描述
佐美达含有唑来膦酸，一种双膦酸，是破骨细胞骨的抑制剂吸收．唑来膦酸在化学上命名为(1-羟基-2-咪唑-1-酰基膦乙基)膦酸一水化合物，其结构式为:
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唑来膦酸为白色结晶粉末。它的分子式是C5H10N2O7P2•H2它的摩尔质量是290.1g/mol。唑来膦酸在0.1N的氢氧化钠溶液中高溶，在水和0.1N的盐酸中微溶，在有机溶剂中几乎不溶。0.7%唑来膦酸水溶液的pH值约为2.0。佐美达为100毫升瓶装，作为静脉输注的无菌液体即用溶液，并为5毫升小瓶，作为静脉输注的无菌液体浓缩溶液。
- 每个100毫升的即食瓶含有4.264毫克的一水唑来膦酸，相当于4毫克的无水唑来膦酸，5100毫克的甘露醇(美国药典)，注射用水，24毫克的柠檬酸钠(美国药典)。
- 每5ml浓缩瓶含有4.264 mg一水唑来膦酸，相当于4mg无水唑来膦酸，220 mg甘露醇(USP)，注射用水，24 mg柠檬酸钠(USP)。
活性成分:甘露醇(USP)作为填充剂，注射用水，柠檬酸钠(USP)作为缓冲剂。
剂量和给药方法
在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。
恶性高钙血症
对于恶性高钙血症(白蛋白校正的血清钙大于或等于12mg /dL [3.0 mmol/L])， Zometa的最大推荐剂量为4mg。4毫克的剂量必须单次静脉输注不少于15分钟。接受佐美达治疗的患者应在每次治疗前评估血清肌酐。
对于治疗前伴有轻中度肾功能损害的恶性肿瘤高血钙患者(血清肌酐低于400 μmol/L或低于4.5 mg/dL)，不需要调整Zometa的剂量。
患者在给药前应充分补充水分[见]警告和预防措施]。
在考虑使用佐美达时，应考虑肿瘤引起的高钙血症的严重程度和症状。作为高钙血症治疗的一个组成部分，应立即开始强力生理盐水补水，并在整个治疗过程中努力使尿量恢复到每天2升左右。轻度或无症状的高钙血症可采用保守措施治疗(即盐水水化，加或不加环状利尿剂)。在整个治疗过程中，患者应充分补水，但必须避免过度补水，特别是那些有心力衰竭的患者。在纠正低血容量之前不应采用利尿剂治疗。
如果初始治疗后血清钙没有恢复正常或保持正常，可以考虑用佐美达4mg重新治疗。建议在重新治疗前至少7天，以使初始剂量有完全反应。所有接受佐美达治疗的患者必须仔细监测肾功能，在再次接受佐美达治疗前必须评估血清肌酐警告和预防措施]。
多发性骨髓瘤和转移性骨病变的实体瘤
对于肌酐清除率(CrCl)大于60ml /min的多发性骨髓瘤和实体瘤转移性骨病变患者，Zometa的推荐剂量为每3 - 4周输注4mg，输注时间不少于15分钟。治疗的最佳持续时间尚不清楚。
治疗开始后，佐美达对肾功能减退(轻度和中度肾功能损害)患者的推荐剂量列于表1。计算这些剂量以获得与肌酐清除率为75 mL/min的患者相同的曲线下面积(AUC)。CrCl是用Cockcroft-Gault公式计算的[见]警告和预防措施]。
表1:基线CrCl小于或等于60 mL/min的患者减少剂量
| 基线肌酐清除率(mL/min) | 佐美达推荐剂量* |
| 大于60 | 4毫克 |
| 50 - 60 | 3.5毫克 |
| 40至49 | 3.3毫克 |
| - 39 | 3毫克 |
| *假设目标AUC为0.66(mg•hr/L) (CrCl=75 mL/min)计算剂量 | |
在治疗期间，每次佐美达剂量前应测定血清肌酐，因肾脏恶化应停止治疗。在临床研究中，肾脏恶化的定义如下:
对于基线肌酐正常的患者，增加0.5 mg/dL
对于基线肌酐异常的患者，增加1.0 mg/dL
在临床研究中，只有当肌酐恢复到基线值的10%以内时才恢复佐美达治疗。佐美达应以与治疗中断前相同的剂量重新开始。
患者还应每天口服500毫克钙补充剂和含有400国际单位维生素D的多种维生素。
溶液的制备
佐美达不能与钙或其他含二价阳离子的输注溶液(如乳酸林格氏液)混合，应单独静脉注射，与其他所有药物分开。
4毫克/100毫升一次性即用瓶
瓶佐美达即用型输液溶液含有过量，允许给药100毫升溶液(相当于4毫克唑来膦酸)。这种溶液是即食的，可以直接给病人使用，无需进一步准备。只供一次使用。
为基线CrCl小于或等于60 mL/min的患者准备减少剂量，从瓶中取出规定体积的Zometa溶液(见表2)，代之以等体积的0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)。将新配制的剂量调整溶液输注给患者。遵循正确的无菌技术。正确丢弃之前提取的即用溶液，不要储存或重复使用。
表2:减剂量佐美达即用瓶的制备
| 移除并丢弃以下Zometa即用型溶液(mL) | 用以下体积的0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP (mL))代替 | 剂量(毫克) |
| 12.0 | 12.0 | 3.5 |
| 18.0 | 18.0 | 3.3 |
| 25.0 | 25.0 | 3.0 |
如果用输注介质稀释后不立即使用，为了微生物的完整性，溶液应在2°C - 8°C(36°F - 46°F)下冷藏。在给药前，应将冷冻溶液平衡至室温。从稀释、冰箱储存到给药结束的总时间不得超过24小时。
4mg / 5ml一次性小瓶
佐美达输液浓缩液的小瓶含有过量，允许提取5ml浓缩液(相当于4mg唑来膦酸)。该浓缩液应立即用100ml 0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)稀释，按照适当的无菌技术，通过输注给患者。不要将未稀释的浓缩液储存在注射器中，以免误注射。
为基线CrCl小于或等于60 mL/min的患者准备减少剂量，从瓶中取出规定体积的佐美达浓缩液以达到所需剂量(见表3)。
表3:减剂量佐美达浓缩物的制备
| Zometa体积(mL) | 剂量(毫克) |
| 4.4 | 3.5 |
| 4.1 | 3.3 |
| 3.8 | 3.0 |
提取的浓缩液必须用100 mL 0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)稀释。
如果用输注介质稀释后不立即使用，为了微生物的完整性，溶液应在2°C - 8°C(36°F - 46°F)下冷藏。在给药前，应将冷冻溶液平衡至室温。从稀释、冰箱储存到给药结束的总时间不得超过24小时。
给药方法
由于临床上存在肾功能显著恶化的风险，可能发展为肾功能衰竭，佐美达单次剂量不应超过4mg，输注时间不应少于15分钟警告和预防措施]。在试验和上市后的经验中，患者发生了肾脏恶化、进展为肾功能衰竭和透析，包括那些接受批准剂量4mg输注超过15分钟治疗的患者。曾有在佐美达初始剂量后发生这种情况的实例。
如何提供
剂型及剂量
4毫克/100毫升一次性即用瓶
4毫克/5毫升一次性小瓶浓缩液
储存和处理
4毫克/100毫升一次性即用瓶
1瓶纸盒.....................国防委员会0078-0590-61
保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。
4毫克/5毫升一次性小瓶浓缩液
每盒1瓶.....................国防委员会0078-0387-25
保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。
分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2016年3月
副作用
临床研究经历
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
恶性高钙血症
在185例恶性高钙血症患者中研究了佐美达的安全性，这些患者接受了佐美达4mg 5分钟静脉输注(n=86)或帕米膦酸盐90mg 2小时静脉输注(n=103)。人群年龄在33-84岁之间，60%为男性，81%为白种人，乳腺癌、肺癌、头颈癌和肾癌是最常见的恶性肿瘤。注:帕米膦酸盐90mg给予2小时静脉输注。帕米膦酸钠90mg 2小时静脉输注与相同剂量24小时静脉输注的相对安全性尚未在对照临床试验中得到充分研究。
肾毒性
佐美达4mg静脉输注5分钟已被证明会导致肾毒性风险增加，通过血清肌酐的增加来测量，这可能会发展为肾衰竭。当佐美达4mg作为15分钟静脉输注时，肾毒性和肾衰竭的发生率已被证明降低。佐美达应静脉输注不少于15分钟[见]警告和预防措施，剂量和给药方法]。
最常见的不良反应是发热、恶心、便秘、贫血和呼吸困难(见表4)。
表4提供了两项HCM试验中接受Zometa 4mg或pamidronate 90mg治疗的189例患者中10%或更多的不良事件报告。不良事件被列出，而不考虑研究药物的假定因果关系。
表4:恶性肿瘤高钙血症临床试验中不良事件≥10%患者的身体系统报告百分比
| 佐美达4毫克 n (%) |
帕米膦酸盐90毫克 n (%) |
|
| 患者的研究 | ||
| 总没有。研究的患者数量 | 86 (100) | 103 (100) |
| 总没有。有任何AE的患者 | 81 (94) | 95 (92) |
| 整体身体 | ||
| 发热 | 38 (44) | 34 (33) |
| 癌症的进展 | 14 (16) | 21 (20) |
| 心血管 | ||
| 低血压 | 9 (11) | 2 (2) |
| 消化 | ||
| 恶心想吐 | 25 (29) | 28日(27) |
| 便秘 | 23日(27) | 13 (13) |
| 腹泻 | 15 (17) | 17 (17) |
| 腹部疼痛 | 14 (16) | 13 (13) |
| 呕吐 | 12 (14) | 17 (17) |
| 厌食症 | 8 (9) | 14 (14) |
| 血液和淋巴系统 | ||
| 贫血 | 19 (22) | 18 (18) |
| 感染 | ||
| 念珠菌病 | 10 (12) | 4 (4) |
| 实验室异常 | ||
| 低磷酸盐血 | 11 (13) | 2 (2) |
| 低钾血 | 10 (12) | 16 (16) |
| 低镁症 | 9 (11) | 5 (5) |
| 肌肉骨骼 | ||
| 骨骼疼痛 | 10 (12) | 10 (10) |
| 紧张 | ||
| 失眠 | 13 (15) | 10 (10) |
| 焦虑 | 12 (14) | 8 (8) |
| 混乱 | 11 (13) | 13 (13) |
| 搅动 | 11 (13) | 8 (8) |
| 呼吸 | ||
| 呼吸困难 | 19 (22) | 20 (19) |
| 咳嗽 | 10 (12) | 12 (12) |
| 泌尿生殖 | ||
| 尿路感染 | 12 (14) | 15 (15) |
在两项对照多中心HCM试验(n=189)中，接受佐美达4mg治疗的患者比接受帕米膦酸盐90mg治疗的患者报告了以下不良事件，发生频率大于或等于5%但小于10%。不考虑研究药物的推定因果关系，列出了不良事件:虚弱、胸痛、腿部水肿、粘膜炎、吞咽困难、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、非特异性感染、低钙血症、脱水、关节痛、头痛和嗜睡。
用佐美达治疗后出现皮疹、瘙痒和胸痛的罕见病例。
急性期反应
佐美达给药后3天内，患者报告出现急性期反应，症状包括发热、疲劳、骨痛和/或关节痛、肌痛、寒战和流感样疾病。这些症状通常会在几天内消失。发热是最常见的相关症状，发生在44%的患者中。
矿物质和电解质异常
电解质异常，最常见的是低钙血症、低磷血症和低镁血症，可在使用双磷酸盐时发生。
佐美达在HCM患者的两项临床试验中血清肌酐、血清钙、血清磷、血清镁的3级和4级实验室异常见表5和表6。
表5:两项HCM患者临床试验中血清肌酐、血清钙、血清磷和血清镁的3级实验室异常
| 实验室参数 | 三年级 | ||
| 佐美达4毫克 n / n (%) |
帕米膦酸盐90毫克 n / n (%) |
||
| 血清肌酐1 | 2/86 (2%) | 3/100 (3%) | |
| 低钙血症2 | 1/86 (1%) | 2/100 (2%) | |
| 低磷酸盐血3. | 36/70 (51%) | 27/81 (33%) | |
| 低镁症4 | 0/71 | 0/84 | |
表6:两项HCM患者临床试验中血清肌酐、血清钙、血清磷和血清镁的4级实验室异常
| 4级 | ||||
| 佐美达4毫克 |
帕米膦酸盐90毫克 |
|||
| n / n | （%） | n / n | （%） | |
| 血清肌酐1 | 0/86 | - - - - - - | 1/100 | (1%) |
| 低钙血症2 | 0/86 | - - - - - - | 0/100 | - - - - - - |
| 低磷酸盐血3. | 1/70 | (1%) | 4/81 | （5%） |
| 低镁症4 | 0/71 | - - - - - - | 1/84 | (1%) |
| 13级(大于正常上限的3x);4级(大于正常上限的6倍) 23级(小于7mg /dL);4级(低于6mg /dL) 3.3级(低于2mg /dL);4级(小于1mg /dL) 3级(小于0.8 mEq/L)年级 4(小于0.5 mEq/L) |
||||
注射部位反应
输液部位的局部反应，如红肿，很少观察到。在大多数情况下，不需要特殊治疗，症状在24-48小时后消退。
眼部不良事件
双眼炎症如葡萄膜炎和巩膜炎可在使用双膦酸盐时发生，包括佐美达。在这些临床试验中没有虹膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎的病例报告。然而，在上市后的使用中也有病例不良反应]。
多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移
安全性分析包括在试验的核心和扩展阶段治疗的患者。该分析包括在三个对照多中心骨转移试验中接受Zometa 4mg、pamidronate 90mg或安慰剂治疗的2042例患者，其中969例患者完成了试验的疗效期，619例患者继续处于安全延长期。只有347例患者完成了延长期，随访2年(其他实体瘤患者随访21个月)。Zometa 4mg安全性分析的中位暴露时间(核心期和扩展期)为乳腺癌和多发性骨髓瘤12.8个月，前列腺癌10.8个月，其他实体瘤4.0个月。
表7描述了10%或更多患者报告的不良事件。不良事件被列出，而不考虑研究药物的假定因果关系。
表7:三个骨转移临床试验中不良事件≥10%的患者百分比
| 佐美达4mg n (%) | 帕米膦酸盐90 mg n (%) | 安慰剂n (%) | |
| 患者的研究 | |||
| 总没有。的患者 | 1031 (100) | 556 (100) | 455 (100) |
| 总没有。有任何AE的患者 | 1015 (98) | 548 (99) | 445 (98) |
| 血液和淋巴 | |||
| 贫血 | 344 (33) | 175 (32) | 128 (28) |
| 嗜中性白血球减少症 | 124 (12) | 83 (15) | 35 (8) |
| 血小板减少症 | 102 (10) | 53 (10) | 20 (4) |
| 胃肠 | |||
| 恶心想吐 | 476 (46) | 266 (48) | 171 (38) |
| 呕吐 | 333 (32) | 183 (33) | 122 (27) |
| 便秘 | 320 (31) | 162 (29) | 174 (38) |
| 腹泻 | 249 (24) | 162 (29) | 83 (18) |
| 腹部疼痛 | 143 (14) | 81 (15) | 48 (11) |
| 消化不良 | 105 (10) | 74 (13) | 31日(7) |
| 口腔炎 | 86 (8) | 65 (12) | 14 (3) |
| 喉咙痛 | 82 (8) | 61 (11) | 17日(4) |
| 一般疾病和管理网站 | |||
| 乏力 | 398 (39) | 240 (43) | 130 (29) |
| 发热 | 328 (32) | 172 (31) | 89 (20) |
| 弱点 | 252 (24) | 108 (19) | 114 (25) |
| 下肢水肿 | 215 (21) | 126 (23) | 84 (19) |
| 严格 | 112 (11) | 62 (11) | 28日(6) |
| 感染 | |||
| 尿路感染 | 124 (12) | 50 (9) | 41 (9) |
| 上呼吸道感染 | 101 (10) | 82 (15) | 30日(7) |
| 新陈代谢 | |||
| 厌食症 | 231 (22) | 81 (15) | 105 (23) |
| 体重下降 | 164 (16) | 50 (9) | 61 (13) |
| 脱水 | 145 (14) | 60 (11) | 59 (13) |
| 食欲下降 | 130 (13) | 48 (9) | 45 (10) |
| 肌肉骨骼 | |||
| 骨痛 | 569 (55) | 316 (57) | 284 (62) |
| 肌痛 | 239 (23) | 143 (26) | 74 (16) |
| 关节痛 | 216 (21) | 131 (24) | 73 (16) |
| 背部疼痛 | 156 (15) | 106 (19) | 40 (9) |
| 肢体疼痛 | 143 (14) | 84 (15) | 52 (11) |
| 肿瘤 | |||
| 恶性肿瘤加重 | 205 (20) | 97 (17) | 89 (20) |
| 紧张 | |||
| 头疼 | 191 (19) | 149 (27) | 50 (11) |
| 头晕(不包括眩晕) | 180 (18) | 91 (16) | 58 (13) |
| 失眠 | 166 (16) | 111 (20) | 73 (16) |
| 感觉异常 | 149 (15) | 85 (15) | 35 (8) |
| 感觉迟钝 | 127 (12) | 65 (12) | 43 (10) |
| 精神病学 | |||
| 抑郁症 | 146 (14) | 95 (17) | 49 (11) |
| 焦虑 | 112 (11) | 73 (13) | 37 (8) |
| 混乱的呼吸 | 74 (7) | 39 (7) | 47 (10) |
| 呼吸困难 | 282 (27) | 155 (28) | 107 (24) |
| 咳嗽 | 224 (22) | 129 (23) | 65 (14) |
| 皮肤 | |||
| 脱发 | 125 (12) | 80 (14) | 36 (8) |
| 性皮炎 | 114 (11) | 74 (13) | 38 (8) |
Zometa在骨转移患者的三个临床试验中观察到的血清肌酐、血清钙、血清磷和血清镁的3级和4级实验室异常见表8和表9。
表8:三个临床试验中骨转移患者血清肌酐、血清钙、血清磷和血清镁的3级实验室异常
| 实验室参数 | 佐美达4毫克 | 3级帕米膦酸盐90mg | 安慰剂 |
| n / n (%) | n / n (%) | n / n (%) | |
| 血清肌酐1＊ | 7/529 (1%) | 4/268 (2%) | 4/241 (2%) |
| 低钙血症2 | 6/973 (< 1%) | 4/536 (< 1%) | 0/415 - - - - - - |
| 低磷酸盐血3. | 115/973 (12%) | 38/537 (7%) | 14/415 (3%) |
| Hypermagnesemia4 | 19/971 (2%) | 2/535 (< 1%) | 8/415 (2%) |
| 低镁症5 | 1/971 (< 1%) | 0/535 - - - - - - | 1/415 (< 1%) |
| 13级(大于正常上限的3x);4级(大于正常上限的6倍) * 15分钟输注修正后随机分配的所有患者血清肌酐数据 23级(小于7mg /dL);4级(低于6mg /dL) 3.3级(低于2mg /dL);4级(低于1mg /dL) 43级(大于3meq /L);4级(大于8meq /L) 53级(小于0.9 mEq/L);4级(小于0.7 mEq/L) |
|||
表9:在三个骨转移患者的临床试验中血清肌酐、血清钙、血清磷和血清镁的4级实验室异常
| 实验室参数 | 佐美达4毫克 | 4级帕米膦酸盐90mg | 安慰剂 |
| n / n (%) | n / n (%) | n / n (%) | |
| 血清肌酐1＊ | 2/529 (< 1%) | 1/268 (< 1%) | 0/241 - - - - - - |
| 低钙血症2 | 7/973 (< 1%) | 3/536 (< 1%) | 2/415 (< 1%) |
| 低磷酸盐血3. | 5/973 (< 1%) | 0/537 - - - - - - | 1/415 (< 1%) |
| Hypermagnesemia4 | 0/971 - - - - - - | 0/535 - - - - - - | 2/415 (< 1%) |
| 低镁症5 | 2/971 (< 1%) | 1/535 (< 1%) | 0/415 - - - - - - |
| 13级(大于正常上限的3x);4级(大于正常上限的6倍) * 15分钟输注修正后随机分配的所有患者血清肌酐数据 23级(小于7mg /dL);4级(低于6mg /dL) 3.3级(低于2mg /dL);4级(低于1mg /dL) 43级(大于3meq /L);4级(大于8meq /L) 53级(小于0.9 mEq/L);4级(小于0.7 mEq/L) |
|||
在较不常见的不良事件(少于15%的患者)中，与安慰剂组相比，双膦酸盐组(佐美达4mg组和帕米膦酸组)出现了僵硬、低钾血症、流感样疾病和低钙血症的趋势。
佐美达4mg组比帕米膦酸盐组报告的更少常见的不良事件包括体重下降，佐美达4mg组16%的患者报告体重下降，而帕米膦酸盐组为9%。与帕米膦酸钠组(9%)和安慰剂组(10%)相比，佐美达4mg组(13%)的患者食欲下降，但这些微小差异的临床意义尚不清楚。
肾毒性
在骨转移试验中，肾脏恶化被定义为基线肌酸酐正常(小于1.4 mg/dL)患者增加0.5 mg/dL或基线肌酸酐异常(大于或等于1.4 mg/dL)患者增加1.0 mg/dL。以下是这些试验中接受佐美达4mg超过15分钟的患者肾脏恶化发生率的数据(见表10)。
表10:基线血清肌酐对治疗后出现肾功能恶化患者的百分比*
| 患者人群/基线肌酐 | ||||
| 多发性骨髓瘤和乳腺癌 | 佐美达4毫克 | 帕米膦酸盐90毫克 | ||
| n / n | （%） | n / n | （%） | |
| 正常的 | 27/246 | (11%) | 23/246 | (9%) |
| 不正常的 | 2/26 | (8%) | 2/22 | (9%) |
| 总计 | 29/272 | (11%) | 25/268 | (9%) |
| 实体肿瘤 | 佐美达4毫克 | 安慰剂 | ||
| n / n | （%） | n / n | （%） | |
| 正常的 | 17/154 | (11%) | 10/143 | (7%) |
| 不正常的 | 1/11 | (9%) | 1/20 | （5%） |
| 总计 | 18/165 | (11%) | 11/163 | (7%) |
| 前列腺癌 | Zometa 4毫克 | 安慰剂 | ||
| n / n | （%） | n / n | （%） | |
| 正常的 | 12/82 | (15%) | 8/68 | (12%) |
| 不正常的 | 4/10 | (40%) | 2/10 | (20%) |
| 总计 | 16/92 | (17%) | 10/78 | (13%) |
| *表中仅包括在将Zometa输注时间延长至15分钟后随机加入试验的患者。 | ||||
肾功能恶化的风险似乎与研究时间有关，无论患者是接受佐美达(4mg / 15分钟)、安慰剂还是帕米膦酸盐。
在试验和上市后的经验中，肾脏恶化、进展为肾功能衰竭和透析发生在基线肾功能正常和异常的患者中，包括在15分钟内输注4mg治疗的患者。曾有在佐美达初始剂量后发生这种情况的实例。
上市后经验
佐美达批准后使用期间报告了以下不良反应。由于这些报告来自规模不确定的人群，并受到混杂因素的影响，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
颌骨骨坏死
据报道，骨坏死(主要涉及颌骨，但也涉及其他解剖部位，包括髋关节、股骨和外耳道)主要发生在静脉注射双膦酸盐(包括Zometa)治疗的癌症患者中。这些患者中的许多人还在接受化疗和皮质类固醇，这可能是ONJ的一个危险因素。佐美达与抗血管生成药物同时使用时，观察到ONJ的发生率增加，因此建议谨慎使用。数据显示，在某些癌症中，如晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤，ONJ的报告频率更高。大多数报告的病例是癌症患者在进行侵入性牙科手术后，如拔牙。因此，谨慎避免侵入性牙科手术，因为恢复可能会延长[见]警告和预防措施]。
急性期反应
佐美达给药后3天内，报告出现急性期反应，症状包括发热、疲劳、骨痛和/或关节痛、肌痛、寒战、流感样疾病和关节炎，随后出现关节肿胀;这些症状通常在发病3天内消退，但可能需要7至14天才能消退。然而，据报道，其中一些症状持续时间较长。
肌肉骨骼疼痛
有报道称，使用双膦酸盐会导致严重的、偶尔的骨、关节和/或肌肉疼痛警告和预防措施]。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
非典型股骨粗隆下骨折和股骨骨干骨折有双膦酸盐治疗的报道，包括佐美达警告和预防措施]。
眼部不良事件
在上市后使用期间，有葡萄膜炎、巩膜炎、外膜炎、结膜炎、虹膜炎和眼眶炎症(包括眼眶水肿)的病例报道。在某些情况下，局部类固醇能缓解症状。
过敏反应
静脉注射唑来膦酸有罕见的过敏反应，包括血管水肿和支气管收缩。很少有过敏反应/休克的病例被报道。史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解的病例也有报道。
上市后使用报告的其他不良反应包括:
中枢神经系统:味觉障碍、感觉亢进、震颤;特殊的感觉:视力模糊;葡萄膜炎;胃肠道:口干;皮肤:增加出汗;肌肉骨骼:肌肉痉挛;心血管疾病:高血压、心动过缓、低血压(主要在有潜在危险因素的患者中伴有晕厥或循环衰竭);呼吸系统:支气管痉挛、间质性肺疾病(ILD)伴阳性再挑战;肾:血尿、蛋白尿;一般疾病和管理网站:体重增加、流感样疾病(发热、乏力、乏力或不适)持续30天以上;实验室异常:高钾血症、高钠血症、低钙血症(严重低钙血症导致心律失常和神经系统不良事件，包括癫痫、抽搐和麻木)。
药物的相互作用
在体外研究表明唑来膦酸的血浆蛋白结合率较低，未结合率在60%-77%之间。体外研究也表明唑来膦酸不抑制微粒体CYP450酶。在活的有机体内研究表明唑来膦酸不被代谢，并作为完整的药物排泄到尿液中。
氨基糖苷类和降钙素
当双膦酸盐与氨基糖苷类或降钙素一起使用时，建议谨慎，因为这些药物可能对长期降低血清钙水平有附加作用。在Zometa临床试验中尚未报道这种效果。
循环利尿剂
当佐美达与环状利尿剂联合使用时，由于低钙血症的风险增加，也应谨慎使用。
肾毒性药物
当佐美达与其他潜在肾毒性药物一起使用时，需要谨慎。
萨力多胺
佐美达4mg与沙利度胺合用时不需要调整剂量。在24例多发性骨髓瘤患者的药代动力学研究中，佐美达4mg作为15分钟输注单独或与沙利度胺(100 mg每天一次，第1-14天，200 mg每天一次，第15-28天)。沙利度胺与佐美达合用对唑来膦酸和肌酐清除率的药代动力学无显著影响。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
具有相同有效成分或属于同一药物类别的药物
佐美达含有与Reclast®相同的活性成分(唑来膦酸)。用佐美达治疗的患者不应使用Reclast或其他双磷酸盐治疗。
水合及电解质监测
恶性肿瘤的高钙血症患者在给药前必须充分补水。循环利尿剂在患者充分补水前不应使用，并应谨慎与佐美达联合使用，以避免低钙血症。佐美达与其他肾毒性药物应谨慎使用。
标准的高钙血症相关代谢参数，如血清钙、磷酸盐和镁水平，以及血清肌酐，应在佐美达治疗开始后仔细监测。如果发生低钙血症、低磷血症或低镁血症，可能需要短期补充治疗。
肾功能损害
佐美达主要通过肾脏完整地排出，肾功能受损的患者发生不良反应的风险，尤其是肾脏不良反应的风险可能更大。严重肾功能损害患者的安全性和药代动力学数据有限，肾脏恶化的风险增加[见]不良反应]。先前存在的肾功能不全和多周期的佐美达和其他双膦酸盐是佐美达随后肾脏恶化的危险因素。如有可能，应查明和处理易导致肾脏恶化的因素，如脱水或使用其他肾毒性药物。
对于伴有严重肾功能损害的恶性肿瘤高钙血症患者，只有在评估治疗的风险和益处后才应考虑佐美达治疗剂量和给药方法]。在临床研究中，排除血清肌酐大于400 μmol/L或大于4.5 mg/dL的患者。
对于伴有严重肾功能损害的骨转移患者，不推荐佐美达治疗。在临床研究中，排除了血清肌酐大于265 μmol/L或大于3.0 mg/dL的患者，564例患者中只有8例接受Zometa 4mg / min输注，基线肌酐大于2 mg/dL。肌酐清除率低于30ml /min的患者的药代动力学数据有限[见]临床药理学]。
颌骨骨坏死
颌骨骨坏死(ONJ)主要发生在静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中，包括佐美达。这些患者中的许多人还在接受化疗和皮质类固醇，这可能是ONJ的危险因素。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。
上市后的经验和文献表明，基于肿瘤类型(晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤)和牙齿状况(拔牙、牙周病、局部创伤包括假牙不合适)的ONJ报告频率更高。许多ONJ的报告涉及有局部感染迹象的患者，包括骨髓炎。
癌症患者应保持良好的口腔卫生，并在使用双膦酸盐治疗前进行预防性牙科检查。
在治疗期间，这些患者应尽可能避免侵入性牙科手术。对于在接受双膦酸盐治疗时出现ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有数据表明停止双膦酸盐治疗是否会降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划[见]不良反应]。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验中，在服用双膦酸盐(包括Zometa)的患者中，有严重的、偶尔的失能性骨、关节和/或肌肉疼痛的报道。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发[见]不良反应]。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
非典型股骨粗隆下骨折和股骨骨干骨折在接受双膦酸盐治疗的患者中有报道，包括佐美达。这些骨折可发生在股骨干的任何位置，从小粗隆下方到髁上关节上方，方向为横向或短斜向，无粉碎迹象。这些骨折发生在很少或没有外伤之后。患者在出现完全性股骨骨折前几周到几个月可能会出现大腿或腹股沟疼痛。骨折通常是双侧的;因此，在接受过双膦酸盐治疗的股骨骨干骨折患者中，应检查对侧股骨。这些骨折愈合不良也有报道。许多病例报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松或地塞米松)治疗。与双膦酸盐治疗的因果关系尚未确定。
任何有双膦酸盐暴露史的患者，在没有外伤的情况下出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估。对于疑似非典型股骨骨折的患者，应根据个体获益风险评估，在对患者进行评估之前考虑停用佐美达治疗。目前尚不清楚停止治疗后非典型股骨骨折的风险是否继续。
哮喘患者
虽然在佐美达的临床试验中没有观察到，但有报道称，接受双膦酸盐治疗的阿司匹林敏感患者出现支气管收缩。
肝损伤
使用佐美达治疗肝功能不全患者恶性肿瘤高钙血症的临床数据有限，这些数据不足以为这些患者的剂量选择或如何安全使用佐美达提供指导。
孕期使用
双膦酸盐，如佐美达，被纳入骨基质中，经过数周至数年的时间，从那里逐渐释放出来。如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，可能存在胎儿损伤(例如骨骼和其他异常)的风险。
佐美达可能对孕妇造成胎儿伤害。在怀孕大鼠的生殖研究中，相当于人体全身暴露量2.4或4.8倍的皮下剂量导致植入前和植入后的损失，可存活胎儿的减少以及胎儿骨骼、内脏和外部畸形。目前还没有对孕妇进行充分和良好的对照研究。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[见]特定人群使用]。
低钙血症
在佐美达治疗的患者中有过低钙的报道。心律失常和神经系统不良事件(癫痫发作、手足搐搦和麻木)已报道继发于严重低钙血症病例。在某些情况下，低钙血症可能危及生命。当佐美达与已知引起低钙血症的药物同时使用时，应谨慎，因为可能会发生严重的低钙血症药物的相互作用]。在使用佐美达之前，应测量血清钙，并纠正低钙血症。适当补充患者钙和维生素D。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
对小鼠和大鼠进行了标准终生致癌性生物测定。小鼠分别口服0.1、0.5、2.0 mg/kg/天的唑来膦酸。在所有治疗组中，男性和女性哈德氏腺腺瘤的发生率都有所增加(剂量≥0.002倍于人静脉注射剂量4mg，基于相对体表面积的比较)。给大鼠口服0.1、0.5、2.0 mg/kg/天的唑来膦酸。未观察到肿瘤发生率增加(根据相对体表面积的比较，剂量≤人体静脉注射剂量4mg的0.2倍)。
唑来膦酸在Ames细菌致突变性试验、中国仓鼠卵巢细胞试验或中国仓鼠基因突变试验中均无遗传毒性，无论是否有代谢激活。唑来膦酸对小鼠无遗传毒性在活的有机体内大鼠微核试验。
雌性大鼠在交配前15天开始皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg/天的唑来膦酸，直至妊娠结束。在高剂量组中观察到的效果(基于AUC比较，静脉注射剂量为4mg后，全身暴露量是人类全身暴露量的1.2倍)包括抑制排卵和减少怀孕大鼠的数量。在中剂量组(根据AUC比较，静脉注射剂量为4mg后，全身暴露量是人体全身暴露量的0.2倍)和高剂量组观察到的影响包括植入前损失增加，植入物和活胎数量减少。
特定人群使用
怀孕
妊娠D类(见警告和注意事项］
佐美达在孕妇中的应用还没有充分和良好的对照研究。佐美达可能对孕妇造成胎儿伤害。双膦酸盐，如佐美达，被纳入骨基质，并在数周至数年内逐渐释放。二膦酸盐进入成人骨骼的程度，以及可释放回体循环的量，与二膦酸盐使用的总剂量和持续时间直接相关。虽然没有关于人类胎儿风险的数据，但双膦酸盐确实对动物胎儿造成伤害，动物数据表明，双膦酸盐进入胎儿骨骼的量大于进入母体骨骼的量。因此，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤(例如骨骼和其他异常)的风险。诸如停止双膦酸盐治疗到受孕之间的时间、使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)等变量对这种风险的影响尚未确定。如果在怀孕期间使用本品，或者患者在服用本品期间或服药后怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。
雌性大鼠在交配前15天开始并持续妊娠期间皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg/天剂量的唑来膦酸，中剂量组和高剂量组的死产数量增加，新生儿存活率降低(根据AUC比较，这是静脉注射剂量为4 mg后人类全身暴露量的≥0.2倍)。在所有剂量组中均观察到母体不良反应(基于AUC比较，静脉注射剂量为4mg后全身暴露量≥0.07倍)，包括允许分娩的妊娠大鼠难产和围产期死亡。产妇死亡率可能与药物诱导的骨骼钙动员抑制有关，导致围产期低钙血症。这似乎是一种双磷酸盐类效应。
在妊娠期间给予皮下剂量为0.1、0.2或0.4 mg/kg/天的唑来膦酸的怀孕大鼠中，在中剂量组和高剂量组观察到不良胎儿效应(根据AUC比较，全身暴露量分别是静脉注射剂量为4 mg后人体全身暴露量的2.4和4.8倍)。这些不良反应包括植入前后损失的增加，存活胎儿的减少，胎儿骨骼、内脏和外部畸形。在高剂量组中观察到的胎儿骨骼效应包括未骨化或不完全骨化的骨骼，增厚、弯曲或缩短的骨骼，波浪状的肋骨和缩短的颌骨。高剂量组观察到的其他胎儿不良反应包括晶状体缩小、小脑发育不全、肝叶缩小或缺失、肺叶缩小、血管扩张、腭裂和水肿。在低剂量组中也观察到骨骼变异(根据AUC比较，静脉注射剂量为4mg后，全身暴露量是人类全身暴露量的1.2倍)。在高剂量组中观察到母体毒性的迹象，包括体重和食物消耗的减少，表明在本研究中达到了最大暴露水平。
妊娠兔在妊娠期间皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg/天唑来膦酸(根据相对体表面积的比较，≤人静脉注射剂量4 mg的0.5倍)，未观察到不良胎儿效应。所有治疗组(根据相对体表面积的比较，剂量≥人静脉注射剂量4mg的0.05倍)均发生产妇死亡和流产。母体不良反应与药物性低钙血症有关，也可能由药物性低钙血症引起。
哺乳期妇女
目前尚不清楚唑来膦酸是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于佐美达对哺乳婴儿可能产生严重不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停止使用该药物。唑来膦酸能长期与骨结合，并可在数周至数年内释放。
儿童使用
佐美达不适合儿童使用。
在一项为期一年的主动对照试验中，152名儿童受试者(74名接受唑来膦酸治疗)研究了唑来膦酸的安全性和有效性。入组人群为严重成骨不全症患者，年龄1-17岁，55%为男性，84%为白种人，平均腰椎骨密度(BMD)为0.431 gm/cm²，比年龄匹配对照组(BMD z评分为-2.7)的平均值低2.7个标准差。一年后，观察到唑来膦酸治疗组骨密度增加。然而，个体严重成骨不全患者的骨密度变化并不一定与骨折风险或慢性骨痛的发生率或严重程度相关。佐美达在儿童中观察到的不良事件，除了先前在恶性肿瘤或骨转移性高钙的成人治疗中观察到的不良事件外，没有提出任何新的安全性发现。然而，在儿科患者中更常见的不良反应包括发热(61%)、关节痛(26%)、低钙血症(22%)和头痛(22%)。除关节痛外，这些反应最常发生在第一次输注后3天内，重复给药后较不常见。由于佐美达在骨骼中的长期保留，只有当潜在的益处大于潜在的风险时，佐美达才应该用于儿童。
10例严重成骨不全患者(3-8岁4例，9-17岁6例)经0.05 mg/kg剂量30 min后，平均Cmax和AUC(0-last)分别为167 ng/mL和220 ng•h/mL。唑来膦酸在儿童患者中的血药浓度时间曲线呈多指数下降，在成人癌症患者中也观察到，剂量约为等量mg/kg。
老年使用
佐美达治疗恶性肿瘤高钙血症的临床研究包括34例65岁及以上的患者。与年轻患者相比，接受佐美达治疗的老年患者在缓解率或不良反应方面没有显著差异。佐美达治疗65岁以上多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的对照临床研究显示，老年和年轻患者的疗效和安全性相似。由于肾功能下降在老年人中更为常见，因此应特别注意监测肾功能。
过量
佐美达急性过量的临床经验有限。在临床试验中，两名患者在5分钟内接受了32毫克佐美达。两名患者均未出现任何临床或实验室毒性。过量可引起临床显著的低钙血症、低磷血症和低镁血症。临床相关的血清钙、磷、镁水平降低应分别通过静脉给药葡萄糖酸钙、磷酸钾或磷酸钠和硫酸镁来纠正。
在一项4毫克唑来膦酸对乳腺癌患者的开放标签研究中，一名女性患者错误地接受了单剂量48毫克的唑来膦酸。用药过量2天后，患者出现单次高热(38°C)，治疗后消退。所有其他评估均正常，患者在用药过量7天后出院。
一名非霍奇金淋巴瘤患者接受唑来膦酸治疗，每日4mg，连续4天，总剂量为16mg。患者出现感觉异常和肝功能检查异常，GGT升高(近100 U/L，各值未知)。此案的结果尚不清楚。
在对照临床试验中，与相同剂量的15分钟静脉输注相比，佐美达4mg静脉输注超过5分钟已被证明会增加肾毒性的风险。在对照临床试验中，与Zometa 4mg相比，Zometa 8mg已被证明与肾毒性风险增加相关，即使是作为15分钟静脉输注，并且与恶性肿瘤高钙血症患者的额外益处无关[见]剂量和给药方法]。
禁忌症
对唑来膦酸或佐美达的任何成分过敏
据报道，过敏反应包括罕见的荨麻疹和血管性水肿，以及非常罕见的过敏反应/休克不良反应]。
临床药理学
作用机制
唑来膦酸的主要药理作用是抑制骨吸收。虽然抗吸收机制尚不完全清楚，但有几个因素被认为有助于这一作用。在体外唑来膦酸抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡。唑来膦酸还通过与骨的结合，阻止矿化骨和软骨的破骨细胞吸收。唑来膦酸抑制肿瘤释放的各种刺激因子诱导的破骨细胞活性和骨钙释放的增加。
药效学
恶性肿瘤高钙血症(HCM)患者的临床研究表明，单剂量佐美达输注与血清钙、磷下降和尿钙、磷排泄增加有关。
破骨细胞过度活跃导致过度骨吸收是恶性肿瘤高钙血症(HCM，肿瘤诱导的高钙血症)和转移性骨病的潜在病理生理紊乱。当骨被吸收时，钙过多地释放到血液中，导致多尿和胃肠道紊乱，并伴有进行性脱水和肾小球滤过率降低。这反过来又导致肾脏钙的吸收增加，形成一个系统性高钙血症恶化的循环。因此，减少过度骨吸收和维持足够的液体给药是治疗恶性肿瘤高钙血症的必要条件。
恶性肿瘤高钙血症患者根据其病理生理机制一般可分为体液性高钙血症和肿瘤侵骨性高钙血症两组。在体液性高钙血症中，破骨细胞被激活，骨吸收受到诸如甲状旁腺激素相关蛋白等因子的刺激，这些因子由肿瘤制造并在全身循环。体液性高钙血症通常发生在肺或头颈部的鳞状细胞恶性肿瘤或泌尿生殖系统肿瘤，如肾细胞癌或卵巢癌。这些患者的骨骼转移可能不存在或极少发生。
肿瘤细胞对骨骼的广泛侵袭也可导致高钙血症，这是由于局部肿瘤产物刺激破骨细胞对骨骼的吸收。通常与局部高钙血症相关的肿瘤包括乳腺癌和多发性骨髓瘤。
恶性肿瘤高钙血症患者的血清总钙水平可能不能反映高钙血症的严重程度，因为通常伴有低白蛋白血症。理想情况下，离子钙水平应用于诊断和跟踪高钙血症;然而，在许多临床情况下，这些药物并不普遍或迅速可用。因此，调整血清总钙值以适应白蛋白水平的差异(校正血清钙，CSC)常被用来代替电离钙的测量;在这种类型的计算中使用了几种图(参见剂量和给药方法]。
药物动力学
高钙血症患者的药代动力学数据尚不清楚。
分布
64例癌症和骨转移患者接受单次或多次(q 28天)5分钟或15分钟滴注2、4、8或16 mg佐美达。唑来膦酸输注后血浆浓度下降符合一个三相过程，从输注结束时的峰值浓度迅速下降到输注后24小时Cmax的1%以下，药物早期处置阶段的总体半衰期为t½α 0.24小时和t½β 1.87小时。唑来膦酸的终末消除期延长，输注后第2天至第28天血浆浓度极低，终末消除半衰期为146小时。唑来膦酸血药浓度-时间曲线(AUC0-24h)下面积在2 ~ 16 mg之间呈剂量正比关系。唑来膦酸在三个周期内的积累较低，周期2和3与1的平均AUC0-24h比值分别为1.13±0.30和1.16±0.36。
在体外离体研究表明唑来膦酸对人体血液细胞成分的亲和力较低，在30 ng/mL至5000 ng/mL浓度范围内，平均血药浓度比为0.59。在体外当唑来膦酸浓度为2 ng/mL时，血浆蛋白结合率为60%，当唑来膦酸浓度为2000 ng/mL时，血浆蛋白结合率为77%。
新陈代谢
唑来膦酸在体外不抑制人P450酶。唑来膦酸不进行生物转化在活的有机体内．在动物实验中，只有不到3%的静脉注射剂量在粪便中被发现，其余的量要么在尿液中被恢复，要么被骨骼吸收，这表明药物通过肾脏被完整地排出。静脉注射剂量为20nci14c -唑来膦酸在一例癌症和骨转移患者的尿液中仅检出一种与母药色谱性质相同的放射性物质，提示唑来膦酸未被代谢。
排泄
在64例癌症和骨转移患者中，平均(±SD) 39±16%的唑来膦酸剂量在24小时内从尿中恢复，第2天后仅在尿中发现微量药物。0-24小时尿液中药物排泄的累积百分比与剂量无关。0-24小时内未在尿液中恢复的药物平衡，代表药物可能与骨骼结合，被缓慢释放回体循环，引起观察到的长期低血浆浓度。唑来膦酸0 ~ 24小时肾脏清除率为3.7±2.0 L/h。
唑来膦酸清除率与剂量无关，但取决于患者的肌酐清除率。在一项针对癌症和骨转移患者的研究中，将4 mg剂量的唑来膦酸的输注时间从5分钟(n=5)增加到15分钟(n=7)，导致唑来膦酸输注结束时浓度降低34% ([mean±SD] 403±118 ng/mL vs 264±86 ng/mL)，总AUC增加10%(378±116 ng x h/mL vs 420±218 ng x h/mL)。AUC均值之间的差异无统计学意义。
特殊人群
儿科
佐美达不适合儿童使用[见]特定人群使用]。
老年病学
在38岁至84岁的癌症和骨转移患者中，唑来膦酸的药代动力学不受年龄的影响。
比赛
人群药代动力学分析未显示日本和北美(白种人和非裔美国人)癌症和骨转移患者的药代动力学有任何差异。
肝功能不全
没有临床研究评价肝功能损害对唑来膦酸药代动力学的影响。
肾功能不全
在64例癌症患者中进行的药代动力学研究代表了肾功能正常至中度受损的典型临床人群。与肾功能正常患者(N=37)相比，轻度肾功能损害患者(N=15)的血浆AUC平均升高15%，中度肾功能损害患者(N=11)的血浆AUC平均升高43%。对于严重肾功能损害(肌酐清除率低于30ml /min)的患者，Zometa的药代动力学数据有限。根据人群PK/PD模型，肾脏恶化的风险似乎随着AUC的增加而增加，当肌酐清除率为10 mL/min时，其风险增加一倍。肌酐清除率由Cockcroft-Gault公式计算:
| 男性: | (体重单位:kg) x(140 -年龄) |
| (72) x血清肌酐(mg/ 100ml) | |
| 女性 | (0.85) x(上值) |
个体患者佐美达全身清除率可由佐美达人群清除率计算，CL (L/h)=6.5(CrCl/90)0.4．这些公式可用于预测患者的Zometa AUC，其中CL=Dose/AUC0-∞。肾功能正常患者的AUC0-24平均值为0.42 mg•h/L，服用4 mg佐美达后，肌酐清除率为75 mL/min的患者的AUC0-∞计算值为0.66 mg•h/L。然而，基于这些配方调整剂量的有效性和安全性尚未得到前瞻性评估[见]警告和预防措施]。
临床研究
恶性高钙血症
两项相同的多中心、随机、双盲、双虚拟研究在185例患者中进行了佐美达4mg静脉输注5分钟或帕米膦酸盐90mg静脉输注2小时血钙过多的恶性肿瘤（HCM）.注:佐美达4mg静脉输注5分钟已被证明会导致肾毒性风险增加，通过血清肌酐的增加来测量，这可能会进展为肾衰竭。当佐美达4mg作为15分钟静脉输注时，肾毒性和肾衰竭的发生率已被证明降低。佐美达应静脉输注不少于15分钟[见]警告和预防措施和剂量和给药方法]。临床研究中的治疗组在年龄、性别、种族和肿瘤类型方面总体上是平衡的。的平均年龄研究人群是59岁;81%是白种人，15%是黑人，4%是其他种族。60%的患者为男性。最常见的肿瘤类型是肺、乳腺、头颈部和肾脏。
在这些研究中，HCM被定义为校正后的血清钙(CSC)浓度大于或等于12.0 mg/dL (3.00 mmol/L)。主要的疗效变量是完全缓解的患者比例，定义为在药物输注后10天内CSC降低到小于或等于10.8 mg/dL (2.70 mmol/L)。
为了评估佐美达与帕米膦酸钠的效果，两项多中心HCM研究在预先计划的分析中结合起来。初步分析的结果显示，到第10天，Zometa 4mg和pamidronate 90mg的校正血清钙正常化的患者比例分别为88%和70% (P=0.002)(见图1)。在这些研究中，Zometa 8mg没有比Zometa 4mg有额外的益处;然而，佐美达8mg的肾毒性风险明显高于佐美达4mg。
图1
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综合HCM研究的次要疗效变量包括:第4天校正血清钙(CSC)正常化的患者比例;到第7天CSC正常化的患者比例;HCM复发时间;完全反应的持续时间。HCM复发的时间定义为从研究药物输注到最后一次CSC值低于11.6 mg/dL(低于2.90 mmol/L)的血钙正常化的持续时间(以天为单位)。没有完全缓解的患者被指定为0天的复发时间。完全缓解时间定义为从完全缓解发生到最后一次CSC≤10.8 mg/dL (2.70 mmol/L)的持续时间(以天为单位)。佐美达4mg和帕米膦酸盐90mg的二次分析结果见表11。
表11:合并HCM研究的次要疗效变量
| 完整的反应 | N | 反应率 | N | 反应率 |
| 第4天 | 86 | 45.3% | 99 | 33.3% |
| 第7天 | 86 | * 82.6% | 99 | 63.6% |
| 反应持续时间 | N | 中位数持续时间(天) | N | 中位数持续时间(天) |
| 复发的时间 | 86 | 30 * | 99 | 17 |
| 完全反应持续时间 | 76 | 32 | 69 | 18 |
| *与帕米膦酸盐90mg相比P < 0.05。 | ||||
多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的临床试验
表12描述了Zometa在多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中的三个随机试验的疗效人群概述。这些试验包括一项针对乳腺癌和多发性骨髓瘤的帕米膦酸对照研究，一项针对前列腺癌的安慰剂对照研究，以及一项针对其他实体肿瘤的安慰剂对照研究。前列腺癌研究需要既往骨转移的记录和激素治疗期间连续3次psa升高的记录。另一项安慰剂对照实体肿瘤研究包括乳腺癌和前列腺癌以外的恶性肿瘤骨转移患者，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、胃肠道/泌尿生殖系统癌、头颈癌等。这些试验分为核心阶段和延伸阶段。在实体瘤、乳腺癌和多发性骨髓瘤试验中，由于高比例的患者没有选择参加延长期，因此仅评估了核心期的疗效。在前列腺癌试验中，评估了核心期和延伸期的疗效，显示Zometa在前15个月的疗效在接下来的9个月里没有下降或改善。这些临床试验的设计不允许评估超过一年的佐美达治疗是否有益。佐美达的最佳用药时间尚不清楚。
由于存在肾毒性，这些研究被修改了两次。佐美达滴注时间由5分钟增加至15分钟。在所有患者累积后，在继续给药和随访的同时，由于毒性，使用8mg佐美达治疗组的患者切换到4mg。随机分配到佐美达8mg组的患者不包括在这些分析中。
表12:III期研究的疗效人群概述
| 患者人群 | 不。的患者 | Zometa剂量 | 控制 | 中位持续时间(计划持续时间):佐美达4mg |
| 多发性骨髓瘤或转移性乳腺癌 | 1648年 | 4和8* mg, Q3-4周 | 帕米膦酸盐90毫克，3-4周 | 12.0个月(13个月) |
| 转移性前列腺癌 | 643 | 4和8* mg Q3周 | 安慰剂 | 10.5个月(15个月) |
| 乳腺癌或前列腺癌以外的转移性实体瘤 | 773 | 4和8* mg Q3周 | 安慰剂 | 3.8个月(9个月) |
| *随机分配到8mg佐美达组的患者不包括在本说明书中的任何分析中 | ||||
每项研究评估骨骼相关事件(SREs)，定义为以下任何一种:病理性骨折、骨放射治疗、骨手术或脊髓压迫。仅在前列腺癌研究中，由于疼痛增加而改变抗肿瘤治疗是一种SRE。计划分析包括研究期间发生SRE的患者比例和到第一次SRE的时间。表13给出了两项佐美达安慰剂对照研究的结果。
表13:佐美达与安慰剂在前列腺癌或其他实体瘤骨转移患者中的比较
| 研究 | 1 . SRE患者比例分析1 | 2第一次SRE的时间分析 | |||||
| 研究组和患者编号 | 比例 | 区别2& 95% ci | 假定值 | 中位数(天) | 风险比3.& 95% ci | 假定值 | |
| 前列腺癌 | 佐美达4mg (n=214) | 33% | -11% (-20%, -1%) |
0.02 | 没有达到 | 0.67 (0.49, 0.91) |
0.011 |
| 安慰剂组(n = 208) | 44% | 321 | |||||
| 实体肿瘤 | 佐美达4mg (n=257) | 38% | -7% (-15%, 2%) |
0.13 | 230 | 0.73 (0.55, 0.96) |
0.023 |
| 安慰剂组(n = 250) | 44% | 163 | |||||
| 1行为= Skeletal-Related事件 2佐美达4mg SRE患者与安慰剂患者比例的差异。 3.佐美达4mg与安慰剂首次发生SRE的风险比。 |
|||||||
在乳腺癌和骨髓瘤试验中，通过比较Zometa和帕米膦酸盐90mg对SRE患者比例的非效性分析来确定疗效。该分析需要估计帕米膦酸盐的疗效。三个帕米膦酸钠安慰剂对照试验中1128例患者的历史数据表明，帕米膦酸钠使SRE患者的比例降低了13.1% (95% CI=7.3%， 18.9%)。佐美达与帕米膦酸钠治疗的比较结果见表14。
表14:佐美达与帕米膦酸钠在多发性骨髓瘤或乳腺癌骨转移患者中的比较
| 研究 | 1 . SRE患者比例分析1 | 2第一次SRE的时间分析 | |||||
| 研究组和患者编号 | 比例 | 区别2& 95% ci | 假定值 | 中位数(天) | 风险比3.& 95% ci | 假定值 | |
| 多发性骨髓瘤和乳腺 | 佐美达4mg (n=561) | 44% | -2% (-7.9%, 3.7%) |
0.46 | 373 | 0.92 (0.77, 1.09) |
0.32 |
| 癌症 | 磷酸盐(n = 555) | 46% | 363 | ||||
| 1行为= Skeletal-Related事件 2佐美达4mg与帕米膦酸盐90mg SRE患者比例的差异。 3.佐美达4mg与帕米膦酸盐90mg首次发生SRE的风险比。 |
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患者信息
- 患者应告知他们的医生，如果他们有肾脏问题之前给予佐美达。
- 应告知患者在佐美达治疗过程中进行血液检查(血清肌酐)的重要性。
- 如果患者怀孕或计划怀孕，或正在哺乳，则不应给予佐美达。
- 应建议患者在佐美达治疗前进行牙科检查，并应在治疗期间避免进行侵入性牙科手术。
- 应告知病人良好口腔卫生、例行牙科护理及定期牙科检查的重要性。
- 应建议患者立即向医生报告任何口腔症状，如牙齿松动、疼痛、肿胀或溃疡或口腔溃疡无法愈合放电佐美达治疗期间。
- 患者多发性骨髓瘤和骨转移应该建议服用500毫克的口服钙补充剂和含有400国际单位的多种维生素维生素D日报。
- 应建议患者报告任何大腿，臀部，或腹股沟疼痛。目前尚不清楚是否有风险非典型的股骨骨折停止治疗后继续。
- 患者应了解最常见的副作用包括:贫血恶心、呕吐、便秘、腹泻、疲劳、发热、虚弱、下肢水肿、厌食症体重减轻，骨痛，肌痛，关节痛，背部疼痛，恶性肿瘤加重，头痛，头晕，失眠，感觉异常，呼吸困难咳嗽、腹痛。
- 曾有阿司匹林敏感患者接受包括唑来膦酸在内的双膦酸盐治疗后出现支气管收缩的报道。在服用唑来膦酸之前，患者应告知医生是否对阿司匹林敏感。
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