持续2周。血药浓度峰值达80 μg/mL。静脉注射过量的阿昔洛韦导致血清肌酐升高，血尿素氮以及随后的肾衰竭。神经系统的影响，包括精神错乱、幻觉、躁动、癫痫发作和昏迷，已被描述为与静脉注射过量有关。

应密切观察病人是否有中毒迹象。血液透析显著增强阿昔洛韦从血液中的去除，因此可能被认为是在症状过量的情况下的一种管理选择。无环鸟苷的沉淀肾小管如果在小管内液体中的溶解度(2.5 mg/mL)超过，可能发生。在肾功能衰竭和无尿的情况下，患者可以从血液透析中获益，直到肾功能恢复(见剂量和给药方法）.

禁忌症

ZOVIRAX®(阿昔洛韦)禁忌用于过敏或对阿昔洛韦、valacyclovir或ZOVIRAX®制剂的任何其他成分过敏的患者。有关完整的清单，请参见剂型，成分及包装产品专论部分．

临床药理学

作用与临床药理学

作用机制

ZOVIRAX®(无环鸟苷)，一种合成无环类药物嘌呤核苷模拟是一种具有高度特异性的底物疱疹单纯形和水痘-带状疱疹特异性胸苷激酶。无环鸟苷是宿主细胞特异性胸苷激酶的不良底物。单纯疱疹和水痘带状疱疹特异性胸苷激酶将无环鸟苷转化为单磷酸，然后由许多细胞酶转化为二磷酸无环鸟苷和三磷酸无环鸟苷。三磷酸无环鸟苷既是一种抑制剂又是一种底物疱疹病毒特定的DNA聚合酶。虽然细胞α-DNA聚合酶在感染细胞中，三磷酸无环鸟苷也可能被抑制，这种情况仅在三磷酸无环鸟苷浓度高于抑制疱疹病毒特异性DNA聚合酶的浓度时发生。无环鸟苷在疱疹病毒感染的细胞中选择性地转化为活性形式，因此被这些细胞优先吸收。无环鸟苷在体外对正常未感染细胞的毒性潜力非常低，因为:1)吸收较少;2)较少转化为活性形式;3)细胞α-DNA聚合酶对药物活性形式的作用敏感性较低。胸苷激酶特异性、抑制DNA聚合酶和过早终止DNA合成的结合可抑制疱疹病毒的复制。对…没有影响潜在的非复制病毒已被证实。对病毒的抑制缩短了病毒脱落的时间，限制了病毒的传播程度和传播水平病理，从而促进愈合。在抑制期间，没有证据表明阿昔洛韦可以预防神经病毒迁移。它中止了复发性疱疹由于抑制病毒复制后的再激活。

药物动力学

在涉及110名成年患者的6项临床研究中，对口服阿昔洛韦的药代动力学进行了评估。

吸收

在一项针对35人的研究中免疫功能不全的单纯性疱疹或水痘带状疱疹感染患者给予ZOVIRAX®胶囊，剂量为200 - 1000mg，每4小时，每天6次，连续5天，生物利用度估计为15% - 20%。在本研究中，在给药的第二天达到稳态血浆水平。最后一次给药200 mg后的平均稳态峰谷浓度分别为0.49 μg/mL (0.47 ~ 0.54 μg/mL)和0.31 μg/mL (0.18 ~ 0.41 μg/mL)，最后一次给药800 mg后的平均稳态峰谷浓度分别为2.8 μg/mL (2.3 ~ 3.1 μg/mL)和1.8 μg/mL (1.3 ~ 2.5 μg/mL)。在另一项研究中，20名免疫功能正常的患者复发生殖器疱疹单纯性感染患者给予ZOVIRAX®胶囊，剂量为800 mg / 6 h，每日4次，连用5 d，平均稳态峰、谷浓度分别为1.4 μg/mL (0.66 ~ 1.8 μg/mL)和0.55 μg/mL (0.14 ~ 1.1 μg/mL)。

多剂量注射交叉研究23名志愿者每天6次服用200毫克、400毫克和800毫克的ZOVIRAX®胶囊，吸收随剂量增加而减少，阿昔洛韦的估计生物利用度分别为20%、15%和10%。生物利用度的降低被认为是剂量的函数而不是剂型的函数。结果表明，在200至800毫克的剂量范围内，阿昔洛韦的剂量不成比例。在本研究中，200、400和800 mg给药方案的稳态峰谷浓度分别为0.83和0.46 μg/mL, 1.21和0.63 μg/mL, 1.61和0.83 μg/mL。

在另一项对6名志愿者的研究中，食物对阿昔洛韦吸收的影响并不明显。

在23名正常志愿者中进行的单次口服生物利用度研究表明，200 mg的ZOVIRAX®胶囊与200 mg水溶液中的无环鸟苷具有生物等效性。在另一项针对20名志愿者的研究中，ZOVIRAX®混悬液与ZOVIRAX®胶囊具有生物等效性。在另一项针对24名志愿者的单剂量生物利用度/生物等效性研究中，一颗ZOVIRAX®800 mg片剂被证明与四颗ZOVIRAX®200 mg胶囊具有生物等效性。

分布

血浆蛋白结合相对较低(9 - 33%)，预计药物相互作用不会涉及结合位点移位。

消除

口服给药后，志愿者和肾功能正常的患者的平均血浆半衰期为2.5至3.3小时。不变药的平均肾排泄占口服给药剂量的14.4%(8.6 ~ 19.8%)。唯一的尿液代谢物(经高效液相色谱鉴定)是9-[(羧甲氧基)甲基]鸟嘌呤。

特殊人群及情况

儿科

一般来说，阿昔洛韦在儿童中的药代动力学与成人相似。在7个月至7岁的儿童中，口服剂量300和600 mg/m²后的平均半衰期为2.6小时(1.59至3.74小时)。

2岁以下儿童口服阿昔洛韦的研究尚未充分。

老年病学

在老年人中，总清除率随着年龄的增长而下降，与肌酐清除率降低有关，尽管终末血浆半衰期变化不大。对于肾功能减退的老年患者，可能需要减少剂量(见剂量和给药方法）.

肾功能不全

阿昔洛韦的半衰期和全身清除率取决于肾功能。

建议对肾功能下降的患者调整剂量(见剂量和给药方法）.

临床试验

初始生殖器疱疹

双盲安慰剂对照研究表明，口服ZOVIRAX®可显著缩短急性感染的持续时间和病变愈合的持续时间。部分患者组疼痛持续时间和新病变形成时间缩短。

复发性生殖器疱疹

在一项研究中，接受ZOVIRAX®400 mg，每日两次，持续3年的患者，分别有45%，52%和63%的患者在第一，第二和第三年没有复发。对患者3个月复发率的系列分析显示，每个季度71 - 87%的患者无复发。

带状疱疹感染

在一项双盲、安慰剂对照研究中，免疫功能正常的局部皮肤的带状疱疹感染，ZOVIRAX®(800毫克，每天5次，连续10天)缩短时间，病变结痂，愈合，完全停止疼痛，并缩短病毒脱落的持续时间和新病变形成的持续时间。

在一项类似的双盲安慰剂对照研究中，ZOVIRAX®(800毫克，每天5次，连续7天)缩短了完成病变结痂、愈合和疼痛停止的时间，并缩短了新病变形成的持续时间。

皮疹出现后72小时内开始治疗，如果在头48小时内开始治疗，效果最好。50岁以上的成年人受益更大。

水痘

三项随机、双盲、安慰剂对照试验在993例2至18岁的儿童患者中进行水痘．所有患者均在出现皮疹后24小时内接受治疗。在两项试验中，ZOVIRAX®以20mg /kg的剂量每天4次(最多3200 mg/天)，持续5天。在第三个试验中，剂量为10、15或20 mg/kg，每天4次，持续5至7天。ZOVIRAX®治疗缩短了50%的愈合时间，减少了最大病变数量，减少了中位数囊泡的中位数下降剩余降低了发热患者的比例，厌食症,嗜睡到第二天。用ZOVIRAX®治疗对水痘带状疱疹病毒特异性没有影响体液或治疗后1个月或1年的细胞免疫反应。

详细的药理学

看到作用与临床药理学。

病毒学

的定量的关系在体外单纯疱疹病毒(HSV)和水痘带状疱疹的易感性病毒(VZV)对阿昔洛韦的反应和对治疗的临床反应尚未在人类中确定，病毒敏感性测试尚未标准化。敏感性测试结果，表示为抑制细胞培养中50%病毒生长所需的药物浓度(ID50)，根据所使用的特定测定、所采用的细胞类型和进行测试的实验室而有很大差异。无环鸟苷对HSV-1分离株的ID50从0.02 μg/mL (Vero细胞斑块减少)到5.9-13.5 μg/mL(绿猴肾[GMK]细胞斑块减少)不等。对HSV-2的ID50范围为0.01 ~ 9.9 μg/mL(分别在Vero和GMK细胞中减少斑块)。

使用Vero细胞染料摄取法(其ID50值比斑块减少法高约5至10倍)，在5年期间对来自约500例患者的1,417株HSV(553株HSV-1和864株HSV-2)进行了检测。结果发现，90%的HSV-1分离株对≤0.9 μg/mL的阿昔洛韦敏感，50%的分离株对≤0.2 μg/mL的阿昔洛韦敏感。90%的HSV-2菌株对≤2.2 μg/mL敏感，50%的HSV-2菌株对≤0.7 μg/mL敏感。44例患者中发现敏感性明显降低的分离株。必须强调的是，患者和分离株都不是随机被选中的，因此，不代表一般人群。大多数不太敏感的HSV临床分离株相对缺乏病毒胸苷激酶(TK)。病毒TK或病毒DNA聚合酶发生改变的菌株也有报道。

对VZV的ID50为0.17 ~ 1.53 μg/mL(产率降低，人)包皮成纤维细胞)至1.85-3.98 μg/mL(病灶减少，人胚胎成纤维细胞[HEF])。繁殖的EBV 基因组1.5 μg/mL阿昔洛韦可抑制超感染Raji细胞或P3HR-1淋巴母细胞样细胞50%的免疫活性。巨细胞病毒（巨细胞病毒)对阿昔洛韦相对耐药，其ID50值为2.3-17.6 μg/mL(斑块减少，HEF细胞)至1.82-56.8 μg/mL (DNA杂交，HEF细胞)。任何人类疱疹病毒基因组的潜伏状态都不知道对阿昔洛韦敏感。

电阻

在细胞培养中，HSV长期暴露于亚抑制浓度(0.1 μg/mL)的无环鸟苷，导致出现多种无环鸟苷耐药菌株。耐药毒株的出现据信是通过“选择”对阿昔洛韦易感性相对较低的自然产生的病毒而发生的。在一些临床研究的治疗前分离株中已经报道了这种菌株。

两种涉及病毒胸苷激酶(无环鸟苷激活所必需的)的耐药机制已经被描述。它们是:(a)选择感染后诱导很少或没有酶活性的胸腺嘧啶激酶缺陷突变体，以及(b)选择具有改变底物特异性的胸腺嘧啶激酶的突变体，该突变体能够使天然核苷胸腺嘧啶磷酸化，但不能使无环鸟苷磷酸化。大多数易感病毒产生在体外是胸腺嘧啶激酶缺陷型的吗传染性致病性和在动物体内引起潜伏期的可能性更小。

然而，一种抗阿昔洛韦的HSV感染在免疫抑制骨髓移植收件人在延长阿昔洛韦治疗被发现是由于临床隔离胸苷激酶正常，但DNA聚合酶发生了变化。涉及单纯疱疹病毒DNA聚合酶的第三种耐药机制是由于选择了编码改变酶的突变体，该突变体对三磷酸无环鸟苷的失活具有抗性。

VZV似乎通过与HSV相似的机制表现出对阿昔洛韦的耐药性。

然而，有限的临床调查显示，没有证据表明有显著的改变在体外尽管这种病毒的耐药突变体可以通过一种方法在体外分离出来，但无环鸟苷治疗对VZV的敏感性类似的HSV。对接受口服阿昔洛韦或安慰剂治疗急性带状疱疹患者的少量临床分离株的分析表明在活的有机体内耐药VZV的出现可能不经常发生。延长阿昔洛韦治疗高度免疫功能低下患者获得性免疫缺陷综合症严重的VZV可能导致耐药病毒的出现。

对其他抗病毒药物产生交叉耐药性在体外在抗阿昔洛韦突变体中。由于缺乏病毒胸苷激酶而对无环鸟苷具有耐药性的HSV突变体对其他被疱疹病毒胸苷激酶磷酸化的药物具有交叉耐药性，如溴酰脱氧尿苷、更昔洛韦和2'-氟嘧啶核苷，如2'-氟-5-碘阿拉伯糖基-胞嘧啶(FIAC)。

对无环鸟苷治疗的临床反应通常是良好的免疫力对阿昔洛韦易感性降低的HSV在治疗前、治疗中或治疗后得到恢复。然而，某些患者群体，如严重免疫功能低下者(尤其是免疫功能低下者)骨髓移植受者)和接受慢性抑制治疗的患者已被确定为最常与出现耐药单纯疱疹病毒株相关，这可能伴随也可能不伴随对药物的不良反应。在治疗此类患者时，必须认识到出现不太敏感病毒的可能性，并应鼓励对这些患者的临床分离株进行敏感性监测。

总之，在人类中，HSV和VZV对阿昔洛韦的体外敏感性与临床治疗反应之间的定量关系尚未明确建立。需要标准化的病毒敏感性测试方法，以便在体外病毒敏感性和对阿昔洛韦治疗的临床反应之间建立更精确的相关性。

毒理学

急性毒性研究

成年小鼠和大鼠:口服阿昔洛韦急性毒性测定见表6。

表6:急性毒性研究

物种	性	路线	LD50(毫克/公斤)	95%可信水平	迹象
鼠标	米	口服	> 10000	-	没有一个
老鼠	米	口服	> 20 000	-	没有一个

新生鼠、未成熟鼠和成年鼠

在Charles River CD (Sprague-Dawley)大鼠3日龄、10日龄、28日龄和71日龄时，分别给10只雄性和10只雌性大鼠皮下注射pH为11.0的单次大剂量(5个不同剂量水平)阿昔洛韦溶液。治疗后观察14 d，采用Litchfield和Wilcoxon法计算LD50值(见表7)。本研究旨在确定暴露年龄是否会影响阿昔洛韦的急性毒性;没有证据表明年轻的大鼠比年老的大鼠对阿昔洛韦的急性毒性作用更敏感。

表7:大鼠LD50

治疗时的年龄	LD50 (mg/kg体重)
治疗时的年龄	男性	女性
3天	1070	1281
10天	790	496
28天	678	750
71天	650	1 477

治疗后的生存时间与接受治疗时的年龄之间没有明显的关系。3日龄和10日龄大鼠的临床症状包括红色和紫色皮肤水泡、蓝色区域、结痂、疤痕、皮肤坏死和脱落、开放性伤口、身体震颤和脱发。28日龄和71日龄大鼠活动减少、流泪、眼睑紧闭、眼、鼻、口周围有红褐色或褐色物质、共济障碍、俯卧、身体震颤、腹部或生殖器周围有尿渍、结痂或坏死、脱发。

亚慢性口服毒性研究

老鼠

将Charles River CD-1 (ICR)小鼠分为4组，每组28只雄性和28只雌性，经胃管灌胃给药33 d。日剂量水平分别为0、50、150和450 mg/kg。在给药的第1周和第4周以及给药后的第3周，对每组额外的8只雄性和8只雌性小鼠(以相同的方式给药)进行血液学和临床化学测量。

在给药第1、15和30天，对每组另外4只雄性和4只雌性小鼠的混合样本进行血浆药物浓度测量。

根据对大鼠和小鼠的初步实验，选择450 mg/kg的高剂量，以实际方式在啮齿动物中口服给药，产生可达到的最高血浆药物水平。口服给药一小时后，平均血浆药物浓度约为3.4(低剂量)至11.0(高剂量)μg/mL。

在健康、生长速度、血液学和临床化学测量方面没有发生可以肯定归因于阿昔洛韦剂量的变化。高剂量组和对照组的16只雄性和16只雌性大鼠在给药期结束时的大体和组织病理学检查未见明显变化。

慢性毒性研究

大鼠胃插管给予阿昔洛韦终生口服毒性研究

Charles River CD (Sprague-Dawley)大鼠灌胃给予阿昔洛韦混悬液。雄性大鼠50只，雌性大鼠50只，剂量分别为0、50、150和450 mg/kg。治疗30周和52周后，每组各取10只公、10只母大鼠尸检。剩下的大鼠每天给药，直到自然死亡将组的大小减少到研究开始时试验组中该性别动物数量的20%左右。当达到20%的临界值时，所有剩余的大鼠均被杀死并尸检。这是在第110周的雄性大鼠和第122周的雌性大鼠。用光镜观察对照大鼠和高剂量组大鼠的组织结构。中低剂量组大鼠的组织中有肿块、结节或异常病变，也用光镜检查。在研究的前52周内发现死亡的大鼠的固定组织也用光学显微镜进行了评估。

未观察到中毒迹象。分别于第7、90、209、369、771(仅限男性)和852(仅限女性)给药后1.5小时采集血浆样本。高剂量雄性(450 mg/kg/天)在上述时间的平均血药浓度分别为:1.54、1.63、1.39、1.60和1.70 μg/mL(6.84、7.26、6.17、7.10和7.56 μM)。高剂量雌性小鼠相应时间段的平均血药浓度分别为1.76、2.38、2.12、1.71和1.81 μg/mL(7.82、10.58、9.44、7.62和8.03 μM)。治疗一年后，在所有剂量水平下，男性和女性的血浆水平通常与早期取样时获得的血浆水平相当。血液学、临床化学及眼科检查等化验结果均在正常范围内。没有药物引起的肉眼或显微镜下病变，也没有证据表明阿昔洛韦影响生存。

大鼠口腔终身致癌性研究

对Charles River CD (Sprague-Dawley)大鼠(100只/性/剂量组)按50、150和450 mg/kg剂量灌胃给予阿昔洛韦，终生口服致癌性研究未见中毒迹象。高剂量雄性小鼠在给药后1.5 h各采样时间的平均血药浓度分别为:第7天、第90天、第209天、第369天和第771天的血药浓度分别为1.54、1.63、1.39、1.60和1.70 μg/mL(6.84、7.26、6.17、7.10和7.56 μM)。高剂量雌性小鼠在第7、90、209、369和852天的相应平均值分别为1.76、2.38、2.12、1.71和1.81 μg/mL(7.82、10.58、9.44、7.62和8.03 μM)。

血液学、临床化学、尿液分析、体重、食物消耗量及检眼镜等临床化验结果均属正常范围。没有药物引起的肉眼或显微镜下病变，也没有证据表明阿昔洛韦影响生存率、肿瘤发病率的时间模式或良性或恶性肿瘤的肿瘤计数。

在本研究的前52周内，相对较少的死亡或濒死大鼠中，大多数都发生了剂量事故，死后发现食道穿孔导致胸腔积液、肺炎或纵隔炎。

小鼠口腔终身致癌性研究

对Charles River CD-1 (ICR)小鼠(115只/性别/剂量组)按50、150和450 mg/kg/天灌胃给予阿昔洛韦进行终生口服致癌性研究，未发现中毒迹象。高剂量雄性小鼠在给药后1.5 h各采样时间的平均血药浓度分别为:第90天、第365天和第541天，2.83、3.17和1.82 μg/mL(12.59、14.10和8.10 μM)。高剂量雌鼠相应的平均值分别为9.81、5.85和4.0 μg/mL(43.60、26.0和17.79 μM)。

血液学、体重及食物消耗量等临床化验结果均在正常范围内。肉眼和显微镜下均未见药物性病变。给予150和450 mg/kg阿昔洛韦的雌性小鼠存活时间明显长于对照雌性小鼠;治疗组的存活率与对照组相当。肿瘤发生率和肿瘤计数的良性或恶性肿瘤模式不受阿昔洛韦治疗的影响。

犬慢性12个月口服毒性研究

在为期一年的研究的前两周，纯种比格犬每天被给予0、15、45或150毫克/公斤/天的阿昔洛韦。每组雄性9只，雌性9只。给狗服用含有适当剂量的明胶胶囊。因此，在三个等间隔的剂量周期中，每一周期给药的剂量分别为0、5、15和50 mg/kg。在研究的前两周，45和150 mg/kg的剂量水平导致雄性和雌性狗腹泻、呕吐、食物消耗减少和体重减轻。因此，在研究的第三周，决定将中、高剂量水平降低至30和60 mg/kg/天(10和20 mg/kg每日一次)。低剂量15mg /kg/天(5mg /kg t.i.d)不变。每天给药60毫克/公斤的狗偶尔会呕吐，偶尔会腹泻，但在测试期间表现良好，体重增加和食物消耗值与对照组相当。

在大剂量阿昔洛韦中毒期间，该药物的血浆浓度可能非常高(研究第1天第三次给药1小时后测定的初始平均值为高剂量男性24.0 μg/mL (106.6 μM)，高剂量女性17.4 μg/mL (77.2 μM))。在第15天测量时，高剂量犬(150 mg/kg/天)的血浆无环鸟苷水平仍然很高，但随着剂量的减少，它们随后下降。治疗12个月后的血浆水平值通常与治疗1、3和6个月后记录的值相当。因此，没有迹象表明慢性治疗会增强阿昔洛韦的代谢。

在第13周，在中剂量和高剂量的情况下，一些雄性和雌性狗出现以下症状:前爪压痛，脚垫糜烂，指甲断裂和松动。几周后，失去的指甲开始再生。6个月后再生的指甲(每组各取3只雄性和3只雌性作为临时祭祀)，到研究结束时，指甲质量总体良好。低剂量组(15 mg/kg/天)对狗的爪子或指甲没有任何影响的迹象。

产生指甲角蛋白的皮质上皮损伤可导致角蛋白的产生受阻和异常角蛋白的产生。大剂量(45和150mg /kg/天)阿昔洛韦在研究的前两周引起的短暂中毒可能影响了珊瑚上皮。如果对珊瑚上皮有短暂的影响(可能与研究前两周的直接影响有关或继发于药物引起的疾病)，随后的指甲脱落可能是后遗症。对其他产生角蛋白或含角蛋白的组织没有明显的影响。应该强调的是，指甲的变化似乎与研究前两周测试的50和150 mg/kg/天剂量水平引起的短暂中毒有关，而与随后测试的30和60 mg/kg/天剂量水平无关。

在本研究中，在适当的时间间隔内进行的血清生化试验、尿液分析和心电图试验的值没有重要的药物引起的改变。30和60 mg/kg/天治疗6个月和12个月后，血清白蛋白和总蛋白值略有下降。然而，这些参数的所有值都保持在可接受的正常范围内。

除了爪子尖端旧角蛋白的残留改变外，光学显微镜检查的任何组织中都没有治疗相关影响的迹象。尸检时器官的重量也没有明显的变化。因此，高达60mg /kg/天的剂量水平耐受良好，持续一年。无剂量效应剂量水平为15 mg/kg/d(每日5 mg/kg);然而，30或60 mg/kg/天的唯一不良反应是指甲和脚垫的变化(30和60 mg/kg/天)和轻微的胃肠道症状(60 mg/kg/天)。

繁殖研究

畸形学——老鼠

在器官发生期(妊娠第6 ~ 15天)，给药剂量分别为0.0、6.0、12.5和25.0 mg/kg体重，每日2次皮下注射阿昔洛韦。

评估复合效应的标准包括母亲体重、体重增加、外貌和行为、存活率、眼睛变化、怀孕率和生殖数据。并对后代的生存和发育进行了评价。

除上述测量外，在第15天第一次给药后1小时处死指定动物，采集母体血液、羊水和胎儿样本，测量药物浓度。这些样本的平均值列在表8中。

表8:阿昔洛韦在大鼠畸形学研究中的浓度

剂量mg/kg b.i.d, s.c。		等离子体疲劳/毫升)	无环鸟苷浓度
			羊水g/mL	胎儿的匀浆
			羊水g/mL	μg / mL	(nmol /g湿wt)
6	N = 7	0.26±0.09	0.39±0.06	0.70	(3.13±0.50)
12.5	N = 5	0.69±0.20	1.13±0.22	0.96	(4.28±0.67)
25	N = 5	1.59±0.55	2.0±0.53	1.95	(8.64±2.33)

根据啮齿动物的血浆半衰期判断，获得的血浆值约为初始血浆水平的30%。

在比较母体体重值、外观和行为、存活率、妊娠率或植入效率时，没有注意到服用阿昔洛韦的影响。此外，在胎儿大小，性别和发育的评估中没有注意到化合物相关的差异。

虽然所有组的吸收率和胎儿生存能力都在正常变异范围内，但在妊娠第15和19天牺牲的高剂量动物中，吸收率略高;然而，没有明确的剂量相关趋势。

因此，在器官发生期间，每天给大鼠50.0 mg/kg体重的剂量时，无环鸟苷不被认为是致畸或胚胎毒性的。

畸形学——兔子

在新西兰大白兔身上进行了一项畸形学研究，实验设计与大鼠基本相同，只是剂量是从妊娠第6天到第18天。此外，胎儿、羊水和母体血液样本的采集发生在第18天，而不是第15天。

各剂量组均未见母体毒性迹象，但高剂量组着床效率较低，差异有统计学意义(p < 0.05)。虽然在研究中(在对照组和治疗过的动物中)观察到一些畸胎瘤，但与药物治疗没有明显的联系。然而，有一个明显的剂量相关的反应胎儿的数量有多余的肋骨。在大鼠致畸学研究(见上文)或小鼠生殖生育实验中没有发现类似的效果。

在血浆和羊水样本以及胎儿组织匀浆中检测到无环鸟苷的浓度。所有样品在妊娠第18天第一次给药后1小时采集。羊水中的药物浓度明显高于血浆(见表9)。

表9:阿昔洛韦在兔畸形学研究中的浓度

剂量mg/kg b.i.d, s.c。		等离子体疲劳/毫升)	阿昔洛韦浓度(平均和S.E.)
			羊水g/mL	胎儿的匀浆
			羊水g/mL	μg / mL	(nmol /g湿wt)
6	N = 4	0.25±0.03	0.89±0.18	0.16	(0.69±0.13)
12.5	N = 5	0.25±0.05	8.03±6.37	0.21	(0.92±0.14)
25	N = 4	0.39±0.12 *	6.16±4.25	0.32	(1.40±0.19)
* N = 5

生殖-生育

在一项两代生育研究中，阿昔洛韦显示不会损害15只雄性和30只雌性小鼠的生育能力或生殖能力。本研究小鼠胃插管给予50、150和450 mg/kg/d剂量的阿昔洛韦。雄性在交配前连续给药64天，雌性在交配前连续给药21天。

在一项大鼠生育研究中，每组20只雄性和20只雌性大鼠分别皮下注射0、12.5、25.0和50.0 mg/kg/天，结果显示阿昔洛韦对交配或生育没有影响。雄性在交配前给药60天，直到它们的交配计划完成。雌性大鼠在交配前14天给药至妊娠第7天。在50 mg/kg/day s.c.下，着床后损失有统计学意义的增加，但产仔数没有随之减少。

25只母兔在妊娠第6 ~ 18天皮下注射50 mg/kg/天的阿昔洛韦后，着床效率显著降低，但产仔数未减少。在所有药物治疗组中，胎儿多肋的数量也有剂量相关的增加。当检查每胎多肋的发生率时，这种增加与剂量无关。

15只母兔在妊娠第6 ~ 18天静脉注射50 mg/kg/天的阿昔洛韦，对着床效率和产仔数均无影响。

在一项大鼠围产期和产后研究中(每组20只雌性大鼠)，从妊娠17天至产后21天，以0、12.5、25和50 mg/kg/天的剂量皮下注射阿昔洛韦。在50 mg/kg/day s.c.下，F1代各组平均黄体数、总着床部位数和活胎数均有统计学意义的降低。虽然没有统计学意义，但在12.5 mg/kg/day和25 mg/kg/day s.c组平均活胎数和着床部位也有剂量相关的减少。

在一项对5只母兔进行的剂量范围研究中，从妊娠第6天至第8天静脉注射100 mg/kg/天的阿昔洛韦(该剂量已知会导致阻塞性肾病)，导致胎儿吸收显著增加，产仔数相应减少。在家兔最大耐受静脉注射剂量为50 mg/kg/天时，没有药物相关的生殖影响。

在一项亚慢性毒性研究中，20只雄性和20只雌性大鼠分别以0、20、80或320 mg/kg/天的剂量腹腔注射阿昔洛韦，持续一个月，并在给药后随访一个月，结果发现睾丸萎缩。一些组织学证据表明，在给药后30天精子产生明显恢复，但这不足以证明完全可逆性。

每组25只雄性和25只雌性大鼠分别以0、5、20或80 mg/kg/d腹腔注射阿昔洛韦，连续6个月。每组10只雄性大鼠和10只雌性大鼠不给药，持续13周。睾丸萎缩仅限于高剂量大鼠，给予80 mg/kg/天，持续6个月。器官重量数据和光镜检查确定在给药后恢复期结束时睾丸萎缩完全可逆性。

在一项为期31天的狗研究中(每组16只雄性和16只雌性)，静脉注射50、100和200 mg/kg/天的阿昔洛韦，狗的睾丸在50 mg/kg时正常。剂量为100或200 mg/kg/天时，由于细胞抑制作用(骨髓和胃肠道上皮)和精质睾丸或散在精质小管的睾丸导致一些狗死亡。不能排除睾丸变化可能是原发的，然而，类似的变化可以在濒临死亡的狗身上观察到继发的严重压力。

发育毒性研究

新生大鼠-亚慢性研究

从产后第3天开始，用0.4%无菌生理盐水溶解阿昔洛韦，连续19天皮下注射Charles River CD (Sprague-Dawley)新生大鼠。试验剂量水平为0、5、20和80 mg/kg体重。每个剂量水平下共12窝(每窝5公5母)。大坝没有得到处理。每组新生儿在治疗5、12或19天后，以及在给药后3周的无药期(此时他们45天大)后，从每组中取出进行尸检和显微检查各种组织，包括眼睛和大脑的多个部分。治疗16天后进行血液学(血红蛋白、堆积细胞体积、RBC、WBC和差异细胞计数)和临床化学(BUN)测试，并在最后一次(第19次)给药后18天重复。

在给药后第1天、第9天和给药期结束时，对部分新生儿取血，测定血浆中阿昔洛韦的浓度。6例女性高剂量(80 mg/kg)新生儿给药30 min后血浆中无环鸟苷浓度最高为99.1 μg/mL (440.5 μM)。用阿昔洛韦治疗不会增加新生儿期的死亡率。

低剂量组大鼠的体重增加与相应的对照大鼠相同。治疗期间，中、高剂量组男女新生儿平均体重值均显著降低(p < 0.05)。在给药后恢复期，高剂量组大鼠的体重明显高于对照组。在给药第16天，高剂量组男婴BUN升高(p < 0.01)，女婴BUN升高(p < 0.05);这一发现可能具有重要的生物学意义，因为在高剂量新生儿治疗19天后的肾切片和光镜检查中，肾收集管和Henle袢中核碎片的积累很少。这是唯一一段时间(肾脏是唯一的器官)，在这段时间里，对发育中的器官系统的影响最小。因此，5mg /kg显然是一个没有影响的剂量水平，而20mg /kg只引起体重增加的最小减少。

眼部检查和光学显微镜检查未发现对眼部发育的不良影响。应该强调的是，没有形态学或功能证据表明对发育中的大脑或中枢神经系统的其他部分有不良影响。因此，阿昔洛韦明显不同于阿糖苷胞嘧啶，后者被报道在新生大鼠中产生突出的小脑和视网膜发育不良。

致突变性和其他短期研究

阿昔洛韦已在许多国家进行了致突变潜力测试在体外和在活的有机体内系统:2014年11月10日，Page 27 of 38

微生物

在Ames沙门氏菌平板实验中检测了阿昔洛韦的致突变活性;在Ames试验的孵育前修改中;在Rosenkrantz大肠杆菌polA+/polA- DNA修复试验中;在真核生物中酿酒酵母, D-4。所有的研究都是在存在和不存在外源性哺乳动物代谢激活的情况下进行的。阿昔洛韦在这些系统中都没有产生阳性反应。

以前的沙门氏菌研究扩展到极高的浓度，以达到毒性。无论是否存在外源性哺乳动物代谢激活，当阿昔洛韦浓度高达300 mg/板或80 mg/mL时，均未观察到积极作用。

哺乳动物系统

以胸苷激酶(TK)位点杂合培养的L5178Y小鼠淋巴瘤细胞为研究对象，通过测定其TK-缺乏症(TK+/-→TK-/-;在这些相同的细胞中，对HGPRT位点和抗瓦巴因标记进行了进一步的研究。所有的研究都是在存在和不存在外源性哺乳动物代谢激活的情况下进行的。高浓度(400 ~ 2400 μg/mL)对TK位点具有诱变作用。(相比之下，口服200mg q4h后无环鸟苷血药浓度峰值上限为0.9 μg/mL)。HGPRT位点和抗瓦巴因标记均为阴性。在有和没有代谢激活的情况下得到相同的结果。

在有无外源性代谢激活的情况下，对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的3个基因座(APRT、HGPRT和瓦巴因抗性)进行了无环鸟苷致突变性研究，结果不确定，没有明显的剂量相关反应。

在50 μg/mL (222 μM)浓度下暴露72小时，阿昔洛韦对BALB/C-3T3细胞造成的形态学转化灶的发生率有统计学显著性增加在体外在没有外源性代谢激活的情况下。形态学改变的病灶在移植到免疫抑制的同基因断奶小鼠体内后显示为肿瘤生长。肿瘤组织被诊断为未分化肉瘤或淋巴肉瘤。

阿昔洛韦在8 ~ 64 μg/mL浓度下暴露18小时，未在处理的C3H/ 10t1 / 2细胞中诱导任何形态转化灶在体外在没有外源性代谢激活的情况下。

无环鸟苷在62.5和125 μg/mL浓度下暴露48小时，在没有外源性代谢激活的情况下，没有引起培养的人淋巴细胞的任何染色体畸变。在较高浓度(250和500 μg/mL)下，暴露48小时，阿昔洛韦导致染色体断裂发生率显著增加。暴露于阿昔洛韦也有显著的剂量相关的有丝分裂指数下降。

阿昔洛韦给药剂量为25和50 mg/kg/天，连续5天，对雄性BKA (CPLP)小鼠不产生显性致死效应。此外，没有证据表明查尔斯河CD-1 (ICR)雄性和雌性小鼠在两代繁殖/生育研究中总结的50、150和450 mg/kg/天的剂量水平下口服会产生显性致死效应。

阿昔洛韦单次腹腔注射剂量分别为25、50和100 mg/kg，给药24小时后均未引起中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变。在较高的肾毒性剂量(500和1000 mg/kg)下，观察到致胚作用。(腹腔剂量为500 mg/kg时，中国仓鼠平均血浆峰值水平为611 μg/mL (2.72 mM)，是人口服剂量为200 mg/ 4h时血浆峰值上限的680倍)。

单次静脉注射剂量分别为25、50和100 mg/kg的阿昔洛韦，在给药后6、24和48小时检测时，均未引起雄性和雌性大鼠骨髓细胞的染色体畸变。

因此，所有这些研究都表明，阿昔洛韦不会引起单基因突变，但能够破坏染色体。

Immunotoxicology研究

阿昔洛韦经历了很多在体外还有体内免疫测试

在两个在活的有机体内在淋巴细胞介导的细胞毒性和中性粒细胞趋化性试验中，浓度高达135 μg/mL (600 μM)时，无环鸟苷无抑制作用。当浓度为0.9 μg/mL (4 μM)时，该化合物对莲座形成的抑制作用约为50%。

在四个在活的有机体内在小鼠中进行的测量细胞介导免疫(补体依赖性细胞毒性、补体非依赖性细胞毒性、延迟性超敏反应和移植物对宿主反应)的试验显示，在抗原刺激后第2天给予单剂量高达200 mg/kg的阿昔洛韦，没有抑制作用。

100 mg/kg/d的4次每日剂量对抗原刺激后第7天的Jerne溶血素斑块和循环抗体无显著影响。抗原激发后4天和末次给药后1天检测Jerne溶血素斑块和抗体滴度，100 mg/kg仅显示轻微的抑制作用。然而，200 mg/kg产生了一些体重减轻(-2.2 g)， Jerne溶血素斑块数量适度减少(PFC/脾脏减少到对照组的33%，PFC/107 WBC减少到对照组的46.5%)。然而，在200 mg/kg时，循环血凝素滴度(从8.3降至6.5)和循环溶血素滴度(从9.5降至8.3)仅略有下降。

在小鼠实验中，为了测试阿昔洛韦是否会增强硫唑嘌呤对抗体形成的免疫抑制作用，发现这两种药物的作用只不过是相加。只有200 mg/kg剂量的阿昔洛韦与高于25 mg/kg剂量的硫唑嘌呤联合使用时，显示出对抗体反应的抑制增加。

开展了评价阿昔洛韦影响的研究在体外人淋巴细胞功能。仅在检测强效有丝分裂原、植物血凝素(PHA)和豆豆蛋白A (Con A)的峰值浓度时，且仅在药物浓度大于50 μg/mL (222 μM)时，对胚性反应的抑制作用要小得多，其中念珠菌和破伤风类毒素抗原的抑制作用较弱。除了200 μg/mL (890 μM)的浓度外，对细胞毒性或LIF的产生几乎没有影响，在这种浓度下已经证明有直接的细胞毒性作用。这些抑制浓度远远超过临床应用剂量的预期水平，比抑制疱疹病毒增殖所需的浓度高出1000多倍在体外．

测定了阿昔洛韦对人体细胞的影响。浓度为11.2 - 22.5 μg/mL (50-100 μM)对成纤维细胞的分裂有不同程度的抑制作用，这取决于实验设计和单层的融合程度。当这三种抗病毒药物在临床相关浓度下进行比较时，这种作用的幅度小于腺嘌呤阿拉伯糖苷或人白细胞干扰素所引起的作用。无环鸟苷还能抑制PHA或三种不同疱疹病毒抗原刺激的外周血单核细胞对胸腺嘧啶的掺入。阿昔洛韦浓度为22.5 μg/mL (100 μM)，对细胞增殖有50%的抑制作用。抑制t细胞增殖，但对淋巴因子的释放和单核细胞功能无明显影响。

还应该提到的是，在本摘要前面所述的详细的亚慢性和慢性动物试验中，没有证据表明对免疫系统有不良影响，除非在狗中使用过高剂量(50至100 mg/kg b.i.d)，出现明显的淋巴细胞发育不全。

参考文献

1.Balfour HH, Jr.， Kelly JM, Suarez CS, Heussner RC, engund JA, Crane DD等。无环鸟苷治疗水痘在其他健康儿童。儿科杂志1990;116(4): 633 - 639。

2.Balfour HH, Jr.， Rotbart HA, Feldman S, Dunkle LM, Feder HM, Jr.， Prober CG等。无环鸟苷治疗水痘在其他健康青少年。无环鸟苷水痘合作研究小组。儿科杂志1992;120(4):627-633。

3.Barry DW, Blum MR。抗病毒药物:阿昔洛韦，临床最新进展药理学．特纳P, Shand DG(编)丘吉尔利文斯通，爱丁堡1983。

4.临床实践中的病毒耐药性:阿昔洛韦5年用药经验总结。疱疹病毒和病毒的药理学和临床方法化疗1984年9月10日至13日，日本。

5.Barry DW, Nusinoff-Lehrman S, Ellis MN, Biron KK, Furman PA。病毒耐药性，临床经验。传染病杂志1985;47:155 - 164。

6.临床实践中的病毒耐药性:阿昔洛韦5年用药经验总结。疱疹病毒和病毒化疗的药理学和临床方法国际研讨会论文集，爱思弗尔，阿姆斯特丹1985;269-270。

7.Biron KK, Elion GB。无环鸟苷联合其他抗疱疹药物对水痘带状疱疹病毒的影响在体外．我医学杂志1982;73(1): 54-57。

8.刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，等。连续门诊患者静脉注射阿昔洛韦的多剂量药代动力学腹膜透析．[J];20(1): 69 - 76。

9.Bryson YJ, Dillon M, Lovett M, Acuna G, Taylor S, Cherry JD等。第一次发作的治疗生殖器单纯疱疹病毒感染口服阿昔洛韦。正常受试者的随机双盲对照试验。中华医学杂志1983;308(16): 916 - 921。

10.Burns WH, Saral R, Santos GW, Laskin OL, Lietman PS, McLaren C等。无环鸟苷治疗后单纯疱疹病毒耐药性的分离和鉴定。《柳叶刀》1982;1(8269): 421 - 423。

11.Christophers J, Sutton RN。从免疫功能低下患者中分离的无环韦耐药和敏感临床单纯疱疹病毒的特征。[J];20(3): 389 - 398。

12.在治疗期间，水痘-带状疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药性并未增强。传染病杂志1986;153(3): 605 - 608。

13.柯林斯P，鲍尔DJ。该活动在体外抗疱疹病毒的9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(无环鸟苷)抗病毒剂．[J];5(4): 431 - 436。

14.柯林斯P，奥利弗NM。接受阿昔洛韦治疗患者单纯疱疹病毒分离株的敏感性监测。[J];18供应品B:103-112。

15.Collins P.引入阿昔洛韦后的病毒敏感性。美国医学杂志1988;85(2): 129 - 134。

16.柯林斯P，拉里德英航，李建平，李建平，李建平。DNA聚合酶的研究进展突变体接受阿昔洛韦治疗的严重免疫功能低下患者的单纯疱疹病毒。中华微生物学杂志1989;70(彼前2):375-382。

17.克鲁packer CS, Schnipper LE, Zaia JA, Levin MJ。无环鸟苷对人感染疱疹病毒生长的抑制作用。抗菌剂Chemother 1979;15(5): 642 - 645。

18.Crumpacker CS, Schnipper LE, Marlowe SI, Kowalsky PN, Hershey BJ, Levin MJ。从接受阿昔洛韦治疗的患者中分离出的单纯疱疹病毒对抗病毒药物的耐药性。中华医学杂志1982;306(6): 343 - 346。

19.Darby G, Inglis MM, Larder BA。单纯疱疹病毒核苷类似物抑制剂的耐药机制。中华医学杂志1984;(摘要#W34-5)。

20.德克勒克E，德斯坎普J，维赫尔斯特G，沃克RT， Jones AS, Torrence PF等。抗疱疹药物对不同单纯疱疹病毒株的疗效比较。传染病杂志1980;141(5): 563 - 574。

21.抗疱疹药物在不同细胞系中的比较疗效。抗菌剂Chemother 1982;(4): 661 - 663。

22.李建军，李建军，李建军，李建军。临床实践中的病毒耐药性。[J];12供应品B:137-152。

23.Douglas JM, Davis LG, Remington ML, Paulsen CA, Perrin EB, Goodman P等。一项双盲、安慰剂对照试验，观察长期口服阿昔洛韦对精子经常复发性生殖器疱疹的男性的生产。[J]传染病杂志;157:588 - 93。

24.Douglas JM, Critchlow C, Benedetti J, Mertz GJ, Connor JD, Hintz MA等。口服阿昔洛韦抑制生殖器单纯疱疹病毒感染复发的双盲研究。中华医学杂志1984;310(24): 1551 - 1556。

25.Dunkle LM, Arvin AM, Whitley RJ, Rotbart HA, Feder HM, Jr.， Feldman S等。阿昔洛韦治疗正常儿童水痘的对照试验。中华医学杂志1991;325(22): 1539 - 1544。

26.Ellis MN, Keller PM, Martin JL, Strauss SE, Nusinoff-Lehrman S etal。含有抗acv突变体的HSV-2临床分离物的特性，该突变体产生底物特异性改变的胸苷激酶。第九届疱疹病毒研讨会，西雅图，华盛顿，1984年8月24-29日。

27.Ellis MN, Keller PM, Fyfe JA, Martin JL, Rooney JF, strauss SE等。临床分离的单纯疱疹病毒2型诱导胸苷激酶的底物特异性改变。抗菌剂Chemother 1987;31日(7):1117 - 1125。

28.Englund JA, Zimmerman ME, Swierkosz EM, Goodman JL, Scholl DR, Balfour HH, Jr.。单纯疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药性。三级保健中心的研究。安实习生杂志1990;112(6): 416 - 422。

29.Erlich KS, Jacobson MA, Koehler JE, Follansbee SE, Drennan DP, Gooze L等。氟膦酸钠治疗严重无环韦耐药性单纯疱疹病毒2型感染的患者收购了免疫缺陷综合征(艾滋病）.一项不受控制的试验。Ann Intern Med 1989;110(9): 710 - 713。

30.Erlich KS, Mills J, Chatis P, Mertz GJ, Busch DF, Follansbee SE等。获得性免疫缺陷综合征患者的无环韦耐药单纯疱疹病毒感染。中华医学杂志1989;320(5): 293 - 296。

31.田洪军，王志强，王志强，等。单纯疱疹病毒耐药突变体的分离与鉴定。中华微生物学杂志1980;49(1): 115 - 124。

32.沪江。病毒药物诱导耐药问题，见《抗病毒治疗问题》。斯图尔特-哈里斯CH，牛津J(编辑)学术出版社，伦敦1983。

33.停止慢性阿昔洛韦治疗5年以上后生殖器疱疹的复发模式。八1992年世界艾滋病/第三性病大会;

34.张建军，张建军，张建军，张建军，等。口服阿昔洛韦治疗带状疱疹。美国医学杂志1988;85(2): 84 - 89。

35.Jacobson MA, Berger TG, Fikrig S, Becherer P, Moohr JW, Stanat SC等。获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者慢性口服无环鸟苷治疗后抗无环鸟苷水痘带状疱疹病毒感染Ann Intern Med 1990;112(3): 187 - 191。

36.Kaplowitz LG, Baker D, Gelb L, Blythe J, Hale R, Frost P等。长期持续阿昔洛韦治疗经常复发性生殖器单纯疱疹病毒感染的正常成人。阿昔洛韦研究组。《美国医学会杂志》1991;265(6): 747 - 751。

37.Krasny HC，廖山，de Miranda P, Laskin OL, Whelton A, Lietman PS.血液透析对无环鸟苷药代动力学的影响慢性肾衰竭．Am J Med 1982;73(1): 202 - 204。

38.长期抑制性环韦治疗多发生殖器疱疹的安全性和有效性:第5年的结果。第30届国际抗微生物药物会议，化学，1990;27。

39.Laskin OL, Longstreth JA, Whelton A, Krasny HC, Keeney RE, Rocco L等。肾功能衰竭对阿昔洛韦药代动力学的影响。Am J Med 1982;73(1): 197 - 201。

40.刘荣军，Emery MG, Galinsky RE.母乳中阿昔洛韦的意外积累与婴儿接触量的估计。妇产科杂志1987;69(3 Pt 2):468-471。

41.Lehrman SN, Douglas JM, Corey L, Barry DW复发性生殖器疱疹和口服抑制阿昔洛韦治疗。临床结果与体外药物敏感性的关系。Ann Intern Med 1986;104(6): 786 - 790。

42.马洛，道格拉斯J, Corey L, Schnipper L, Crumpacker C.口服阿昔洛韦对HSV生殖器分离株的敏感性。1984年10月8日至10日，华盛顿特区，第24届抗菌素化学科学会议。

43.Mattison HR, Reichman RC, Benedetti J, Bolgiano D, Davis LG, Bailey-Farchione A等。双盲，安慰剂对照试验比较长期抑制和短期口服阿昔洛韦治疗复发性生殖器疱疹的管理。美国医学杂志1988;85(2): 20 - 25。

44.麦克拉伦C，西布拉克CD，巴里DW。单纯疱疹病毒临床分离株无环鸟苷敏感性谱分析。Am J Med 1982;73(1): 376 - 379。

45.麦克拉伦C，埃利斯MN，亨特GA。测定单纯疱疹病毒对抗病毒药物敏感性的比色法。抗病毒杂志1983;3(4): 223 - 234。

46.麦克拉伦C，科里L，德克特C，巴里DW。在体外无环鸟苷治疗患者的生殖器单纯疱疹病毒对无环鸟苷的敏感性。传染病杂志1983;148(5): 868 - 875。

47.Mertz GJ, Critchlow CW, Benedetti J, Reichman RC, Dolin R, Connor J等。口服阿昔洛韦治疗首发生殖器单纯疱疹病毒感染的双盲安慰剂对照试验。《美国医学会杂志》1984;252(9): 1147 - 1151。

48.Mertz GJ, Jones CC, Mills J, Fife KH，柠檬SM, Stapleton JT等。长期阿昔洛韦抑制频繁复发的生殖器单纯疱疹病毒感染。一项多中心双盲试验。《美国医学会杂志》1988;260(2): 201 - 206。

49.Mertz GJ, Eron L, Kaufman R, Goldberg L, Raab B, Conant M等。经常复发性生殖器单纯疱疹病毒感染的正常成人长期连续与间歇口服阿昔洛韦治疗。美国医学杂志1988;14 - 19(2): 85。

50.Meyer LJ, de Miranda P, Sheth N, Spruance S.人母乳中的阿昔洛韦。中华妇产科杂志1988;[3](1):586-588。

51.Mindel A, Weller IV, Faherty A, Sutherland S, Hindley D, Fiddian AP等。预防口服阿昔洛韦治疗复发性生殖器疱疹。《柳叶刀》1984年;2(8394): 57-59。

52.莫顿P，汤姆森AN。口服阿昔洛韦治疗带状疱疹的一般做法。中华卫生杂志1989;102(863): 93 - 95。

53.Naib ZM, Nahmias AJ, Josey WE, Zaki SA生殖器疱疹病毒感染的细胞组织病理学与颈间变。癌症研究1973;33(6): 1452 - 1463。

54.Nilsen AE, Aasen T, Halsos AM, Kinge BR, Tjotta EA, Wikstrom K等。口服阿昔洛韦治疗原发性和复发性生殖器疱疹的疗效观察。《柳叶刀》1982年;2(8298): 571 - 573。

55.李建军，李建军，李建军，李建军在体外接受口服抑制性治疗的患者对疱疹病毒的无环鸟苷敏感性。1984年10月8-10日，华盛顿特区，第24届科学间抗菌素化学会议(摘要#1015)。

56.O'Brien JJ, Campoli-RichardsDM．无环鸟苷。其抗病毒活性、药代动力学特性和治疗效果的最新综述。药物1989;37(3): 233 - 309。

57.Pahwa S, Biron K, Lim W, Swenson P, Kaplan MH, Sadick N等。儿童艾滋病患者持续水痘-带状疱疹感染与无环鸟苷耐药性相关。《美国医学会杂志》1988;260(19): 2879 - 2882。

58.李春华，李春华，李春华，等。DNA聚合酶改变对单纯疱疹病毒感染的影响。《柳叶刀》1987年;2(8573): 1461。

59.Parris DS, Harrington JE。单纯疱疹病毒变异对高浓度无环鸟苷的抑制存在于临床分离株中。抗菌剂Chemother 1982;22(1): 71 - 77。

60.Preblud SR, Arbeter AM, Proctor EA, Starr SE, Plotkin SA。水痘-带状疱疹病毒疫苗株对抗病毒化合物的敏感性。抗菌剂Chemother 1984;25(4): 417 - 421。

61.Reichman RC, Badger GJ, Mertz GJ, Corey L, Richman DD, Connor JD等。口服阿昔洛韦治疗复发性生殖器单纯疱疹感染。对照试验。《美国医学会杂志》1984;251(16): 2103 - 2107。

62.Shah GM, Winer RL, Krasny HC。连续门诊患者的阿昔洛韦药代动力学腹膜透析．[J]肾脏疾病1986;7(6): 507 - 510。

63.Sibrack CD, Gutman LT, Wilfert CM, McLaren C, St claire MH, Keller PM等。一种无环韦抗性单纯疱疹病毒1型的致病性免疫缺陷的孩子。传染病杂志;1982;146(5): 673 - 682。

64.Straus SE, Seidlin M, Takiff H, Jacobs D, Bowen D, Smith HA。口服阿昔洛韦抑制免疫缺陷患者复发性单纯疱疹病毒感染。Ann Intern Med 1984;100(4): 522 - 524。

65.strus SE, Takiff HE, Seidlin M, Bachrach S, Lininger L, DiGiovanna JJ等。抑制经常复发的生殖器疱疹。口服阿昔洛韦的安慰剂对照双盲试验。中华医学杂志1984;310(24): 1545 - 1550。

66.Straus SE, Croen KD, Sawyer MH, Freifeld AG, Felser JM, Dale JK等。阿昔洛韦抑制频繁复发的生殖器疱疹。在连续治疗期间的疗效和需求的减少。《美国医学会杂志》1988;260(15): 2227 - 2230。

67.Vinckier F, Boogaerts M, De Clerck D, De Clercq E.免疫功能低下患者慢性疱疹感染1例报告。口腔颌面外科杂志;45(8): 723 - 728。

68.Wade JC, Newton B, McLaren C, Flournoy N, Keeney RE, Meyers JD。静脉注射阿昔洛韦治疗骨髓移植后粘膜单纯疱疹病毒感染:双盲试验。Ann Intern Med 1982;96(3): 265 - 269。

69.韦德JC，麦克拉伦C，迈耶斯JD。接受多疗程阿昔洛韦治疗的骨髓移植患者分离出无环洛韦耐药单纯疱疹病毒的频率及意义传染病杂志1983;148(6): 1077 - 1082。

用药指南

患者信息

如果患者遇到严重或麻烦的不良反应，怀孕或打算怀孕，打算在口服ZOVIRAX(阿昔洛韦)时进行母乳喂养，或有任何其他问题，请咨询他们的医生。

应建议患者保持充足的水分。

正常给药方案	肌酐清除率(mL/min/1.73m²)	调整给药方案
正常给药方案	肌酐清除率(mL/min/1.73m²)	剂量(毫克)	给药间隔(小时)
每4小时200毫克	> 10	200	每4小时一次，每天5次
每4小时200毫克	清廉	200	每12小时一次
每12小时400毫克	> 10	400	每12小时一次
每12小时400毫克	清廉	200	每12小时一次
每4小时800毫克	> 25	800	每4小时一次，每天5次
	汽车销售	800	每8小时一次
	清廉	800	每12小时一次

Zovirax

药物概述

什么是Zovirax?

唑伟乐有哪些副作用?

唑伟的剂量?

哪些药物、物质或补充剂与Zovirax相互作用?

妊娠期和哺乳期服用佐维乐

额外的信息

描述