警告
恶性肿瘤及严重感染、肾移植血栓形成;肾毒性;以及心脏移植的死亡率
恶性肿瘤和严重感染
- 只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面经验丰富的医生才应该开zorress。接受药物治疗的患者应在配备充足实验室和辅助医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的完整信息警告和预防措施］
- 免疫抑制可能导致对感染的易感性增加以及恶性肿瘤如淋巴瘤和皮肤癌的可能发展[见]警告和预防措施］
肾移植血栓
- 据报道，肾动脉和静脉血栓形成的风险增加，导致移植物丢失，主要发生在移植后的前30天内警告和预防措施］
肾毒性
心脏移植的死亡率
描述
zorress (everolimus)是一种大环内酯物免疫抑制剂。
依维莫司的化学名称为(1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)- 1,18 -二羟基-12 -{(1R)-2-[(1S,3R,4R)4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基- 15,17,21,23,29,35 -六甲基- 11,36dioxa -4-aza-三环基[30.3.1.0]4、9]六元-16,24,26,28-四烯- 2,3,10,14,20 -五酮。
分子式是C53H83没有14分子量是958.25。结构公式为:
 |
zorress为口服片剂，含有0.25 mg、0.5 mg和0.75 mg依维莫司以及丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、一水乳糖、羟丙纤维素、交叉维酮和无水乳糖作为非活性成分。
迹象
肾移植器官排斥反应的预防
zorress用于预防接受肾移植的中低免疫风险成人患者的器官排斥反应[见]临床研究］.zorress将与basiliximab诱导联合使用，并与减少剂量的环孢素和皮质类固醇同时使用。建议所有接受依维莫司和环孢素的患者进行治疗性药物监测(TDM)[见]剂量和给药方法］.
肝移植器官排斥反应的预防
zorress用于预防接受肝移植的成人患者的同种异体移植排斥反应。zorress应不早于移植后30天同时与减少剂量的他克莫司和皮质类固醇联合使用[见]警告和注意事项，临床研究］.建议所有接受依维莫司和他克莫司TDM的患者服用这些产品[见]剂量和给药方法］.
使用限制
zorress在以下人群中的安全性和有效性尚未确定:
- 肾移植患者免疫风险高
- 接受肾和肝以外器官移植的人[见]警告和注意事项］
- 儿科患者(18岁以下)。
剂量和给药方法
接受zorress治疗的患者可能需要根据依维莫司血药浓度、耐受性、个体反应、伴随用药的变化和临床情况调整剂量。最理想的是，zorress的剂量调整应基于前一次剂量变化后4或5天获得的谷浓度。如果谷浓度低于3ng /mL，则需要调整剂量。zorress的每日总剂量应加倍使用可用的片剂强度(0.25毫克，0.5毫克，0.75毫克，或1毫克)。如果连续两次测量谷浓度大于8ng /mL，也需要调整剂量;zorress的剂量应减少0.25毫克，每日两次[见]剂量和给药方法，临床药理学］.
成人肾移植患者的剂量
成人肾移植患者推荐使用zorress初始剂量0.75 mg，每日口服两次(每天1.5 mg)，与减少剂量的环孢素联合使用，移植后尽快给药[见]剂量和给药方法，临床研究］.
一旦口服药物耐受，应开始口服强的松。类固醇剂量可根据患者的临床状况和移植物的功能在个体化的基础上进一步减少。
成人肝移植患者的剂量
移植后至少30天开始服用zorress。成人肝移植患者推荐初始剂量为1mg口服，每日两次(每天2mg)，并联合减少剂量的他克莫司[见]剂量和给药方法，临床研究］.
类固醇剂量可根据患者的临床状况和移植物的功能在个体化的基础上进一步减少。
治疗药物监测(TDM) -依维莫司
所有患者建议常规依维莫司全血治疗药物浓度监测。依维莫司推荐的治疗范围为3 - 8ng /mL[见]临床药理学］.应仔细注意临床体征和症状、组织活检和实验室参数。监测依维莫司血药浓度是很重要的，在肝功能损害患者同时服用CYP3A4诱导剂或抑制剂期间，当切换环孢素制剂和/或根据推荐的目标浓度减少环孢素剂量时[见]临床药理学］.
环孢素对依维莫司有相互作用，因此，如果环孢素暴露减少，依维莫司浓度可能会降低。他克莫司与依维莫司之间几乎没有药代动力学相互作用，因此，如果他克莫司暴露量减少，依维莫司的浓度不会降低[见]药物的相互作用］.
依维莫司推荐的治疗范围为3至8 ng/mL，基于LC/MS/MS分析方法。目前在临床实践中，依维莫司全血谷浓度可通过色谱法或免疫分析法测定。由于测量的依维莫司全血谷浓度取决于所使用的测定方法，不同测定方法的个体患者样品浓度值可能不可互换。考虑分析结果时，必须了解所使用的具体分析方法。因此，应与进行化验的实验室保持沟通。
治疗药物监测(TDM) -环孢素在肾移植患者中的应用
当使用Zortress治疗方案时，应降低环孢素的剂量和全血谷浓度的目标范围，以尽量减少肾毒性的风险[见]警告和注意事项，药物的相互作用，临床药理学］.
移植后第1个月与zorress一起使用时，推荐的环孢素治疗范围为100至200 ng/mL，移植后第2和3个月为75至150 ng/mL，移植后第4个月为50至100 ng/mL，移植后第6个月至12个月为25至50 ng/mL。临床试验中观察到的中位谷浓度在移植后第1个月为161至185 ng/mL，在移植后第2和3个月为111至140 ng/mL。移植后第4个月的中位谷浓度为99 ng/mL，移植后第6个月至第12个月的中位谷浓度在46至75 ng/mL之间临床药理学，临床研究］.
环孢素，USP修订版应作为口服胶囊每天两次给药，除非不能避免环孢素口服溶液或环孢素静脉注射。应尽快开始使用环孢素，不迟于移植物再灌注后48小时，并从第5天起将剂量调整到目标浓度。
如果肾功能损害是进行性的，则应调整治疗方案。肾移植患者的环孢素剂量应根据环孢素全血谷浓度确定[见]临床药理学］.
在肾移植中，关于在12个月后给药降低环孢素谷浓度25至50 ng/mL的Zortress的数据有限。zorress尚未与其他环孢素制剂在临床试验中进行评估。在给环孢素减量前，应确定稳态依维莫司全血谷浓度至少为3ng /mL。环孢素对依维莫司有相互作用，因此，如果环孢素暴露减少，依维莫司浓度可能会降低[见]药物的相互作用］.
治疗药物监测(TDM) -他克莫司在肝移植患者中的应用
他克莫司的剂量和全血谷浓度的目标范围都应该降低，当与Zortress联合使用时，以尽量减少潜在的肾毒性风险[见]警告和注意事项，临床药理学］.
他克莫司与Zortress联合使用时，推荐的治疗范围是在第一次给药Zortress后3周(大约第2个月)至移植后12个月的全血谷(C-0h)浓度为3至5 ng/mL。
在移植后第2周和第4周(开始使用依维莫司之前)，临床试验中观察到的他克莫司谷浓度中位数在8.6至9.5 ng/mL之间。移植后第5周和第6周时，他克莫司谷浓度中位数为7至8.1 ng/mL，移植后第2和第3个月时为5.2至5.6 ng/mL，移植后第4至12个月时为4.3至4.9 ng/mL临床药理学，临床研究］.
他克莫司应口服胶囊，每日两次，除非他克莫司不能避免静脉注射。
在肝移植患者中，他克莫司的剂量应基于他克莫司全血谷浓度临床药理学］.
在肝移植中，关于在12个月后将zorress与他克莫司降低至3至5 ng/mL的浓度的数据有限。在减少他克莫司的剂量之前，应确定依维莫司的稳态全血谷浓度至少为3ng /mL。与环孢素和依维莫司之间的相互作用不同，他克莫司不影响依维莫司的谷浓度，因此，如果他克莫司暴露减少，依维莫司浓度不会降低。
政府
佐拉斯片应与一杯水一起吞下，使用前不要压碎。
佐尔特与环孢素或他克莫司同时服用，前后间隔约12小时服用，以尽量减少吸收的变化[见]临床药理学］.
肝损伤
肝功能受损患者应密切监测依维莫司全血谷浓度。对于轻度肝功能损害患者(Child-Pugh Class A)，初始日剂量应减少约为正常推荐日剂量的三分之一。对于中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的患者，初始日剂量应减少至通常推荐日剂量的一半左右。如果患者的依维莫司全血谷浓度(通过LC/MS/MS测定)不在3至8 ng/mL的目标谷浓度范围内，则应进一步进行剂量调整和/或剂量滴定[见]临床药理学］.
如何提供
剂型及剂量
zorress片剂有0.25毫克、0.5毫克、0.75毫克和1毫克。
表1:佐翠(依维莫司)片的描述
| 剂量强度 | 0.25毫克 | 0.5毫克 | 0.75毫克 | 1毫克 |
| 外观 | 白色到淡黄色，大理石纹，圆形，扁平的片剂，边缘呈斜角 | |||
| 印记 | 一边是“C”，一边是“NVR” | 一边是“CH”，另一边是“NVR” | 一边是“CL”，另一边是“NVR” | 一边是" CU "另一边是" NVR |
储存和处理
zorress(依维莫司)片剂包装在儿童耐水泡中。
表11:zorress(依维莫司)片剂描述
| 剂量强度 | 0.25毫克 | 0.5毫克 | 0.75毫克 | 1毫克 |
| 外观 | 白色到淡黄色，大理石纹，圆形，扁平的片剂，边缘呈斜角 | |||
| 印记 | 一边是“C”，一边是“NVR” | 一边是“CH”，另一边是“NVR” | 一边是“CL”，另一边是“NVR” | 一边是" CU "另一边是" NVR |
| NDC数量 | 0078-0417-20 | 0078-0414-20 | 0078-0415-20 | 0078-0422-20 |
每盒60片(6条吸塑条，每条10片)。
存储
储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温］.
避光防潮。
分销:诺华制药公司，东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年1月
副作用
严重和其他重要的不良反应
以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论。
- 过敏反应[参见禁忌症］
- 淋巴瘤和其他恶性肿瘤[见黑框警告，警告和注意事项］
- 严重感染[见警告和注意事项］
- 肾移植血栓形成[见警告和注意事项］
- 肝动脉血栓形成[见警告和注意事项］
- 佐藤和钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性[见]警告和注意事项］
- 心脏移植[参见警告和注意事项］
- 血管性水肿(见警告和注意事项］
- 伤口愈合和液体积聚[见]警告和注意事项］
- 间质性肺病/非传染性肺炎[见]警告和注意事项］
- 高脂血症(见警告和注意事项］
- 蛋白尿(见警告和注意事项］
- 多瘤病毒感染[见警告和注意事项］
- 血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征
- 载/ TTP / HUS)(见警告和注意事项］
- 移植后新发糖尿病[见警告和注意事项］
- 男性不育症[见警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，观察到的不良反应率不能直接与其他试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
肾移植
以下数据反映了在一项开放标签随机试验中，接受依维莫司浓度控制的新肾移植患者接受Zortress的暴露，Zortress初始起始剂量为每天1.5 mg[目标谷浓度3 - 8 ng/mL，环孢素(N = 274)与霉酚酸(N = 273)与环孢素标准暴露相比]。所有患者均接受巴利昔单抗诱导治疗和皮质类固醇治疗。人群年龄在18 ~ 70岁之间，50岁及以上人群占43%以上(zorress组平均年龄46岁，对照组平均年龄47岁);大多数接受者是男性(zorress组为64%，对照组为69%);大多数患者为白种人(zorress组70%，对照组69%)。治疗组间人口学特征具有可比性。导致移植的最常见疾病在组间平衡，包括高血压/肾硬化、肾小球肾炎/肾小球疾病和糖尿病。停止Zortress 1.5 mg / d治疗的患者(83/277,30%)明显多于停止对照组治疗的患者(60/277,22%)。在那些过早停止治疗的患者中，大多数停药是由于不良反应:zorress组为18%，对照组为9% (p值= 0.004)。在女性患者中，这种差异在治疗组之间更为明显。 In those patients discontinuing study medication, adverse reactions were collected up to 7 days after study medication discontinuation and serious adverse reactions up to 30 days after study medication discontinuation.
以较高剂量(每天3mg)停用zorress的比例为95/279，占34%，其中20%是由于不良反应，不推荐使用该方案(见下文)。
Zortress组总严重不良反应发生率为57%(159/278)，霉酚酸组总严重不良反应发生率为52%(141/273)。两组报告为严重不良反应的感染和侵染发生率最高[zorress组为20%(54/274)，对照组为25%(69/273)]。这种差异主要是由于霉酚酸组的病毒感染发生率较高，主要是CMV和BK病毒感染。损伤、中毒和程序性并发症作为严重不良反应的发生率在两组中都是第二高的[zorress组为14%(39/274)，对照组为12%(32/273)]，其次是肾脏和泌尿系统疾病[zorress组为10%(28/274)，对照组为13%(36/273)]和血管疾病[zorress组为10%(26/274)，对照组为7%(20/273)]。
在研究的前12个月，共有13名患者死亡;zorress组7例(3%)，对照组6例(2%)。研究小组中最常见的死亡原因与心脏病和感染有关。
在12个月的研究期间，zorress组有12例(4%)移植物损失，对照组有8例(3%)移植物损失。在移植物损失中，zorress组有4例肾动脉血栓形成，2例肾静脉血栓形成(2%)，对照组有2例肾动脉血栓形成(1%)[见]黑框警告，警告和注意事项］.
zorress组观察到的最常见(大于或等于20%)不良反应为:外周水肿、便秘、高血压、恶心、贫血、尿路感染、高脂血症。
感染
不良反应中细菌、真菌和病毒感染的总体发生率在对照组(68%)高于zorress组(64%)，这主要是由于病毒感染的数量增加(对照组21%，zorress组10%)。对照组报告的CMV感染不良反应发生率为8%，而zorress组为1%;对照组中有3%的严重巨细胞病毒感染被认为是严重的，而zorress组为0%警告和注意事项］.
BK病毒
zorress组的BK病毒感染发生率(2例，1%)低于对照组(11例，4%)。zorress组2例BK病毒感染中的1例和对照组11例BK病毒感染中的2例也报告为严重不良反应。在临床试验的任何组中，BK病毒感染均未导致移植物丢失。
伤口愈合和液体收集
伤口愈合相关的反应是通过回顾性搜索和要求提供额外的数据来确定的。伤口相关反应的总发生率，包括淋巴囊肿、血肿、血肿、裂开、切口疝和感染，zorress组为35%，对照组为26%。与对照组相比，zorress组需要术中修复、清创或引流切口伤口并发症的患者较多，需要引流淋巴细胞和血清肿的患者较多。
主要积液(如水肿和其他类型的积液)引起的不良反应在zorress组中为45%，在对照组中为40%警告和注意事项］.
肿瘤
zorress组和对照组分别有3%和6%的患者报告了由恶性和良性肿瘤引起的不良反应。对照组中最常见的肿瘤是基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤乳头状瘤和脂溢性角化病。zorress组中有一名患者在移植前接受了黑色素瘤切除术，但死于转移性黑色素瘤黑框警告，警告和注意事项］.
新发糖尿病(NODM)
根据不良反应和随机血清葡萄糖值报告的NODM在zorress组为9%，而对照组为7%。
男性内分泌的影响
zorress组血清睾酮水平显著降低，FSH水平显著升高，对照组无明显变化。zorress组和对照组的平均睾酮和FSH水平均保持在正常范围内，zorress组的平均FSH水平处于正常范围的上限(11.1 U/L)。与对照组相比，zorress治疗组报告的勃起功能障碍患者更多(分别为5%和2%)。
表2比较了使用zorress减少剂量环孢素或霉酚酸与标准剂量环孢素的患者报告的治疗中出现的不良反应的发生率，发生率大于或等于10%。在每个MedDRA系统器官类别中，不良反应按频率递减的顺序呈现。
表2:肾移植术后主要系统器官类别及首选期不良反应发生率(≥10%)(安全人群*)
| 主要系统器官类别首选术语 | 佐瑞斯(依维莫司)1.5毫克与减少暴露环孢素 N = 274 N (%) |
霉酚酸1.44 g与环孢素标准接触 N = 273 N (%) |
| 任何不良反应* | 271 (99) | 270 (99) |
| 血液淋巴系统紊乱 | 93 (34) | 111 (41) |
| 贫血 | 70 (26) | 68 (25) |
| 白血球减少症 | 8 (3) | 33 (12) |
| 胃肠道功能紊乱 | 196 (72) | 207 (76) |
| 便秘 | 105 (38) | 117 (43) |
| 恶心想吐 | 79 (29) | 85 (31) |
| 腹泻 | 51 (19) | 54 (20) |
| 呕吐 | 40 (15) | 60 (22) |
| 腹部疼痛 | 36 (13) | 42 (15) |
| 消化不良 | 12 (4) | 31日(11) |
| 腹部疼痛 | 9 (3) | 30 (11) |
| 一般疾病和行政现场条件 | 181 (66) | 160 (59) |
| 水肿外围 | 123 (45) | 108 (40) |
| 发热 | 51 (19) | 40 (15) |
| 乏力 | 25 (9) | 28日(10) |
| 感染和侵扰 | 169 (62) | 185 (68) |
| 尿路感染 | 60 (22) | 63 (23) |
| 上呼吸道感染 | 44 (16) | 49 (18) |
| 伤害、中毒和手术并发症 | 163 (60) | 163 (60) |
| 头皮上的疼痛 | 45 (16) | 47 (17) |
| 程序性疼痛 | 40 (15) | 37 (14) |
| 调查 | 137 (50) | 133 (49) |
| 血肌酐增高 | 48 (18) | 59 (22) |
| 代谢和营养紊乱 | 222 (81) | 199 (73) |
| 高脂血症 | 57 (21) | 43 (16) |
| 血钾过高 | 49 (18) | 48 (18) |
| 高胆固醇血症 | 47 (17) | 34 (13) |
| 血脂异常 | 41 (15) | 24 (9) |
| 低镁症 | 37 (14) | 40 (15) |
| 低磷酸盐血 | 35 (13) | 35 (13) |
| 高血糖 | 34 (12) | 38 (14) |
| 低钾血 | 32 (12) | 32 (12) |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 112 (41) | 105 (39) |
| 四肢疼痛 | 32 (12) | 29日(11) |
| 背部疼痛 | 30 (11) | 28日(10) |
| 神经系统紊乱 | 92 (34) | 109 (40) |
| 头疼 | 49 (18) | 40 (15) |
| 地震 | 23 (8) | 38 (14) |
| 精神疾病 | 90 (33) | 72 (26) |
| 失眠 | 47 (17) | 43 (16) |
| 肾脏和泌尿系统疾病 | 112 (41) | 124 (45) |
| 血尿 | 33 (12) | 33 (12) |
| 排尿困难 | 29日(11) | 28日(10) |
| 呼吸、胸腔和纵隔疾病 | 86 (31) | 93 (34) |
| 咳嗽 | 20日(7) | 30 (11) |
| 血管疾病 | 122 (45) | 124 (45) |
| 高血压 | 81 (30) | 82 (30) |
| *安全性分析人群定义为所有接受至少一剂治疗并至少进行一次基线后安全性评估的随机肾移植患者。 | ||
与对照组相比，Zortress 1.5 mg组的不良反应发生率至少高出5%，包括:周围水肿(45%比40%)、高脂血症(21%比16%)、血脂异常(15%比9%)和口腔炎/口腔溃疡(8%比3%)。
第三个治疗组为佐藤3毫克/天(1.5毫克/天两次;目标谷浓度6至12纳克/毫升)与减少暴露环孢素纳入上述研究。虽然与低剂量zorress组一样有效，但总体安全性较差，因此不推荐使用高剂量zorress。在279名患者中，95名(34%)患者停药，57名(20%)患者因不良反应停药。当使用这一较高剂量时，导致zorress停药的最常见不良反应是损伤、中毒和程序性并发症(zorress 1.5 mg: 5%， zorress 3 mg: 7%，对照组:2%)、感染(分别为2%、6%和3%)、肾脏和泌尿系统疾病(分别为4%、7%和4%)和胃肠道疾病(1%、3%和2%)。
在以前的肾脏临床试验中，固定剂量的zorress和标准剂量的环孢素联合使用导致血清肌酐频繁升高，平均和中位血清肌酐值高于当前研究中减少环孢素暴露的血清肌酐值。这些结果表明，佐翠增加了环孢素引起的肾毒性;因此，应仅在减少环孢素暴露的浓度控制方案中使用[见]黑框警告，适应症及用法，警告和注意事项］.
肝移植
下面描述的数据反映了在肝移植患者的开放标签随机试验中，在移植后30天开始暴露于zorress。719例患者符合纳入/排除标准[见临床研究]被随机分为三个治疗组之一。在随机分组前的前30天，患者接受他克莫司和皮质类固醇，含或不含霉酚酸酯(约70%至80%接受MMF)。未使用诱导抗体。在随机化时，停用MMF，患者随机接受Zortress初始剂量为1 mg，每天2次(每天2 mg)，并调整到方案指定的目标谷浓度3至8 ng/mL，同时减少他克莫司的暴露[方案指定的目标谷3至5 ng/mL] (N = 245)[见]临床药理学或标准暴露于他克莫司的对照组[移植后第4个月，方案规定的靶量为8至12 ng/mL，移植后第4个月至第12个月为6至10 ng/mL] (N = 241)。第三个随机组过早停用[见临床研究]，在本节中没有描述。
人群年龄在18 ~ 70岁之间，50岁以上占50% (zorress组平均年龄54岁，他克莫司对照组平均年龄55岁);zorress组和对照组中男性分别为74%，多数为高加索人(zorress组为86%，对照组为80%)。治疗组间人口学特征具有可比性。导致移植的最常见疾病在各组之间是平衡的。终末期肝病(ESLD)最常见的原因是酒精性肝硬化、丙型肝炎和肝细胞癌，并且在两组之间平衡。
在研究的前12个月，zorress组中有27%的患者停药，而他克莫司对照组停药的比例为22%。停药的最常见原因是不良反应(分别为19%和11%)，包括蛋白尿、复发性丙型肝炎和全血细胞减少症。在24个月时，zorress组肝移植患者停药率(42%)高于他克莫司对照组(33%)。
治疗12个月时，zorress组严重不良反应总发生率为50%(122/245)，对照组为43%(104/241)，治疗24个月时发生率相似(分别为56%和54%)。感染和感染是严重的不良反应，发生率最高，其次是胃肠道疾病和肝胆疾病。
在研究的前12个月，zorress组报告了13例死亡(1例患者从未服用zorress)。在同样的12个月期间，他克莫司对照组报告了7例死亡。两组患者均因各种原因死亡，主要与肝脏相关问题、感染和败血症有关。在接下来的12个月的研究中，每个治疗组又报告了4例死亡。
zorress组中最常见的不良反应(在任何组中报告大于或等于10%的患者)是:腹泻、头痛、外周水肿、高血压、恶心、发热、腹痛和白细胞减少(见表3)。
感染
zorress组报告的不良反应感染总发生率为50%，对照组为44%，24个月时相似(分别为56%和52%)。感染类型报告如下:细菌性16%对12%，病毒性17%对13%;真菌感染，zorress组为2%，对照组为5%[见]警告和注意事项］.
伤口愈合和液体收集
在长达24个月的时间里，zorress组11%的患者报告了伤口愈合并发症作为不良反应，而对照组的这一比例为8%。两组中均有5%的患者出现胸腔积液，zorress组和对照组中分别有4%和3%的患者出现腹水。
肿瘤
12个月时，zorress组和对照组分别有4%和7%的患者出现恶性和良性肿瘤不良反应。zorress组恶性肿瘤3例，对照组9例。zorress组包括淋巴瘤、淋巴细胞增生性疾病和肝细胞癌，对照组包括卡波西肉瘤(2)、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、恶性肝肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、噬血细胞组织细胞增多症和鳞状细胞癌。在24个月时，恶性肿瘤的发生率相似(分别为10%和11%)黑框警告，警告和注意事项］.
脂质异常
在12个月时，24%的zorress患者和10%的对照患者报告了高脂血症不良反应(包括首选术语:高脂血症、高胆固醇血症、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、高甘油三酯血症血脂升高、总胆固醇/高密度脂蛋白比值升高和血脂异常)。24个月时的结果相似(分别为28%和12%)。
移植后新发糖尿病(NODAT)
在随机分组的无糖尿病患者中，zorress组12个月时NODAT发生率为32%，对照组为29%，24个月时相似。
表3比较了从随机分组到24个月，接受zorress治疗的患者减少他克莫司或标准剂量他克莫司暴露的不良反应发生率大于或等于10%。在每个MedDRA系统器官类别中，不良反应按频率递减的顺序呈现。
表3:肝移植后12个月和24个月(安全人群)，按主要系统器官类别、首选期限和治疗分组的最常见不良反应发生率(≥10%)
| 首选系统器官类别首选术语 | 12个月 | 24个月 | ||
| 减少他克莫司暴露的zorress N = 245 N (%) |
他克莫司标准暴露 N = 241 N (%) |
减少他克莫司暴露的zorress N = 245 N (%) |
他克莫司标准暴露 N = 242 N (%) |
|
| 任何不良反应/感染 | 232 (95) | 229 (95) | 236 (96) | 237 (98) |
| 血液和淋巴系统紊乱 | 66 (27) | 47 (20) | 79 (32) | 58 (24) |
| 白血球减少症 | 29日(12) | 12日(5) | 31日(13) | 12日(5) |
| 胃肠道功能紊乱 | 136 (56) | 121 (50) | 148 (60) | 138 (57) |
| 腹泻 | 47 (19) | 50 (21) | 59 (24) | 61 (25) |
| 恶心 | 33 (14) | 28日(12) | 36 (15) | 33 (14) |
| 腹部疼痛 | 32 (13) | 22日(9) | 37 (15) | 31日(13) |
| 一般疾病和管理现场条件 | 94 (38) | 85 (35) | 113 (46) | 98 (41) |
| 外周水肿 | 43 (18) | 26 (11) | 49 (20) | 31日(13) |
| 发热 | 32 (13) | 25 (10) | 43 (18) | 28日(12) |
| 疲劳 | 22日(9) | 26 (11) | 27 (11) | 28日(12) |
| 感染和侵扰 | 123 (50) | 105 (44) | 135 (56) | 125 (52) |
| 肝炎C * | 28日(11) | 19日(8) | 33 (14) | 24 (10) |
| 调查 | 81 (33) | 78 (32) | 92 (38) | 98 (41) |
| -肝功能检查异常 | 16日(7) | 24 (10) | 19日(8) | 25 (10) |
| 代谢和营养紊乱 | 111 (45) | 92 (38) | 134 (55) | 106 (44) |
| -高胆固醇血症 | 23日(9) | 6 (3) | 27 (11) | 9 (4) |
| 神经系统紊乱 | 89 (36) | 85 (35) | 99 (40) | 101 (42) |
| 头痛 | 47 (19) | 46 (19) | 53 (22) | 54 (22) |
| 地震 | 23日(9) | 29日(12) | 25 (10) | 37 (15) |
| 失眠 | 14日(6) | 19日(8) | 17日(7) | 24 (10) |
| 肾脏和泌尿系统疾病 | 49 (20) | 53 (22) | 67 (27) | 73 (30) |
| 肾功能衰竭 | 13 (5) | 17日(7) | 24 (10) | 37 (15) |
| 血管疾病 | 56 (23) | 57 (24) | 72 (29) | 68 (28) |
| 高血压 | 42 (17) | 38 (16) | 52 (21) | 44 (18) |
| *安全性分析人群定义为所有接受至少一剂治疗并至少进行一次基线后安全性评估的随机肝移植患者。 | ||||
主要系统风琴类按字母顺序排列。
**未有新发丙型肝炎个案报告。
在接受zorress治疗的肾脏或肝脏移植患者中，总发生率大于或等于1%至小于10%的较不常见的不良反应包括:
血液和淋巴系统疾病:贫血，白细胞增多，淋巴结病变，中性粒细胞减少，全血细胞减少，血小板增多，血小板减少
心血管疾病:心绞痛，心房颤动，心力衰竭，充血性，心悸，心动过速，高血压，包括高血压危象，低血压，深静脉血栓形成
内分泌失调:库欣样，甲状旁腺功能亢进，甲状腺功能减退
眼部疾病:白内障、结膜炎、视力模糊
胃肠道功能紊乱:腹胀、腹疝、腹水、便秘、消化不良、吞咽困难、胃脘不适、肠胃胀气、胃炎、胃食管反流病、牙龈肥大、呕血、痔疮、肠梗阻、口腔溃疡、腹膜炎、口炎
一般情况及行政场地情况:胸部不适，胸痛，寒战，乏力，切口疝，腹股沟疝，全身不适，水肿，包括全身性水肿，疼痛
肝胆的障碍:肝酶增高，胆管狭窄，胆红素增高，胆管炎，胆汁淤积，肝炎(非感染性)
感染和侵扰:BK病毒感染[见警告和注意事项]、菌血症、支气管炎、念珠菌病、蜂窝织炎、巨细胞病毒、毛囊炎、肠胃炎、疱疹感染、流感、下呼吸道、鼻咽炎、甲癣、口腔念珠菌病、口腔疱疹、骨髓炎、肺炎、肾盂肾炎、败血症、鼻窦炎、足癣、上呼吸道感染、尿道炎、尿路感染、伤口感染[见黑框警告，警告和注意事项］
伤害、中毒及手术并发症:切口部位并发症，包括感染、肾周积液、血肿、伤口裂开、切口疝、肾周血肿、局部腹内积液、愈合受损、淋巴囊肿、淋巴漏
调查:血碱性磷酸酶升高，血肌酐升高，血糖升高，血红蛋白降低，白细胞计数减少，转氨酶升高
代谢和营养紊乱:血尿素升高，酸中毒，厌食症，脱水，糖尿病[见]警告和注意事项]、食欲减退、体液潴留、痛风、高钙血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低钙血症、低钾血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、缺铁、新发糖尿病、维生素B12缺乏症
肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，关节肿胀，肌肉痉挛，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌痛，骨关节炎，骨坏死，骨质疏松，脊柱炎
神经系统紊乱:头晕、偏瘫、感觉减退、嗜睡、偏头痛、神经痛、感觉异常、嗜睡、晕厥、震颤
精神障碍:躁动，焦虑，抑郁，幻觉
肾脏和泌尿系统疾病:膀胱痉挛、肾积水、排尿急症、间质性肾炎、夜尿症、尿毒症、多尿症、蛋白尿[见]警告和注意事项]、脓尿、肾动脉血栓形成[见黑框警告，警告和注意事项]，急性肾功能衰竭，肾损害[见警告和注意事项，肾小管坏死，尿潴留
生殖系统和乳房疾病:闭经、良性前列腺增生、勃起功能障碍、卵巢囊肿、阴囊水肿
呼吸、胸廓、纵隔疾病:肺不张，支气管炎，呼吸困难，咳嗽，鼻出血，下呼吸道感染，鼻塞，口咽疼痛，胸腔积液，肺水肿，鼻漏，鼻窦充血，喘息
皮肤及皮下组织疾病:痤疮、脱发、痤疮性皮炎、瘀斑、多毛、多汗症、多毛症、盗汗、瘙痒、皮疹
血管疾病:静脉血栓栓塞(包括深静脉血栓)、静脉炎、肺栓塞
在接受zorress治疗的肾或肝移植患者中，总体上少于1%发生的较不常见的严重不良反应包括:
- 血管性水肿(见警告和注意事项］
- 间质性肺病/非传染性肺炎[见]警告和注意事项，不良反应］
- 心包积液[参见警告和注意事项］
- 胰腺炎
- 血栓性微血管病(TMA)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)[见]警告和注意事项］
上市后经验
从上市后使用zorress和环孢素联合方案中发现的不良反应，不针对任何一种移植适应症，包括血管性水肿[见]警告和注意事项]、红皮病、白细胞破坏性血管炎、胰腺炎、肺泡蛋白沉积症和肺栓塞。也有使用mTOR抑制剂的男性不育症的报道，包括zorress警告和注意事项］.
药物的相互作用
CYP3A4和p -糖蛋白强抑制剂或诱导剂的相互作用
依维莫司主要在肝脏和一定程度上在肠壁被CYP3A4代谢，是多药外排泵p -糖蛋白(P-gp)的底物。因此，影响CYP3A4和/或P-gp的药物可能会影响全身吸收依维莫司的吸收和随后的消除。不建议同时使用强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、利托那韦、波昔普韦、特拉韦)和CYP3A4诱导剂(如利福平、利福布汀)。P-gp抑制剂(如地高辛、环孢素)可减少依维莫司从肠细胞的外排并增加依维莫司的血药浓度。在体外，依维莫司是CYP3A4和CYP2D6的竞争性抑制剂，可能增加被这些酶消除的药物的浓度。因此，当佐拉与治疗指数较窄的CYP3A4和CYP2D6底物同时使用时应谨慎剂量和给药方法］.
所有体内相互作用研究均在不同时使用环孢素的情况下进行。zorress和同时服用的药物之间的药代动力学相互作用讨论如下。除了下面描述的药物外，还没有对其他药物进行药物相互作用研究。
环孢素(CYP3A4/P-gp抑制剂和CYP3A4底物)
依维莫司的稳态Cmax和曲线下面积(AUC)估计值在单剂量环孢素的同时显著增加[见]临床药理学］.如果环孢素的剂量改变，则可能需要调整zorress的剂量[见]剂量和给药方法］.zorress在临床上对接受环孢素(Neoral)治疗的移植患者的环孢素药代动力学影响较小。
酮康唑和其他强CYP3A4抑制剂
健康志愿者多剂量酮康唑显著增加依维莫司Cmax、AUC和半衰期单剂量估计值。建议强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、利托那韦、波昔普韦、特拉韦)不应与Zortress同时使用[见]警告和注意事项，临床药理学］.
红霉素(中度CYP3A4抑制剂)
健康志愿者服用多剂量红霉素可显著增加单剂量依维莫司Cmax、AUC和半衰期。如果同时给药红霉素，应监测依维莫司血药浓度，必要时调整剂量[见]临床药理学］.
维拉帕米(CYP3A4和P-gp底物)
健康志愿者多剂量维拉帕米显著增加单剂量依维莫司Cmax和AUC。依维莫司的半衰期没有改变。如果维拉帕米合用，应监测依维莫司血药浓度，必要时调整剂量[见]临床药理学］.
阿托伐他汀(CYP3A4底物)和普伐他汀(P-gp底物)
健康受试者单次给药佐乐与阿托伐他汀或普伐他汀均未对阿托伐他汀、普伐他汀和依维莫司的药代动力学以及血浆中总HMG-CoA还原酶生物活性产生临床相关程度的影响。然而，这些结果不能外推到其他HMG-CoA还原酶抑制剂。应监测患者横纹肌溶解的发展和这些产品各自标签中描述的其他不良反应。
辛伐他汀和洛伐他汀
由于与环孢素的相互作用，在肾移植患者中进行的Zortress与环孢素的临床研究强烈建议患者接受HMG-CoA还原酶抑制剂，如辛伐他汀和洛伐他汀[见]警告和注意事项］.
利福平(强CYP3A4/P-gp诱导剂)
健康受试者在服用多剂量利福平后再服用单剂量佐瑞斯，可增加依维莫司清除率，降低依维莫司Cmax和AUC估计。不建议与利福平联合使用警告和注意事项，临床药理学］.
咪达唑仑(CYP3A4/5底物)
健康志愿者在服用多剂量Zortress后单剂量给药咪达唑仑表明依维莫司是CYP3A4/5的弱抑制剂。Zortress与咪达唑仑或其他CYP3A4/5底物共给药时，不需要调整咪达唑仑或其他CYP3A4/5底物的剂量临床药理学］.
其他可能的相互作用
CYP3A4和P-gp的中度抑制剂可增加依维莫司的血药浓度(如氟康唑;大环内酯物抗生素;地尔硫卓nicardipine;奈非那韦、茚地那韦、安普雷那韦)。CYP3A4诱导剂可增加依维莫司的代谢并降低依维莫司的血药浓度(如圣约翰草[贯叶连翘];抗惊厥药:卡马西平，苯巴比妥，苯妥英;依法韦伦,奈韦拉平)。
Octreotide
依维莫司和奥曲肽联合使用可使奥曲肽Cmin增加约50%。
他克莫司
他克莫司与依维莫司在药代动力学上几乎没有相互作用，因此，当佐立司与他克莫司合用时，佐立司的剂量调整是不必要的。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
免疫抑制的处理
只有在移植系统免疫抑制治疗管理方面经验丰富的医生才应该开zorress。接受药物治疗的患者应在配备充足实验室和辅助医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的完整信息。在有限的数据与完全消除CNI(钙调磷酸酶抑制)，有急性排斥反应的风险增加。
淋巴瘤和其他恶性肿瘤
接受免疫抑制剂(包括zorress)的患者患淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险增加，尤其是皮肤肿瘤。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用任何特定药物无关。
与往常一样，对于皮肤癌风险增加的患者，应通过穿着防护服和使用具有高防护系数的防晒霜来限制阳光和紫外线的照射。
严重的感染
接受免疫抑制剂(包括Zortress)的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染(包括机会性感染)的风险增加[见]多瘤病毒感染，不良反应］.这些感染可能导致严重甚至致命的后果。由于过度免疫抑制的危险，可导致对感染的易感性增加，应谨慎使用联合免疫抑制剂治疗。
抗菌素预防耶氏肺囊虫(卡氏肺囊虫)建议移植受者肺炎和巨细胞病毒(CMV)预防。
肾移植血栓
据报道，肾动脉和静脉血栓形成的风险增加，导致移植物丢失，通常发生在移植后的头30天内[见]框警告］.
肝动脉血栓形成
哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂与肝动脉血栓形成(HAT)的增加有关。报告的病例大多发生在移植后的头30天内，大多数也导致移植物丢失或死亡。因此，zorress不应早于肝移植后30天施用。
莪术和钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性
在肾移植受者中，使用标准剂量环孢素的zorress会增加肾毒性的风险，导致肾小球滤过率降低。为了减少肾功能障碍，需要减少环孢素与佐瑞斯联合使用的剂量[见]框警告，迹象，临床药理学］.
在肝移植受者中，zorress尚未与标准剂量的他克莫司一起研究。减少剂量的他克莫司应与Zortress联合使用，以尽量减少潜在的肾毒性风险[见]迹象，临床药理学］.
在服用zorress期间应监测肾功能。如果调整剂量后肾功能没有改善，或者肾功能障碍被认为与药物有关，可以考虑改用其他免疫抑制疗法。在使用其他已知会损害肾功能的药物时应谨慎。
心脏移植
在临床试验中新创与对照组相比，接受免疫抑制治疗或不接受诱导治疗的心脏移植患者的死亡率增加，通常与移植后头三个月内的严重感染有关。不推荐在心脏移植中使用zorress。
血管性水肿
zorress与血管性水肿的发生有关。佐德与其他已知引起血管性水肿的药物(如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂)合用可能会增加发生血管性水肿的风险。
伤口愈合和积液
zorress增加了伤口延迟愈合的风险，并增加了伤口相关并发症的发生，如伤口裂开、伤口感染、切口疝、淋巴囊肿和血清肿。这些与伤口相关的并发症可能需要更多的手术干预。广泛性积液，包括周围水肿(如淋巴水肿)和其他类型的局部积液，如心包积液、胸膜积液和腹水也有报道。
肺间质性疾病/非传染性肺炎
当出现与感染性肺炎一致的症状但对抗生素治疗无反应的患者，并且通过适当的调查已排除感染性、肿瘤性和其他非药物原因时，应考虑诊断间质性肺病(ILD)。ILD的病例，意味着肺肺内炎症(肺炎)和/或非感染性纤维化，一些报道的肺动脉高压(包括肺动脉高压(PAH))作为继发性事件，发生在接受雷帕霉素及其衍生物(包括Zortress)的患者中。大多数病例通常在有或没有糖皮质激素治疗的药物中断后解决。然而，也发生了致命病例。
高脂血症
血清胆固醇和甘油三酯升高，需要抗脂质治疗，已报道发生在开始服用Zortress后，高脂血症的风险随着依维莫司全血谷浓度升高而增加[见]不良反应］.使用抗脂治疗可能不能使接受zorress治疗的患者的脂质水平正常化。
任何服用zorress的患者都应监测高脂血症。如果发现，干预措施，如饮食，运动，和降脂剂应开始按照国家胆固醇教育计划指南概述。在开始含有zorress的免疫抑制方案之前，应考虑已确定的高脂血症患者的风险/收益。同样，对于严重难治性高脂血症患者，应重新评估持续zorress治疗的风险/收益。尚未对基线胆固醇水平大于350mg /dL的患者进行zorress研究。
由于与环孢素的相互作用，Zortress和环孢素在肾移植患者中的临床试验强烈劝阻患者接受HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀。在zorress与环孢素治疗期间，应监测患者服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特，以防止横纹肌溶解和其他不良反应的可能发展，如这些药物的各自标签所述[见]药物的相互作用］.
蛋白尿
移植患者使用zorress与蛋白尿增加有关。蛋白尿的风险随着依维莫司全血谷浓度的升高而增加。接受zorress治疗的患者应监测蛋白尿[见]不良反应］.
多瘤病毒感染
接受免疫抑制剂(包括Zortress)的患者发生机会性感染的风险增加;包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能会造成严重的，有时甚至是致命的后果。其中包括多瘤病毒相关肾病(PVAN)，主要由BK病毒感染引起，以及JC病毒相关的进行性多发性白质脑病(PML)。在接受免疫抑制剂(包括zorress)的患者中观察到PVAN。PVAN与严重后果相关;包括肾功能恶化和移植肾丢失不良反应］.患者监测可能有助于发现有PVAN风险的患者。对于出现PVAN或PML证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医生还应考虑免疫抑制降低对同种异体移植物功能的影响。
与CYP3A4强抑制剂和诱导剂的相互作用
不建议Zortress与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、利托那韦、波昔普韦、特拉韦)和强CYP3A4诱导剂(如利福平、利福布汀)联合使用，除非密切监测依维莫司全血槽浓度[见]药物的相互作用］.
血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TMA/TTP/HUS)
佐德与环孢素合用可能增加血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征的风险。监测血液学参数[见不良反应］.
移植后新发糖尿病
zorress已被证明会增加移植后新发糖尿病的风险。使用zorress的患者应密切监测血糖浓度。
Embryo-Fetal毒性
基于动物研究和作用机制[见临床药理学，当给孕妇服用zorress时可能会对胎儿造成伤害。在动物研究中，当母体暴露量等于或低于人体最低起始剂量时，在器官发生期间给药依维莫司会引起胚胎-胎儿毒性。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在使用zorress期间和治疗结束后8周内避免怀孕并使用有效的避孕措施。(见特定人群使用］
男性不育
可观察到无精子症或少精子症[见]不良反应，临床前毒理学］.zorress是一种抗增殖药物，影响快速分裂的细胞，如生殖细胞。
免疫接种
在佐瑞斯治疗期间应避免使用活疫苗;例子包括(不限于)以下:鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。
与葡萄柚汁的互动
葡萄柚和葡萄柚汁抑制细胞色素P450 3A4和P-gp活性，因此应避免同时使用佐瑞斯和环孢素或他克莫司。
遗传性疾病/其他患者
患有半乳糖不耐症、拉普乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传性疾病的患者不应服用zorress，因为这可能导致腹泻和吸收不良。
患者咨询信息
政府
告知患者zorress应每天口服两次，间隔约12小时，无论是否有食物均可。
告知患者避免葡萄柚和葡萄柚汁，因为它们会增加zorress的血液药物浓度警告和注意事项］.
建议患者佐瑞斯应与减少剂量的环孢素同时使用，并且这些药物剂量的任何改变都应在医生监督下进行。改变环孢素的剂量也可能需要改变佐瑞斯的剂量。
告知患者在服用zorress期间根据医生建议反复进行实验室检查的必要性。
淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发展
告知患者，由于免疫抑制，他们有患淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤肿瘤。建议患者通过穿防护服和使用高防护系数的防晒霜来限制暴露在阳光和紫外线下[见]警告和注意事项］.
感染风险增加
告知患者，由于免疫抑制，他们发生各种感染的风险增加，包括机会性感染。如果患者出现任何感染症状，建议他们联系医生警告和注意事项］.
肾移植血栓
告知患者zorress与肾动脉和静脉血栓形成的风险增加有关，通常在移植后的前30天内导致移植物丢失。(见警告和注意事项］.
莪术和钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性
告知患者佐瑞斯和环孢素联合用药会损害肾功能的风险，以及需要对这两种药物进行常规血药浓度监测。告知患者血清肌酐监测的重要性[见]警告和注意事项］.
血管性水肿
告知患者血管性水肿的风险，同时使用ACE抑制剂可能会增加这种风险。如果出现症状，建议患者立即就医[见]警告和注意事项］.
伤口愈合并发症和积液
告知患者使用zorress与伤口受损或延迟愈合、积液和需要仔细观察切口部位有关[见]警告和注意事项］.
肺间质性疾病/非传染性肺炎
告知患者使用zorress可能会增加非传染性肺炎的风险。如果患者出现与肺炎相符的临床症状，建议患者就医[见]警告和注意事项］.
高脂血症
告知患者使用zorress与血清胆固醇和甘油三酯升高有关，这可能需要治疗，并且需要监测血脂浓度[见]警告和注意事项］.
蛋白尿
告知患者使用zorress会增加蛋白尿的风险[见]警告和注意事项］.
怀孕和哺乳
建议育龄妇女在整个治疗过程中避免怀孕，并在zorress治疗停止后8周内避免怀孕。如果在怀孕期间服用zorress会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。同时建议不要在服用zorress时进行母乳喂养特定人群使用］.
男性和女性生育能力
告知男性和女性患者zorress可能会损害生育能力警告和注意事项，特定人群使用，临床前毒理学］.
干扰zorress的药物
一些药物可以增加或降低zorress的血液浓度。如果患者正在服用以下药物，建议告知医生:抗真菌药物、抗生素、抗病毒药物、抗癫痫药物(包括卡马西平、苯妥英和巴比妥酸盐)、草药/膳食补充剂(圣约翰草)和/或利福平[见]警告和注意事项］.
新发糖尿病
告知患者使用zorress可能会增加患糖尿病的风险，并在出现症状时联系他们的医生警告和注意事项］.
免疫接种
告知患者，在接受zorress治疗时，接种疫苗的效果可能会降低。建议患者应避免使用活疫苗[见]警告和注意事项］.
遗传性疾病患者
建议患者告知他们的医生，如果他们有遗传性半乳糖不耐症(乳酸酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良)，不要服用zorress警告和注意事项］.
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
以最高剂量0.9 mg/kg每日灌胃给药2年，依维莫司对小鼠或大鼠无致癌性。在这些研究中，小鼠的auc高于每天服用两次0.75 mg的人(至少20倍)，而大鼠的auc与每天服用两次0.75 mg的人的auc范围相同。
依维莫司在细菌反向突变、小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验和使用V79中国仓鼠细胞的染色体畸变试验中均无致突变性在活的有机体内在小鼠微核试验中，每日两次剂量为500 mg/kg。
在大鼠13周雄性生育能力口服灌胃研究中，0.5 mg/kg及以上剂量对睾丸形态有影响，5 mg/kg剂量使精子活力、精子头数和血浆睾酮浓度降低，导致雄性生育能力下降。有证据表明，在给药13周后对动物进行检查时，这些发现具有可逆性。雄性大鼠0.5 mg/kg剂量导致的auc在临床暴露范围内，5mg /kg剂量导致的auc大约是每天接受两次0.75 mg剂量的人类auc的5倍。
雌性大鼠口服依维莫司剂量大于或等于0.1 mg/kg(约0.13倍于接受起始剂量0.75mg每天两次的患者0-24小时估计AUC)导致植入前丢失的发生率增加。
特定人群使用
怀孕
风险概述
基于动物研究和作用机制[见临床药理学，当给孕妇服用zorress时可能会对胎儿造成伤害。在孕妇中使用zorress的病例报告有限;然而，这些报告不足以告知药物相关的不良发育结果风险。动物生殖研究表明，依维莫司对家兔具有母性毒性，并对大鼠和家兔造成胚胎-胎儿毒性，暴露量接近或低于人类移植患者的暴露量。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。
所指人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚;然而，在美国一般人群中，估计主要出生缺陷的背景风险为2-4%，流产的风险为临床确认的怀孕的15-20%。
数据
动物的数据
依维莫司穿过胎盘，对胎儿有毒性。
妊娠大鼠从交配前到器官发生期间，每天口服0.1 mg/kg依维莫司(约为人类最低起始剂量0.75 mg每日两次的十分之一)，导致着床前损失和胚胎再吸收增加。这些影响发生在没有母体毒性的情况下。
器官发生期间妊娠兔每日口服依维莫司可导致流产、母体毒性和致死率以及胎儿吸收增加。在这些剂量下，依维莫司(AUC)的暴露量分别约为临床起始剂量的人体暴露量的十分之一、二分之一和二分之一。
在大鼠的产前和产后发育研究中，动物从着床到哺乳期给药。剂量为0.1 mg/kg (0.6 mg/m2)，对分娩和哺乳没有不良影响或母体中毒的迹象;然而，体重下降(高达9%)和后代存活率下降(约5%)。药物对后代的发育参数(形态发育、运动活动、学习或生育能力评估)没有影响。
泌乳
风险概述
没有关于Zortress在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响的数据。依维莫司和/或其代谢物很容易以比母鼠血清高3.5倍的浓度转移到哺乳期大鼠的乳汁中。在对大鼠的产前和幼年研究中，在产后暴露于依维莫司会引起发育毒性[见]怀孕和临床前毒理学］.建议哺乳期妇女不要母乳喂养，因为暴露于依维莫司的婴儿可能出现严重的不良反应。
生殖潜能的女性和男性
避孕
女性不应该怀孕或怀孕，而接受zorress。建议女性的生殖潜力，动物研究已经表明zorress对母亲和发育中的胎儿有害怀孕］.有生殖潜力的女性建议在接受zorress治疗期间和停止治疗后8周内使用高效避孕方法。
不孕不育
女性
服用zorress的女性患者出现闭经不良反应］.根据动物数据，zorress可能导致雌性着床前丢失临床前毒理学］.
女性的生育能力可能会受到佐瑞斯治疗的损害。
男性
zorress治疗可能会损害男性的生育能力警告和注意事项，不良反应和动物研究结果[参见临床前毒理学］.
儿童使用
zorress在18岁以下肾或肝移植患者中的安全有效应用尚未确定。
老年使用
在65岁或以上患者中使用zorress的临床经验有限。没有证据表明老年患者需要不同于年轻成年患者的推荐剂量[见]临床药理学］.
肝损伤
肝功能受损患者应密切监测依维莫司全血谷浓度。对于轻度肝功能损害患者(Child-Pugh Class A)，剂量应减少约为正常推荐日剂量的三分之一。对于中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的患者，初始日剂量应减少至通常推荐日剂量的大约一半。如果通过LC/MS/MS测定的依维莫司全血谷浓度不在3 ~ 8ng /mL的目标谷浓度范围内，则应进一步进行剂量调整和/或剂量滴定[见]临床药理学］.
肾功能损害
肾损害患者无需调整剂量[见]临床药理学］.
临床药理学
作用机制
依维莫司抑制抗原和白细胞介素(IL-2和IL-15)刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化和增殖。
在细胞中，依维莫司与细胞质蛋白FK506结合蛋白-12 (FKBP-12)结合，形成免疫抑制复合物(依维莫司:FKBP-12)，结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，一种关键的调节激酶。在依维莫司的存在下，p70s6核糖体蛋白激酶(p70S6K) (mTOR的底物)的磷酸化被抑制。因此，核糖体S6蛋白的磷酸化和随后的蛋白合成和细胞增殖受到抑制。依维莫司:FKBP-12复合物对钙调磷酸酶活性无影响。
在大鼠和非人灵长类动物模型中，依维莫司有效地降低了肾移植排斥反应，从而延长了移植物的存活时间。
药物动力学
成人肾移植患者、肝功能受损患者和健康受试者口服单剂量和多剂量依维莫司的药代动力学特征。
吸收
口服给药后，依维莫司浓度在给药后1至2小时达到峰值。在0.5 mg至2mg的剂量范围内，每日两次，依维莫司Cmax和AUC在稳定状态下与移植患者的剂量成正比。
食物的影响
在24名健康受试者中，与禁食相比，高脂肪早餐(44.5 g脂肪)使依维莫司Cmax降低60%，Tmax平均延迟1.3小时，AUC降低16%。为了尽量减少差异性，依维莫司应在有或没有食物的情况下持续服用[见]剂量和给药方法］.
分布
依维莫司的血血浆比在5ng /mL至5000ng /mL范围内呈浓度依赖性，范围为17%至73%。健康受试者和中度肝功能损害患者血浆蛋白结合率约为74%。在维持性肾移植患者的单剂量药代动力学研究中，与终末期相关的表观分布体积(Vz/F)为342至107 L(范围128至589 L)。
消除
新陈代谢
依维莫司是CYP3A4和P-gp的底物。口服后，依维莫司是人体血液循环的主要成分。在人血中检测到依维莫司的6种主要代谢物，其中单羟基代谢物3种，水解开环产物2种，依维莫司的磷脂酰胆碱偶联物1种。在毒性研究中使用的动物物种中也发现了这些代谢物，其活性比依维莫司本身低约100倍。
排泄
接受环孢素治疗的移植患者给予单剂量放射性标记依维莫司后，大部分(80%)放射性从粪便中恢复，只有少量(5%)从尿液中排出。尿液和粪便中未检出母药。
肾移植患者的药代动力学
在第4天达到稳定状态，与第一次剂量后的暴露相比，血液浓度积累为2- 3倍。表4总结了稳态药代动力学参数。
表4:每日两次给药0.75 mg后的稳态药代动力学参数(平均±SD)
| Cmax | T马克斯 | AUC | CL / F1 | Vc / F1 | 半衰期(T½) |
| 11.1±4.6 ng/mL | 1 - 2小时 | 75 + 31 ng•h/mL | 8.8升/小时 | 110升 | 30±LLH |
| 1群体药代动力学分析。 | |||||
半衰期是从12次维护中估计出来的肾移植接受单剂量0.75 mg或2.5 mg依维莫司胶囊维持环孢素方案的患者表明，依维莫司的药代动力学在临床相关剂量范围内呈线性。结果表明，在稳态环孢素治疗期间接受单剂量0.75 mg或2.5 mg Zortress的维护性肾移植患者，依维莫司的半衰期为30±11小时(范围19至53小时)。
药物之间相互作用
依维莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的底物。依维莫司与同时给药的药物之间的药代动力学相互作用讨论如下。除了下面描述的药物外，尚未对其他药物进行药物相互作用研究警告和注意事项，药物的相互作用］.
环孢素(CYP3A4/P-gp抑制剂和CYP3A4底物)
zorress应与环孢素一起服用肾移植病人。当环孢素的剂量减少时，依维莫司的浓度可能会降低，除非zorress的剂量增加[见]剂量和给药方法，药物的相互作用］.
在一项健康受试者的单剂量研究中，与单独给药相比，给药剂量为175 mg的环孢素(Neoral)与2 mg zorress一起给药时，依维莫司AUC增加168%(范围为46%至365%)，Cmax增加82%(范围为25%至158%)药物的相互作用］.
酮康唑和其他强CYP3A4抑制剂
12名健康志愿者多次给药200mg酮康唑，每日两次，连续5天，与2mg Zortress共给药时，依维莫司Cmax、AUC和半衰期分别显著增加3.9倍、15倍和89%。建议强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、利托那韦、波昔普韦、特拉韦)不应与Zortress同时使用[见]警告和注意事项，药物的相互作用］.
红霉素(中度CYP3A4抑制剂):16名健康志愿者多剂量给药500mg红霉素，每日3次，连续5天，与2mg Zortress共给药时，依维莫司Cmax、AUC和半衰期分别显著增加2倍、4.4倍和39%。如果同时给药红霉素，应监测依维莫司血药浓度，必要时调整剂量[见]药物的相互作用］.
维拉帕米(CYP3A4抑制剂和P-gp底物)
16名健康志愿者每天3次多次给药80mg维拉帕米，连续5天，当与2mg佐瑞斯共给药时，依维莫司Cmax和AUC分别显著增加2.3倍和3.5倍。依维莫司的半衰期没有改变。如果维拉帕米合用，应监测依维莫司血药浓度，必要时调整剂量[见]药物的相互作用］.
阿托伐他汀(CYP3A4底物)和普伐他汀(P-gp底物)
在对12名健康受试者给予单剂量2mg zorress后，同时给予单剂量阿托伐他汀20mg或普伐他汀20mg，仅使依维莫司Cmax和AUC分别轻微降低9%和10%。平均t1 / 2 Â或中位Tmax没有明显变化。在同一项研究中，佐瑞斯联合用药可使阿托伐他汀的平均Cmax略微增加11%，AUC略微降低7%。同时给药佐藤可使普伐他汀的平均Cmax和AUC分别降低10%和5%。佐瑞斯与阿托伐他汀和普伐他汀同时服用时不需要调整剂量[见]药物的相互作用］.
咪达唑仑(CYP3A4/5底物)
在25名健康男性受试者中，单剂量咪达唑仑4mg口服液与稳态依维莫司(10mg每日剂量，连续5天)联合用药可使咪达唑仑Cmax增加25%，AUC增加30%;而咪达唑仑的终末半衰期和代谢auc比(1-羟基咪达唑仑/咪达唑仑)不受影响[见]药物的相互作用］.
利福平(强CYP3A4和P-gp诱导剂)
12名健康受试者使用多剂量利福平(600 mg每日一次，连用8天)预处理后再使用单剂量4 mg佐瑞斯，依维莫司清除率增加近3倍，Cmax降低58%，AUC降低63%。不建议与利福平联合使用药物的相互作用］.
特定的人群
肝损伤
相对于肝功能正常受试者依维莫司的AUC, 6例轻度肝功能损害患者(Child-Pugh Class A)单剂量给药10 mg后的平均AUC高1.6倍。在2个独立研究的组中，分别有8名和9名中度肝功能损害患者(Child-Pugh Class B)，在给药2 mg或10 mg单剂量后，平均AUC分别高出2.1倍和3.3倍;在6例严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)中，单剂量给药10mg后平均AUC升高3.6倍。对于轻度肝功能损害患者(Child-Pugh Class A)，剂量应减少约为正常推荐日剂量的三分之一。对于中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的患者，初始日剂量应减少至通常推荐日剂量的一半左右。如果患者的依维莫司全血谷浓度(LC/)低于
肾功能损害
没有进行肾脏损害患者的药代动力学研究。移植后肾功能(肌酐清除率11 ~ 107 mL/min)不影响依维莫司的药代动力学，因此肾损害患者无需调整剂量。
老年病学
估计依维莫司口服CL/F在成人(研究年龄范围为16至70岁)中每年有0.33%的有限降低。没有证据表明老年患者需要不同于年轻成年患者的推荐剂量。
比赛
根据人群药代动力学分析，黑人移植患者的口服清除率(CL/F)平均高出20%。
依维莫司在肾和肝移植患者全血浓度的观察
依维莫司用于肾移植
基于临床试验的暴露-有效性和暴露-安全性分析，并使用LC/MS/MS分析方法，发现与谷浓度低于3 ng/mL的患者相比，获得依维莫司全血谷浓度大于或等于3 ng/mL的肾移植患者，经活检证实的急性排斥反应发生率较低。依维莫司谷浓度在6至12 ng/mL范围内的患者与谷浓度在3至8 ng/mL之间的患者相比，疗效相似，不良反应更多[见]剂量和给药方法］.
在肾脏临床试验中[见临床研究]，在第3、7、14天和第1、2、3、4、6、7、9、12个月测量依维莫司全血谷浓度。接受0.75 mg每日两次Zortress治疗方案的患者中，依维莫司全血谷浓度在方案规定的目标范围3 - 8 ng/mL内的比例分别为55%、71%和69%。大约80%的患者在移植后第1个月时依维莫司全血谷浓度在3 - 8ng /mL目标范围内，并在移植后第12个月保持稳定。在整个研究期间，0.75 mg每日两次的依维莫司治疗组的中位谷浓度在3至8 ng/mL之间。
依维莫司在肝移植中的应用
在肝脏临床试验中[见临床研究]，移植后30天开始给药。首次给药后5天内测量依维莫司全血浓度，然后每周间隔3 ~ 4周，此后每月。大约49%、37%和18%的患者在开始给药后1周、2周和4周的浓度低于3 ng/mL。大多数患者(约70%至80%)在移植后第2个月至第24个月血液浓度在3至8 ng/mL的目标范围内使用依维莫司。
肾移植患者环孢素浓度的观察
在肾移植临床试验中[见临床研究]， zorress治疗组0.75 mg，每日2次的环孢素靶全血谷浓度在移植后第1个月为100 ~ 200 ng/mL，移植后第2、3个月为75 ~ 150 ng/mL，移植后第4个月为50 ~ 100 ng/mL，移植后第6 ~ 12个月为25 ~ 50 ng/mL。下表5总结了研究期间观察到的环孢素全血谷浓度。
表5:移植后12个月环孢素谷浓度
| 治疗组 | 访问 | N | 目标(ng / mL) | 中位数 | 第十百分位 | 第90个百分位 |
| 佐拉斯0.75毫克，每日两次 | 第三天 | 242 | 100 - 200 | 172 | 46 | 388 |
| 第七天 | 265 | 100 - 200 | 185 | 75 | 337 | |
| 第14天 | 243 | 100 - 200 | 182 | 97 | 309 | |
| 月1 | 245 | 100 - 200 | 161 | 85 | 274 | |
| 月2 | 232 | 75 - 150 | 140 | 84 | 213 | |
| 月3 | 220 | 75 - 150 | 111 | 68 | 187 | |
| 月4 | 208 | 50 - 100 | 99 | 56 | 156 | |
| 月6日 | 200 | 25 - 50 | 75 | 43 | 142 | |
| 月7日 | 199 | 25 - 50 | 59 | 36 | 117 | |
| 月9日 | 194 | 25 - 50 | 49 | 28 | 91 | |
| 月12日 | 186 | 25 - 50 | 46 | 25 | One hundred. |
他克莫司在肝移植中的浓度
在肝脏移植手术临床试验[见临床研究]，移植后前30天目标他克莫司全血谷浓度大于或等于8 ng/mL。该方案要求患者在开始服用zorress前一周他克莫司谷浓度至少为8ng /mL。移植后30天开始进行zorress治疗。此时，他克莫司靶谷浓度降至3 ~ 5 ng/mL。下表6总结了移植后24个月观察到的他克莫司全血谷浓度。
表6:移植后24个月他克莫司谷浓度
| 治疗组 | 访问 | N | 目标(ng / mL) | 中位数 | 第十百分位 | 第90个百分位 |
| 预给药组zorress 1 mg，每日2次(第1个月开始) | 星期4 | 234 | 3 - 5 | 9.5 | 5.8 | 14.6 |
| 星期5 | 219 | 3 - 5 | 8.1 | 4.5 | 13.8 | |
| 第6周 | 233 | 3 - 5 | 7.0 | 4.1 | 12.0 | |
| 月2 | 219 | 3 - 5 | 5.6 | 3.4 | 10.3 | |
| 月3 | 218 | 3 - 5 | 5.2 | 3.1 | 9.7 | |
| 月4 | 196 | 3 - 5 | 4.9 | 2.9 | 7.7 | |
| 月5 | 195 | 3 - 5 | 4.8 | 2.7 | 7.3 | |
| 月6日 | 200 | 3 - 5 | 4.6 | 3.0 | 7.5 | |
| 月9日 | 186 | 3 - 5 | 4.4 | 2.9 | 8.0 | |
| 月12日 | 175 | 3 - 5 | 4.3 | 2.6 | 7.3 | |
| 月24日 | 109 | 3 - 5 | 3.8 | 2.3 | 5.5 |
动物毒理学和/或药理学
在口头上新生儿在大鼠的幼年发育研究中，从出生后第7天到第70天口服依维莫司会产生剂量相关的发育里程碑延迟，包括延迟睁眼，延迟雄性和雌性的生殖发育，以及增加学习和记忆阶段的潜伏期，剂量低至0.15 mg/kg/天。大鼠在这些剂量下的暴露等于或低于成人移植患者的暴露。
临床研究
肾移植后器官排斥反应的预防
一项为期24个月、多国、开放标签、随机(1:1:1)的试验对两种浓度控制的Zortress方案进行了比较，两种方案的起始剂量为每天1.5 mg(使用LC/MS/MS分析方法靶向3 - 8ng /mL)和起始剂量为每天3mg(使用LC/MS/MS分析方法靶向6 - 12ng /mL)，减少环孢素和皮质类固醇的暴露，与标准暴露环孢素和皮质类固醇的霉酚酸每天1.44 g。Zortress组1.5 mg、3 mg和霉酚酸组的平均环孢素起始剂量分别为5.2、5和5.7 mg/kg体重/天。Zortress组的环孢素剂量随后调整到表5所示的血谷浓度范围，而霉酚酸组的目标范围从第5天开始为200至300 ng/mL，从第2个月到第12个月为200至300 ng/mL, 100至250 ng/mL。
所有患者均接受巴利昔单抗诱导治疗。的研究人群包括18至70岁的男性和女性低至中等风险的肾移植受者进行第一次移植。低至中等免疫风险在研究中定义为ABO血型相容的首次器官或组织移植收件人有抗人类的白细胞抗原（HLA) I类面板反应性抗体(PRA):补体依赖性细胞毒性检测低于20%，或补体依赖性细胞毒性检测低于50%流式细胞术或ELISAt细胞交叉配型阴性。833例患者在移植后被随机分配;277人随机分到每天服用1.5毫克佐拉翠组，279人分到每天服用3毫克佐拉翠组，277人分到每天服用1.44克霉酚酸组。这项研究在欧洲、南非、北美和南美以及亚太地区的79个肾移植中心进行。治疗组之间在接受者或患者方面没有主要的基线差异捐赠疾病的特征。所有组中大多数移植受者(70% - 76%)有三个或更多HLA错配;整体反应性抗体的平均百分比在1%到2%之间。zorress 1.5 mg组和对照组12个月时过早停药率分别为30%和22% (p = 0.03, fisher精确检验)，且女性患者组间停药率更显著。12个月的结果表明，zorress每天1.5 mg与对照组相比，疗效失败的定义为经活检证实的急性排斥反应*、移植物丢失、死亡或随访失败。表7显示了zorress组和对照组中经历该终点的患者百分比和每个个体变量。
表7:各治疗组(ITT人群)在肾移植后12个月的疗效失败情况
| 佐瑞斯(依维莫司)每天1.5毫克，减少CsA暴露 N = 277 N (%) |
霉酚酸每天1.44克标准暴露CsA N = 277 N (%) |
|
| 疗效端点1 | ||
| 疗效失败终点2 | 70 (25.3) | 67 (24.2) |
| 经治疗的活检证实急性排斥反应 | 45 (16.2) | 47 (17.0) |
| 死亡 | 7 (2.5) | 6 (2.2) |
| 贪污损失 | 12 (4.3) | 9 (3.2) |
| 后续损失 | 12 (4.3) | 9 (3.2) |
| 移植物损失或死亡或随访损失3. | 32 (11.6) | 26日(9.4) |
| 移植物损失或死亡 | 18 (6.5) | 15 (5.4) |
| 后续损失3. | 14 (5.1) | 11 (4.0) |
| *经治疗的活检证实的急性排斥反应(tBPAR)被定义为组织学证实的急性排斥反应，根据1997年班夫标准，活检分级为IA、IB、IIA、IIB或III，并接受抗排斥药物治疗。 1主要疗效失效终点的95% CI差异(zortress 2包括治疗BPAR、移植物丢失、死亡或在第12个月之前随访失败，其中随访失败代表未经历治疗BPAR、移植物丢失或死亡的患者，其最后一次联系日期是在12个月之前。 3.随访缺失(对于移植物丢失、死亡或随访缺失)表示未发生死亡或移植物丢失且最后一次联系日期在12个月之前的患者。 |
||
在ITT人群中，zorress 1.5 mg(目标谷浓度3至8 ng/mL)和霉酚酸组在第12个月的估计平均肾小球滤过率(使用MDRD方程)具有可比性(表8)。
表8:肾移植后12个月MDRD估计肾小球滤过率(mL/min/1.73 m²)*
| 第12月GFR (MDRD) | 佐瑞斯(依维莫司)每天1.5毫克，减少CsA暴露 N = 276 |
霉酚酸每天1.44克，标准暴露量CsA N = 277 |
| 意味着(SD) * * | 54.6 (21.7) | 52.3 (26.5) |
| 中位数(范围) | 55.0 (0 - 140.9) | 50.1 (0.0 - -366.4) |
| *基于使用受试者在12个月时因死亡或随访数据丢失而结转的最后一次观察结果进行分析，对于经历移植物丢失的受试者，值为零。 SD =标准差 |
||
早期的两项研究比较了固定剂量的Zortress，每天1.5毫克和每天3毫克，没有TDM，结合环孢素和皮质类固醇的标准暴露，每天2克霉酚酸酯和皮质类固醇。两项研究均禁止抗淋巴细胞抗体诱导。两项研究均为多中心、双盲(前12个月)、随机试验(1:1:1)，分别纳入588例和583例新肾移植患者。12个月的GFR分析显示，与霉酚酸酯组相比，zorress组和霉酚酸酯组的肾脏损害发生率均有所增加。因此，减少暴露量的环孢素应与佐瑞斯联合使用，以避免肾功能不全，依维莫司谷浓度应使用TDM进行调整，使谷浓度维持在3至8 ng/mL之间[见]黑框警告，剂量和给药方法，警告和注意事项］.
肝移植术后器官排斥反应的预防
一项为期24个月、多国、开放标签、随机(1:1:1)的试验在肝移植患者中进行，从移植后30天开始。在移植后和移植前的前30天随机化在美国，患者接受他克莫司和皮质类固醇治疗，伴或不伴霉酚酸酯。未使用诱导抗体。大约70%至80%的患者在前30天内接受了至少一剂霉酚酸酯，每日总剂量中位数为1.5 g。为了获得资格，患者必须在随机分组前一周服用他克莫司谷浓度至少为8ng /mL。
在随机化时，停用霉酚酸酯，患者被随机分配到两个Zortress治疗组中的一个[初始剂量为每天两次1mg(每天2mg)，并通过LC/MS/MS测定调整到目标谷浓度为3至8ng /mL]，要么减少他克莫司暴露(目标谷全血浓度为3至5ng /mL)，要么消除他克莫司。在他克莫司消除组，移植后第4个月，一旦依维莫司谷浓度在6至10 ng/mL的目标范围内，减少暴露的他克莫司被消除。zorress联合他克莫司消除组由于急性排斥反应发生率较高而提前停用。在对照组中，患者接受标准暴露他克莫司(移植后第4个月全血靶浓度为8至12 ng/mL，逐渐降至6至10 ng/mL)。所有患者在试验期间都接受了皮质类固醇治疗。
研究人群包括18 - 70岁接受首次肝移植的男性和女性，平均年龄约为54岁，超过70%的患者为男性，大多数患者为高加索人，每个治疗组约有89%的患者完成了研究。关键分层参数HCV状态(各组间HCV阳性31%至32%)和肾功能(平均基线eGFR范围79至83 mL/min/1.73 m²)在组间也达到平衡。
该试验的磨合期共有1147名患者入组。移植后30天，共有719名符合研究纳入/排除标准的患者被随机分为3个治疗组中的1个:Zortress减少他克莫司的暴露;他克莫司消除组(他克莫司消除组)245例;N = 231，或标准剂量/暴露他克莫司(他克莫司对照);N = 243。这项研究是在欧洲89个肝移植中心进行的，包括英国和爱尔兰、北美和南美以及澳大利亚。
主要纳入标准为18 ~ 70岁，eGFR大于等于30 mL/min/1.73 m²，随机分组前一周他克莫司谷水平大于等于8 ng/mL，以及口服药物的能力。
主要排除标准为多次实体器官移植受者，既往病史恶性肿瘤(除了肝细胞癌在米兰标准内)，人类免疫缺陷病毒以及任何外科手术或医疗条件显著改变药物的吸收、分布、新陈代谢以及研究药物的排泄。
在受体或供体疾病特征方面，治疗组之间没有主要的基线差异。的意思是融合移植时评分，冷缺血时间(CIT)， ABO匹配在各组间相似。总的来说，治疗组在肝移植的关键决定因素方面具有可比性。
他克莫司消除组由于在他克莫司消除阶段报告的急性排斥反应和导致停药的不良反应发生率较高而过早停止治疗。因此，不推荐佐瑞斯与他克莫司消除的治疗方案。
长达24个月的研究结果表明，减少他克莫司暴露的zorress与标准暴露的他克莫司在疗效失败方面相当，其定义为在12至24个月的治疗中经活检证实的急性排斥反应、移植物丢失、死亡或随访缺失。表9显示了在zorress和对照组中每个时间间隔内经历该终点和每个个体变量的患者百分比。
表9:肝移植术后12个月和24个月治疗组(ITT人群)的疗效失败情况
| zorress(依维莫司)与他克莫司减少接触 N = 245 N (%) |
他克莫司(标准剂量) N = 243 N (%) |
|
| 疗效端点112个月时 | ||
| 综合疗效1、2 | 22日(9.0) | 33 (13.6) |
| 经治疗的活检证实急性排斥反应* | 7 (2.9) | 17 (7.0) |
| 死亡 | 13 (5.3) | 7 (2.9) |
| 贪污损失 | 6 (2.4) | 3 (1.2) |
| 后续损失2 | 4 (1.6) | 9 (3.7) |
| 移植物损失或死亡或随访损失 | 18 (7.3) | 18 (7.4) |
| 移植物损失或死亡 | 14 (5.7) | 8 (3.3) |
| 后续损失 | 4 (1.6) | 10 (4.1) |
| 疗效终点为24个月 | ||
| 综合疗效2 | 45 (18.4) | 53 (21.8) |
| 经治疗的活检证实急性排斥反应 | 11 (4.5) | 18 (7.4) |
| 死亡 | 17 (6.9) | 11 (4.5) |
| 贪污损失 | 9 (3.7) | 7 (2.9) |
| 后续损失2 | 18 (7.3) | 23日(9.5) |
| 移植物损失或死亡或随访损失3. | 38 (15.5) | 39 (16.0) |
| 移植物损失或死亡 | 20 (8.2) | 15 (6.2) |
| 后续损失3. | 18 (7.3) | 24 (9.9) |
| *经活检证实的急性排斥反应(tBPAR)定义为组织学证实的急性排斥反应，其排斥反应活性指数(RAI)大于或等于RAI评分3，并接受抗排斥治疗。 1基于Yates连续性校正的正态近似，12个月时疗效失效终点CI为97.5%的比率差异(Zortress 2随访缺失(对于治疗BPAR、移植物丢失、死亡或随访缺失)是指未经历治疗BPAR、移植物丢失或死亡的患者，其最后一次联系日期是在12个月或24个月之前。 3.随访缺失(对于移植物丢失、死亡或随访缺失)是指未发生死亡或移植物丢失且最后一次联系日期在12个月或24个月之前的患者。 |
||
在第12个月，使用MDRD方程估计zorress组的平均肾小球滤过率(eGFR)在ITT人群中为80.9 mL/min/1.73 m²，而他克莫司对照组为70.3 mL/min/1.73 m²。在第24个月，使用MDRD方程，zorress组的eGFR为74.7 mL/min/1.73 m²，他克莫司对照组的eGFR为67.8 mL/min/1.73 m²(表10)。
表10:肝移植后12和24个月，MDRD估计肾小球滤过率(mL/min/1.73 m²)
| 表皮生长因子受体(MDRD) | zorress(依维莫司)与他克莫司减少接触 | 他克莫司(标准剂量) |
| 月12日 | N = 215 | N = 209 |
| 意思是(SD) | 80.9 (27.3) | 70.3 (23.1) |
| 中位数(范围) | 78.3 (28.4 - -153.1) | 66.4 (27.9 - -155.8) |
| 月24日 | N = 184 | N = 186 |
| 意思是(SD) | 74.7 (26.1) | 67.8 (21.0) |
| 中位数(范围) | 72.9 (20.3 - -151.6) | 65.2 (27.0 - -148.9) |
图1:肝移植后eGFR (MDRD 4)的平均值和95% CI [mL/min/1.73 m²]与就诊窗口和治疗(ITT人群- 24个月分析)*
![肝移植患者(ITT人群)访视窗口和肝移植后治疗的eGFR (MDRD 4) [mL/min/1.73 m²]的平均值和95% CI(24个月分析)* -说明](https://images.rxlist.com/images/rxlist/zortress2.gif) |
*移植后30天开始给药。
虽然最初的方案设计为24个月，但研究随后延长至36个月。zorress组106例(43%)患者和对照组125例(51%)患者参加了研究扩展移植后第24 ~ 36个月的研究。zorress组在36个月时的结果与24个月时的结果在tBPAR、移植物损失、死亡和eGFR方面一致。
患者信息
ZORTRESS
依维莫司片
关于zorress我应该知道的最重要的信息是什么?
zorress会导致严重的副作用，包括:
- 患某些癌症的风险增加。服用zorress的人有更高的机会得到淋巴瘤尤其是其他癌症皮肤癌。和你的医生谈谈你患癌症的风险。
- 严重感染的风险增加。zorress削弱身体
- 如果你有感染症状，包括发烧或发冷，打电话给你的医生。
- 你移植肾的血管里有血块。如果发生这种情况，通常发生在肾脏移植后的前30天内。如果出现以下情况，请立即告知医生:
- 你有疼痛感吗?腹股沟，下背部，侧面或腹部(腹部)
- 少尿或不排尿
- 尿中带血或尿液呈暗色(茶色)
- 发烧、恶心或呕吐
- 移植肾脏出现严重问题(肾毒性)。当您与zorress一起服用时，您需要从较低剂量的环孢素开始。你的医生应该定期做血液检查，检查你的zorress和环孢素水平。
- 心脏移植患者与感染有关的死亡风险增加。如果你做过心脏移植手术，你不应该在没有告诉医生的情况下服用zorress。
请参阅“zorress有哪些可能的副作用?”，了解其他严重的副作用。
什么是zorress ?
zorress是一种处方药，用于预防接受肾移植或肝移植的人的移植排斥反应(抗排斥药)。当身体的免疫系统将新移植的肾脏视为“外来”并攻击它时，就会发生移植排斥反应。
zorress与其他药物如环孢素、皮质类固醇和某些其他移植药物一起使用，以防止移植肾脏的排斥反应。zorress与其他药物一起使用，叫做他克莫司和皮质类固醇，以防止移植肝脏的排斥反应。
目前尚不清楚zorress在肾脏和肝脏以外的移植器官中是否安全有效。
目前尚不清楚zorress对18岁以下儿童是否安全有效。
如果您对下列物质过敏，请勿服用zorress:
- 依维莫司(zorress /AFINITOR®)或zorress中的任何成分。请参阅本用药指南的末尾，了解zorress的完整成分列表。
- 西罗莫司(Rapamune®)
在服用zorress之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:
- 有肝脏问题
- 你有皮肤癌还是有家族遗传
- 有很高的胆固醇或甘油三酸酯(你血液中的脂肪)
- 有拉普兰人乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良。你不应该服用zorress，如果你
- 患有这种疾病。
- 怀孕或可能怀孕。zorress可能会伤害你未出生的宝宝。如果你能够怀孕，你应该在治疗期间和最后一次服用zorress后的8周内采取有效的避孕措施。在这段时间和你的医生谈谈可能适合你的避孕方法。如果你怀孕了或认为你怀孕了，马上告诉你的医疗保健提供者。在使用zorress治疗期间，你不应该怀孕。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道ZORTRESS是否会进入你的母乳。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
特别是告诉你的医生，如果你服用:
我应该怎样服用zorress ?
- 完全按照医生的建议服用zorress。
- 不停止服用zorress或改变你的剂量，除非你的医生告诉你。
- 在服用环孢素药物的同时服用zorress。
- 不停止服用或改变你的剂量环孢素或他克莫司药物，除非你的医生告诉你。
- 如果你的医生改变了你的环孢素的剂量，你的zorress的剂量可能会改变。
- 每天服用zorress 2次，间隔约12小时。
- 用一杯水吞下整片zorress。不要压碎或咀嚼ZORTRESS片剂。
- 服用zorress片剂时要有或没有食物。如果你在食物中服用zorress片剂，一定要在食物中服用zorress片剂。如果你在没有食物的情况下服用zorress片剂，一定要在没有食物的情况下服用zorress片剂。
- 当你服用zorress时，你的医生会定期做血液检查来检查你的肾功能。当你的医生告诉你做这些检查是很重要的。血液检查将监测你的肾脏是如何工作的，并确保你得到正确剂量的zorress和其他移植药物，他们可能在(环孢素和他克莫司)。
- 如果你服用了太多的zorress，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
服用zorress时应该避免什么?
- 避免接收任何活体疫苗同时服用zorress。当你服用zorress时，有些疫苗可能不起作用。
- 不要吃东西葡萄柚或者在服用zorress时喝葡萄柚汁。葡萄柚可能会增加你血液中的ZORTRESS水平。
- 限制你在阳光下的时间。避免使用晒黑床或太阳灯。服用zorress的人患皮肤癌的风险更高。参见章节“关于zorress，我应该知道的最重要的信息是什么?”当你在阳光下时，要穿防护服，并使用防晒霜防晒霜高防护系数(SPF 30及以上)。如果你皮肤白皙，或者你有皮肤癌家族史，这一点尤为重要。
- 避免怀孕。参见章节“在服用zorress之前，我应该告诉我的医生什么?”
zorress可能有哪些副作用?
zorress可能会导致严重的副作用，包括:
- 看到“关于zorress，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 皮肤下肿胀，尤其是嘴巴、眼睛和喉咙周围(血管性水肿)。如果你同时服用zorress和其他一些药物，你皮肤下肿胀的几率会更高。如果你有任何这些症状，立即告诉你的医生或去最近的急诊室血管性水肿：
- 面部、口腔、喉咙、舌头或手突然肿胀
- 荨麻疹或伤痕
- 皮肤发痒或肿痛
- 呼吸困难
- 伤口愈合延迟。zorress可以导致你的切口愈合缓慢或愈合不好如果你有以下任何症状，立即打电话给你的医生:
- 你的切口发红、发热或疼痛
- 血液，液体，或者脓在你的切口
- 你的切口打开了
- 切口肿胀
- 肺部或呼吸问题。如果你有新的或加重的咳嗽、呼吸短促、呼吸困难或咳嗽，立即告诉你的医生喘息。一些患者的肺部或呼吸出现了严重问题，甚至可能导致死亡。你的医生可能需要停止使用zorress或降低你的剂量。
- 增加胆固醇和甘油三酯(血液中的脂肪)。如果你的胆固醇和甘油三酯水平很高，医生可能会建议你通过饮食、锻炼和某些药物来降低它们。
- 尿中的蛋白质(蛋白尿)。
- 肾功能改变。当与标准剂量的环孢素药物一起服用时，zorress可能会引起肾脏问题，而不是较低剂量的环孢素药物。
你的医生应该做血液和尿液检查来监测你的胆固醇、甘油三酯和肾功能。
- 病毒感染。当你的免疫系统较弱时，某些病毒可以在你体内存活并引起活动性感染。zorress可能发生的病毒感染包括与BK病毒相关的
- 肾病。BK病毒会影响肾脏的功能，导致移植的肾脏衰竭。
- 血液凝固问题。
- 糖尿病如果你尿频、口渴或饥饿，告诉你的医生。
- 不孕,男。zorress会影响男性的生育能力，并可能影响你成为孩子父亲的能力。如果你担心这一点，和你的医生谈谈。
- 不孕,女。zorress会影响女性的生育能力，并可能影响你怀孕的能力。如果你担心这一点，请咨询你的医生。
在接受过肾脏或肝脏移植的患者中，zorress最常见的副作用包括:
在肾和肝移植患者中都报道了这些常见的副作用:
- 恶心想吐
- 小腿、脚踝和脚肿胀
- 高血压
在接受过肾移植的患者中，zorress最常见的副作用包括:
在接受肝移植的患者中，zorress最常见的副作用包括:
- 腹泻
- 头疼
- 发热
- 腹部疼痛
- 白细胞过低
这些并不是zorress可能产生的所有副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储zorress ?
- 储存zorress片剂在59°F和86°F(15°C和30°C)之间。
- 让zorress远离光线。
- 保持zorress片干燥。
将zorress和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于zorress安全有效使用的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用zorress的条件，它没有规定。不要给其他人服用zorress，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问有关zorress的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。
zorress的成分是什么?
活性成分:everolimus
活性成分:丁羟甲苯，硬脂酸镁，一水乳糖，羟丙纤维素，交叉维酮和无水乳糖。
本用药指南已获美国批准
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