Zorvolex

描述

ZORVOLEX(双氯芬酸)胶囊是一种非甾体抗炎药，可作为硬明胶口服18毫克和35毫克胶囊。化学名称是2-[(2,6 -二氯苯基)氨基]苯乙酸。分子量为296.15。它的分子式是C₁₄H₁₁Cl₂没有₂，它的化学结构如下。

双氯芬酸为白色至微黄色结晶粉末。双氯芬酸的pKa为4.18,logP为3.03。它几乎不溶于水，很少溶于乙醇。

ZORVOLEX的非活性成分包括一水合物乳糖、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联纤维素钠和富马酸硬脂酰钠的组合。胶囊壳含有明胶、二氧化钛和染料FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、FDA/E172黄氧化铁和FDA/E172黑氧化铁。明胶胶囊上的印记是白色的可食用墨水。18毫克的胶囊有一个蓝色的主体，上面印有IP-203，浅绿色的瓶盖上印有18毫克的白色墨水。35毫克的胶囊有一个蓝色的体印IP-204和绿色的盖印35毫克白色墨水。

迹象

ZORVOLEX适用于:

• 轻至中度急性疼痛的处理
• 骨关节炎疼痛的处理

剂量和给药方法

一般给药说明

在决定使用ZORVOLEX之前，请仔细考虑ZORVOLEX和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项]。

ZORVOLEX与食物一起服用的有效性尚未在临床研究中进行研究。与空腹服用ZORVOLEX相比，与食物一起服用ZORVOLEX可能会导致有效性降低[参见临床药理学]。

剧烈的疼痛

对于轻度至中度急性疼痛的治疗，剂量为18毫克或35毫克，每日口服三次。

骨关节炎疼痛

对于骨关节炎疼痛的治疗，剂量为35mg，口服，每日三次。

肝损害患者的剂量调整

与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少ZORVOLEX的剂量临床药理学]。与其他双氯芬酸产品一样，以最低剂量开始治疗。如果最低剂量不能达到疗效，应停止使用。

与其他双氯芬酸制剂的不可互换性

即使毫克剂量相同，ZORVOLEX胶囊也不能与其他口服双氯芬酸制剂互换。ZORVOLEX胶囊含有游离双氯芬酸，而其他双氯芬酸产品含有双氯芬酸盐，即双氯芬酸钾或钠。35mg剂量的ZORVOLEX约等于37.6 mg双氯芬酸钠或39.5 mg双氯芬酸钾。因此，在没有考虑到这一点的情况下，不要替代其他双氯芬酸产品的类似剂量强度。

如何提供

剂型及剂量

ZORVOLEX(双氯芬酸)胶囊:18mg -蓝色体和浅绿色盖(体上印IP-203，盖上用白色墨水印18mg)。

ZORVOLEX(双氯芬酸)胶囊:35mg -蓝色体和绿色盖(体上印IP-204，盖上用白色墨水印35mg)。

储存和处理

ZORVOLEX(双氯芬酸)胶囊提供如下:

18毫克-蓝色瓶身和浅绿色瓶盖(用白色墨水在瓶身上印IP-203，瓶盖上印18mg)

国防委员会(69344-203-29)，每瓶90粒

35毫克-蓝色机身和绿色瓶盖(机身上印IP-204，瓶盖上印35mg，白色墨水)

国防委员会(69344-204-29)，每瓶90粒

存储

室温20°C至25°C(68°F至77°F)保存;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移[见USP控制室温]。

保存在原来的容器中，并保持瓶子紧密关闭，以防止受潮。如果包装被细分，分配在一个紧密的容器。

由:Zyla Life Sciences US Inc. (Wayne, PA 19087)制造(根据iCeutica Pty Ltd的许可)并由:Zyla Life Sciences US Inc.分销。修订日期:2021年4月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 心血管血栓事件[见]警告和注意事项］
• 胃肠道出血、溃疡和穿孔[见]警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 高血压(见警告和注意事项］
• 心力衰竭和水肿[见]警告和注意事项］
• 肾毒性和高钾血症[见]警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应警告和注意事项］
• 血液毒性[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

急性疼痛患者的不良反应

在完成的48小时、双盲、安慰剂对照的拇囊炎切除术后急性疼痛临床试验中，216例患者接受了ZORVOLEX治疗。表1总结了本研究中最常见的不良反应。

表1:不良反应总结(ZORVOLEX 18 mg或35 mg组≥2%)-术后疼痛患者的3期研究

不良反应	ZORVOLEX 18毫克或35毫克，每日三次* N = 216	安慰剂* N = 106
水肿	33%	32%
恶心想吐	27%	37%
头疼	13%	15%
头晕	10％	16%
呕吐	9％	12%
便秘	8%	4%
瘙痒	7%	6%
肠胃气胀	3%	2％
四肢疼痛	3%	1%
消化不良	2％	1%
*每4 ~ 6小时给予1片氢可酮/对乙酰氨基酚10 mg/325 mg作为止痛的抢救药物。服用安慰剂的患者比服用zorvolex的患者使用更多的阿片类药物。在研究期间，约82%的ZORVOLEX 35 mg组患者、85%的ZORVOLEX 18 mg组患者和97%的安慰剂组患者服用了止痛药物。

骨关节炎疼痛患者的不良反应

在完成的为期12周、双盲、安慰剂对照的膝关节或髋关节骨关节炎疼痛临床试验中，202例患者接受了ZORVOLEX治疗。表2总结了本研究中最常见的不良反应。

表2:不良反应总结(≥2%)-骨关节炎疼痛患者12周的3期研究*

不良反应	ZORVOLEX 35毫克 N = 202	安慰剂 N = 103
恶心想吐	7%	2％
腹泻	6%	3%
头疼	4%	3%
腹部疼痛	3%	1%
鼻窦炎	3%	1%
呕吐	3%	1%
丙氨酸转氨酶增高	2％	0
血肌酐增高	2％	0
消化不良	2％	1%
肠胃气胀	2％	0
高血压	2％	1%
*不良反应发生率≥2%的患者接受ZORVOLEX治疗，且发生率高于安慰剂组

在一项为期52周的开放标签临床试验中，601例患者接受ZORVOLEX 35 mg治疗，每日2次或3次。其中，360名(60%)患者完成了试验。表3总结了本研究中最常见的不良反应。

表3:骨关节炎疼痛患者52周开放标签研究不良反应总结(≥2%)

不良反应	ZORVOLEX 35毫克 N = 601
上呼吸道感染	8%
头疼	8%
尿路感染	7%
腹泻	6%
鼻咽炎	6%
恶心想吐	6%
便秘	5%
鼻窦炎	5%
骨关节炎	5%
咳嗽	4%
丙氨酸转氨酶升高	4%
背部疼痛	3%
消化不良	3%
程序性疼痛	3%
支气管炎	3%
高血压	3%
腹部疼痛	3%
流感	3%
关节痛	3%
挫伤	3%
呕吐	3%
腹部不适	2％
谷草转氨酶升高	2％
头晕	2％
秋天	2％
腹部疼痛	2％

双氯芬酸和其他非甾体抗炎药的不良反应报告

在服用其他非甾体抗炎药的患者中，最常报告的不良反应发生在约1%-10%的患者中:

胃肠道经历包括:腹痛、便秘、腹泻、消化不良、肠胃胀气、大出血/穿孔、胃灼热、恶心、胃肠道溃疡(胃/十二指肠)和呕吐。

肾功能异常、贫血、头晕、水肿、肝酶升高、头痛、出血时间增加、瘙痒、皮疹和耳鸣。

偶尔报告的其他不良反应包括:

身体整体:发烧，感染，败血症

心血管系统:充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥

消化系统:口干、食管炎、胃/消化性溃疡、胃炎、消化道出血、舌炎、呕血、肝炎、黄疸

血液和淋巴系统:瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，黑黑，紫癜，直肠出血，口炎，血小板减少

代谢和营养:体重变化

神经系统:焦虑，虚弱，困惑，抑郁，梦异常，嗜睡，失眠，不适，紧张，感觉异常，嗜睡，颤抖，眩晕

呼吸系统:哮喘、呼吸困难

皮肤及附属物:脱发、光敏、出汗增多

特殊的感觉:视力模糊

泌尿生殖系统:膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，少尿/多尿，蛋白尿，肾功能衰竭

其他很少发生的不良反应

身体整体:过敏反应食欲改变死亡

心血管系统:心律失常，低血压，心肌梗塞，心悸，血管炎

消化系统:结肠炎、教育、暴发性肝炎伴或不伴黄疸、肝功能衰竭、肝坏死、胰腺炎

血液和淋巴系统:粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

代谢和营养:高血糖

神经系统:抽搐，昏迷，幻觉，脑膜炎

呼吸系统:呼吸抑制，肺炎

皮肤及附属物:血管性水肿，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，荨麻疹

特殊的感觉:结膜炎，听力障碍

药物的相互作用

双氯芬酸与临床显著的药物相互作用见表4。

表4:与双氯芬酸有临床意义的药物相互作用

妨碍止血的药物
对临床的影响:	双氯芬酸和华法林等抗凝剂对出血有协同作用。
	与单独使用任何一种药物相比，双氯芬酸和抗凝剂同时使用会增加严重出血的风险。 血小板释放血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列流行病学研究表明，同时使用干扰血清素再摄取的药物和非甾体抗炎药比单独使用非甾体抗炎药更可能增加出血的风险。
干预:	监测同时使用ZORVOLEX抗凝剂(如华法林)、抗血小板药物(如阿司匹林)、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者出血迹象[见]警告和注意事项]。
阿斯匹林
对临床的影响:	对照临床研究表明，同时使用非甾体抗炎药和止痛剂量的阿司匹林并不比单独使用非甾体抗炎药产生更大的治疗效果。在一项临床研究中，与单独使用非甾体抗炎药相比，同时使用非甾体抗炎药和阿司匹林与胃肠道不良反应发生率显著增加相关[见]警告和注意事项]。
干预:	通常不建议同时使用ZORVOLEX和止痛剂量的阿司匹林，因为出血的风险增加[见]警告和注意事项]。ZORVOLEX不是低剂量阿司匹林心血管保护的替代品。
ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂和-受体阻滞剂
对临床的影响:	非甾体抗炎药可能降低血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)或-受体阻滞剂(包括普萘洛尔)的降压作用。 对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或有肾功能损害的患者，非甾体抗炎药与ACE抑制剂或arb合用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。
干预:	在同时使用ZORVOLEX和ace抑制剂、arb或β受体阻滞剂期间，监测血压以确保获得所需的血压。 在老年人、容量衰竭或肾功能受损的患者同时使用ZORVOLEX和ace抑制剂或arb时，监测肾功能恶化的迹象警告和注意事项]。 当这些药物同时使用时，患者应保持充足的水分。在联合治疗开始时和之后定期评估肾功能。
利尿剂
对临床的影响:	临床研究以及上市后观察表明，非甾体抗炎药在一些患者中降低了环状利尿剂(如呋塞米)和噻嗪类利尿剂的利钠作用。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	在与利尿剂同时使用ZORVOLEX期间，除了确保利尿疗效包括降压作用外，还要观察患者肾功能恶化的迹象[见]警告和注意事项]。
地高辛
对临床的影响:	据报道双氯芬酸与地高辛合用可增加地高辛的血清浓度并延长其半衰期。
干预:	同时使用ZORVOLEX和地高辛时，监测血清地高辛水平。
锂
对临床的影响:	非甾体抗炎药引起血浆锂水平升高和肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15%，肾清除率下降约20%。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	在同时使用ZORVOLEX和锂时，监测患者是否有锂毒性的迹象。
甲氨蝶呤
对临床的影响:	同时使用非甾体抗炎药和甲氨蝶呤可能增加甲氨蝶呤毒性的风险(例如，中性粒细胞减少症、血小板减少症、肾功能障碍)。
干预:	在同时使用ZORVOLEX和甲氨蝶呤期间，监测患者的甲氨蝶呤毒性。
环孢霉素
对临床的影响:	同时使用ZORVOLEX和环孢素可能增加环孢素的肾毒性。
干预:	在同时使用ZORVOLEX和环孢素期间，监测患者肾功能恶化的迹象。
非甾体抗炎药和水杨酸盐
对临床的影响:	双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物(如双氟尼柳、水杨酸盐)同时使用会增加胃肠道毒性的风险，但疗效几乎没有增加[见]警告和注意事项]。
干预:	不建议双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物同时使用。
培美曲塞
对临床的影响:	同时使用ZORVOLEX和培美曲塞可能增加培美曲塞相关骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性的风险(见培美曲塞处方信息)。
干预:	在同时使用ZORVOLEX和培美曲塞期间，对肌酐清除率在45 - 79 mL/min之间的肾功能损害患者，监测骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。 半衰期短的非甾体抗炎药(如双氯芬酸、吲哚美辛)应在给药培美曲塞前后两天内避免使用。 由于缺乏关于培美曲塞与半衰期较长的非甾体抗炎药(如美洛昔康、纳布美酮)之间潜在相互作用的数据，服用这些非甾体抗炎药的患者应至少在培美曲塞给药前5天、给药当天和给药后2天中断给药。
细胞色素P450 2C9的抑制剂或诱导剂
对临床的影响:	双氯芬酸被细胞色素P450酶代谢，主要是CYP2C9。双氯芬酸与CYP2C9抑制剂(如伏立康唑)合用可能增加双氯芬酸的暴露和毒性，而与CYP2C9诱导剂(如利福平)合用可能导致双氯芬酸的疗效受损。
干预:	当双氯芬酸与CYP2C9抑制剂或诱导剂一起使用时，可能需要调整剂量[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

心血管血栓事件

几种临床试验cox - 2选择性和非选择性非甾体抗炎药的持续时间长达三年，显示出严重的风险增加心血管(CV)血栓形成事件，包括心肌梗死(MI)和中风这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有非甾体抗炎药的心血管血栓事件风险是否相似。与基线相比，严重CV血栓形成事件的相对增加非甾体抗炎药在有和没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的人群中，使用情况似乎相似。然而，已知心血管疾病或危险因素的患者由于其基线率增加，其严重心血管血栓形成事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，早在治疗的第一周，严重心血管血栓事件的风险增加就开始了。CV血栓形成风险的增加在高剂量时最为一致。

为了使服用非甾体抗炎药的患者发生不良心血管事件的潜在风险最小化，应使用最低剂量有效剂量时间越短越好。在整个治疗过程中，即使没有既往CV症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。患者应被告知严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。

没有一致的证据表明同时使用阿司匹林可以减轻与使用非甾体抗炎药相关的严重CV血栓事件的风险增加。同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药，如双氯芬酸，会增加严重的风险胃肠（胃肠道)事件[参见警告和注意事项]。

冠状动脉搭桥手术后状况

两项大型对照临床试验，COX-2选择性非甾体抗炎药在治疗疼痛后的第一个10 - 14天冠脉搭桥术手术发现心肌发病率增加梗死和中风。非甾体抗炎药在冠脉搭桥时禁用[见]禁忌症]。

mi患者

在丹麦国家登记处进行的观察性研究表明，在心肌梗死后接受非甾体抗炎药治疗的患者在治疗第一周开始发生再梗死、心血管相关死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受非甾体抗炎药治疗的患者心肌梗死后第一年的死亡发生率为20 / 100人年，而未接受非甾体抗炎药治疗的患者为12 / 100人年。尽管在心肌梗死后的第一年，绝对死亡率有所下降，但在接下来的至少四年随访中，非甾体抗炎药使用者相对死亡风险的增加仍持续存在。

避免使用ZORVOLEX在最近的心肌梗死患者，除非预期的好处超过风险复发性心血管血栓事件。如果ZORVOLEX用于最近发生心肌梗死的患者，监测患者的心脏体征缺血。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，会引起严重的胃肠道不良反应，包括炎症、出血、溃疡，和穿孔食道、胃、小肠,或大肠这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间发生，有或没有征兆症状，在接受非甾体抗炎药治疗的患者。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。在治疗3-6个月的患者中，大约1%的患者发生由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔，而在治疗1年的患者中，这一比例约为2%-4%。然而，即使短期的非甾体抗炎药治疗也不是没有风险的。

胃肠道出血、溃疡和穿孔的危险因素

患者既往有…病史消化性溃疡与没有这些危险因素的患者相比，使用非甾体抗炎药的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。其他增加非甾体抗炎药患者消化道出血风险的因素包括非甾体抗炎药治疗持续时间较长;同时使用口服皮质类固醇、阿司匹林、抗凝剂或选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂;吸烟;使用酒精;老年;总体健康状况不佳。大多数上市后报告的致死性胃肠道事件发生在老年或衰弱患者中。此外，晚期患者肝脏疾病和/或凝血功能障碍会增加消化道出血的风险。

降低非甾体抗炎药治疗患者胃肠道风险的策略

• 在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。
• 避免一次使用一种以上的非甾体抗炎药。
• 避免在高危患者中使用，除非预期获益大于出血风险的增加。对于这样的患者，以及那些有活动性胃肠道出血的患者，考虑非甾体抗炎药以外的替代疗法。
• 在非甾体抗炎药治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的体征和症状保持警惕。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停止使用ZORVOLEX，直到排除严重的胃肠道不良事件。
• 在合用小剂量阿司匹林治疗心脏病的情况下预防在美国，更密切地监测患者是否有消化道出血的迹象[见]药物的相互作用]。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，AST显著升高(即超过ULN的3倍)(血清谷在大约5700名患者中，约2%的患者在双氯芬酸治疗期间观察到ALT (ALT未在所有研究中测量)。

在一项大型开放标签对照试验中，3700名患者口服双氯芬酸钠治疗2-6个月，患者在8周时首次监测，1200名患者在24周时再次监测。ALT和/或AST有意义的升高发生在约4%的患者中，包括3700例患者中约1%的显著升高(大于ULN的8倍)。在该开放标签研究中，与其他非甾体抗炎药相比，双氯芬酸治疗的患者ALT或AST的临界(低于ULN的3倍)、中度(3-8倍)和显著(高于ULN的8倍)升高的发生率更高。转氨酶升高在糖尿病患者中更为常见骨关节炎比那些类风湿性关节炎。

几乎所有有意义的转氨酶升高都是在患者出现症状之前检测到的。所有试验中51例出现明显转氨酶升高的患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月出现异常检测。

在上市后的报告中，药物性肝毒性的病例报告发生在治疗的第一个月，在某些情况下，发生在治疗的前2个月，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。

上市后监测报告了严重的肝脏反应，包括肝坏死，黄疸,重型肝炎有或没有黄疸，和肝衰竭。其中一些报告的病例导致死亡或肝移植。

在欧洲回顾基于人群的病例对照研究显示，与未使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸的10例相关药物性肝损伤与4倍校正后的肝损伤优势比相关，具有统计学意义。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关肝损伤病例的总数，调整后的优势比随着女性、剂量为150 mg或更高、使用时间超过90天而进一步增加。

医生应在基线和定期测量接受ZORVOLEX长期治疗的患者的转氨酶，因为严重的肝毒性可能在没有明显症状的前体症状的情况下发生。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间尚不清楚。根据临床试验数据和上市后经验，应在开始双氯芬酸治疗后4至8周内监测转氨酶。然而，在双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝脏反应。

如果肝脏检查异常持续或恶化，如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和/或症状，或者出现全体性表现(例如:嗜酸性粒细胞如出现皮疹、腹痛、腹泻、深色尿等)，应立即停用。

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒黄疸，右上方象限压痛和“流感样”症状)。如果出现与肝脏疾病一致的临床体征和症状，或出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，应立即停用ZORVOLEX，并对患者进行临床评估。

为了将使用ZORVOLEX治疗的患者发生肝脏相关不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。当处方ZORVOLEX与已知的潜在伴随药物时，请谨慎肝毒素的(例如,对乙酰氨基酚抗生素和抗癫痫药)。

高血压

非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可导致新发高血压或既往高血压的恶化，这两种情况都可能导致心血管事件的发生率增加。病人服用血管紧张素转化酶服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，ACE抑制剂、噻嗪类利尿剂或环状利尿剂对这些疗法的反应可能受损[见]药物的相互作用]。

在非甾体抗炎药治疗开始和整个治疗过程中监测血压(BP)。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的非甾体抗炎药trialists协作随机对照试验的荟萃分析显示，治疗的住院率大约增加了两倍心脏衰竭COX-2选择性治疗的患者和非选择性非甾体抗炎药治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用非甾体抗炎药增加了心肌梗死、心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受非甾体抗炎药治疗的患者中观察到液体潴留和水肿。使用双氯芬酸可以减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂(如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂,或血管紧张素受体阻滞剂[ARBs])[见药物的相互作用]。

在严重心力衰竭患者中避免使用ZORVOLEX，除非预期获益大于心力衰竭恶化的风险。如果ZORVOLEX用于严重心力衰竭患者，则监测患者心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头状坏死和其他肾损伤。

肾毒性也见于肾前列腺素在维持肾功能方面具有代偿作用的患者灌注。在这些患者中，给药非甾体抗炎药可能导致剂量依赖性的降低前列腺素形成，其次，在肾血流中，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生这种反应风险最大的患者是那些肾功能受损、脱水、血容量减少、心力衰竭、肝功能障碍、服用利尿剂和ACE抑制剂或arb的患者以及老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

没有关于ZORVOLEX在晚期肾脏疾病患者中使用的对照临床研究信息。ZORVOLEX对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者肾功能障碍的进展。

正确的体积状态在脱水或低血容量性患者在开始使用ZORVOLEX之前。在使用ZORVOLEX期间监测肾功能或肝功能损害、心力衰竭、脱水或低血容量患者的肾功能[见]药物的相互作用]。除非预期获益大于肾功能恶化的风险，否则晚期肾病患者应避免使用ZORVOLEX。如果ZORVOLEX用于晚期肾脏疾病患者，监测患者肾功能恶化的迹象。

血钾过高

血清增加钾浓度,包括血钾过高，甚至在一些没有肾脏损害的患者中也有使用非甾体抗炎药的报道。在肾功能正常的患者中，这些影响归因于低肾素血症-低醛固酮血症状态。

过敏反应

双氯芬酸与双氯芬酸过敏和阿司匹林敏感患者的过敏反应相关哮喘(见禁忌症和警告和注意事项]。

如果发生过敏反应，寻求紧急帮助。

与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一个亚群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉;严重的、可能致命的支气管痉挛;和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药在这类阿司匹林敏感患者中有交叉反应的报道，因此ZORVOLEX禁忌用于这类阿司匹林敏感患者禁忌症]。当ZORVOLEX用于既往存在哮喘(无已知阿司匹林敏感性)的患者时，监测患者哮喘体征和症状的变化。

严重皮肤反应

非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，可引起严重的皮肤不良反应，如去角质性皮炎，史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(10)，这可能是致命的。这些严重的事件可能毫无征兆地发生。告知患者严重皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停止使用ZORVOLEX。ZORVOLEX禁忌用于既往对非甾体抗炎药有严重皮肤反应的患者禁忌症]。

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

在服用非甾体抗炎药(如ZORVOLEX)的患者中有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)的报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀。其他临床表现可能包括肝炎、性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎。DRESS的症状有时类似急性发作病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在其表现上是可变的，其他器官系统也可能被累及。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现上述体征或症状，请立即停用ZORVOLEX并对患者进行评估。

胎儿毒性

胎儿动脉导管过早闭合

避免使用非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，在怀孕约30周及以后的孕妇。包括ZORVOLEX在内的非甾体抗炎药会增加胎儿过早闭合的风险开放性动脉导管大约在这个胎龄。

羊水过少/新生儿肾损害

使用非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，在妊娠约20周或更晚的妊娠可能导致胎儿肾功能不全导致羊水过少在某些情况下，新生儿肾损伤。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。羊水过少通常(但不总是)在停止治疗后是可逆的。长期羊水过少的并发症可能包括肢体挛缩和肺成熟延迟。在一些上市后新生儿肾功能受损的病例中，侵入性手术如置换输血或透析是必需的。

如果在妊娠20周至30周之间需要使用非甾体抗炎药，应将ZORVOLEX的使用限制在最低有效剂量和最短持续时间。考虑超声监测羊水如果ZORVOLEX治疗时间超过48小时。如果羊水过少，请停用ZORVOLEX，并根据临床实践进行随访特定人群使用]。

血液毒性

贫血在服用非甾体抗炎药的患者中发生。这可能是由于神秘的或大量失血，液体潴留，或对红细胞生成的影响不完全描述。如果接受ZORVOLEX治疗的患者有任何贫血的迹象或症状，请进行监测血红蛋白或血细胞比容。

非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可能会增加出血事件的风险。共存条件，例如凝固疾病、同时使用华法林、其他抗凝血剂、抗血小板药物(如阿司匹林)、5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)可能增加这种风险。监测这些病人的出血迹象[见]药物的相互作用]。

炎症和发烧的掩蔽

ZORVOLEX在消炎和可能发热方面的药理活性可能会减少实用程序检测感染的诊断征象。

实验室监测

由于严重的胃肠道出血、肝毒性和肾损伤可在无预警症状或体征的情况下发生，因此考虑对长期接受非甾体抗炎药治疗的患者进行a加拿大广播公司以及周期性的化学概况[见]警告和注意事项]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。在开始使用ZORVOLEX治疗之前，以及在持续治疗过程中定期告知患者、家属或其护理人员以下信息。

心血管血栓事件

建议患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛、呼吸短促、虚弱或言语不清，并立即向其卫生保健提供者报告任何这些症状[见]警告和注意事项]。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

建议患者报告溃疡和出血症状，包括胃脘痛;消化不良，黑粪症,吐血给他们的医疗服务提供者在同时使用低剂量阿司匹林进行心脏预防的情况下，应告知患者发生消化道出血的风险增加及其体征和症状[见]警告和注意事项]。

肝毒性

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、腹泻、黄疸、右上腹压痛和“流感样”症状)。如果发生这些情况，请指示患者停止使用ZORVOLEX并立即寻求药物治疗[参见警告和注意事项]。

心力衰竭和水肿

建议病人警惕以下症状充血性心力衰竭包括呼吸短促、不明原因的体重增加或水肿，如果出现这些症状，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者过敏反应的迹象(如呼吸困难、面部或喉咙肿胀)。如果发生这些情况，指示患者立即寻求紧急帮助[见]禁忌症和警告和注意事项]。

严重的皮肤反应，包括DRESS

如果患者出现任何类型的皮疹或发烧，建议立即停止服用ZORVOLEX，并尽快联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

女性生育能力

建议有生育潜力的女性怀孕，非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可能与可逆的延迟有关排卵(见特定人群使用]。

胎儿毒性

告知孕妇从妊娠30周开始避免使用ZORVOLEX和其他非甾体抗炎药，因为存在胎儿过早闭合的风险导管arteriosus。如果妊娠20至30周的孕妇需要使用ZORVOLEX治疗，如果治疗持续时间超过48小时，建议她可能需要监测羊水过少[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

避免同时使用非甾体抗炎药

告知患者不建议与其他非甾体抗炎药或水杨酸盐(如双氟尼柳、水杨酸盐)同时使用ZORVOLEX，因为胃肠道毒性风险增加，而且疗效很少或没有增加[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。提醒患者非甾体抗炎药可能存在于治疗感冒、发烧或失眠的非处方药物中。

使用非甾体抗炎药和低剂量阿司匹林

告知患者在与医疗保健提供者交谈之前，不要同时使用低剂量阿司匹林[见]药物的相互作用]。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

大鼠长期致癌性研究给予双氯芬酸钠高达2mg /kg/天(约为基于体表面积的ZORVOLEX最大推荐人体剂量[MRHD]的0.2倍)[BSA[比较]显示肿瘤发生率无显著增加。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，双氯芬酸钠在雄性小鼠中剂量高达0.3 mg/kg/天(基于BSA比较的MRHD约为0.014倍)，在雌性小鼠中剂量高达1 mg/kg/天(基于BSA比较的MRHD约为0.04倍)，没有发现任何致癌潜力。

诱变

双氯芬酸钠在体外无诱变活性点突变哺乳动物(小鼠)试验淋巴瘤)和微生物(酵母在几种哺乳动物体外和体内试验中，包括占主导地位的致命的和男性的生发上皮中国仓鼠染色体畸变研究。

生育能力受损

双氯芬酸钠给雄性和雌性大鼠，剂量为4mg /kg/天(根据BSA比较，大约是MRHD的0.4倍)，对生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

使用非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可导致胎儿动脉导管过早关闭和胎儿肾功能障碍，导致羊水过少，在某些情况下，新生儿肾脏损害。由于存在这些风险，在妊娠约20至30周之间限制ZORVOLEX的剂量和持续时间，并避免在妊娠约30周和妊娠后期使用ZORVOLEX(参见临床考虑，数据)。

胎儿动脉导管过早闭合

在妊娠约30周或更晚使用非甾体抗炎药(包括ZORVOLEX)会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。

羊水过少/新生儿肾损害

在妊娠20周或更晚使用非甾体抗炎药与胎儿肾功能不全导致羊水过少有关，在某些情况下，还会导致新生儿肾功能损害。

从观察性研究的数据来看，妊娠早期或中期妇女使用非甾体抗炎药的其他潜在胚胎风险尚无定论。在动物生殖研究中，尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性，但在器官发生期间给予小鼠、大鼠和兔子双氯芬酸的剂量分别约为ZORVOLEX最大推荐人剂量(MRHD)的1倍、1倍和2倍，没有观察到致畸性的证据数据]。基于动物数据，前列腺素已被证明在子宫内膜中起重要作用血管磁导率,胚泡植入，以及去个体化。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂(如双氯芬酸)的使用会导致植入前和植入后的损失增加。前列腺素在胎儿肾脏发育中也有重要作用。在已发表的动物研究中，前列腺素合成抑制剂在临床相关剂量下会损害肾脏发育。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群来说是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

胎儿动脉导管过早闭合

避免使用非甾体抗炎药在怀孕30周左右和怀孕后期的妇女，因为非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可导致胎儿动脉导管过早关闭(见数据)。

羊水过少/新生儿肾损害

如果非甾体抗炎药在妊娠20周或更晚的时候是必要的，限制使用最低有效剂量和最短持续时间。如果ZORVOLEX治疗时间超过48小时，应考虑超声监测羊水过少。如果发生羊水过少，应停止使用ZORVOLEX并根据临床实践进行随访(见数据)。

数据

人类的数据

胎儿动脉导管过早闭合

已发表的文献报道，在妊娠约30周及妊娠后期使用非甾体抗炎药可能导致胎儿动脉导管过早闭合。

羊水过少/新生儿肾损害

已发表的研究和上市后报告描述了孕妇在妊娠20周或更晚使用非甾体抗炎药与胎儿肾功能不全导致羊水过少有关，在某些情况下，还会导致新生儿肾功能损害。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。在许多情况下，但不是全部，羊水的减少是短暂的和可逆的药物停止。有有限数量的病例报告，产妇使用非甾体抗炎药和新生儿肾功能不全无羊水过少，其中一些是不可逆的。一些新生儿肾功能不全的病例需要进行侵入性治疗，如换血或透析。

这些上市后研究和报告的方法学局限性包括缺乏对照组;关于药物暴露剂量、持续时间和时间的信息有限;并同时使用其他药物。这些局限性妨碍了对母体使用非甾体抗炎药不良胎儿和新生儿结局风险的可靠估计。由于已发表的关于新生儿结局的安全数据主要涉及早产儿，因此某些报告的通过母亲使用非甾体抗炎药暴露给足月婴儿的风险的普遍性是不确定的。

动物的数据

动物的生殖和发育研究表明，尽管双氯芬酸钠在器官发生过程中对小鼠的口服剂量高达20mg /kg/天(大约相当于ZORVOLEX的最大推荐人体剂量[MRHD]， 10mg /kg/天，基于体表面积(BSA)比较)和对大鼠和家兔的口服剂量高达10mg /kg/天(分别约为1倍和2倍)诱导母体毒性和胎儿毒性，但不会产生致畸性。基于BSA比较的MRHD)。在大鼠中，母体毒性剂量与难产，延长妊娠期，降低胎儿体重和生长，降低胎儿存活率。双氯芬酸已在小鼠、大鼠和人类中被证明能穿过胎盘屏障。

泌乳

风险概述

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZORVOLEX的临床需求以及ZORVOLEX或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

一名妇女口服双氯芬酸盐150毫克/天，其乳汁双氯芬酸水平为100微克/升，相当于婴儿剂量约0.03毫克/公斤/天。在12名使用双氯芬酸的妇女的母乳中没有检测到双氯芬酸(口服100毫克/天7天或单次服用50毫克)肌肉内的立即给药产后期)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于作用机制，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药，包括ZORVOLEX，可能会延迟或预防破裂的卵巢卵泡，这是可逆的不孕不育在一些女人身上。已发表的动物研究表明，施用前列腺素合成抑制剂有可能破坏排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂。对接受非甾体抗炎药治疗的女性进行的小型研究也显示出可逆的排卵延迟。考虑停用包括ZORVOLEX在内的非甾体抗炎药，用于怀孕困难或正在接受不孕调查的妇女。

儿童使用

ZORVOLEX在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

与年轻患者相比，老年患者发生非甾体抗炎药相关的严重心血管、胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果对老年患者的预期获益超过了这些潜在风险，那么就从剂量范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应[见]警告和注意事项]。

已知双氯芬酸基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常局限于嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐和胃脘痛，这些症状通常可以用抗炎药逆转支持性护理。发生胃肠出血。高血压急性肾衰竭，呼吸抑郁和昏迷也发生过，但很少见警告和注意事项]。

在非甾体抗炎药过量后对患者进行症状性和支持性护理。没有特殊的解药。考虑呕吐和/或活性炭(成人60 - 100克，儿科患者每公斤体重1 - 2克)和/或渗透性宣泄在摄入4小时内出现症状的患者或大量过量(推荐剂量的5至10倍)的患者。强迫利尿尿液碱化;血液透析，或者血液灌流可能由于高蛋白结合而无效。

有关过量治疗的更多信息，请联系中毒控制中心(1800-222-1222)。

禁忌症

ZORVOLEX禁忌用于以下患者:

• 已知对双氯芬酸或该制剂的任何成分过敏(如过敏反应和严重皮肤反应)[见警告和注意事项］
• 哮喘病史;荨麻疹或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后的其他过敏反应。严重的，有时是致命的，对非甾体抗炎药的过敏反应在这些患者中有报道[见]警告和注意事项］
• 在…的背景下冠状动脉旁路移植术(CABG)手术[见警告和注意事项］

临床药理学

作用机制

双氯芬酸有止痛剂，消炎，以及退热的属性。

与其他非甾体抗炎药一样，ZORVOLEX的作用机制尚不完全清楚，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和cox - 2)。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度产生了体内效应。前列腺素进行宣传传入神经和增强缓激肽在动物模型中诱导疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药物动力学

在39名健康受试者的单剂量禁食和喂养条件下，比较了ZORVOLEX 35 mg胶囊与50 mg双氯芬酸钾速释片的相对生物利用度交叉研究。

ZORVOLEX 35mg胶囊不会导致50mg双氯芬酸钾IR片的等效全身暴露。

当在禁食条件下服用时，与双氯芬酸钾IR片相比，ZORVOLEX胶囊中双氯芬酸剂量降低20%导致平均全身暴露(AUCinf)降低23%，平均峰值浓度(Cmax)降低26%。ZORVOLEX与双氯芬酸钾IR片达到峰浓度的时间(Tmax)相似，均为~1 h。

当在喂养条件下服用时，与双氯芬酸钾IR片相比，ZORVOLEX胶囊中双氯芬酸剂量降低20%导致平均全身暴露(AUCinf)降低23%，平均Cmax降低48%。与双氯芬酸钾IR片相比，ZORVOLEX的Tmax延迟约1小时(分别为3.32小时和2.33小时)。

在饲喂条件下服用时，与禁食条件相比，ZORVOLEX胶囊导致平均全身暴露(AUCinf)降低11%，平均Cmax降低60%。然而，根据两项单独食物效应研究的结果，喂食条件下双氯芬酸钾IR片的平均全身暴露量(AUCinf)比禁食条件低8% -10%，平均Cmax比禁食条件低28% -43%。ZORVOLEX的Tmax在喂食条件下比禁食条件延迟约2.32小时(分别为3.32小时和1.00小时)，而双氯芬酸钾IR片的Tmax在喂食条件下比禁食条件延迟约1.00 -1.33小时(在两项研究中分别为1.70小时和0.74小时和2.33小时)。

在禁食和进食条件下，ZORVOLEX和双氯芬酸钾IR片的消除半衰期没有差异。

吸收

双氯芬酸在口服给药后比静脉给药吸收100%，通过尿液恢复来测量。然而，由于第一次通过新陈代谢，只有大约50%吸收剂量是系统可用的。经多次口服后，双氯芬酸未在血浆中积累。

ZORVOLEX胶囊18 mg和35 mg的给药量与剂量比例药代动力学相关。

与空腹服用ZORVOLEX相比，与食物一起服用ZORVOLEX会显著降低双氯芬酸的全身吸收速率，但不会降低整体吸收程度。ZORVOLEX胶囊在喂食条件下与禁食条件相比，Cmax降低60%，aucin降低11%，Tmax延迟2.32小时(禁食1.0小时与喂食3.32小时)。ZORVOLEX与食物一起服用的有效性尚未在临床研究中进行研究。Cmax降低可能与有效性降低有关。与空腹服用ZORVOLEX相比，与食物一起服用ZORVOLEX可能会导致有效性降低。

分布

双氯芬酸钾的表观分布体积(V/F)为1.3 L/kg。双氯芬酸99%以上与人类血清蛋白结合，主要是白蛋白。血清蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围内(0.15-105 mg/mL)是恒定的。

双氯芬酸扩散进出滑液。当血浆水平高于滑液水平时，扩散进入关节，之后过程逆转，滑液水平高于血浆水平。目前尚不清楚双氯芬酸在关节内的扩散是否对其有效性起作用。

消除

双氯芬酸通过代谢和随后的尿液排泄胆排泄的葡萄糖醛酸和硫酸盐缀合物的代谢物。不变双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

新陈代谢

在人血浆和尿液中发现了五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4′-羟基-，5′-羟基-，3′-羟基-，4′，5-二羟基-和3′-羟基-4′-甲氧基双氯芬酸。双氯芬酸的主要代谢物4′-羟基双氯芬酸具有非常弱的药理活性。4′-羟基双氯芬酸的形成主要由CYP2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢物都经历葡萄糖醛酸化或硫酸酸化，然后胆汁排泄。UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化和CYP2C8介导的氧化也可能在双氯芬酸代谢中发挥作用。CYP3A4负责形成次要代谢物，5-羟基和3'-羟基双氯芬酸。在肾功能不全患者中，单次口服给药后代谢产物4′-羟基和5-羟基双氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50%和4%，而正常健康受试者的峰值浓度为27%和1%。

排泄

双氯芬酸通过代谢和随后的尿和胆汁排泄的葡萄糖醛酸盐和代谢物的硫酸盐缀合物被消除。很少或没有游离不变的双氯芬酸随尿液排出。大约65%的剂量通过尿液排出体外，大约35%通过肠道排出体外胆汁作为不变双氯芬酸和代谢物的缀合物。由于肾脏消除不是不变双氯芬酸的重要消除途径，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

特定的人群

儿科

ZORVOLEX的药代动力学尚未在儿科患者中进行研究。

比赛

由于种族/民族的药代动力学差异尚未确定。

肝损伤

没有专门的双氯芬酸在肝功能损害患者中的药代动力学研究。肝脏代谢几乎占双氯芬酸消除的100%。因此，在肝功能损害患者中，从最低剂量开始，如果没有达到疗效，考虑使用替代产品[见]警告和注意事项]。

肾功能损害

双氯芬酸在肾功能不全患者中的药代动力学研究。在肾脏损害患者的研究中，双氯芬酸的药代动力学没有发现差异。肾功能不全的病人(菊粉清除率60-90、30-60和小于30ml /min;每组N=6)， AUC值和消除率与健康受试者相当[见警告和注意事项]。

药物相互作用研究

阿斯匹林

当非甾体抗炎药与阿司匹林联合使用时，非甾体抗炎药的蛋白质结合减少，尽管游离非甾体抗炎药的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。非甾体抗炎药与阿司匹林的临床显著药物相互作用见表4药物的相互作用]。

临床研究

剧烈的疼痛

观察ZORVOLEX的治疗效果剧烈的疼痛在一项单多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行研究中，比较ZORVOLEX 18 mg和35 mg，每天三次，安慰剂和塞来昔布在拇囊炎切除术后疼痛患者中的作用。该研究招募了428名患者，平均年龄为40岁(18至65岁)，在100毫米视觉上最小疼痛强度评级至少为40毫米模拟在停药后的9小时内进行VAS评分麻醉拇囊炎切除术后阻滞。患者在治疗组中平均随机分配。

ZORVOLEX 35 mg组、ZORVOLEX 18 mg组和安慰剂组在基线时VAS疼痛强度的平均值和范围(括号内)分别为74 mm(44至100 mm)、77 mm(41至100 mm)和76 mm(40至100 mm)。每4 ~ 6小时给予1片氢可酮/对乙酰氨基酚10 mg/325 mg作为抢救用药。ZORVOLEX 35 mg组约82%的患者，ZORVOLEX 18 mg组约85%的患者和安慰剂组约97%的患者服用了抢救药物疼痛管理在研究过程中。

图1描述了治疗组随时间的平均疼痛强度。与安慰剂相比，ZORVOLEX 18 mg和35 mg均显示出疼痛强度降低的疗效，这是通过首次给药后0至48小时的疼痛强度差异总和来衡量的。

图1:ZORVOLEX 18 mg、ZORVOLEX 35 mg和安慰剂组48小时内的平均疼痛强度

骨关节炎疼痛

一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照研究证实了ZORVOLEX治疗骨关节炎疼痛的有效性，该研究比较了ZORVOLEX 35 mg每天两次或每天三次与安慰剂在膝关节或髋关节骨关节炎患者中的疗效。该研究纳入305例患者，平均年龄62岁(41 - 90岁)。骨关节炎疼痛采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数疼痛量表(WOMAC疼痛量表)进行测量。使用0 ~ 100 mm视觉模拟量表，各治疗组的平均基线WOMAC疼痛亚量表评分为75 mm。

主要疗效参数是WOMAC疼痛量表从基线到12周的变化。根据WOMAC疼痛亚量表评分，与安慰剂相比，ZORVOLEX 35mg每天三次可减轻骨关节炎疼痛。在第12周实现不同百分比疼痛强度减轻的患者分布(%)如图2所示。

图2:患者在第12周实现不同百分比疼痛强度减轻的分布(%)

患者信息

非甾体抗炎药(NSAIDs)用药指南

关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?

非甾体抗炎药会导致严重的副作用，包括:

• 增加心脏病发作或中风的风险，从而导致死亡。这种风险可能发生在治疗早期，并可能增加:
  • 非甾体抗炎药剂量的增加
  • 非甾体抗炎药使用时间越长

不要在冠状动脉搭桥手术(CABG)之前或之后服用非甾体抗炎药。

避免在最近心脏病发作后服用非甾体抗炎药，除非你的医疗保健提供者告诉你这样做。如果你在最近一次心脏病发作后服用非甾体抗炎药，你再次心脏病发作的风险可能会增加。

• 增加出血、溃疡和食道(从嘴到胃的管道)、胃和肠撕裂(穿孔)的风险;
  • 使用过程中的任何时间
  • 无警示症状
  • 可能会导致死亡

患溃疡或出血的风险随着以下情况而增加:

• 使用非甾体抗炎药后有胃溃疡或胃或肠出血史
• 服用“皮质类固醇”、“抗凝血剂”、“SSRIs”或“SNRIs”等药物
• 增加非甾体抗炎药的剂量
• 老年
• 延长非甾体抗炎药的使用时间
• 健康状况不佳
• 吸烟
• 晚期肝病
• 喝酒
• 出血的问题

非甾体抗炎药只能用于:

• 完全按照规定
• 用尽可能低的剂量治疗
• 在最短的时间内

什么是非甾体抗炎药?

非甾体抗炎药用于治疗疼痛、红肿和热(炎症)，如不同类型的疾病关节炎，痛经以及其他类型的短期疼痛。

哪些人不应该服用非甾体抗炎药?

不要服用非甾体抗炎药:

• 如果你对阿司匹林或其他非甾体抗炎药有哮喘发作、荨麻疹或其他过敏反应。
• 就在心脏之前或之后绕过手术。

在服用非甾体抗炎药之前，告诉你的医疗保健提供者你的所有医疗状况，包括如果你:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 有高血压
• 有哮喘
• 怀孕或计划怀孕。在怀孕20周或更晚的时候服用非甾体抗炎药可能会伤害你未出生的宝宝。如果你在怀孕20到30周期间需要服用非甾体抗炎药超过2天，你的医疗保健提供者可能需要监测你体内的液体量子宫围绕着你的宝宝。怀孕30周后就不应该服用非甾体抗炎药。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。非甾体抗炎药和其他一些药物会相互作用..................................................... ......................... .............................

非甾体抗炎药可能有哪些副作用?

非甾体抗炎药会导致严重的副作用，包括:

参见“关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 新的或更严重的高血压
• 心脏衰竭
• 肝脏问题，包括肝功能衰竭
• 肾脏问题，包括肾衰竭
• 低红细胞(贫血)
• 危及生命的皮肤反应
• 危及生命的过敏反应

非甾体抗炎药的其他副作用包括:胃痛、便秘、腹泻、胀气、胃灼热恶心、呕吐和头晕。

如果出现以下任何症状，请立即寻求紧急帮助:

• 呼吸短促或呼吸困难
• 口齿不清
• 胸部疼痛
• 肿胀:面部或喉咙肿胀
• 身体某一部分或某一侧的虚弱

如果出现以下症状，请停止服用非甾体抗炎药，并立即致电您的医疗保健提供者:

• 恶心想吐
• 呕吐物血
• 比平时更累或更虚弱
• 你的大便中有血，或者像焦油一样又黑又粘
• 腹泻
• 瘙痒
• 体重异常增加
• 你的皮肤或眼睛看起来是黄色的
• 伴有发烧的皮疹或水泡
• 消化不良或胃痛
• 手臂、腿、手和脚肿胀
• 流感样症状

如果你服用了太多的非甾体抗炎药，立即打电话给你的医疗保健提供者或寻求医疗帮助。

这些还不是非甾体抗炎药可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师有关非甾体抗炎药。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于非甾体抗炎药的其他信息

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但它不会增加a心脏病。阿司匹林会导致脑、胃和肠道出血。阿司匹林也会引起胃溃疡和肠道溃疡。
• 一些非甾体抗炎药以低剂量出售，无需处方(非处方药)。在使用非处方非甾体抗炎药超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

关于非甾体抗炎药安全有效使用的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用非甾体抗炎药。不要给其他人服用非甾体抗炎药，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。

如果您想了解更多关于非甾体抗炎药的信息，请咨询您的医疗保健提供者。你可以向你的药剂师或医疗保健提供者询问有关非甾体抗炎药的信息，这些信息是为健康专业人士写的。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。