Zontivity

描述

ZONTIVITY含有硫酸沃拉帕沙，一个三环亨巴卡因衍生的选择性抑制剂血小板聚集由PAR-1介导。

硫酸沃拉帕沙的化学名称是乙基[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(1E)-2-[5-(3氟苯基)吡啶-2-基]乙烯-1-基}-1-甲基-3-氧十二氢萘[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸酯硫酸盐。实验式是C₂₉H₃₃FN₂O₄•H₂所以₄，分子量为590.7。结构公式为:

硫酸沃拉帕沙是白色到灰白色的固体。硫酸沃拉帕沙易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮、2-丙醇和乙腈。水溶液中，pH值为1时微溶;ZONTIVITY片剂是用硫酸沃拉帕沙配制的，但在生产和储存过程中，可能会发生从硫酸沃拉帕沙向游离碱的部分转化。

ZONTIVITY可作为含有2.08 mg沃拉帕沙的片剂口服，相当于2.5 mg硫酸沃拉帕沙。

每片ZONTIVITY薄膜包衣片含有以下非活性成分:一水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、聚维酮和硬脂酸镁。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:一水乳糖、羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油(三乙酸甘油)、氧化铁黄。

迹象

有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史的患者

ZONTIVITY^®用于减少有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史的患者的血栓性心血管事件。ZONTIVITY已被证明可以降低心血管死亡、心肌梗死、中风和紧急冠状动脉血运重建术(UCR)的综合终点率。

剂量和给药方法

一般给药信息

ZONTIVITY 2.08毫克口服一片，每日一次，伴或不伴食物。

与其他抗血小板药物合用

没有单独使用ZONTIVITY作为唯一给药的抗血小板药物的经验。ZONTIVITY仅作为阿司匹林和/或氯吡格雷的添加剂进行了研究。根据适应症或护理标准，ZONTIVITY与阿司匹林和/或氯吡格雷一起使用[见]临床研究］．其他抗血小板药物的临床应用经验有限。

如何提供

剂型及剂量

ZONTIVITY片，2.08 mg沃拉帕沙，是黄色椭圆形薄膜包衣片，一面写着“351”，另一面写着默克公司的标志。

储存和处理

ZONTIVITY片，2.08 mgvorapaxar是一种黄色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写着“351”，另一面写着默克公司的标志。

它们的供应如下:

国防委员会70347-208-30瓶30片
国防委员会每瓶90片

瓶子的存放

储存在20-25°C(68-77°F)，允许在15-30°C(59-86°F)之间短途旅行。[参见USP受控室温。］Store tablets in the original package with the bottle tightly closed. Keep the desiccant in the bottle to protect from moisture.

水泡的储存

储存在20-25°C(68-77°F)，允许在15-30°C(59-86°F)之间短途旅行。[参见USP受控室温。］Store in the original package until use.

制造厂家:Aralez Pharmaceuticals US Inc. Interpace Parkway 300 Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054。修订日期:2019年11月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方也有讨论:

• 出血(见框警告和警告和预防措施］．

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在TRA 2°P TIMI 50(凝血酶受体拮抗剂二级预防动脉粥样硬化性血栓缺血性事件)的3期研究中，研究人员对13186名患者进行了ZONTIVITY的安全性评估，其中包括2187名治疗超过3年的患者。总体研究人群，有证据或有动脉粥样硬化史的患者，包括冠状动脉(心肌梗死后)、脑(缺血性卒中)或外周血管(PAD病史)系统，每天接受一次ZONTIVITY (n=13,186)或安慰剂(n=13,166)治疗。随机分配到ZONTIVITY组的患者接受治疗的中位时间为2.3年。

zontivity治疗组(n=10,059)和安慰剂治疗组(n=10,049)无卒中或TIA病史的心肌梗死或PAD患者的不良事件如下[见]禁忌症］．

出血

GUSTO严重出血定义为致命性、颅内出血或血流动力学损害需要干预的出血;GUSTO中度出血被定义为需要输血全血或填充红细胞而没有血流动力学损害的出血。(GUSTO:全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗动脉闭塞。)

无卒中或TIA病史的心肌梗死后或PAD患者出血终点结果见表1。ZONTIVITY使中度或重度出血的gusv增加55%。

表1:在TRA 2°P研究中，无卒中或TIA病史的mi后或PAD患者的非冠脉搭桥相关出血(首次给药至最后一次给药+ 30天)

端点	安慰剂 (n = 10049)		ZONTIVITY (n = 10059)		风险比__，‡(95%置信区间)
	发生事件的患者(%)	km % *	发生事件的患者(%)	km % *
GUSTO出血分类
严重的	82例(0.8%)	1.0%	100例(1.0%)	1.3%	1.24 (0.92 -1.66)
中度或重度	199例(2.0%)	2.4%	303例(3.0%)	3.7%	1.55 (1.30 -1.86)
任何出血(严重/中度/轻度)	1769例(17.6%)	19.8%	2518例(25.0%)	27.7%	1.52 (1.43 -1.61)
致命的出血	14 (0.1%)	0.2%	16 (0.2%)	0.2%	1.15 (0.56 -2.36)
颅内出血(ICH)	31 (0.3%)	0.4%	45 (0.4%)	0.6%	1.46 (0.92 - -2.31)
临床显著出血__	950例(9.5%)	10.9%	1349例(13.4%)	15.5%	1.47 (1.35 -1.60)
消化道出血	297例(3.0%)	3.5%	400例(4.0%)	4.7%	1.37 (1.18 - -1.59)
* K-M估计为1,080天。 __临床显著性出血包括任何需要就医的出血，包括脑出血，或与血红蛋白(Hgb)下降≥3g /dL相关的临床显著性明显出血迹象(或者，当Hgb无法获得时，红细胞压积(Hct)绝对下降≥9%)。 ‡风险比为ZONTIVITY组与安慰剂组。

根据人口统计学和其他基线特征，对ZONTIVITY对出血的影响进行了一些亚组检查。其中许多如图1所示。这种分析必须谨慎地加以解释，因为差异可以反映出大量分析中偶然性的作用。

图1:TRA 2°P研究中无卒中或TIA病史的心肌梗死或PAD患者的亚组分析(GUSTO中度或重度出血)(首次给药至最后一次给药+ 30天)

在TRA 2°P中，367例无卒中或TIA病史的心肌梗死或PAD患者接受了CABG手术。研究人员被鼓励在手术前不要停止使用研究药物(即ZONTIVITY或安慰剂)治疗。大约12.3%的患者在CABG前超过30天停止ZONTIVITY。ZONTIVITY与安慰剂组相比，GUSTO中度或重度出血的相对风险约为1.2。

在ZONTIVITY上发生的出血事件的处理方式与其他抗血小板药物相同。

用于有卒中、TIA或ICH病史的患者

在TRA 2°P研究中，有缺血性脑卒中史的患者服用ZONTIVITY的脑出血发生率高于服用安慰剂的患者。有卒中、TIA或ICH病史的患者禁用ZONTIVITY[见]禁忌症］．

其他不良反应

对19632例ZONTIVITY治疗的患者进行了除出血外的不良反应评估[TRA 2°P研究中有13186例患者，TRA•CER(凝血酶受体拮抗剂用于减少急性冠脉综合征临床事件)研究中有6446例患者]。除出血外，ZONTIVITY组的不良事件发生率至少为2%，也比安慰剂组高10%，见表2。

表2:TRA 2°P / TRA•CER - ZONTIVITY组报告非出血型不良反应的患者比例至少为2%，比安慰剂组至少高10%

	ZONTIVITY N = 19632	安慰剂 N = 19607
	n (%)	n (%)
贫血	982 (5.0)	783 (4.0)
抑郁症	477 (2.4)	405 (2.1)
皮疹、爆发和皮疹	439 (2.2)	395 (2.0)

ZONTIVITY组的不良反应发生率低于2%，但至少比安慰剂组高40%。ZONTIVITY组发病率由高到低依次为:缺铁、视网膜病变或视网膜疾病、复视/动眼力障碍。

ZONTIVITY治疗组(30名受试者，0.2%)与安慰剂组(10名受试者，0.06%)相比，复视和相关动眼肌障碍的发生率增加。虽然有些病例在继续治疗期间得到缓解，但有些病例没有关于症状缓解的信息。

药物的相互作用

其他药物对ZONTIVITY的影响

Vorapaxar主要通过代谢消除，其中CYP3A4和CYP2J2起作用。

强CYP3A抑制剂

避免与强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、因地那韦、波昔普韦、特拉韦、特利霉素和康尼伐坦)同时使用ZONTIVITY[见]警告和预防措施和临床药理学］．

强CYP3A诱导剂

避免与强CYP3A诱导剂(如利福平、卡马西平、圣约翰草和苯妥英)同时使用ZONTIVITY[见]警告和预防措施和临床药理学］．

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

一般出血风险

抗血小板药物，包括ZONTIVITY，增加出血的风险，包括脑出血和致命出血不良反应］．

ZONTIVITY增加出血的风险与患者的潜在出血风险成比例。在开始ZONTIVITY之前考虑潜在的出血风险。出血的一般危险因素包括年龄较大、体重过轻、肾功能或肝功能减退、出血性疾病史，以及使用某些联合用药(如抗凝血剂、纤溶治疗、慢性非甾体类抗炎药、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会增加出血风险[见]特定人群使用和临床药理学］．避免同时使用华法林或其他抗凝血剂。

任何低血压且近期接受过冠状动脉造影、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉搭桥手术(CABG)或其他外科手术的患者的可疑出血。

由于ZONTIVITY的半衰期很长，因此在处理急性出血事件时，短时间不使用ZONTIVITY是没有用的。目前还没有已知的治疗方法可以逆转ZONTIVITY的抗血小板作用。停药后4周仍能明显抑制血小板聚集[见]过量和临床药理学］．

强CYP3A抑制剂或诱导剂

强CYP3A抑制剂增加和诱导剂减少ZONTIVITY暴露。避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用ZONTIVITY药物的相互作用和临床药理学］．

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

益处与风险

• 总结ZONTIVITY的好处和潜在的副作用。
• 告诉患者完全按照处方服用ZONTIVITY。
• 告知患者在未与处方医师讨论前不要停止ZONTIVITY。
• 告诉病人阅读用药指南。

出血

告知患者他们:

• 可能更容易流血和擦伤。
• 应报告任何意外的、持续的或过量的出血，或便血或尿血。

侵入性程序

指导患者:

• 在任何手术或牙科程序之前，告知医生和牙医他们正在服用ZONTIVITY。
• 告诉进行任何手术或牙科手术的医生在停止ZONTIVITY之前与处方医生交谈。

伴随药物

告诉患者列出他们正在服用或计划服用的所有处方药、非处方药或膳食补充剂，以便医生了解可能影响出血风险的其他治疗方法。

泌乳

建议患者在Zontivity治疗期间不建议母乳喂养。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

对大鼠和小鼠口服沃拉帕沙进行了两年的致癌性研究。剂量分别为0、3、10或30 mg/kg/天的雄性和雌性大鼠的全身暴露(AUC)分别是人类RHD全身暴露量的9倍和29倍，没有显示出致癌潜力。在雄性和雌性小鼠中，剂量分别为0、1、5和15 mg/kg/天，沃拉帕沙在全身暴露(AUC)下没有显示出致癌潜力，其暴露量高达人类全身暴露量的30倍。

诱变

在Ames细菌反向突变试验中，Vorapaxar不具有诱变性，在an试验中不具有致裂性在体外人外周血淋巴细胞测定法在活的有机体内小鼠腹腔给药后微核测定。

生育能力受损

在大鼠中进行的生育研究表明，当剂量高达50 mg/kg/天时，沃拉帕沙对雄性或雌性的生育能力没有影响，该剂量导致雄性和雌性大鼠的全身暴露量(AUC)分别是人类全身暴露量的40倍和67倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

基于潜在的严重不良反应(如产妇出血/出血)和较长的半衰期，使得它实际上是不可逆的，当检测到怀孕时停止使用vorapaxar，并开始作用时间较短的替代治疗[见]警告和注意事项和临床药理学］．孕妇使用ZONTIVITY上市后的现有数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。在动物生殖研究中，大鼠和家兔在器官发生期间分别暴露于人体推荐剂量(RHD)的56倍和26倍的剂量下，未观察到胚胎/胎儿毒性、畸形或母体毒性数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在大鼠胚胎/胎儿发育毒性研究中，妊娠大鼠从着床到胎儿硬腭闭合(妊娠第6至17天)，每天口服0、5、25和75 mg/kg的沃拉帕沙剂量。根据AUC，母体的全身暴露量大约是在RHD接受治疗的女性暴露量的0倍、7倍、56倍和285倍。在接受RHD暴露量高达人类全身暴露量56倍的大鼠中，未观察到胚胎/胎儿毒性、畸形或母体毒性。

在兔胚胎/胎儿发育毒性研究中，从植入到胎儿硬腭闭合(妊娠第7天至第19天)，妊娠兔每天口服0、2、10或20 mg/kg的沃拉帕沙剂量。母胎毒性NOAEL等于或高于所测最高剂量。然而，在最高剂量下，观察到任何畸形的幼崽数量总体增加，其全身暴露量比人体暴露量高89倍。

在妊娠大鼠中，从着床到哺乳期结束，分别给药0、5、25或50 mg/kg/天，评估了沃拉帕沙对产前和产后发育的影响。大鼠幼崽从出生到出生后第4天的存活率和体重增加都有所下降，并且在整个断奶前期间，暴露在RHD的暴露量是人类暴露量的67倍，体重增加也有所下降。雄性和雌性幼崽在出生后第20和21天(PND)表现出感觉功能(声惊吓)和神经行为(运动试验)发育的影响，但在出生后第60和61天(PND 60和61)的发育中没有影响，而雌性幼崽在出生后第27天(PND 31倍于人类暴露于RHD)时观察到记忆下降。在子宫内和哺乳期暴露在高达RHD的67倍暴露时，不会影响后代的生育能力或生殖行为。

泌乳

风险概述

目前还没有关于沃拉帕沙或其代谢物在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。当给药于哺乳期大鼠时，vorapaxar在大鼠乳汁中有活性分泌。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，如出血，建议患者在ZONTIVITY治疗期间不建议母乳喂养。

儿童使用

ZONTIVITY在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在TRA 2°P中，在没有卒中或TIA病史的mi后或PAD患者中，33%的患者年龄≥65岁，9%的患者年龄≥75岁。各年龄组的相对出血风险(与安慰剂相比，ZONTIVITY)相似。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。ZONTIVITY增加出血的风险与患者的潜在风险成比例。由于老年患者通常有较高的出血风险，因此在开始ZONTIVITY之前要考虑患者的年龄[见]不良反应］．

肾功能损害

肾损害患者无需调整剂量[见]临床药理学］．

肝损伤

轻中度肝功能损害患者不需要调整剂量。基于严重肝功能损害患者出血的固有风险增加，不建议此类患者使用ZONTIVITY警告和注意事项和临床药理学］．

过量

目前还没有已知的治疗方法可以逆转ZONTIVITY的抗血小板作用，如果过量出血，透析和血小板输注都不能预期是有益的。在停止正常剂量后，血小板聚集的抑制可持续数周[见]临床药理学］．目前还没有标准的测试方法来评估服药过量情况下出血的风险。

禁忌症

中风、短暂性脑缺血发作(TIA)或颅内出血(ICH)病史

有脑卒中、TIA或脑出血病史的患者禁用ZONTIVITY，因为这类人群的脑出血风险增加[见]不良反应］．

对中风、TIA或ICH患者停用ZONTIVITY[见]不良反应和临床研究］．

活动性病理性出血

ZONTIVITY禁忌用于活动性病理性出血患者，如脑出血或消化性溃疡警告和预防措施和不良反应］．

临床药理学

作用机制

Vorapaxar是一种可逆的血小板上表达的蛋白酶活化受体-1 (PAR-1)拮抗剂，但其较长的半衰期使其实际上是不可逆的。Vorapaxar抑制凝血酶诱导和凝血酶受体激动剂肽(TRAP)诱导的血小板聚集在体外研究。Vorapaxar不抑制二磷酸腺苷(ADP)、胶原或一种类似血栓素的物质诱导的血小板聚集，也不影响体外凝血参数。PAR-1受体也在多种细胞类型中表达，包括内皮细胞、神经元和平滑肌细胞，但vorapaxar在这些细胞类型中的药效学作用尚未得到评估。

药效学

在推荐剂量下，ZONTIVITY在治疗开始一周内对trap诱导的血小板聚集的抑制作用达到≥80%。血小板抑制的持续时间是剂量和浓度依赖的。在停止每日剂量ZONTIVITY 2.08 mg后4周，trap诱导的血小板聚集的抑制水平可达到50%，这与vorapaxar的最终消除半衰期一致药物动力学］．

在健康志愿者研究中，单次或多次给药(28天)后，血小板p选择素和可溶性CD40配体(sCD40L)表达或凝血试验参数(TT、PT、aPTT、ACT、ECT)均未发生变化。在2/3期临床试验中，沃拉帕沙治疗的患者中p -选择素、sCD40L或hs-CRP浓度未观察到有意义的变化。

Vorapaxar对QTc区间的评价

沃拉帕沙对QTc间期的影响在一项全面的QT研究和其他研究中进行了评估。Vorapaxar在单次剂量达到推荐剂量的48倍时对QTc间隔没有影响。

药物动力学

沃拉帕沙暴露量在单次给药至推荐剂量的16倍后以大约剂量正比的方式增加。沃拉帕沙在健康受试者和患者体内的药代动力学相似。

吸收

在禁食条件下口服单剂量ZONTIVITY 2.08 mg后，峰值浓度(Cmax)出现在给药后1小时(范围:1至2小时)。从微剂量研究中确定的平均绝对生物利用度约为100%。

vorapaxar与高脂肪膳食一起摄入导致AUC无显著变化，Cmax下降幅度较小(21%)，达到峰值浓度的时间延迟(45分钟)。ZONTIVITY可与食物一起服用或不服用。

分布

沃拉帕沙的平均分布容积约为424升(95% CI: 351-512)。Vorapaxar和主要循环活性代谢物M20与人血浆蛋白广泛结合(≥99%)。

Vorapaxar与人血清白蛋白高度结合，不优先分布到红细胞中。

新陈代谢

Vorapaxar通过CYP3A4和CYP2J2代谢消除。主要活性循环代谢物是M20(单羟基代谢物)，在排泄物中鉴定的主要代谢物是M19(胺代谢物)。M20的全身暴露量约为沃拉帕沙暴露量的20%。

排泄

主要的清除途径是通过粪便。在为期6周的研究中，84%的放射标记剂量被回收为总放射性，其中58%收集在粪便中，25%收集在尿液中。Vorapaxar主要以代谢物的形式消除，在尿液中没有检测到不变的Vorapaxar。

Vorapaxar呈多指数分布，有效半衰期为3-4天，表观终止半衰期为8天。每日一次给药后21天达到稳定状态，累积5至6倍。vorapaxar的表观终末消除半衰期约为8天(范围5-13天)，活性代谢物也类似。最终消除半衰期对于确定抵消药效学效应的时间很重要[见]药效学］．

特定的人群

内在因素对沃拉帕沙药代动力学的影响见图2特定人群使用］．

总的来说，年龄、种族、性别、体重和中度肾功能不全对沃拉帕沙暴露的影响是适度的(20-40%;见图2)。不需要根据这些因素调整剂量。由于严重肝功能损害患者存在固有的出血风险，因此不建议在此类患者中使用ZONTIVITY警告和预防措施和特定人群使用］．

图2:内在因素对沃拉帕沙药代动力学的影响

__看到警告和预防措施。和特定人群使用。

药物相互作用[另见药物的相互作用］

抗凝血和抗血小板药物

在健康受试者中，沃拉帕沙和华法林的相互作用研究未显示出具有临床意义的药代动力学或药效学相互作用[见]警告和预防措施和图4]。

沃拉帕沙不影响普拉格雷的药代动力学，普拉格雷在稳定状态下多次给药也不影响沃拉帕沙的药代动力学[见]警告和预防措施图3和图4]。沃拉帕沙和氯吡格雷的药代动力学相互作用尚未得到评价。然而，TRA 2°P和TRA•CER的临床数据支持在氯吡格雷背景下使用沃拉帕沙不良反应和临床研究］．

其他药物对沃拉帕沙的影响

图3显示了其他药物对vorapaxar药代动力学的影响，相对于单独给药vorapaxar的变化(试验/参考)。3期数据表明，弱或中度CYP3A抑制剂与vorapaxar联合使用不会增加出血风险或改变vorapaxar的疗效。服用弱至中度CYP3A抑制剂的患者不需要调整ZONTIVITY的剂量。

图3:其他药物对Vorapaxar药代动力学的影响

__看到警告和预防措施。和药物的相互作用。 ‡看到剂量和给药方法。

沃拉帕沙对其他药物的影响

在体外代谢研究表明，vorapaxar或M20不太可能引起临床显著的CYP主要亚型的抑制或诱导，或OATP1B1、OATP1B3、BCRP、OAT1、OAT3和OCT2转运蛋白的抑制。

具体的在活的有机体内地高辛、华法林、罗格列酮和普拉格雷的药代动力学影响如图4所示，是相对于单独给药的相互作用药物的变化(试验/参考)。Vorapaxar是肠道p -糖蛋白(P-gp)转运蛋白的弱抑制剂。不需要调整地高辛或ZONTIVITY的剂量。

图4:沃拉帕沙对其他药物药代动力学的影响

__看到警告和预防措施。 ‡看到剂量和给药方法。

动物药理

Vorapaxar单独给药时不会增加非人类灵长类动物的出血时间。阿斯匹林或阿斯匹林加沃拉帕沙组出血时间略有延长。阿司匹林、沃拉帕沙和氯吡格雷联用可显著延长出血时间。输血花生四烯酸诱导的体外血小板聚集部分恢复，而ADP或TRAP诱导的体外血小板聚集没有部分恢复。血小板不足的血浆对出血时间和血小板聚集没有影响警告和预防措施］．

临床研究

ZONTIVITY有效性的临床证据得到了TRA 2°P -TIMI 50的支持。TRA 2°P是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，在有证据或病史的患者中进行动脉粥样硬化包括冠状动脉(自发性心肌梗死≥2周但≤12个月)、脑(缺血性)中风)，或外围设备血管外周动脉疾病[垫)系统。患者随机接受ZONTIVITY (n=13,225)或安慰剂(n=13,224)的日常治疗注意标准。该研究的主要终点是心血管死亡、心肌梗死、中风和紧急冠状动脉血管重建术(UCR)。心血管死亡、心肌梗死和卒中的组合被评估为关键的次要终点。中位随访时间为2.5年(最长4年)。

在所有随机患者中，主要疗效综合终点的研究结果显示，ZONTIVITY组3年K-M事件发生率为11.2%，而安慰剂组为12.4%(风险比[HR]: 0.88;95%置信区间[CI]， 0.82 ~ 0.95;p = 0.001)。

关键次要疗效终点的研究结果显示，ZONTIVITY组3年Kaplan-Meier (K-M)事件发生率为9.3%，而安慰剂组为10.5% (HR 0.87;95% CI, 0.80 ~ 0.94;p < 0.001)。

尽管TRA 2°P的设计目的不是评估ZONTIVITY在单个患者亚组中的相对获益和风险，但有卒中史或卒中史的患者蒂雅患脑出血的风险增加在构成心肌梗死和PAD后分层且无卒中或TIA基线病史的患者中，10080名患者随机接受ZONTIVITY治疗，10090名患者接受安慰剂治疗。这些患者89%为白人，22%为女性，33%≥65岁，中位年龄为60岁。人群包括患有糖尿病(24%)高血压(65%)。在没有卒中或TIA病史的心肌梗死患者中，98%的患者在参加试验时服用阿司匹林，78%的患者服用硫代吡啶，77%的患者同时服用阿司匹林和硫代吡啶。在没有卒中或TIA病史的PAD患者中，88%接受阿司匹林，35%接受噻吩吡啶，27%同时接受阿司匹林和噻吩吡啶。

在没有卒中或TIA病史的心肌梗死后或PAD患者中，ZONTIVITY组3年K-M事件的主要疗效终点(从首次CV死亡、心肌梗死、卒中或UCR的综合时间)为10.1%，安慰剂组为11.8% (HR 0.83;95% CI, 0.76 ~ 0.90;p<0.001)(见图5和表3)。

关键次要疗效终点(首次CV死亡、心肌梗死或卒中的综合时间)的结果显示，ZONTIVITY组3年K-M事件发生率为7.9%，而安慰剂组为9.5% (HR 0.80;95% CI, 0.73 ~ 0.89;p<0.001)(见表3)。

在试验期间，慢性给药ZONTIVITY对主要终点和关键次要终点的影响保持不变(中位随访2.5年，最长4年)。

图5:在TRA 2°P无卒中或TIA病史的心肌梗死后或PAD患者中，心血管死亡、心肌梗死、卒中或UCR复合终点首次发生的时间

表3:TRA 2°P:心肌梗死后或PAD患者无卒中或TIA病史的首次事件发生时间

端点	安慰剂 (n = 10090)		ZONTIVITY (n = 10080)		风险比‡，§ (95%置信区间)	假定值§
	发生事件的患者* (%)	为%__	发生事件的患者* (%)	为%__
主要综合疗效终点(CV死亡/MI/卒中/UCR)*;§	1073例(10.6%)	11.8%	896例(8.9%)	10.1%	0.83 (0.76 - -0.90)	< 0.001
次要综合疗效终点(CV死亡/MI/卒中)*;§	851例(8.4%)	9.5%	688例(6.8%)	7.9%	0.80 (0.73 - -0.89)	< 0.001
其他次要疗效终点(任何时间指定事件的首次发生)¶
简历死亡	239例(2.4%)	2.8%	205例(2.0%)	2.4%	0.86 (0.71 - -1.03)
心肌梗死	569例(5.6%)	6.4%	470例(4.7%)	5.4%	0.82 (0.73 - -0.93)
中风	145例(1.4%)	1.6%	98例(1.0%)	1.2%	0.67 (0.52 - -0.87)
加州大学	283例(2.8%)	3.0%	249例(2.5%)	2.8%	0.88 (0.74 - -1.04)
*在导致主要疗效终点的成分摘要中，每个患者仅计数一次(第一成分事件)。 __K-M估计为1080天。 ‡风险比是ZONTIVITY组和安慰剂组。 §含协变量治疗和分层因素的Cox比例风险模型(符合动脉粥样硬化疾病和计划使用噻吩吡啶)。 ¶包括可能发生其他非致命事件或随后死亡的患者。

在心肌梗死后或PAD患者中，在研究疗效事件中幸存的患者，ZONTIVITY的后续事件发生率较低。

从先前的心肌梗死到随机化的时间与主要研究结果的治疗获益无关。

一系列人口统计学、并发基线药物和其他治疗差异对结果的影响进行了检查，如图6所示。这种分析必须谨慎地加以解释，因为差异可以反映出大量分析中偶然性的作用。

图6:无卒中或TIA病史的TRA 2°P心肌梗死或PAD患者的亚组分析(主要终点)

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。