Zonegran

描述

ZONEGRAN^®唑尼沙胺是一种抗癫痫药物，化学分类为磺胺类，与其他抗癫痫药物无关。有效成分为唑尼沙胺，1,2-苯并异恶唑-3-甲磺酰胺。实验式是C₈H₈N₂O_3.S，分子量为212.23。唑尼沙胺为白色粉末，pKa = 10.2，中等溶于水(0.80 mg/mL)和0.1 N HCl (0.50 mg/mL)。

其化学结构为:

ZONEGRAN为口服胶囊，含有25毫克或100毫克唑尼沙胺。

每个25mg胶囊含有标记量的唑尼沙胺和以下非活性成分:微晶纤维素，氢化植物油，十二烷基硫酸钠，明胶和二氧化钛。

每粒100毫克胶囊含有标记量的唑尼沙胺和以下非活性成分:微晶纤维素、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、明胶、二氧化钛、FD&C红40号和FD&C黄6号。

1. Zonegran可能会引起严重的皮疹，导致死亡。这些严重的皮肤反应更可能发生在你开始服用Zonegran治疗的前4个月内，但也可能在以后的时间发生。
2. Zonegran会引起其他类型的过敏反应或严重的问题，可能会影响身体的不同部位，如肝脏、肾脏、心脏或血细胞。这些类型的反应可能会引起皮疹，也可能不会。这些反应可能非常严重，甚至会导致死亡。如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:
   • 发热
   • 严重的肌肉疼痛
   • 皮疹
   • 淋巴腺肿大
   • 脸上浮肿
   • 不寻常的瘀伤或出血
   • 虚弱,疲劳
   • 皮肤变黄或眼睛变白
3. Zonegran可能会导致你出汗少，体温升高(发烧)。你可能需要住院治疗。你应该注意减少出汗和发烧，特别是在炎热的时候，特别是在儿童服用Zonegran。
   • 高烧、反复发热或长时间发热
   • 比正常出汗少
4. Zonegran可能会引起眼睛问题。严重的眼部问题包括:
   • 视力突然下降，伴有或不伴有眼睛疼痛和发红
   • 眼内液体堵塞，造成眼压升高(继发性闭角型青光眼)。
5. 像其他抗癫痫药物一样，Zonegran可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约500人中有1人。
   • 关于自杀或死亡的想法
   • 企图自杀
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 新的或更严重的焦虑
   • 感到焦躁不安
   • 恐慌症
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的易怒
   • 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
   • 冲动行事危险
   • 活动和说话的急剧增加(狂躁)
   • 其他不寻常的行为或情绪变化
   • 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。
   • 肾结石:背痛、胃痛或尿血都可能意味着你有肾结石。服用Zonegran时要多喝水，以降低患肾结石的几率。
   • 情绪或思维问题(新的或更严重的抑郁症;情绪、行为的突然变化或与现实失去联系，有时伴有幻听或幻视;困倦的:感到困倦或疲倦的;麻烦集中;言语和语言问题)。如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
   • 血氨水平高。血液中的高氨会影响你的精神活动，降低你的警觉性，使你感到疲倦，或导致呕吐。
   • 睡意
   • 食欲不振
   • 头晕
   • 注意力或记忆力有问题
   • 行走和协调有困难
   • 激动或易怒

迹象

ZONEGRAN适用于成人癫痫部分性发作的辅助治疗。

剂量和给药方法

ZONEGRAN(唑尼沙胺)被推荐作为成人部分性癫痫发作的辅助治疗。对16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。ZONEGRAN应每天使用一次或两次，使用25毫克或100毫克胶囊。ZONEGRAN是口服的，可以与食物一起服用或不服用。胶囊应整个吞下。

16岁以上成人

开处方者应注意，由于唑尼沙胺的半衰期较长，在达到稳定剂量或调整剂量后，可能需要长达两周的时间才能达到稳态水平。虽然下面描述的方案已被证明是耐受的，但处方者可能希望延长较低剂量的治疗时间，以便在稳定状态下充分评估唑尼沙胺的效果，注意到唑尼沙胺的许多副作用在每天300毫克及以上剂量时更为频繁。虽然有一些证据表明，在剂量高于100-200毫克/天时反应更大，但这种增加似乎很小，而且尚未进行正式的剂量-反应研究。

ZONEGRAN的初始剂量为每日100mg。两周后，剂量可增加至200mg /天，持续至少两周。可增加至300mg /天和400mg /天，剂量稳定至少两周，以达到每个水平的稳定状态。

来自对照试验的证据表明，ZONEGRAN剂量为100-600毫克/天是有效的，但没有迹象表明超过400毫克/天的反应会增加(见临床药理学，临床研究分段)。剂量大于600毫克/天的经验很少。

患有肾脏或肝脏疾病的患者

由于唑尼沙胺在肝脏代谢并由肾脏排泄，患有肾脏或肝脏疾病的患者应谨慎治疗，可能需要较慢的滴定和更频繁的监测(见临床药理学和预防措施）.

如何提供

ZONEGRAN有25毫克和100毫克两片式硬明胶胶囊。胶囊上分别印有“ZONEGRAN 25”或“ZONEGRAN 100”的黑色字样。ZONEGRAN每瓶100瓶，强度和颜色如下:

剂量强度	胶囊颜色	NDC #
25毫克	白色不透明的身体与白色不透明的帽。	59212-681-10
100毫克	白色不透明的身体与红色不透明的帽。	59212-680-10

储存在25°C(77°F)，允许远足到15-30°C(59-86°F)[见USP控制的室温]，在干燥的地方避光。

制造商:康科迪亚制药公司。修订日期:2020年4月

副作用

在对照临床试验中，ZONEGRAN最常见的不良反应(发生率至少比安慰剂高4%)，发生率由高到低依次为嗜睡、厌食症、头晕、共济失调、躁动/易怒、记忆和/或注意力集中困难。

在对照临床试验中，12%接受ZONEGRAN作为辅助治疗的患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂的患者为6%。在临床研究中接受ZONEGRAN治疗的1336例癫痫患者中，约21%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应是嗜睡、疲劳和/或共济失调(6%)、厌食症(3%)、注意力难以集中(2%)、记忆困难、精神迟钝、恶心/呕吐(2%)和体重减轻(1%)。许多不良反应与剂量有关(见警告和预防措施）.

对照临床试验中的不良反应发生率

表4列出了在对照临床试验中至少2%的ZONEGRAN治疗患者中发生的不良反应，这些不良反应在ZONEGRAN组中更为常见。在这些研究中，ZONEGRAN或安慰剂被添加到患者当前的AED治疗中。

表4。安慰剂对照、附加试验中的不良反应(至少2%的zonegran治疗患者发生的事件，zonegran治疗患者比安慰剂治疗患者发生的频率更高)

身体系统/ 首选项	ZONEGRAN (n = 269) %	安慰剂 (n = 230) %
整体身体
头疼	10	8
腹部疼痛	6	3.
流感综合征	4	3.
消化
厌食症	13	6
恶心想吐	9	6
腹泻	5	2
消化不良	3.	1
便秘	2	1
口干	2	1
血液学和淋巴学
瘀斑	2	1
代谢和营养
减肥	3.	2
神经系统
头晕	13	7
共济失调	6	1
眼球震颤	4	2
感觉异常	4	1
神经精神和认知功能障碍-认知功能改变
混乱	6	3.
难以集中注意力	6	2
记忆困难	6	2
精神放缓	4	2
神经精神和认知功能障碍-行为异常(非精神病相关)
搅拌/易怒	9	4
抑郁症	6	3.
失眠	6	3.
焦虑	3.	2
紧张	2	1
神经精神和认知功能障碍-行为异常(精神病相关)
精神分裂症或分裂样的行为	2	0
神经精神和认知功能障碍-中枢神经系统抑郁症
嗜眠症	17	7
乏力	8	6
疲劳	7	5
神经精神和认知功能障碍-言语和语言异常
演讲异常	5	2
语言表达困难	2	＜1
呼吸
鼻炎	2	1
皮肤和附属物
皮疹	3.	2
特殊的感觉
复视	6	3.
品味曲解	2	0

临床试验中的其他不良反应

在所有临床试验中，ZONEGRAN已被施用于1598名个体，其中只有一部分是安慰剂对照。频率代表了接触ZONEGRAN的1,598个人中至少有一次经历过事件的比例。所有事件都包括在内，除了上表中已经列出的事件或在警告或注意事项中讨论的事件、琐碎事件、过于笼统而无法提供信息的事件以及与ZONEGRAN没有合理关联的事件。

事件在每个类别中进一步分类，并按发生频率递减的顺序列出如下:频繁的发生在至少1:100的患者中;罕见的发生在1:100到1:1000的患者中;罕见的发生在少于1:1000的患者中。

整体身体

频繁:意外受伤，衰弱。罕见:胸痛，腰痛，不适，过敏反应，面部水肿，颈部僵硬。罕见:红斑狼疮。

心血管

罕见:心悸，心动过速，血管功能不全，低血压，高血压，血栓性静脉炎，晕厥，心动过缓。罕见:心房颤动，心力衰竭，肺栓塞，室性心动过速。

消化

频繁:呕吐。罕见:肠胃胀气、牙龈炎、牙龈增生、胃炎、肠胃炎、口炎、胆石症、舌炎、黑痘、直肠出血、溃疡性口炎、胃十二指肠溃疡、吞咽困难、牙龈出血。罕见:胆管炎、呕血、胆囊炎、胆汁淤积性黄疸、结肠炎、十二指肠炎、食管炎、大便失禁、口腔溃疡。

血液学和淋巴学

罕见:白细胞减少，贫血，免疫缺陷，淋巴结病。罕见:血小板减少症，小细胞性贫血，瘀点。

代谢和营养

罕见:外周水肿，体重增加，水肿，口渴，脱水。罕见:低血糖、低钠血症、乳酸脱氢酶升高、SGOT升高、SGPT升高。

肌肉骨骼

罕见:腿抽筋，肌痛，肌无力，关节痛，关节炎。

神经系统

频繁:震颤，抽搐，步态异常，感觉亢进，身体不协调。罕见:高张力、抽搐、异梦、眩晕、性欲减退、神经病变、运动亢进、运动障碍、构音障碍、脑血管意外、低张力、周围神经炎、反射增加。罕见:运动障碍，肌张力障碍，脑病，面瘫，运动障碍，感觉亢进，肌阵挛，眼部危象。

行为异常-与精神病无关

罕见:兴奋。

呼吸

频繁:咽炎、咳嗽加重。罕见:呼吸困难罕见:呼吸暂停,咳血。

皮肤和附属物

频繁:瘙痒。罕见:黄斑丘疹、痤疮、脱发、皮肤干燥、出汗、湿疹、荨麻疹、多毛、脓疱疹、水泡疹。

特殊的感觉

频繁:弱视,耳鸣。罕见:结膜炎、畸形、耳聋、视野缺损、青光眼。罕见:畏光,虹膜炎。

泌尿生殖

罕见:尿频、排尿困难、尿失禁、血尿、阳痿、尿潴留、尿急、闭经、多尿、夜尿。罕见:蛋白尿、遗尿、膀胱痛、膀胱结石、男性乳房发育、乳腺炎、月经过多。

营销后经历

自ZONEGRAN批准和使用以来，在全球范围内报告了以下严重不良反应:这些反应是在一个不确定规模的人群中自愿报告的;因此，不可能估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

急性胰腺炎、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应、急性近视和继发性闭角型青光眼、高氨血症和脑病(见警告）.

如需报告疑似不良反应，请致电1-877-370-1142与康科迪亚制药公司或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系。

药物的相互作用

中枢神经系统抑制剂

ZONEGRAN与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时服用尚未在临床研究中进行评估。由于唑尼沙胺可能导致中枢神经系统抑制，以及其他认知和/或神经精神不良事件，如果与酒精或其他中枢神经系统抑制剂联合使用，唑尼沙胺应谨慎使用。

其他碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶抑制剂ZONEGRAN与任何其他碳酸酐酶抑制剂(如托吡酯、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)合用可能增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险或高氨血症的风险。因此，如果ZONEGRAN与另一种碳酸酐酶抑制剂同时使用，应监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化情况(见临床药理学，唑尼沙胺与其他碳酸酐酶抑制剂的相互作用分段和警告，代谢性酸中毒分段和高氨血症与脑病分段)。

药物滥用和依赖

ZONEGRAN的滥用和依赖潜力尚未在人体研究中进行评估(见警告，认知/神经精神不良事件分段)。在一系列的动物研究中，唑尼沙胺没有表现出滥用和依赖的潜力。猴子没有在标准的强化范例中自我施用唑尼沙胺。暴露于唑尼沙胺的大鼠没有表现出对cns抑制剂类型的身体依赖的迹象。大鼠在训练后的标准识别范式中没有将地西泮的作用推广到唑尼沙胺，这表明唑尼沙胺不具有苯二氮卓-中枢神经系统抑制剂类型的滥用潜力。

警告

对磺胺类药物的潜在致命反应:对磺胺类药物(唑尼沙胺是一种磺胺类药物)的严重反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和其他血液异常，虽然很少发生死亡。不论给药途径如何，重新给药时都可能发生这种反应。如果出现过敏症状或其他严重反应，立即停用唑尼沙胺。唑尼沙胺类磺胺类不良反应的具体经验如下。

严重皮肤反应

对于出现不明原因皮疹的患者，应考虑停用ZONEGRAN。如果不停药，应经常观察患者。据报道，在日本上市的前11年中，有7人死于严重皮疹[即史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)]。所有患者都在服用唑尼沙胺以外的其他药物。在日本上市后的经验中，总共报告了49例SJS或TEN病例，报告率为每百万患者-年暴露46例。虽然这一比率高于背景，但由于报告不足，可能低估了真实发病率。在美国、欧洲或日本的开发项目中没有确诊的SJS或TEN病例。

在美国和欧洲的随机对照试验中，269例zonisamide患者中有6例(2.2%)因皮疹而停止治疗，而安慰剂组没有。在美国和欧洲开发期间的所有试验中，1.4%的患者报告了导致zonisamide停药的皮疹(每1000患者年暴露12.0例事件)。在日本的研究中，2.0%的患者报告了导致研究药物停药的严重皮疹或皮疹(每1000例患者年27.8例)。皮疹通常发生在治疗早期，在美国和欧洲的研究中，85%的人在16周内出现皮疹，在日本的研究中，90%的人在两周内出现皮疹。剂量与皮疹的发生没有明显的关系。

严重血液学事件

在日本上市的前11年中，报告了2例再生障碍性贫血确诊病例和1例粒细胞缺乏症确诊病例，发生率高于普遍接受的背景发生率。在美国、欧洲和日本的开发项目中，没有再生障碍性贫血病例和2例粒细胞缺乏症确诊病例。没有足够的信息来评估剂量和治疗时间与这些事件之间的关系，如果有的话。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，已在ZONEGRAN中发生。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。这种疾病的表达是可变的，其他器官系统也可能涉及。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现(如发热、淋巴结病)。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，则应停用ZONEGRAN。

小儿少汗症和热疗

小儿少汗症，有时导致中暑和住院，被认为与唑尼沙胺有关。

在日本的预批准开发项目中，403名儿童患者中报告了1例少汗症，每285名患者-年的暴露发生率为1例。虽然在美国或欧洲的发展项目中没有病例报告，但只有不到100名儿科患者参与了这些试验。

在日本上市的前11年中，报告了38例病例，估计报告率约为每10,000患者年暴露1例。在美国上市的第一年，报告了2例，估计报告率约为每10,000患者年暴露12例。由于报告不足，这些比率低估了真实发病率。在美国也有一名18岁的病人中暑的报道。

这些病例的特征是出汗减少和体温高于正常水平。许多病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。有些病例被诊断为中暑，需要住院治疗。目前还没有死亡报告。

小儿患者出现佐尼沙胺相关少汗症和高热的风险增加。使用ZONEGRAN治疗的患者，特别是儿科患者，应密切监测出汗减少和体温升高的证据，特别是在温暖或炎热的天气。当佐尼沙胺与其他易使患者患热相关疾病的药物合用时，应谨慎使用;这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

医生应该意识到，唑尼沙胺在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，唑尼沙胺未被批准用于儿科患者。

急性近视与继发性闭角型青光眼

急性近视和继发性闭角型青光眼已在接受ZONEGRAN的患者中报道。如果不及时治疗，眼压升高会导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

报告病例的症状包括急性发作的视力下降和/或眼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼充血(红肿)和眼压升高。丝虫病可能存在，也可能不存在。该综合征可能与睫状体积液导致晶状体和虹膜前移位有关，并发继发性闭角型青光眼。症状通常在开始ZONEGRAN治疗后一个月内出现。

与40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼不同，与ZONEGRAN相关的继发性闭角型青光眼在儿科和成人患者中均有报道。根据治疗医师的判断，逆转症状的首要治疗是尽快停用ZONEGRAN。其他治疗措施，连同停用ZONEGRAN，可能会有所帮助。近视和继发性闭角型青光眼通常在停用ZONEGRAN后消退或改善。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括ZONEGRAN，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。

表3显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表3:合并分析中抗癫痫药物适应症的风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对风险: 药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险的区别: 每1000名患者发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开ZONEGRAN或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者、其护理人员和家属，aed会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者(见警告，认知/神经精神不良事件小节）.

代谢性酸中毒

唑尼沙胺引起高绿血症，非阴离子间隙、代谢酸中毒(即血清减少碳酸氢低于正常参考范围，无慢性呼吸碱中毒)(见预防措施，实验室测试分段)。这种代谢性酸中毒是由于唑尼沙胺对碳酸酐酶的抑制作用导致肾脏碳酸氢盐丢失引起的。唑尼沙胺引起的代谢性酸中毒通常发生在治疗早期，但也可能在治疗过程中的任何时间发生。代谢性酸中毒通常表现为剂量依赖性，可在低至每日25mg的剂量下发生。

条件或疗法使到酸中毒(如肾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、生酮饮食(或特定药物)可能是佐尼沙胺降低碳酸氢盐作用的补充。

急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括换气过度非特异性症状，如疲劳和厌食症，或更严重后遗症包括心律失常或昏迷。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会增加以下风险肾结石或肾钙质沉着症．在临床开发项目中，4%接受ZONEGRAN治疗的成人中观察到肾结石，8%接受ZONEGRAN治疗的儿童患者(至少有一次前瞻性超声采集)也通过肾脏超声检测到肾结石，3%(4/133)的儿童患者被报告为不良事件(见预防措施，肾结石分段)。代谢性酸中毒也可增加高氨血症的风险，特别是在存在可引起高氨血症的药物的情况下。

慢性，未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨软化(简称为佝偻病在儿科患者中)和/或骨质疏松症患病风险增加骨折．潜在的相关性，唑尼沙胺治疗与血清降低相关磷血清碱性磷酸酶升高，这种变化可能与代谢性酸中毒和骨软化症有关预防措施，实验室测试分段)。

慢性、未经治疗的代谢性酸中毒患儿可能会降低生长速度。生长速率的降低可能最终降低所达到的最大高度。唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响还没有系统的研究。

建议在治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢盐。如果代谢性酸中毒发生并持续，应考虑减少剂量或停用唑尼沙胺(使用剂量递减法)。如果决定在持续酸中毒的情况下继续使用唑尼沙胺，则应考虑碱治疗。

在成人癫痫患者的辅助对照试验中未测量血清碳酸氢盐。然而，在三个临床试验中研究了血清碳酸氢盐的适应症，这些适应症尚未批准:一项安慰剂对照试验偏头痛预防在成人中，一项成人癫痫单药治疗的对照试验，以及一项儿童癫痫辅助治疗的开放标签试验(3-16岁)。在成人中，平均血清碳酸氢盐的减少范围从每日剂量为100mg时的约2meq /L到每日剂量为300mg时的近4meq /L。在儿科患者中，平均血清碳酸氢盐的减少范围从每日剂量在100毫克以上至300毫克时的约2 mEq/L，到每日剂量在400毫克以上至600毫克时的近4 mEq/L。

在两项成人对照研究中，在相对较低的唑尼沙胺剂量下，治疗后血清碳酸氢盐持续下降至低于20 mEq/L的发生率(在2次或更多次连续就诊或最后一次就诊时观察到)与剂量有关。在癫痫的单药治疗试验中，唑尼沙胺日剂量为25mg或100mg时，血清碳酸氢盐持续降低的发生率为21%，日剂量为300mg时为43%。在一项预防偏头痛的安慰剂对照试验中，安慰剂组治疗后血清碳酸氢盐持续下降的发生率为7%，每日150毫克组为29%，每日300毫克组为34%。在这些对照试验中，持续明显异常低的血清碳酸氢盐(从至少20 mEq/L的预处理值降至低于17 mEq/L和高于5 mEq/L)的发生率为2%或更低。

在儿科研究中，治疗后血清碳酸氢盐持续下降至低于20 mEq/L的发生率在每日100 mg剂量下为52%，在每日600 mg的大剂量范围内为90%，并且通常随着剂量的增加而增加。在每日剂量达100毫克时，血清碳酸氢盐值持续明显异常低的发生率为4%，在每日剂量达600毫克的大范围内，发生率为18%，并且通常随着剂量的增加而增加。一些患者出现中度严重的血清碳酸氢盐下降，低至10 mEq/L。

本研究中观察到的儿科患者不同程度代谢性酸中毒的相对较高频率(与各种成人临床试验开发项目中观察到的频率和严重程度相比)表明，儿科患者可能比成人更容易发生代谢性酸中毒。

戒断后癫痫发作

与其他抗癫痫药一样，癫痫患者突然停药ZONEGRAN可能会沉淀增加癫痫发作频率或癫痫持续状态。应逐渐减少剂量或停用唑尼沙胺。

致畸性

服用佐尼沙胺的有生育能力的妇女应建议采取有效的避孕措施。Zonisamide是产生畸形的在小鼠、大鼠和狗体内，在猴的器官发生期间服用，对胚胎是致命的。多种胎儿畸形，包括心血管缺陷和胚胎-胎儿死亡发生在母体血浆水平类似或低于人类治疗水平。这些发现表明，人类在怀孕期间使用ZONEGRAN可能会对胎儿产生重大风险(见预防措施，怀孕分段)。唑尼沙胺应该在怀孕期间使用，只有当潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。

认知/神经精神不良事件

ZONEGRAN的使用经常与中枢神经系统相关不良事件。其中最显著的症状可分为三大类:1)精神症状，包括抑郁和精神病2)精神运动迟缓、注意力不集中、言语或语言问题，特别是找词困难;3)嗜眠症或疲劳。

在安慰剂对照试验中，2.2%的患者停止服用ZONEGRAN或因抑郁症住院，而安慰剂患者的这一比例为0.4%。在所有接受ZONEGRAN治疗的癫痫患者中，1.4%的患者因报告的抑郁或自杀企图而停药，1.0%的患者住院。在安慰剂对照试验中，2.2%的患者因精神病或精神病相关症状而停用ZONEGRAN或住院，而安慰剂患者中没有一例。在接受ZONEGRAN治疗的所有癫痫患者中，0.9%因报告的精神病或相关症状而停药，1.4%因住院。

在治疗的第一个月出现精神运动减慢和注意力集中困难，并且与剂量超过300mg /天有关。言语和语言问题往往发生在治疗6-10周后，剂量超过300毫克/天。虽然在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但它们有时会导致退出治疗。

嗜睡和疲劳是在ZONEGRAN临床试验中经常报道的中枢神经系统不良事件。虽然在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但在对照试验中，它们导致0.2%的患者退出治疗。嗜睡和疲劳倾向于在治疗的第一个月内发生。在300-500毫克/天的剂量下最常发生嗜睡和疲劳。应提醒患者注意这种可能性，如果患者开车、操作机械或执行任何危险任务，应特别小心。

高氨血症与脑病

Hyperammonemia和脑病唑尼沙胺的上市后使用。唑尼沙胺治疗抑制碳酸酐酶活性，这可能导致代谢性酸中毒，这与发生高氨血症的风险增加有关。唑尼沙胺引起的高氨血症也可能是无症状的．

服用唑尼沙胺并同时服用其他可引起高氨血症的药物(包括丙戊酸或托吡酯)的患者，发生高氨血症和各种脑病表现的风险可能会增加预防措施）.患者的先天错误新陈代谢或者肝细胞减少线粒体活动性高氨血症伴或不伴脑病的风险增加，使用唑尼沙胺可能增加这种风险。

测量血清氨如果出现症状或体征(如无法解释的精神状态改变、呕吐或呕吐)嗜睡)的脑病发生。唑尼沙胺引起的高氨血症在停用唑尼沙胺后就会消失。唑尼沙胺引起的高氨血症可随着日剂量的减少而缓解或减轻。

预防措施

一般

嗜睡是常见的报告，特别是在高剂量的ZONEGRAN(见警告：认知/神经精神不良事件分段)。唑尼沙胺由肝脏代谢，由肾脏排出;因此，在给肝肾功能不全的患者使用ZONEGRAN时应谨慎临床药理学，特定的人群分段)。

肾结石

在ZONEGRAN开发期间治疗的991例患者中，40例(4.0%)接受ZONEGRAN治疗的癫痫患者出现临床可能或确诊的肾结石(如临床症状、超声检查等)，每1000例患者-年暴露率为34例(40例患者1168年暴露)。其中12例有症状，28例超声检查显示可能为肾结石。在9例患者中，通过结石通道或明确的超声检查证实了诊断。肾结石的发生率在前6个月为28.7 / 1000患者-年，6至12个月为62.6 / 1000患者-年，使用12个月后为24.3 / 1000患者-年。对于一般人群或癫痫患者，没有规范的超声数据。虽然超声检查结果的临床意义可能不确定，但肾结石的发展可能与代谢性酸中毒有关(见警告，代谢性酸中毒分段)。所分析的结石是由钙或尿酸盐盐。一般来说，增加液体摄入和尿量有助于降低结石形成的风险，特别是那些有易感危险因素的人。然而，尚不清楚这些措施是否会降低ZONEGRAN治疗患者结石形成的风险。

尽管未被批准用于儿科患者，但在研究开放标签治疗的临床开发项目中，至少有一次前瞻性肾脏超声检查的ZONEGRAN治疗的儿科患者中，8%的患者也检测到与肾结石一致的超声检查结果。的发生率肾结石不良事件发生率为3%(见警告，代谢性酸中毒分段)。

对肾功能的影响

在一些临床研究中，唑尼沙胺与血清肌酐和血尿素氮（包子)，而安慰剂患者基本没有变化。这种增长似乎持续了一段时间，但不是渐进式的;这被解释为对肾小球过滤速率(GFR)。没有任何无法解释的情节急性肾衰竭在美国、欧洲或日本进行临床开发。GFR的下降出现在治疗的前4周。在一项为期30天的研究中，GFR在停药2-3周内恢复到基线水平。没有关于长期使用后停药后对GFR影响的可逆性的信息。出现急性肾功能衰竭或临床显著的肌酐/尿素氮浓度持续升高的患者应停用ZONEGRAN。由于在药物剂量和毒性方面的经验不足，ZONEGRAN不应用于肾衰竭患者(估计GFR < 50 mL/min)。

癫痫持续状态

由于没有采用标准定义，因此很难估计zonegran治疗患者的治疗紧急癫痫持续状态发生率。尽管如此，在对照试验中，接受ZONEGRAN治疗的患者中有1.1%出现了癫痫持续状态，而接受安慰剂治疗的患者中没有出现癫痫持续状态。在所有癫痫研究(对照和非对照)中接受ZONEGRAN治疗的患者中，1.0%的患者报告有癫痫持续状态事件。

患者信息

告知病人a用药指南，并指导他们阅读用药指南服用ZONEGRAN之前。指导患者仅按医嘱服用ZONEGRAN。

建议患者如下:(见患者信息)

1. ZONEGRAN可能会引起嗜睡，特别是在高剂量时。在获得足够的ZONEGRAN经验以确定是否影响其表现之前，应建议患者不要驾驶汽车或操作其他复杂机械。因为唑尼沙胺有可能引起中枢神经系统抑制，以及其他认知和/或神经精神不良事件，如果与酒精或其他中枢神经系统抑制剂联合使用，ZONEGRAN应谨慎使用。
2. 如果出现皮疹，患者应立即联系医生警告，严重皮肤反应分段)。
3. 指导患者在出现视力模糊、视力障碍或眶周疼痛时立即就医(见警告，急性近视与继发性闭角型青光眼分段)。
4. 如果患者出现体征或症状，如突然感染，应立即联系医生背部疼痛，腹痛，和/或尿中带血可能是肾结石增加液体摄入和尿量可减少结石形成的风险，特别是对那些易患结石的危险因素(见预防措施，肾结石分段)。
5. 如果孩子服用ZONEGRAN后没有像往常一样出汗，或没有发烧，患者应立即联系医生警告，小儿少汗症和热疗分段)。
6. 因为唑尼沙胺会引起血液学并发症，如果患者出现发烧，应立即联系医生，喉咙痛，口腔溃疡，或容易瘀伤(见警告，严重血液学事件分段)。
7. 告知患者和护理人员aed，包括ZONEGRAN，可能会增加自杀想法和行为的风险，并建议他们需要警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者(见警告，自杀行为与意念分段)。
8. 警告患者可能发生的高氨血症伴或不伴脑病。虽然高氨血症可能无症状，但高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡和/或呕吐。指导患者在出现无法解释的嗜睡、呕吐或精神状态变化时联系医生警告，高氨血症与脑病分段)
9. 患者如出现呼吸急促、疲劳、食欲不振、心跳不规律等症状，应立即联系医生心慌，这些可能是代谢性酸中毒的表现(见警告，代谢性酸中毒分段)。
10. 与其他aed一样，如果患者打算怀孕或在ZONEGRAN治疗期间怀孕，应联系医生。如果患者打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿，应通知医生预防措施，用于哺乳期母亲分段)。
11. 如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334(见预防措施，怀孕分段)。

实验室测试

在一些临床研究中，唑尼沙胺与血清肌酐和血药浓度的平均升高有关尿素氮(BUN)比基线测量值高出约8%。应考虑定期监测肾功能(见预防措施，对肾功能的影响分段)。

唑尼沙胺增加血清氯化物和碱性磷酸酶，降低血清碳酸氢盐(见警告，代谢性酸中毒分节)，磷，钙，和白蛋白．

致癌性，诱变性，生育障碍

未发现小鼠或大鼠在以80 mg/kg/天的剂量饮食给药两年后的致癌性证据。在小鼠中，该剂量大约相当于最大推荐人体剂量(MRHD) 400毫克/天，每毫克/米²的基础上。在大鼠中，这个剂量是MRHD的1-2倍，每毫克/米²的基础上。

唑尼沙胺对小鼠有诱变作用在体外CHL细胞染色体畸变测定。唑尼沙胺在其他实验中无致突变性和致裂性在体外艾姆斯，老鼠淋巴瘤Tk试验，人淋巴细胞的染色体畸变)或在活的有机体内老鼠骨髓细胞遗传学化验。

在交配前和妊娠初期，用唑尼沙胺(20、60或200 mg/kg)治疗的大鼠在所有剂量下都表现出生殖毒性(减少黄体、植入体和活胎)的迹象。本研究中的低剂量约为人体最大推荐剂量(MRHD)的0.5倍(每毫克/米)²的基础上。

怀孕

(见警告，致畸性分段):

唑尼沙胺可能导致严重的胎儿不良反应，基于临床和非临床数据。唑尼沙胺对多种动物有致畸作用。

唑尼沙胺治疗导致人类代谢性酸中毒。唑尼沙胺对妊娠期代谢性酸中毒的影响尚未研究;然而，代谢性酸中毒在怀孕期间(由于其他原因)可能与胎儿生长下降有关，减少胎儿氧化以及胎儿死亡，并可能影响胎儿耐受分娩的能力。孕妇应监测代谢性酸中毒，并按非妊娠状态处理。(见警告，代谢性酸中毒分段)。

服用唑尼沙胺的母亲的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为唑尼沙胺会转移到胎儿身上，并可能在出生后发生短暂的代谢性酸中毒。一过性代谢性酸中毒在母亲妊娠期间使用不同的碳酸酐酶抑制剂所生的新生儿中有报道。

唑尼沙胺在小鼠、大鼠和狗中具有致畸性，在器官发生期间给药对猴子具有胚胎致死性。在佐尼沙胺剂量和母体血浆水平与人类治疗水平相似或低于人类治疗水平时，这些物种发生胎儿异常或胚胎-胎儿死亡，表明在妊娠期间使用该药物对胎儿有重大风险。各种外部，发自肺腑的动物骨骼畸形是由产前唑尼沙胺暴露。大鼠和狗的心血管缺陷都很突出。

在器官发生期间给怀孕犬服用唑尼沙胺(10、30或60 mg/kg/天)后，胎儿心血管畸形的发生率增加(心室隔膜缺陷,心脏肥大在30 mg/kg/天或更高剂量时，发现各种瓣膜和动脉异常。治疗畸形的低效剂量产生的孕妇血浆中唑尼沙胺的峰值水平(25 μg/mL)约为接受最大推荐人体剂量(MRHD) 400 mg/天的患者血浆中最高水平的0.5倍。在狗中，大约50%暴露于高剂量的胎儿发现心血管畸形，这与母体血浆水平(44 μg/mL)有关，大约等于接受MRHD的人类测得的最高水平。在高剂量下，骨骼畸形的发生率也增加了，在本研究中，所有剂量下都观察到胎儿生长迟缓和骨骼变异的频率增加。低剂量产生的母体血浆水平(12 μg/mL)约为人体最高水平的0.25倍。

在食蟹猴中，在器官发生期间给怀孕动物服用唑尼沙胺(10或20毫克/公斤/天)导致两种剂量的胚胎-胎儿死亡。不能排除这些死亡是由于畸形造成的可能性。猴子的最低胚胎致死剂量与母体血浆中唑尼沙胺的峰值水平(5 μg/mL)有关，约为MRHD患者最高水平的0.1倍。

在一项小鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间用唑尼沙胺(125、250或500 mg/kg/天)治疗怀孕动物，在所有测试剂量下，胎儿畸形(骨骼和/或颅面缺陷)的发生率都增加了。本研究中的低剂量约为每毫克/米MRHD的1.5倍²的基础上。在大鼠中，畸形(心血管缺陷)和变异(胸腺组织持续绳状，骨骼组织减少)的频率增加骨化在所有剂量唑尼沙胺(20、60或200 mg/kg/天)处理的dam后代在器官发生过程中观察到。低效剂量约为每毫克/米MRHD的0.5倍²的基础上。

围产期佐尼沙胺(10、30或60 mg/kg/天)从妊娠后期至断奶期间，高剂量或约1.4倍MRHD的大鼠后代死亡率增加²的基础上。30 mg/kg/天的无影响水平约为1 mg/m的MRHD的0.7倍²的基础上。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用ZONEGRAN。

为了提供有关子宫内暴露于ZONEGRAN的影响的信息，建议医生建议服用ZONEGRAN的孕妇在NAAED妊娠登记处登记。这可以通过拨打免费电话1-888-2332334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站上找到http://www.aedpregnancyregistry.org/。

分娩和分娩

ZONEGRAN对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

用于哺乳期母亲

唑尼沙胺在人乳中排泄。由于服用ZONEGRAN的婴儿可能出现严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

ZONEGRAN在16岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。急性近视其次是闭角青光眼已在儿科患者中报道(见警告，急性近视与继发性闭角型青光眼分段)。少汗和高热的病例也有报道(见警告，小儿少汗症和热疗分段)。唑尼沙胺通常在儿科患者中引起代谢性酸中毒警告，代谢性酸中毒分段)。高氨血症伴脑病在儿科患者中有报道(见警告，高氨血症与脑病分段)。儿科患者慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能导致肾结石和/或肾钙化症、骨质疏松症和/或骨软化症(可能导致佝偻病)，并可能降低生长速度。生长速率的降低可能最终降低所达到的最大高度。唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响还没有系统的研究。

老年使用

单剂量药代动力学参数在老年人和年轻健康志愿者中相似临床药理学，特定的人群分段)。唑尼沙胺的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

过量

人类经验

ZONEGRAN每日剂量超过800毫克/天的经验是有限的。在ZONEGRAN临床开发期间，有3名患者因自杀未遂而摄入了未知剂量的ZONEGRAN，这3名患者均因中枢神经系统症状住院。一名患者昏迷并发展心动过缓，低血压,呼吸抑郁;服食31 h后唑尼沙胺血药浓度为100.1 μg/mL。唑尼沙胺血浆水平下降，半衰期为57小时，患者在5天后恢复警觉。

管理

目前尚无针对ZONEGRAN过量的特定解药。最近疑似吸毒过量，呕吐应该被诱导或胃用常规的预防措施进行灌洗，以保护气道。一般支持性护理包括经常监测生命体征和密切观察。

唑尼沙胺有很长的半衰期(见临床药理学部分)。由于唑尼沙胺的蛋白结合较低(40%)，肾透析可能有效。肾透析治疗药物过量的有效性尚未得到正式研究。有关ZONEGRAN过量用药的管理信息，请联系中毒控制中心。

禁忌症

ZONEGRAN禁忌用于对磺胺类药或zonisamide。

临床药理学

作用机制

唑尼沙胺发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。Zonisamide证明抗惊厥的在几个实验模型中的活动。在动物实验中，唑尼沙胺对补品有效扩展最大电刺激引起的癫痫发作，但对皮下戊四唑引起的慢性癫痫发作无效。唑尼沙胺在点燃大鼠模型中提高了全面性癫痫发作的阈值，并缩短了持续时间皮质焦由视觉电刺激引起的癫痫皮质在猫。此外，唑尼沙胺抑制了大鼠皮质应用钨酸凝胶或猫皮质冻结引起的间期尖峰和继发性全面性癫痫发作。这些模型与人类癫痫的相关性尚不清楚。

唑尼沙胺可能通过作用于钠和钙通道产生这些作用。体外药理学研究表明，唑尼沙胺阻断钠通道，降低电压依赖性瞬时内向电流(t型钙离子)^2＋电流)，从而稳定神经元膜和抑制神经元的超同步。体外结合研究表明，唑尼沙胺以变构方式与GABA/苯二氮卓受体离子载体复合物结合，不会产生氯化物通量的变化。其他体外研究表明，唑尼沙胺(10-30 μg/mL)抑制突触驱动的电活动，而不影响突触后GABA或谷氨酸反应(培养小鼠)脊髓神经元)或神经元或神经胶质对[^3.H]-GABA(大鼠海马片)。因此，唑尼沙胺似乎不会增强GABA的突触活性。体内微透析研究表明，唑尼沙胺促进多巴胺能和血清素能神经传递。

唑尼沙胺是一种碳酸酐酶抑制剂。这种药理作用对唑尼沙胺治疗效果的贡献尚不清楚。然而，作为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺可能引起代谢性酸中毒(见警告，代谢性酸中毒小节）.

药物动力学

吸收

口服佐尼沙胺200 - 400mg后，正常志愿者的血药浓度峰值(范围:2-5 μg/mL)出现在2-6小时内。在食物存在的情况下，达到最大浓度的时间延迟，发生在4-6小时，但食物对唑尼沙胺的生物利用度没有影响。唑尼沙胺吸收在200- 400mg范围内呈剂量正比关系。然而，Cmax和AUC在800 mg时不成比例地增加，可能是由于唑尼沙胺与红细胞的饱和结合。一旦达到稳定剂量，则在14天内达到稳定状态。

分布

唑尼沙胺的表观分布体积(V/F)约为1.45 L/kg。唑尼沙胺浓度为1.0-7.0 μg/mL时，约有40%与人血浆蛋白结合。唑尼沙胺广泛地与红细胞结合，导致唑尼沙胺的浓度提高8倍红细胞而不是血浆。在治疗浓度的苯妥英、苯巴比妥或卡马西平存在的情况下，佐尼沙胺的蛋白质结合不受影响。

代谢和消除

口服¹⁴对健康志愿者进行c -唑尼沙胺检测，血浆中仅检测到唑尼沙胺。唑尼沙胺主要作为母体药物和代谢物的葡萄糖醛酸盐通过尿液排出。多次给药后，62%的放射性标记剂量在尿液中回收，第10天在粪便中回收3%。唑尼沙胺经n -乙酰转移酶乙酰化形成n -乙酰唑尼沙胺，并还原形成开环代谢物2 -磺胺酰乙酰基苯酚(SMAP)。排泄剂量中，35%回收为唑尼沙胺，15%回收为n -乙酰唑尼沙胺，50%回收为SMAP葡糖苷。唑尼沙胺还原为SMAP是由细胞色素P450同工酶3A4 (CYP3A4)介导的。唑尼沙胺本身不诱导代谢。口服唑尼沙胺的血浆清除率约为0.30-0.35 mL/min/kg，患者未接受酶诱导抗癫痫药物(aed)。同时服用酶诱导aed的患者，唑尼沙胺清除率增加至0.5 mL/min/kg。

单剂量给药后，唑尼沙胺的肾脏清除率约为3.5 mL/min。口服剂量的唑尼沙胺从红细胞的清除率为2ml /min。唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期约为63小时。唑尼沙胺在红细胞中的消除半衰期约为105小时。

特定的人群

肾功能损害

三组志愿者服用单剂量300毫克唑尼沙胺。1组为健康组，肌酐清除率70-152 mL/min。组2和组3的肌酐清除率分别为14.5-59 mL/min和10-20 mL/min。唑尼沙胺肾清除率随肾功能降低而降低(分别为3.42、2.50、2.23 mL/min)。明显的肾功能损害(肌酐清除率< 20 mL/min)与唑尼沙胺AUC增加35%相关(见剂量和给药方法）.

肝损伤

唑尼沙胺在肝功能受损患者中的药代动力学尚未被研究剂量和给药方法）.

年龄

300 mg单剂量唑尼沙胺在年轻人(平均年龄28岁)和老年人(平均年龄69岁)中的药代动力学相似。

性别和种族

关于性别和种族对唑尼沙胺药代动力学影响的信息尚无。

ZONEGRAN对细胞色素P450酶的影响

使用人肝微粒体的体外研究显示，当唑尼沙胺水平约为临床相关未结合血清浓度的两倍或更高时，细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、2B6或2C8的抑制作用不显著(<25%)。因此，预计ZONEGRAN不会通过细胞色素p450介导的机制影响其他药物的药代动力学。

ZONEGRAN可能影响其他药物

的抗癫痫药物

在癫痫患者中，稳定剂量的ZONEGRAN对卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸钠没有临床相关的药代动力学影响。

口服避孕药

在健康受试者中，稳定剂量的ZONEGRAN不影响血清中炔雌醇或去甲睾酮的浓度复方口服避孕药．

CYP2D6基质

zonisamide (400 mg/d)与地西帕明(50 mg/d)联合使用对地西帕明的药代动力学参数没有显著影响探针CYP2D6活性的药物

P-Gp衬底

一项体外研究表明，唑尼沙胺是一种具有IC的P-gp (MDR1)弱抑制剂₅₀浓度为267 μmol/L理论上，唑尼沙胺有可能影响P-gp底物药物的药代动力学。

对于同时接受P-gp底物药物(如地高辛、奎尼丁)的患者，在开始或停止ZONEGRAN或改变ZONEGRAN剂量时应谨慎。

药品对ZONEGRAN的潜在影响

同时使用可诱导或抑制CYP3A4或n -乙酰转移酶的药物可能会影响唑尼沙胺的药代动力学。抑制或诱导葡萄糖醛酸缀合的药物预计不会影响唑尼沙胺的药代动力学。

唑尼沙胺和拉莫三嗪之间没有临床显著的药代动力学相互作用，这表明唑尼沙胺与被UDP-GT代谢的物质相互作用的可能性很低。

CYP3A4感应

诱导肝酶的药物增加佐尼沙胺的代谢和清除，缩短其半衰期。同时服用苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等促酶AEDs的患者服用400 mg唑尼沙胺后的半衰期为27-38小时;唑尼沙胺同时使用非酶诱导AED丙戊酸的患者的半衰期为46小时。

当ZONEGRAN加入到现有治疗中时，这些效果不太可能具有临床意义;然而，如果同时服用CYP3A4诱导抗癫痫药物或其他药物，则可能发生唑尼沙胺浓度的变化，调整剂量或引入，则可能需要调整ZONEGRAN剂量。如果需要与强效CYP3A4诱导剂(如利福平)合用，则应密切监测患者，并可能需要调整ZONEGRAN和其他CYP3A4底物药物的剂量。

CYP3A4抑制

酮康唑(400 mg/天)或西咪替丁(1200 mg/天)的稳态剂量对佐尼沙胺单剂量药代动力学无临床相关影响。因此，当与已知CYP3A4抑制剂共给药时，不需要修改ZONEGRAN的剂量。

唑尼沙胺与其他碳酸酐酶抑制剂的相互作用

碳酸酐酶抑制剂ZONEGRAN与任何其他碳酸酐酶抑制剂(如托吡酯、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)合用，可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。因此，如果ZONEGRAN与另一种碳酸酐酶抑制剂同时使用，应监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化情况(见预防措施、药物相互作用分节）.

临床研究

ZONEGRAN作为辅助治疗(加入其他抗癫痫药物)的有效性已在3个多中心、安慰剂对照、双盲、3个月的临床试验(2个国内，1个欧洲)中得到证实耐火材料部分发作性癫痫发作伴或不伴继发泛化。每位患者每月至少有四次部分性癫痫发作史，尽管接受了一种或两种治疗浓度的抗癫痫药物。499例患者(女性209例，男性290例)年龄13-68岁，平均年龄35岁。在美国的两项研究中，超过80%的患者是白种人;欧洲研究中100%的患者都是白种人。ZONEGRAN或安慰剂被添加到现有的治疗中。有效性的主要衡量标准是从基线减少的中位数百分比部分癫痫发作频率。次要指标是癫痫发作比基线减少50%或以上的患者比例(应答者)。下面描述的结果是针对所有意图治疗人群的部分癫痫发作。

在第一项研究中(n = 203)，所有患者有1个月的基线观察期，然后在两种剂量递增方案中接受安慰剂或ZONEGRAN;1) 100毫克/天，连续5周，200毫克/天，1周，300毫克/天，然后400毫克/天，连续5周;或者2)100毫克/天，持续一周，然后是200毫克/天，持续五周，然后是300毫克/天，持续一周，然后是400毫克/天，持续五周。该设计允许在第1-5周进行100 mg与安慰剂的比较，在第2-6周进行200 mg与安慰剂的比较;第8-12周的主要比较是400mg(两个升级组合并)和安慰剂。每日总剂量为每日两次给药。在100mg /天、200mg /天和400mg /天的剂量组中，ZONEGRAN的疗效差异具有统计学意义。

在第二项研究(n = 152)和第三项研究(n = 138)中，患者有2-3个月的基线，然后是随机被分配到安慰剂组或ZONEGRAN组三个月。ZONEGRAN第一周100mg /天，第二周200mg /天，然后400mg /天，连续两周，之后剂量(ZONEGRAN或安慰剂)可根据需要调整至最大剂量20mg /kg/天或最大血浆水平40 μg/mL。在第二项研究中，每日总剂量为每日两次给药;在第三项研究中，它以每日一次的剂量给药。在第二和第三项研究中，研究中接受的平均最终维持剂量分别为530和430毫克/天。两项研究均显示，ZONEGRAN在400 - 600mg /天的剂量上有统计学显著差异，每日一次和每日两次的剂量(在不同的研究中)没有明显差异。在滴定期间的数据分析(前4周)显示，在100和400 mg/天的剂量之间，ZONEGRAN具有统计学上的显著差异。两项试验的主要比较是针对5-12周以上的任何剂量。

表1。所有部分性癫痫发作减少的中位数%和主要疗效的应答者百分比
分析:意向-治疗分析

研究	部分性癫痫发作中位数减少%		%急救员
	ZONEGRAN	安慰剂	ZONEGRAN	安慰剂
研究1:	n = 98	n = 72	n = 98	n = 72
星期8 - 12:	* 40.5%	9.0%	* 41.8%	22.2%
研究2:	n = 69	n = 72	n = 69	n = 72
周5 - 12:	* 29.6%	-3.2%	29.0%	15.0%
研究3:	n = 67	n = 66	n = 67	n = 66
周5 - 12:	* 27.2%	-1.1%	* 28.0%	12.0%
*与安慰剂比较p<0.05

表2。研究1中剂量分析中所有部分性癫痫发作的中位数减少%和应答%:
Intent-To-Treat分析

多士集团	减少百分比中值 部分地		%急救员
	ZONEGRAN	安慰剂	ZONEGRAN	安慰剂
100 - 400毫克/天:	n = 112	n = 83	n = 112	n = 83
周1 - 12:	* 32.3%	5.6%	* 32.1%	9.6%
100毫克/天:	n = 56	n = 80	n = 56	n = 80
周1 - 5:	* 24.7%	8.3%	* 25.0%	11.3%
200毫克/天:	n = 55	n = 82	n = 55	n = 82
周2 - 6:	* 20.4%	4.0%	* 25.5%	9.8%
*与安慰剂比较p<0.05

图1显示了在第二和第三个安慰剂对照试验中，所有部分性癫痫发作率从基线下降的百分比(x轴)至少与y轴显示的百分比相同的患者比例(x轴)。y轴上的正值表示较基线有所改善(即癫痫发作率下降)，而负值表示较基线恶化(即癫痫发作率增加)。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。与安慰剂组相比，ZONEGRAN组达到任何特定水平的癫痫发作率降低的患者比例始终较高。例如，图1显示，大约27%接受ZONEGRAN治疗的患者减少了75%或更多，而安慰剂组约为12%。

图1研究2和研究3中ZONEGRAN和安慰剂组实现不同程度癫痫发作减少的患者比例

没有发现基于年龄、性别或种族的疗效差异，从基线开始癫痫发作频率的变化来衡量。

患者信息

ZONEGRAN^®
(ZO-nuh-gran)
(zonisamide)胶囊

关于ZONEGRAN，我应该知道的最重要的信息是什么?

ZONEGRAN可能会导致严重的副作用，包括:

1. 严重的皮疹会导致死亡。
2. 可能影响身体不同部位的严重过敏反应。
3. 出汗减少，体温升高(发烧)。
4. 严重的眼部问题
5. 有些人有自杀的想法或行为。
6. 血液中的酸含量增加(代谢性酸中毒)。
7. 注意力、记忆力、思维、言语或语言方面的问题。
8. 血细胞变化，如红细胞和白细胞计数减少。

这些严重的副作用如下所述。

如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:

如果不及时治疗，这些眼疾会导致永久性失明。

如果您有任何新的眼部症状，包括任何眼睛疼痛或发红或任何新的视力问题，请立即致电您的医疗保健提供者。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止ZONEGRAN。突然停止ZONEGRAN可能会导致严重的问题。癫痫患者突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

有时代谢性酸中毒患者会:

您的医疗保健提供者应该在您使用ZONEGRAN治疗之前和期间进行血液测试，以测量您血液中的酸水平。

1. ZONEGRAN可能引起严重的皮疹，并可能导致死亡。这些严重的皮肤反应更可能发生在你开始服用ZONEGRAN治疗的前4个月内，但也可能在以后的时间发生。
2. ZONEGRAN会引起其他类型的过敏反应或严重的问题，可能会影响身体的不同部位，如肝脏、肾脏、心脏或血细胞。这些类型的反应可能会引起皮疹，也可能不会。这些反应可能非常严重，甚至会导致死亡。如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:
   • 发热
   • 严重的肌肉疼痛
   • 皮疹
   • 淋巴腺肿大
   • 脸上浮肿
   • 不寻常的瘀伤或出血
   • 虚弱,疲劳
   • 皮肤变黄或眼睛变白
3. ZONEGRAN可能会让你汗水减少和增加你的体温(发烧)。你可能需要住院治疗。你应该注意减少出汗和发烧，特别是在炎热的时候，特别是在服用ZONEGRAN的儿童。
   • 高烧、反复发热或长时间发热
   • 比正常出汗少
4. ZONEGRAN可能会引起眼睛问题。严重的眼部问题包括:
   • 视力突然下降，伴有或不伴有眼睛疼痛和发红
   • 眼内液体堵塞，造成眼压升高(继发性闭角型青光眼)。
5. 像其他抗癫痫药物一样，ZONEGRAN可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约500人中有1人。
   • 关于自杀或死亡的想法
   • 企图自杀
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 新的或更严重的焦虑
   • 感到焦躁不安
   • 恐慌症
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的易怒
   • 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
   • 冲动行事危险
   • 活动和说话的急剧增加(躁狂)
   • 其他不寻常的行为或情绪变化
   • 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。
   • 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
   • 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
6. ZONEGRAN可以增加你血液中的酸水平(代谢性酸中毒)。如果不及时治疗，代谢性酸中毒会导致脆骨或软骨(骨质疏松症、骨软化症、骨量减少)、肾结石，并能减缓儿童的生长速度。代谢性酸中毒可有或无症状发生。
   • 感到疲劳
   • 不觉得饿(没胃口)
   • 感觉心跳变化
   • 思维不清晰
7. ZONEGRAN可能会导致你的注意力、记忆力、思维、言语或语言出现问题。
8. ZONEGRAN可以引起血细胞变化，如减少红细胞和白细胞计数。如果你发烧，打电话给你的医疗服务提供者，痛喉咙、口腔溃疡或不寻常的瘀伤。

ZONEGRAN可能有其他严重的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。一定要阅读标题为“ZONEGRAN可能的副作用是什么?”

ZONEGRAN是什么?

ZONEGRAN是一种处方药，与其他药物一起用于治疗成人部分癫痫发作。

目前尚不清楚ZONEGRAN对16岁以下儿童是否安全或有效。

不要服用ZONEGRAN:

如果你对含有磺胺的药物过敏，不要服用ZONEGRAN。

在服用ZONEGRAN之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 有肾脏问题
• 有肝脏问题
• 有代谢性酸中毒史(血液中酸过多)
• 骨骼脆弱、易碎或柔软(骨软化症、骨质减少或骨质疏松症)
• 有成长问题
• 你是否在吃一种叫做生酮饮食的高脂肪饮食
• 有腹泻
• 血氨水平高

如果出现以下情况，请告知您的医疗保健提供者:

• 怀孕或计划怀孕。ZONEGRAN可能会伤害您未出生的宝宝。可能怀孕的妇女应该采取有效的避孕措施。如果您在服用ZONEGRAN期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者应决定是否在怀孕期间服用ZONEGRAN。如果您在服用ZONEGRAN期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1-888-233-2334登记。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。ZONEGRAN可以进入你的母乳。目前尚不清楚母乳中的ZONEGRAN是否会对宝宝造成伤害。如果您服用ZONEGRAN，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。

我该如何服用ZONEGRAN?

• 严格按照处方服用ZONEGRAN。你的医生可能会改变你的剂量。您的医疗保健提供者会告诉您服用多少ZONEGRAN。
• 服用ZONEGRAN有或没有食物。
• 把胶囊整个吞下去。
• 如果你服用了太多的ZONEGRAN，请致电当地的中毒控制中心或立即前往最近的急诊室。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用ZONEGRAN。突然停止ZONEGRAN可能会导致严重的问题，包括无法停止的癫痫发作(癫痫持续状态)。

服用ZONEGRAN时应该避免什么?

• 在服用ZONEGRAN期间，请不要饮酒或服用其他使您昏昏欲睡或头晕的药物，直到您咨询您的医疗保健提供者。ZONEGRAN与引起嗜睡或头晕的酒精或药物一起服用可能会使您的嗜睡或头晕更加严重。
• 在你了解ZONEGRAN对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。ZONEGRAN可以减缓你的思维和运动技能。

ZONEGRAN可能有哪些副作用?

ZONEGRAN会产生严重的副作用。参见“关于ZONEGRAN，我应该知道的最重要的信息是什么?”

其他严重的副作用包括:

• 肾结石:背痛、胃痛或尿血都可能意味着你有肾结石。服用ZONEGRAN时要多喝水，以降低患肾结石的几率。
• 情绪或思维问题(新的或更严重的抑郁症;情绪、行为的突然变化或与现实失去联系，有时伴有幻听或幻视;困倦的:感到困倦或疲倦的;麻烦集中;言语和语言问题)。如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 血氨水平高。血液中的高氨会影响你的精神活动，降低你的警觉性，使你感到疲倦，或导致呕吐。

ZONEGRAN最常见的副作用包括:

• 睡意
• 食欲不振
• 头晕
• 注意力或记忆力有问题
• 行走和协调有困难
• 激动或易怒

副作用可能在任何时候发生，但更有可能发生在开始服用ZONEGRAN后的前几周。

这些还不是ZONEGRAN可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ZONEGRAN?

• 储存ZONEGRAN在59°F至86°F(15°C至30°C)之间
• 保持ZONEGRAN干燥，避光

将ZONEGRAN和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于ZONEGRAN安全有效使用的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用ZONEGRAN。不要给其他人服用ZONEGRAN，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ZONEGRAN的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

ZONEGRAN的成分是什么?

活性成分:zonisamide

ZONEGRAN 25mg胶囊中的非活性成分:微晶纤维素、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、明胶，以及二氧化钛

ZONEGRAN 100mg胶囊中的非活性成分:微晶纤维素、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、明胶、二氧化钛、FD&C红40号和FD&C黄6号

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。