迹象
ZONISADE适用于成人和16岁及以上儿童患者部分发作性癫痫的辅助治疗。
剂量和给药方法
建议的安全评估
为了评估代谢性酸中毒，在开始ZONISADE之前获得基线血清碳酸氢盐，并在治疗期间定期获得血清碳酸氢盐[见]警告和注意事项］.
推荐剂量
每天服用ZONISADE一次或两次，有或没有食物。
ZONISADE的推荐初始剂量为每日100mg。剂量可根据临床反应和耐受性每两周增加100mg至400mg。耐受ZONISADE每日400毫克并需要进一步减少癫痫发作的患者可增加至每日600毫克的最大剂量。然而，对照试验的证据显示，超过400毫克/天的剂量不会增加反应[见]临床研究］.
重要管理信息
每次上任前都要好好摇晃。为了使ZONISADE直接进入口腔，使用精确的测量设备测量ZONISADE是很重要的过量］.家用茶匙并不是一种精确的测量工具。药剂师将提供适当的设备和说明来测量正确的剂量。
ZONISADE口服或不含食物。
第一次开瓶后30天丢弃未使用的ZONISADE部分。
停用ZONISADE
当停用ZONISADE时，剂量应逐渐减少。与大多数抗癫痫药物一样，尽可能避免突然停药，以尽量减少癫痫发作频率增加和癫痫持续状态的风险[见]警告和注意事项］.
如何提供
剂型及剂量
口服悬挂
100毫克/5毫升唑尼沙胺，呈白色或灰白色，草莓味液体。
ZONISADE(佐尼沙胺口服混悬液)是一种白色到灰白色的草莓味液体，含有100毫克/5毫升佐尼沙胺。它是提供在一个150毫升琥珀色PET瓶与儿童防帽。
国防委员会号码:52652-8001-1
储存和处理
储存在20°C至25°C(68°F至77°F)，允许从15°C至30°C(59°F至86°F)的远足[见USP控制的室温]。避光。
第一次开瓶后30天丢弃未使用的ZONISADE部分。
制造商:Azurity制药公司威尔明顿，马萨诸塞州01887美国。修订日期:2022年7月。
副作用
下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:
- 对磺胺类药物的潜在致命反应[见警告和注意事项]
- 严重的皮肤反应警告和注意事项]
- 严重的血液学事件[参见警告和注意事项]
- 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官过敏[见]警告和注意事项]
- 小儿少汗症和热疗[见]警告和注意事项]
- 急性近视和继发性闭角型青光眼[见]警告和注意事项]
- 自杀行为与意念[参见警告和注意事项]
- 代谢性酸中毒[见警告和注意事项]
- 停用抗癫痫药物后癫痫发作[见警告和注意事项]
- 致畸性(见警告和注意事项]
- 认知/神经精神不良反应[见]警告和注意事项]
- 高氨血症和脑病[见]警告和注意事项]
- 肾结石[参见警告和注意事项]
- 对肾功能的影响[见]警告和注意事项]
- 癫痫持续状态[参见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
唑尼沙胺胶囊在安慰剂对照试验中的不良反应[见临床研究]
在对照临床试验中，佐尼沙胺胶囊最常见的不良反应(发生率至少比安慰剂高4%)，发生率由高到低依次为嗜睡、厌食症、头晕、共济失调、躁动/易怒、记忆和/或注意力集中困难。
在对照临床试验中，12%接受佐尼沙胺辅助治疗的患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂的患者为6%。在临床研究中接受唑尼沙胺治疗的1336例癫痫患者中，约21%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应是嗜睡、疲劳和/或共济失调(6%)、厌食症(3%)、注意力难以集中(2%)、记忆困难、精神迟钝、恶心/呕吐(2%)和体重减轻(1%)。许多不良反应与剂量有关警告和注意事项］.
表2列出了在对照临床试验中至少2%的服用唑尼沙胺胶囊的患者发生的不良反应，这些不良反应在唑尼沙胺组中更为常见。在这些研究中，唑尼沙胺或安慰剂被添加到患者当前的AED治疗中。
表2。在安慰剂对照的辅助试验中，服用唑尼沙胺胶囊的患者中至少有2%发生不良反应，并且比服用安慰剂的患者更频繁
| 身体系统/不良反应 | Zonisamide胶囊 (n = 269) ％ |
安慰剂 (n = 230) ％ |
| 整体身体 | ||
| 头疼 | 10 | 8 |
| 腹部疼痛 | 6 | 3. |
| 流感综合征 | 4 | 3. |
| 消化 | ||
| 厌食症 | 13 | 6 |
| 恶心想吐 | 9 | 6 |
| 腹泻 | 5 | 2 |
| 消化不良 | 3. | 1 |
| 便秘 | 2 | 1 |
| 口干 | 2 | 1 |
| 血液学和淋巴学 | ||
| 瘀斑 | 2 | 1 |
| 代谢和营养 | ||
| 减肥 | 3. | 2 |
| 神经系统 | ||
| 头晕 | 13 | 7 |
| 共济失调 | 6 | 1 |
| 眼球震颤 | 4 | 2 |
| 感觉异常 | 4 | 1 |
| 神经精神和认知功能障碍-认知功能改变 | ||
| 混乱 | 6 | 3. |
| 难以集中注意力 | 6 | 2 |
| 记忆困难 | 6 | 2 |
| 精神放缓 | 4 | 2 |
| 神经精神和认知功能障碍-行为异常(非精神病相关) | ||
| 搅拌/易怒 | 9 | 4 |
| 抑郁症 | 6 | 3. |
| 失眠 | 6 | 3. |
| 焦虑 | 3. | 2 |
| 紧张 | 2 | 1 |
| 神经精神和认知功能障碍-行为异常(精神病相关) | ||
| 精神分裂症或分裂样的行为 | 2 | 0 |
| 神经精神和认知功能障碍-中枢神经系统抑郁症 | ||
| 嗜眠症 | 17 | 7 |
| 乏力 | 8 | 6 |
| 疲劳 | 7 | 5 |
| 神经精神和认知功能障碍-言语和语言异常 | ||
| 演讲异常 | 5 | 2 |
| 语言表达困难 | 2 | ＜1 |
| 呼吸 | ||
| 鼻炎 | 2 | 1 |
| 皮肤和附属物 | ||
| 皮疹 | 3. | 2 |
| 特殊的感觉 | ||
| 复视 | 6 | 3. |
| 品味曲解 | 2 | 0 |
实验室测试
唑尼沙胺增加血清氯化物和碱性磷酸酶，降低血清碳酸氢盐[见]警告和注意事项，磷，钙和白蛋白。
唑尼沙胺胶囊临床试验中的其他不良反应
在所有临床试验中，唑尼沙胺胶囊已被施用于1598人，其中只有一部分是安慰剂对照。频率代表了1598名服用唑尼沙胺胶囊的个体中至少有一次经历过事件的比例。除上表中已列出或在[见]中讨论的事件外，所有事件都包括在内警告和注意事项]，琐碎的事件，过于普遍而不能提供信息的事件，以及那些与唑尼沙胺没有合理联系的事件。
事件在每个类别中进一步分类，并按发生频率递减的顺序列出如下:频繁的发生在至少1:100的患者中;罕见的发生在1:100到1:1000的患者中;罕见的发生在少于1:1000的患者中。
身体整体:频繁:意外受伤，衰弱。罕见:胸痛，腰痛，不适，过敏反应，面部水肿，颈部僵硬。罕见:红斑狼疮。
心血管疾病:罕见:心悸，心动过速，血管功能不全，低血压，高血压，血栓性静脉炎，晕厥，心动过缓。罕见:心房颤动，心力衰竭，肺栓塞，室性心动过速。
消化系统:频繁:呕吐。罕见:肠胃胀气、牙龈炎、牙龈增生、胃炎、肠胃炎、口炎、胆石症、舌炎、黑痘、直肠出血、溃疡性口炎、胃十二指肠溃疡、吞咽困难、牙龈出血。罕见:胆管炎、呕血、胆囊炎、胆汁淤积性黄疸、结肠炎、十二指肠炎、食管炎、大便失禁、口腔溃疡。
血液学和淋巴学:罕见:白细胞减少，贫血，免疫缺陷，淋巴结病。罕见:血小板减少症，小细胞性贫血，瘀点。
代谢和营养:罕见:外周水肿，体重增加，水肿，口渴，脱水。罕见:低血糖、低钠血症、乳酸脱氢酶升高、SGOT升高、SGPT升高。
肌肉骨骼:罕见:腿抽筋，肌痛，肌无力，关节痛，关节炎。
神经系统:频繁;震颤，抽搐，步态异常，感觉亢进，身体不协调。罕见的高张力、抽搐、异梦、眩晕、性欲减退、神经病变、运动亢进、运动障碍、构音障碍、脑血管意外、低张力、周围神经炎、反射增加。罕见:运动障碍，肌张力障碍，脑病，面瘫，运动障碍，感觉亢进，肌阵挛，眼部危象。
行为异常-非精神病相关:罕见:兴奋。
呼吸系统:常见病:咽炎、咳嗽加重。罕见:呼吸困难。罕见:呼吸暂停，咯血。
皮肤及附属物:频繁:瘙痒。少见:斑疹丘疹、痤疮、脱发、皮肤干燥、出汗、湿疹、荨麻疹、多毛、脓疱疹、水泡疹。
特殊的感觉:频繁:弱视,耳鸣。少见:结膜炎、畸形、耳聋、视野缺损、青光眼。少见:畏光，虹膜炎。
泌尿生殖:罕见:尿频、排尿困难、尿失禁、血尿、阳痿、尿潴留、尿急、闭经、多尿、夜尿。罕见:蛋白尿、遗尿、膀胱痛、膀胱结石、男性乳房发育、乳腺炎、月经过多。
上市后经验
自佐尼沙胺批准和使用以来，在世界范围内报告了以下严重不良反应。这些反应是在一个不确定规模的人群中自愿报告的;因此，不可能估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
急性胰腺炎、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应、急性近视和继发性闭角型青光眼、高氨血症和脑病[见]警告和注意事项］.
药物的相互作用
中枢神经系统抑制剂
ZONISADE与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用可能增加中枢神经系统抑郁以及其他认知和/或神经精神不良事件的风险[见]警告和注意事项］.
其他碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂ZONISADE与任何其他碳酸酐酶抑制剂合用，可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险警告和注意事项］.因此，如果ZONISADE与另一种碳酸酐酶抑制剂同时使用，监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化[见]临床药理学］.
CYP3A4诱导物
如果需要与强效CYP3A4诱导剂联合给药，应密切监测患者，并可能需要调整ZONISAMIDE和其他CYP3A4底物药物的剂量[见]临床药理学］.
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
对磺胺类药物的潜在致命反应
对磺胺类药物(唑尼沙胺是一种磺胺类药物)的严重反应导致死亡，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和其他血液异常[见]严重皮肤反应、严重血液学事件、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏］.不论给药途径如何，重新给药时都可能发生这种反应。如果出现过敏症状或其他严重反应，立即停用ZONISADE。唑尼沙胺类磺胺类不良反应的具体经验如下。
严重皮肤反应
据报道，在日本上市的前11年中，有7人死于严重皮疹[即史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)]。所有患者都在服用唑尼沙胺以外的其他药物。在日本上市后的经验中，总共报告了49例SJS或TEN病例，报告率为每百万患者-年暴露46例。虽然这一比率高于背景，但由于报告不足，可能低估了真实发病率。在美国、欧洲或日本的开发项目中没有确诊的SJS或TEN病例。
在美国和欧洲的随机对照试验中[见临床研究]， 269名接受唑尼沙胺治疗的患者中有6名(2.2%)因皮疹停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者中没有患者。在美国和欧洲开发期间的所有试验中，1.4%的患者报告了导致zonisamide停药的皮疹(每1000患者年暴露12.0例事件)。在日本的研究中，2.0%的患者报告了严重皮疹或导致zonisamide停药的皮疹(每1000患者年27.8例事件)。皮疹通常发生在治疗早期，在美国和欧洲的研究中，85%的人在16周内出现皮疹，在日本的研究中，90%的人在两周内出现皮疹。剂量与皮疹的发生没有明显的关系。
一旦出现皮疹，除非皮疹明显与药物无关，否则应立即停用ZONISADE。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用ZONISADE，应考虑替代治疗。
严重血液学事件
在日本上市的前11年中，报告了2例再生障碍性贫血确诊病例和1例粒细胞缺乏症确诊病例，发生率高于普遍接受的背景发生率。在美国、欧洲和日本的开发项目中，没有再生障碍性贫血病例和2例粒细胞缺乏症确诊病例。没有足够的信息来评估剂量和治疗时间与这些事件之间的关系，如果有的话。
嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏
嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，发生在佐尼沙胺(ZONISADE的活性成分)身上。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。这种疾病的表达是可变的，其他器官系统也可能涉及。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现(如发热、淋巴结病)。
如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，则应停用ZONISADE。
小儿少汗症和热疗
ZONISADE未被批准用于16岁以下患者。
小儿少汗症，有时导致中暑和住院，被认为与唑尼沙胺有关。
在日本的预批准开发项目中，403名儿童患者中报告了1例少汗症，每285名患者-年的暴露发生率为1例。虽然在美国或欧洲的发展项目中没有病例报告，但只有不到100名儿科患者参与了这些试验。
在日本上市的前11年中，报告了38例病例，估计报告率约为每10,000患者年暴露1例。在美国上市的第一年，报告了2例，估计报告率约为每10,000患者年暴露12例。由于报告不足，这些比率低估了真实发病率。在美国也有一名18岁的病人中暑的报道。
这些病例的特征是出汗减少和体温高于正常水平。许多病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。有些病例被诊断为中暑，需要住院治疗。
小儿患者出现佐尼沙胺相关少汗症和高热的风险增加。接受ZONISADE治疗的患者，特别是儿科患者，应密切监测出汗减少和体温升高的证据，特别是在温暖或炎热的天气。当ZONISADE与其他易使患者患热相关疾病的药物合用时，应谨慎使用;这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。
急性近视与继发性闭角型青光眼
服用佐尼沙胺(ZONISADE的有效成分)的患者有急性近视和继发性闭角型青光眼的报道。如果不及时治疗，眼压升高会导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。
报告病例的症状包括急性发作的视力下降和/或眼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼充血(红肿)和眼压升高。丝虫病可能存在，也可能不存在。该综合征可能与睫状体积液导致晶状体和虹膜前移位有关，并发继发性闭角型青光眼。症状通常在开始佐尼沙胺治疗后一个月内出现。与40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼不同，佐尼沙胺相关的继发性闭角型青光眼在儿童和成人中均有报道。ZONISADE未被批准用于16岁以下患者。根据治疗医师的判断，逆转症状的主要治疗是尽快停用ZONISADE。其他治疗措施，连同停用ZONISADE，可能会有所帮助。近视和继发性闭角型青光眼通常在停用唑尼沙胺后消退或改善。
自杀行为与意念
抗癫痫药物(aed)，包括ZONISADE，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。
对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析表明，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。
早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。
在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。
表1显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。
表1。合并分析中抗癫痫药物适应症的风险
| 指示 | 每1000名患者发生事件的安慰剂患者 | 每1000名患者中发生事件的药物患者 | 相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率 | 风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者 |
| 癫痫 | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| 精神病学 | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| 其他 | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| 总计 | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。
任何考虑处方ZONISADE或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。
代谢性酸中毒
唑尼沙胺引起高绿血症，非阴离子间隙、代谢酸中毒(即血清减少碳酸氢低于正常参考范围，无慢性呼吸碱中毒）.这种代谢性酸中毒是由于唑尼沙胺对碳酸酐酶的抑制作用导致肾脏碳酸氢盐丢失引起的。唑尼沙胺引起的代谢性酸中毒通常发生在治疗早期，但也可能在治疗过程中的任何时间发生。代谢性酸中毒通常表现为剂量依赖性，可在低至每日25毫克的剂量下发生。
条件或疗法使到酸中毒(如肾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、生酮饮食(或特定药物)可能是佐尼沙胺降低碳酸氢盐作用的补充。
急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括换气过度非特异性症状，如疲劳和厌食症，或更严重后遗症包括心律失常或昏迷。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会增加以下风险肾结石或肾钙质沉着症。在临床开发项目中，4%的接受唑尼沙胺治疗的成人中观察到肾结石，8%接受至少一次前瞻性超声治疗的儿科患者也通过肾脏超声检测到肾结石，3%(4/133)的儿科患者被报道为不良事件[见]癫痫持续状态］.代谢性酸中毒也可增加高氨血症的风险，特别是在存在可引起高氨血症的药物的情况下。
慢性，未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨软化(简称为佝偻病在儿科患者中)和/或骨质疏松症患病风险增加骨折。潜在的相关性，唑尼沙胺治疗与血清降低相关磷血清碱性磷酸酶升高，这种变化可能与代谢性酸中毒和骨软化症有关。
慢性、未经治疗的代谢性酸中毒患儿可能会降低生长速度。生长速率的降低可能最终降低所达到的最大高度。唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响还没有系统的研究。ZONISADE未被批准用于16岁以下患者。
在成人癫痫患者的辅助对照试验中未测量血清碳酸氢盐。然而，在三个临床试验中研究了血清碳酸氢盐的适应症，这些适应症尚未批准:一项安慰剂对照试验偏头痛预防在成人中，一项成人癫痫单药治疗的对照试验，以及一项儿童癫痫辅助治疗的开放标签试验(3-16岁)。在成人中，平均血清碳酸氢盐的减少范围从每日剂量为100mg时的约2meq /L到每日剂量为300mg时的近4meq /L。在儿科患者中，平均血清碳酸氢盐的减少范围从每日剂量在100毫克以上至300毫克时的约2 mEq/L，到每日剂量在400毫克以上至600毫克时的近4 mEq/L。
在两项成人对照研究中，在相对较低的唑尼沙胺剂量下，治疗后血清碳酸氢盐持续下降至低于20 mEq/L的发生率(在2次或更多次连续就诊或最后一次就诊时观察到)与剂量有关。在癫痫的单药治疗试验中，唑尼沙胺日剂量为25mg或100mg时，血清碳酸氢盐持续降低的发生率为21%，日剂量为300mg时为43%。在一项预防偏头痛的安慰剂对照试验中，安慰剂组治疗后血清碳酸氢盐持续下降的发生率为7%，每日150毫克组为29%，每日300毫克组为34%。在这些对照试验中，持续明显异常低的血清碳酸氢盐(从至少20 mEq/L的预处理值降至低于17 mEq/L和高于5 mEq/L)的发生率为2%或更低。
在儿科研究中，治疗后血清碳酸氢盐持续下降至低于20 mEq/L的发生率在每日100 mg剂量下为52%，在每日600 mg的大剂量范围内为90%，并且通常随着剂量的增加而增加。在每日剂量达100毫克时，血清碳酸氢盐值持续明显异常低的发生率为4%，在每日剂量达600毫克的大范围内，发生率为18%，并且通常随着剂量的增加而增加。一些患者出现中度严重的血清碳酸氢盐下降，低至10 mEq/L。
本研究中观察到的儿科患者不同程度代谢性酸中毒的相对较高频率(与各种成人临床试验开发项目中观察到的频率和严重程度相比)表明，儿科患者可能比成人更容易发生代谢性酸中毒。
建议在治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢盐。如果代谢性酸中毒发生并持续存在，应考虑减少剂量或停用ZONISADE(使用剂量递减)。如果决定在持续酸中毒的情况下继续使用ZONISADE，则应考虑碱治疗。
抗癫痫药物停药后癫痫发作
与大多数抗癫痫药物一样，ZONISADE通常应逐渐停药，因为风险增加癫痫发作频率和癫痫持续状态[参见剂量和给药方法］.然而，如果由于严重不良事件需要停药，可以考虑快速停药。在这些情况下，建议进行适当的监控。
致畸性
服用ZONISADE的有生育潜力的妇女应建议采取有效的避孕措施。唑尼沙胺在小鼠、大鼠和狗身上产生胎儿畸形，在猴器官发生期间给药会导致胚胎死亡。多种胎儿畸形，包括心血管缺陷和胚胎死亡发生在母体血浆水平类似或低于人类治疗水平。这些发现表明，人类在怀孕期间使用佐尼沙胺可能对胎儿产生重大风险[见]特定人群使用］.
虽然证实动物实验结果的人类数据有限，但只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用ZONISADE。
认知/神经精神不良反应
唑尼沙胺的使用经常与中枢神经系统相关的不良反应[参见不良反应］.其中最显著的症状可分为三大类:1)精神症状，包括抑郁和精神病, 2)认知功能障碍，3)嗜眠症或疲劳。
精神症状
在安慰剂对照试验中，2.2%的患者停止服用唑尼沙胺或因抑郁症住院，而安慰剂患者的这一比例为0.4%。在所有用唑尼沙胺治疗的癫痫患者中，1.4%因报告的抑郁或自杀企图而停药，1.0%住院。在安慰剂对照试验中，2.2%的患者因精神病或精神病相关症状而停用唑尼沙胺或住院，而接受安慰剂的患者中没有患者。在所有接受唑尼沙胺治疗的癫痫患者中，0.9%因报告的精神病或相关症状而停止治疗，1.4%因住院。
认知功能障碍
ZONISADE的活性成分Zonisamide可引起与认知功能障碍相关的不良反应(例如，精神运动减慢、注意力不集中、言语或语言问题，特别是找字困难)。在唑尼沙胺的安慰剂对照试验中，精神运动减慢和注意力集中困难发生在治疗的第一个月，并且与剂量超过300毫克/天有关。言语和语言问题往往发生在治疗6-10周后，剂量超过300毫克/天。虽然在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但它们有时会导致退出治疗。
嗜睡和疲劳
在佐尼沙胺临床试验中，嗜睡和疲劳是常见的中枢神经系统不良事件。虽然在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但在对照试验中，它们导致0.2%的患者退出治疗。嗜睡和疲劳倾向于在治疗的第一个月内发生。在300-500毫克/天的剂量下最常发生嗜睡和疲劳。
改进风险
在ZONISADE的效果确定之前，开处方者应建议患者不要从事需要精神警觉的危险活动，如操作机动车辆或危险机械。当ZONISADE与其他药物联合使用时，应仔细观察患者是否有中枢神经系统(CNS)抑郁的迹象，如嗜睡和镇静镇静剂性能，因为潜在的加性效应。
高氨血症与脑病
Hyperammonemia和脑病唑尼沙胺的上市后使用。ZONISADE的活性成分Zonisamide治疗抑制碳酸酐酶活性，这可能导致代谢性酸中毒，这与发生高氨血症的风险增加有关。唑尼沙胺引起的高氨血症也可能是无症状的。
服用唑尼沙胺并同时服用其他可引起高氨血症的药物(包括丙戊酸或托吡酯)的患者，高氨血症和各种脑病表现的风险可能会增加[见]警告和注意事项］.患者的先天错误新陈代谢或者肝细胞减少线粒体活动性高氨血症伴或不伴脑病的风险增加，使用唑尼沙胺可能增加这种风险。
测量血清氨如果出现症状或体征(如无法解释的精神状态改变、呕吐或呕吐)嗜睡)的脑病发生。唑尼沙胺引起的高氨血症在停用唑尼沙胺后就会消失。唑尼沙胺引起的高氨血症可随着日剂量的减少而缓解或减轻。
肾结石
ZONISADE的有效成分Zonisamide可能导致肾结石。在唑尼沙胺开发期间治疗的991例患者中，40例(4.0%)接受唑尼沙胺治疗的癫痫患者出现临床可能或确诊的肾结石(如临床症状、超声检查等)，每1000例患者-年暴露率为34例(40例患者1168年暴露)。其中12例有症状，28例超声检查显示可能为肾结石。在9例患者中，通过结石通道或明确的超声检查证实了诊断。肾结石的发生率在前6个月为28.7 / 1000患者-年，6至12个月为62.6 / 1000患者-年，使用12个月后为24.3 / 1000患者-年。对于一般人群或癫痫患者，没有规范的超声数据。虽然超声检查结果的临床意义可能不确定，但肾结石的发展可能与代谢性酸中毒有关代谢性酸中毒］.所分析的结石是由钙或尿酸盐盐。一般来说，增加液体摄入和尿量有助于降低结石形成的风险，特别是那些有易感危险因素的人。然而，尚不清楚这些措施是否会降低接受ZONISADE治疗的患者结石形成的风险。
尽管未被批准用于儿科患者，但在一项研究开放标签治疗的临床开发项目中，至少有一次前瞻性肾超声检查的zonisamide治疗的儿童患者亚群中也检测到8%的超声结果与肾结石一致。的发生率肾结石不良事件为3%[见代谢性酸中毒］.
对肾功能的影响
佐尼沙胺是佐尼沙的有效成分，对肾功能有影响。在一些临床研究中，唑尼沙胺与血清肌酐和血尿素氮（包子)，而安慰剂患者基本没有变化。这种增长似乎持续了一段时间，但不是渐进式的;这被解释为对肾小球过滤速率(GFR)。没有任何无法解释的情节急性肾衰竭在美国、欧洲或日本进行临床开发。GFR的下降出现在治疗的前4周。在一项为期30天的研究中，GFR在停药2-3周内恢复到基线水平。没有关于长期使用后停药后对GFR影响的可逆性的信息。出现急性肾功能衰竭或临床上肌酐/尿素氮浓度持续显著升高的患者应停用ZONISADE。肾功能衰竭(估计GFR < 50 mL/min)患者避免使用ZONISADE，因为在药物剂量和毒性方面经验不足[见]特定人群使用］.应考虑定期监测肾功能。
癫痫持续状态
使用ZONISADE的活性成分zonisamide治疗的患者出现紧急癫痫持续状态的发生率很难估计，因为没有采用标准定义。尽管如此，在对照试验中，接受唑尼沙胺治疗的患者中有1.1%出现癫痫持续状态事件，而接受安慰剂治疗的患者中没有出现此类事件。在所有癫痫研究(对照和非对照)中使用唑尼沙胺治疗的患者中，1.0%的患者报告有癫痫持续状态事件。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(病人信息）.
政府
告知患者药剂师将提供适当的设备和说明来测量正确的剂量，并告知患者家庭茶匙不是一个精确的测量装置。指导患者摇匀ZONISADE，并在开瓶30天后丢弃任何未使用的部分[见剂量和给药方法］.
睡意
ZONISADE可能导致嗜睡，特别是在高剂量时。应建议患者在获得足够的ZONISADE经验以确定其是否影响其表现之前，不要驾驶汽车或操作其他复杂机械。由于唑尼沙胺可能导致中枢神经系统抑郁，以及其他认知和/或神经精神不良事件，如果与酒精或其他中枢神经系统抑制剂联合使用，ZONISADE应谨慎使用。
严重皮肤反应
如果出现皮疹，患者应立即联系医生警告和注意事项］.
急性近视与继发性闭角型青光眼
指导患者在出现视力模糊、视觉障碍或眶周疼痛时立即就医警告和注意事项］.
肾结石
如果患者出现体征或症状，如突然感染，应立即联系医生背部疼痛，腹痛，和/或尿中带血可能是肾结石增加液体摄入和尿量可以减少结石形成的风险，特别是那些有结石易感危险因素的人警告和注意事项］.
小儿少汗症和热疗
如果孩子服用ZONISADE后没有像往常一样出汗，或没有发烧，患者应立即联系医生警告和注意事项］.
严重血液学事件
因为唑尼沙胺会引起血液学并发症，如果患者出现发烧，应立即联系医生，喉咙痛口腔溃疡，或容易擦伤[见]警告和注意事项］.
自杀行为与意念
告知患者和护理人员，包括ZONISADE在内的aed可能会增加自杀想法和行为的风险，并建议他们需要警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。应立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项］.
高氨血症与脑病
警告患者可能发生的高氨血症伴或不伴脑病。虽然高氨血症可能无症状，但高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡和/或呕吐。指导患者在出现无法解释的嗜睡、呕吐或精神状态变化时联系医生警告和注意事项］.
代谢性酸中毒
患者如出现呼吸急促、疲劳、食欲不振、心律不齐等症状，应立即联系医生心慌，这可能是代谢性酸中毒的表现[见警告和注意事项］.
怀孕
告知孕妇和女性生殖潜能对胎儿的风险。建议孕妇告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕。
建议怀孕期间暴露于ZONISADE的妇女，有一个妊娠登记，监测怀孕期间暴露于ZONISADE的妇女的妊娠结局。鼓励患者向北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处报告妊娠，电话:1-888-233-2334或http://www.aedpregnancyregistry.org/[见]特定人群使用］.
泌乳
建议使用ZONISADE的母乳喂养妇女监测婴儿是否嗜睡、食欲下降和体温升高，如果发现这些迹象，应立即就医[见]特定人群使用］.
临床前毒理学
致癌性，诱变性，生育障碍
致癌性
未发现小鼠或大鼠在以80 mg/kg/天的剂量饮食给药两年后的致癌性证据。在小鼠中，该剂量大约相当于最大推荐人体剂量(MRHD) 400毫克/天，每毫克/米2的基础上。在大鼠中，这个剂量是MRHD的1-2倍，每毫克/米2的基础上。
诱变
唑尼沙胺对小鼠有诱变作用在体外CHL细胞染色体畸变测定。唑尼沙胺在其他实验中无致突变性和致裂性在体外艾姆斯，老鼠淋巴瘤Tk试验，人淋巴细胞的染色体畸变)或在活的有机体内老鼠骨髓细胞遗传学化验。
生育能力受损
在交配前和妊娠初期，用唑尼沙胺(20、60或200 mg/kg)治疗的大鼠在所有剂量下都表现出生殖毒性(减少黄体、植入体和活胎)的迹象。本研究中的低剂量约为人体最大推荐剂量(MRHD)的0.5倍(mg/m)2的基础上。
特定人群使用
怀孕
妊娠暴露登记
有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(如ZONISADE)的妇女的妊娠结局。提供关于…影响的信息在子宫内在服用ZONISADE时，医生建议服用ZONISADE的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。这可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。
风险概述
根据动物研究的结果，ZONISADE在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。唑尼沙胺引起人类代谢性酸中毒[见]警告和注意事项］.妊娠期使用唑尼沙胺无代谢性酸中毒报告;然而，也有出版的未来的队列研究表明增加的比率小于胎龄妊娠期婴儿暴露于唑尼沙胺，这可能与代谢性酸中毒有关(见考虑考虑和数据）.
NAAED妊娠登记处现有的已发表数据未发现妊娠期使用唑尼沙胺会导致重大出生缺陷的药物相关风险。虽然前景不大队列研究据报道，佐尼沙胺暴露孕妇的主要出生缺陷风险增加，但该研究存在方法学上的局限性，包括样本量小，无法解释潜在的混杂因素(见数据）.有关妊娠期间使用唑尼沙胺的现有公开数据不足以评估药物相关的风险流产。
在动物研究中，怀孕期间服用唑尼沙胺会导致多种动物和胚胎(猴)或胚胎畸形围产期(大鼠)在母体血浆水平接近或低于人类治疗水平时死亡[见警告和注意事项和数据］.
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在一般美国人群中，临床确认的妊娠中发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
孕期和产后剂量调整
与其他抗癫痫药一样，怀孕期间的生理变化可能影响唑尼沙胺浓度和/或治疗效果。有报道称，唑尼沙胺浓度在怀孕期间下降，分娩后恢复孕前浓度。为了维持临床反应，可能需要调整剂量。
产妇不良反应
妊娠代谢性酸中毒(由于其他原因)可能与胎儿生长下降、胎儿发育下降有关氧化并可能影响胎儿耐受分娩的能力。在妊娠期使用唑尼沙胺没有代谢性酸中毒或胎儿死亡的报道警告和注意事项］.
胎儿/新生儿不良反应
服用唑尼沙胺的母亲的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为唑尼沙胺会转移到胎儿身上，并可能在出生后发生短暂的代谢性酸中毒。一过性代谢性酸中毒在母亲妊娠期间使用不同的碳酸酐酶抑制剂所生的新生儿中有报道。
数据
人类的数据
来自NAAED妊娠登记处的一项前瞻性队列研究未发现200多例接受佐尼沙胺单药治疗的妊娠早期主要出生缺陷率增加(1.4%)。方法上的局限性包括样本量小和选择少偏见。
来自英国和爱尔兰癫痫妊娠登记处(UKIEPR)的一项前瞻性队列研究报告了26例使用唑尼沙胺单药治疗的妊娠早期主要出生缺陷发生率增加(13%)。方法上的限制包括样本量小和无法解释潜在的混杂因素。
前瞻性队列研究，包括来自NAAED妊娠登记处和UKIEPR的数据，报告了妊娠期间暴露于唑尼沙胺的孕妇与暴露于拉莫三嗪的孕妇和未暴露于唑尼沙胺的普通人群相比，小胎龄婴儿的发生率增加。
动物的数据
在小鼠实验中，在器官发生期间用唑尼沙胺(0、125、250或500 mg/kg/天)治疗妊娠动物，在所有测试剂量下都会导致胎儿畸形(骨骼和/或颅面缺陷)的发生率增加。没有影响剂量embryofetal发展产生的负面影响在老鼠身上并不确定。测试的最低剂量约为人体最大推荐剂量(MRHD) 400毫克/天的1.5倍，剂量为1毫克/米2的基础上。
在大鼠中，畸形(心血管缺陷)和变异(胸腺组织持续绳状，骨骼肌减少)的频率增加骨化在所有剂量唑尼沙胺(0、20、60或200 mg/kg/天)处理的dam后代整个器官发生过程中观察到。对大鼠胚胎发育不良影响的无效应剂量尚未确定。测试的最低剂量约为每毫克/米MRHD的0.5倍2的基础上。
在器官发生期间给怀孕犬服用唑尼沙胺(0、10、30或60 mg/kg/天)后，胎儿心血管畸形的发生率增加(心室隔膜缺陷,心脏肥大在30 mg/kg/天或更高剂量时，发现各种瓣膜和动脉异常。在暴露于高剂量的所有胎儿中，约有50%发现心血管畸形。在高剂量下，骨骼畸形的发生率也增加了，在所有剂量下，胎儿生长迟缓和骨骼变异的频率都增加了。在低剂量和中剂量(分别为10和30 mg/kg)下，孕犬的血浆水平(12 μg/mL)低于MRHD时的人;怀孕犬的高剂量血浆水平与MRHD患者的血浆水平相似。
在食蟹猴中，两种剂量的佐尼沙胺(0、10或20 mg/kg/天)均可导致器官发生期间怀孕动物的胚胎死亡。不能排除这些死亡是由于畸形造成的可能性。没有确定对胚胎死亡没有影响的剂量。在低剂量测试中，怀孕猴子的峰值血浆水平明显低于MRHD患者的峰值血浆水平。
从妊娠后期到断奶，高剂量唑尼沙胺(0、10、30或60mg/kg/天)治疗的大鼠后代围产期死亡率增加。对大鼠不利的围产期和产后发育影响的无效应剂量(30mg /kg/天)小于体表面积的MRHD (mg/m)2)的基础。
泌乳
风险概述
唑尼沙胺很容易转移到母乳中，据报道，在已发表的哺乳研究中，母乳与血浆的比率在0.7至0.9之间。在母乳喂养期间暴露于佐尼沙胺的母乳喂养婴儿没有发表的不良反应报告。目前还没有关于唑尼沙胺对牛奶产量影响的数据。因为ZONISADE与成人和儿童患者的代谢性酸中毒有关高热在儿科患者中，在母乳喂养期间暴露于ZONISADE的婴儿应监测喂养不良、体重减轻、过度镇静、肌肉张力下降和体温升高[见]警告和注意事项］.
母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZONISADE的临床需求以及ZONISADE对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。
生殖潜能的女性和男性
避孕
女性
根据动物数据，佐尼沙胺在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害[见]警告和注意事项］.建议有生育潜力的女性在服用ZONISADE期间和停药后一个月内使用有效的避孕措施。
不孕不育
女性
根据动物生育研究的结果，ZONISADE可能会损害雌性的生育能力临床前毒理学］.
儿童使用
ZONISADE在16岁及以上患者中的安全性和有效性已经通过对zonisamide进行充分和良好对照的研究得到证实[见]临床研究］.
对16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。急性近视其次是闭角青光眼在儿科患者中有报道[见?警告和注意事项］.少汗和高热的病例有报道[见]警告和注意事项］.唑尼沙胺通常在儿科患者中引起代谢性酸中毒警告和注意事项］.儿科患者慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能导致肾结石和/或肾钙化症、骨质疏松症和/或骨软化症(可能导致佝偻病)，并可能降低生长速度。生长速率的降低可能最终降低所达到的最大高度。唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响还没有系统的研究。
老年使用
单剂量药代动力学参数在老年人和年轻健康志愿者中相似临床药理学］.唑尼沙胺的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
肾功能损害
ZONISADE经肾道清除[见]临床药理学］.肾功能不全的患者可能需要较慢的滴定，并需要更频繁的监测。肾功能衰竭(估计GFR < 50 mL/min)患者避免使用ZONISADE。出现急性肾功能衰竭或临床显著的肌酐/尿素氮浓度持续升高的患者应停用ZONISADE警告和注意事项］.
过量
人类经验
在唑尼沙胺的临床研究过程中，有3名患者因自杀未遂而摄入了未知剂量的唑尼沙胺，这3名患者均因中枢神经系统症状住院。一名患者昏迷并发展心动过缓，低血压,呼吸抑郁;服食31 h后唑尼沙胺血药浓度为100.1 μg/mL。唑尼沙胺血浆水平下降，半衰期为57小时，患者在5天后恢复警觉。
管理
唑尼沙胺过量没有特定的解毒剂可用。最近疑似吸毒过量，呕吐应该被诱导或胃用常规的预防措施进行灌洗，以保护气道。一般支持性护理包括经常监测生命体征和密切观察。
唑尼沙胺有很长的半衰期临床药理学］.由于唑尼沙胺的蛋白结合较低(40%)，肾透析可能有效。肾透析治疗药物过量的有效性尚未得到正式研究。应联系中毒控制中心了解ZONISADE过量用药的管理信息。
禁忌症
ZONISADE禁忌用于对磺胺类药或zonisamide。
临床药理学
作用机制
唑尼沙胺发挥其作用的确切机制抗惊厥的影响尚不清楚。唑尼沙胺可能通过作用于钠和钙通道产生这些作用。在体外药理学研究表明，唑尼沙胺阻断钠通道，减少电压依赖性瞬时内向电流(t型钙离子)2 +电流)，从而稳定神经元膜。其他在体外研究表明，唑尼沙胺(10-30 μg/mL)抑制突触驱动的电活动，而不影响突触后GABA或谷氨酸反应(培养小鼠)脊髓神经元)或神经元或神经胶质对[3.H]-GABA(大鼠海马片)。因此，唑尼沙胺似乎不会增强GABA的突触活性。唑尼沙胺是一种碳酸酐酶抑制剂。这种药理作用对唑尼沙胺治疗效果的贡献尚不清楚。
药效学
作为碳酸酐酶抑制剂，ZONISADE可能引起代谢性酸中毒，也可能增加高氨血症和肾结石形成的风险[见]警告和注意事项和药物的相互作用］.
药物动力学
吸收
正常志愿者服用100mg ZONISADE后，在0.5-5小时内达到最大血浆浓度(Tmax)。
唑尼沙胺药代动力学在200 - 400mg范围内呈剂量正比关系。一旦达到稳定剂量，则在14天内达到稳定状态。
食物的影响
当佐尼沙胺与食物一起给药时，佐尼沙胺的Tmax会延迟，发生在3.5-7.5小时，但食物对佐尼沙胺的生物利用度没有影响。
分布
唑尼沙胺的表观分布体积(V/F)约为1.45 L/kg。唑尼沙胺浓度为1.0-7.0微克/毫升时，约有40%与人血浆蛋白结合。唑尼沙胺广泛结合红细胞，导致八倍的唑尼沙胺浓度红细胞而不是血浆。在治疗浓度的苯妥英、苯巴比妥或卡马西平存在的情况下，唑尼沙胺的蛋白质结合不受影响。
消除
口服唑尼沙胺的血浆清除率约为0.30-0.35 mL/min/kg，患者未接受酶诱导抗癫痫药物(aed)。同时服用酶诱导aed的患者，唑尼沙胺清除率增加到0.5 mL/min/kg其他药物影响ZONISADE的可能性）.单剂量给药后，唑尼沙胺的肾脏清除率约为3.5 mL/min。
新陈代谢
唑尼沙胺被n -乙酰基转移酶代谢形成n -乙酰唑尼沙胺，被CYP3A4代谢形成2 -磺胺酰乙酰酚(SMAP)。
排泄
唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期约为63小时。唑尼沙胺在红细胞中的消除半衰期约为105小时。唑尼沙胺主要作为母体药物和代谢物的葡萄糖醛酸盐通过尿液排出。多次给药后，62%的放射性标记剂量在尿液中回收，第10天在粪便中回收3%。排泄剂量中，35%回收为唑尼沙胺，15%回收为n -乙酰唑尼沙胺，50%回收为SMAP葡糖苷。
特定的人群
肾脏损害患者
三组志愿者服用单剂量300毫克唑尼沙胺。1组为健康组，肌酐清除率70-152 mL/min。组2和组3的肌酐清除率分别为14.5-59 mL/min和10-20 mL/min。唑尼沙胺肾清除率随肾功能降低而降低(分别为3.42、2.50和2.23 mL/min)。明显的肾功能损害(肌酐清除率< 20 mL/min)与唑尼沙胺AUC增加35%相关[见]特定人群使用］.
肝功能损害患者
唑尼沙胺在肝功能受损患者中的药代动力学尚未研究。
年龄
300 mg单剂量唑尼沙胺在年轻人(平均年龄28岁)和老年人(平均年龄69岁)中的药代动力学相似。
药物相互作用研究
体外研究
酶
在体外使用人肝微粒体的研究显示，当佐尼沙胺水平约为临床相关未结合血清浓度的两倍或更高时，细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、2B6或2C8的抑制作用不显著(<25%)。因此，ZONISADE预计不会通过细胞色素p450介导的机制影响其他药物的药代动力学。
转运蛋白
一个体外研究表明唑尼沙胺是P-gp (MDR1)的弱抑制剂。
体内研究
唑尼沙胺对其他药物的潜在影响
抗癫痫药物
在癫痫患者中，稳定剂量的唑尼沙胺胶囊对卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸钠没有临床相关的药代动力学影响。
口服避孕药
在健康受试者中，稳定剂量的唑尼沙胺胶囊不影响血清中炔雌醇或去甲睾酮的浓度复方口服避孕药。
CYP2D6基质
zonisamide (400 mg/d)与地西帕明(50 mg/d)联合使用对地西帕明的药代动力学参数没有显著影响探针CYP2D6活性的药物
其他药物影响ZONISADE的可能性
CYP3A4诱导物
同时服用苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等促酶AEDs的患者服用400 mg唑尼沙胺后的半衰期为27-38小时;唑尼沙胺同时使用非酶诱导AED丙戊酸的患者的半衰期为46小时。
当ZONISADE加入到现有治疗中时，这些效果不太可能具有临床意义;然而，如果同时使用CYP3A4诱导抗癫痫药物或其他药物，剂量调整或引入，则可能需要调整ZONISADE的剂量，唑尼沙胺浓度可能发生变化药物的相互作用］.
CYP3A4抑制剂
酮康唑(400 mg/天)或西咪替丁(1200 mg/天)的稳态剂量对佐尼沙胺单剂量药代动力学无临床相关影响。
临床研究
ZONISADE的有效性是基于在健康受试者中比较ZONISADE口服混悬液和zonisamide胶囊的生物利用度研究。下面描述的临床研究信息与唑尼沙胺胶囊制剂有关。
唑尼沙胺作为辅助治疗的有效性已经在3个多中心、安慰剂对照、双盲、3个月的临床试验中得到证实(2个国内试验，1个欧洲试验)耐火材料部分发作性癫痫发作伴或不伴继发泛化。每位患者每月至少有四次部分发作的病史，尽管接受了一种或两种治疗浓度的抗癫痫药物。499例患者(209例女性，290例男性)平均年龄约为35岁。在美国的两项研究中，超过80%的患者是白种人;欧洲研究中100%的患者都是白种人。唑尼沙胺胶囊或安慰剂被添加到现有的治疗中。有效性的主要衡量标准是从基线减少的中位数百分比部分癫痫发作频率。次要指标是癫痫发作比基线减少50%或以上的患者比例(应答者)。下面描述的结果是针对所有意图治疗人群的部分癫痫发作。
在第一项研究中(n = 203)，所有患者有一个1个月的基线观察期，然后在两种剂量递增方案中接受安慰剂或唑尼沙胺胶囊;1) 100毫克/天，连续5周，200毫克/天，1周，300毫克/天，然后400毫克/天，连续5周;或者2)100毫克/天，持续一周，然后是200毫克/天，持续五周，然后是300毫克/天，持续一周，然后是400毫克/天，持续五周。该设计允许在第1-5周进行100 mg与安慰剂的比较，在第2-6周进行200 mg与安慰剂的比较;第8-12周的主要比较是400mg(两个升级组合并)和安慰剂。每日总剂量为每日两次给药。在100mg /天、200mg /天和400mg /天的剂量下，唑尼沙胺的疗效差异具有统计学意义。
在第二项研究(n = 152)和第三项研究(n = 138)中，患者有2-3个月的基线，然后是随机分配给安慰剂或唑尼沙胺胶囊三个月。唑尼沙胺第一周100mg /天，第二周200mg /天，然后400mg /天，连续两周，之后剂量可根据需要调整至最大剂量20mg /kg/天或最大血浆水平40 μg/mL。在第二项研究中，每日总剂量为每日两次给药;在第三项研究中，它以每日一次的剂量给药。在第二和第三项研究中，研究中接受的平均最终维持剂量分别为530和430毫克/天。两项研究均表明，在400-600毫克/天的剂量下，唑尼沙胺具有统计学上的显著差异，每日一次和每日两次的剂量(在不同的研究中)没有明显差异。在滴定期间(前4周)的数据分析显示，在100和400 mg/天的剂量之间，唑尼沙胺具有统计学上的显著差异。两项试验的主要比较是针对5-12周以上的任何剂量。
表3。主要疗效分析中所有部分性发作减少的中位数%和应答者的中位数%:意向治疗分析
| 研究 | 部分发作性癫痫发作中位数减少% | %急救员 | ||
| Zonisamide胶囊 | 安慰剂 | Zonisamide胶囊 | 安慰剂 | |
| 研究1: | n = 98 | n = 72 | n = 98 | n = 72 |
| 星期8 - 12: | * 40.5% | 9.0% | * 41.8% | 22.2% |
| 研究2: | n = 69 | n = 72 | n = 69 | n = 72 |
| 周5 - 12: | * 29.6% | -3.2% | 29.0% | 15.0% |
| 研究3: | n = 67 | n = 66 | n = 67 | n = 66 |
| 周5 - 12: | * 27.2% | -1.1% | * 28.0% | 12.0% |
| *与安慰剂比较p<0.05 | ||||
表4。研究1:意向治疗分析中，剂量分析中所有部分性发作减少的中位数%和应答的中位数%
| 剂量组 | 部分发作性癫痫发作中位数减少% | %急救员 | ||
| Zonisamide胶囊 | 安慰剂 | Zonisamide胶囊 | 安慰剂 | |
| 100 - 400毫克/天: | n = 112 | n = 83 | n = 112 | n = 83 |
| 周1 - 12: | * 32.3% | 5.6% | * 32.1% | 9.6% |
| 100毫克/天: | n = 56 | n = 80 | n = 56 | n = 80 |
| 周1 - 5: | * 24.7% | 8.3% | * 25.0% | 11.3% |
| 200毫克/天: | n = 55 | n = 82 | n = 55 | n = 82 |
| 周2 - 6: | * 20.4% | 4.0% | * 25.5% | 9.8% |
| *与安慰剂比较p<0.05 | ||||
在图1中，Y-上的一个正值轴表明从基线改善(即，癫痫发作率下降)，而负值表明从基线恶化(即，癫痫发作率增加)。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。与安慰剂组相比，唑尼沙胺组达到任何特定水平的癫痫发作率降低的患者比例始终较高。例如，图1表明，约27%接受Zonisamide治疗的患者经历了75%或更高的减少，而安慰剂组约为12%。
图1:在研究2和3中，唑尼沙胺组和安慰剂组实现不同程度癫痫发作减少的患者比例
 |
没有发现基于年龄、性别或种族的疗效差异，从基线开始癫痫发作频率的变化来衡量。
患者信息
ZONISADE™
(Zaan-i-said)
(佐尼沙胺口服混悬液)
关于ZONISADE我应该知道的最重要的信息是什么?
自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。
我如何观察自杀想法和行为的早期症状?
您的医疗保健提供者应该在您使用ZONISADE治疗之前和期间进行血液测试，以测量您血液中的酸水平。
- ZONISADE可能会引起严重的皮肤反应，从而导致死亡。这些严重的皮肤反应可能包括严重的皮疹、水泡和皮肤脱皮，特别是在嘴、鼻子、眼睛和生殖器周围(史蒂文斯—约翰逊综合征）.ZONISADE也可能引起皮疹、水泡和全身皮肤脱皮(中毒性表皮坏死松解）.如果你出现了皮疹，立即打电话给你的医疗保健提供者。
- ZONISADE可引起血细胞变化，如红细胞和白细胞计数减少。如果你发烧了，马上打电话给你的医疗保健提供者，痛咽喉、口腔溃疡或易瘀伤。
- ZONISADE可引起其他类型的过敏反应或严重问题，可能会影响身体的不同部位，如肝脏、肾脏、心脏或血细胞。这些类型的反应可能会引起皮疹，也可能不会。这些反应可能非常严重，甚至会导致死亡。如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:
- 发热
- 淋巴腺肿大
- 皮疹
- 不寻常的瘀伤或出血
- 脸上浮肿
- 皮肤变黄或皮肤的白色部分变黄
- 虚弱，疲劳你的眼睛
- 严重的肌肉疼痛
- ZONISADE可能导致出汗减少和体温升高(发烧)。。人们，特别是儿童，应该注意出汗减少和发烧的迹象，特别是在高温下。有些人可能需要住院治疗。如果你有减少出汗，或不发烧，打电话给你的医疗保健提供者。
- ZONISADE可能会引起眼部问题。严重的眼部问题包括:
- 视力突然下降，伴有或不伴有眼睛疼痛和发红
- 眼内液体堵塞，造成眼压升高(继发性闭角型青光眼)。
如果不及时治疗，这些眼疾会导致永久性失明。
如果你有任何新的眼部症状，包括任何新的视力问题，立即打电话给你的医疗保健提供者。
- 像其他抗癫痫药物一样，ZONISADE可能会引起极少数人的自杀念头或行为，大约500人中有1人。
- 如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:
- 关于自杀或死亡的想法
- 企图自杀
- 新的或更严重的抑郁症
- 新的或更严重的焦虑
- 感到焦躁不安
- 恐慌症
- 睡眠困难(失眠)
- 新的或更严重的易怒
- 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
- 冲动行事危险
- 活动和说话急剧增加
- 其他不寻常的行为或情绪变化(躁狂）
- 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
- 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
- 如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。
在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止ZONISADE。
- 突然停止ZONISADE可能会导致严重的问题。
- 癫痫患者突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。
- ZONISADE可以增加血液中的酸水平(代谢性酸中毒)。如果不及时治疗，代谢性酸中毒会导致脆骨或软骨(骨质疏松症、骨软化症、骨量减少)、肾结石，并能减缓儿童的生长速度。代谢性酸中毒可有或无症状发生。如果出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:
- 呼吸紧促
- 不觉得饿(没胃口)
- 感到疲劳
- 思维不清晰
- 感觉心跳变化
- ZONISADE可能会导致思考和警觉性问题。ZONISADE可能会影响你的思维方式，导致混乱、注意力、记忆力或语言问题。ZONISADE可能导致抑郁或精神病症状(例如看到或听到实际上不存在的东西)，疲劳和嗜睡。
ZONISADE可能有其他严重的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。一定要仔细阅读"ZONISADE可能有哪些副作用?”。
什么是ZONISADE?
- ZONISADE是一种处方药，与其他药物一起用于治疗成人和16岁及以上儿童的部分癫痫发作。
- 目前尚不清楚ZONISADE对16岁以下儿童是否安全有效。
如果你有以下情况，不要服用ZONISADE:
- 对磺胺类或唑尼沙胺过敏。
在服用ZONISADE之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
- 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为。
- 肾脏有问题。
- 肝脏有问题。
- 有代谢性酸中毒史(血液中酸太多)。
- 骨骼脆弱、易碎或柔软(骨软化症、佝偻病、骨质减少或骨质疏松症)。
- 有成长问题。
- 是一种高脂肪的饮食叫做生酮饮食。
- 有腹泻。
- 血氨含量高。
- 怀孕或计划怀孕。ZONISADE可能会伤害未出生的宝宝。可能怀孕的妇女应该采取有效的避孕措施。如果你怀孕了，或者认为你在服用ZONISADE期间可能怀孕，请立即告诉你的医疗保健提供者。你和你的医疗保健提供者应该决定你是否应该在怀孕期间服用ZONISADE。
在怀孕期间暴露于ZONISADE的妇女有妊娠登记。如果您在服用ZONISADE期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1-888-233-2334登记。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
- 正在哺乳或计划哺乳。ZONISADE可以进入你的母乳。目前尚不清楚母乳中的ZONISADE是否会对宝宝造成伤害。如果您服用ZONISADE，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。如果您在服用ZONISADE的同时进行母乳喂养，请检查您的宝宝，如果您的宝宝嗜睡增加，饥饿感减少或体温升高，请立即致电您的医疗保健提供者。
告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
我应该怎样服用ZONISADE?- 服用ZONISADE完全按照您的医疗保健提供者告诉您的服用方法。
- ZONISADE仅供口服。
- 你的医生可能会改变你的剂量。不在不咨询医生的情况下改变你的剂量。
- 你的药剂师会提供一个测量装置和说明来测量正确的剂量。不要使用家用茶匙。
- 每天服用ZONISADE 1 - 2次，有或没有食物。
- 每次服用前摇匀ZONISADE。
- 如果你服用了太多的ZONISADE，立即打电话给当地的中毒控制中心或去最近的急诊室。
- 不停止服用ZONISADE没有告诉你的医疗保健提供者。突然停止ZONISADE可能会导致严重的问题。如果您患有癫痫并且突然停止服用ZONISADE，您的癫痫发作可能会增加，包括不会停止的癫痫发作(癫痫持续状态)。
服用ZONISADE时应该避免什么?
- 在服用ZONISADE期间，您不应饮酒或服用其他使您昏昏欲睡或头晕的药物，直到您咨询您的医疗保健提供者。与引起嗜睡或头晕的酒精或药物一起服用ZONISADE可能会使您的嗜睡或头晕更加严重。
- 在你了解ZONISADE对你的影响之前，不要开车或操作机器。ZONISADE可以减缓你的思维和运动技能。
ZONISADE可能有哪些副作用?
ZONISADE可能导致严重的副作用，包括:
看到“关于ZONISADE我应该知道的最重要的信息是什么?＂
- 血氨水平高。血液中的高氨会影响你的精神状态，降低你的警觉性，让你感到疲倦，或者导致呕吐。如果出现无法解释的疲劳、呕吐、反应迟钝或精神状态变化，请立即致电医疗保健提供者。
- 肾结石。服用ZONISADE时要多喝水，以减少患肾结石的机会。如果你感到背痛、胃痛或尿血，请立即打电话给你的医疗保健提供者。
- 肾功能下降。ZONISADE可能导致肾功能下降。在使用ZONISADE治疗之前和期间，您的医疗保健提供者应该做血液检查来测量您的肾功能。
ZONISADE最常见的副作用包括:
-
- 睡意
- 食欲不振
- 头晕
- 行走和协调有困难
- 激动或易怒
- 记忆力或注意力不集中
这些还不是ZONISADE可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
您也可以向azity制药公司报告副作用，电话是1-855-379-0383。
我应该如何存储ZONISADE?
- 储存ZONISADE在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
- 保护ZONISADE不受光线照射。
- 在第一次开瓶后30天内扔掉(丢弃)任何未使用的ZONISADE。
将ZONISADE和所有药物放在儿童够不着的地方。
关于ZONISADE安全有效使用的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将ZONISADE用于没有处方的病症。不要给其他人服用ZONISADE，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ZONISADE的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。
ZONISADE的成分是什么?
活性成分:zonisamide
活性成分:羧甲基纤维素钠、一水柠檬酸、微晶纤维素、纯净水、苯甲酸钠、草莓香精，三氯蔗糖，柠檬酸三钠二水合物，还有黄原胶。
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
从
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FDA提交确证网站或致电1-800-FDA-1088。
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