Zohydro呃

描述

ZOHYDRO呃(双酒石酸氢可酮)缓释胶囊是硬的明胶口服胶囊。酒石酸氢可酮是一种阿片样物质受体激动剂以细小的白色晶体或结晶粉末的形式出现。

化学名称为4,5(α)-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡-6- 1酒石酸盐(1:1)水合物(2:5)或吗啡-6- 1,4,5 -环氧-3-甲氧基-17-甲基- (5 α)-， [R (R*， R*)]-2,3-二羟基丁二酸酯(1:1)水合物(2:5)。其结构公式如下:

每个ZOHYDRO ER胶囊含有10毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40毫克或50毫克的重酒石酸氢可酮和以下非活性成分:糖球NF、羟丙纤维素USP、甲基丙烯酸氨共聚物NF、二氧化硅NF、滑石粉USP、聚氧聚乙烯NF和聚vidone USP。这些胶囊壳含有二氧化钛、FD&C蓝色#1、FD&C红色#40、FDA黄色氧化铁、FD&C红色#3、FDA黑色氧化铁、FDA红色氧化铁和明胶。

迹象

ZOHYDRO^®ER(双酒石酸氢可酮)适用于严重到需要每日、全天候、长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的疼痛管理。

使用限制

• 因为即使按推荐剂量使用，类阿片也有成瘾、滥用和误用的风险，而且类阿片缓释制剂过量使用和死亡的风险更大[见]警告和预防措施]，保留ZOHYDRO ER用于替代治疗方案(例如，非阿片类镇痛药或立即释放阿片类镇痛药)无效、不能耐受或不足以提供足够的疼痛管理的患者。
• ZOHYDRO ER不作为按需(prn)镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药信息

ZOHYDRO ER应仅由在使用强效阿片类药物管理慢性疼痛方面具有知识的医疗保健专业人员开处方。

ZOHYDRO ER的日剂量，单次剂量大于40mg，或总日剂量大于80mg，仅适用于已确定对相当效价阿片类药物耐受的患者。阿片类药物耐受的患者是那些在一周或更长时间内接受至少60mg /天口服吗啡，25mcg /小时透皮芬太尼，30mg /天口服羟考酮，8mg /天口服氢吗啡酮，25mg /天口服氢吗啡酮，60mg /天口服氢可酮，或等镇痛剂量的其他阿片类药物的患者。

• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和预防措施]。
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和预防措施]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内以及随后使用ZOHYDRO ER增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和预防措施]。

指导患者整个吞下ZOHYDRO ER胶囊[见患者信息]。粉碎、咀嚼或溶解ZOHYDRO ER胶囊中的小珠将导致氢可酮无法控制的释放，并可能导致过量或死亡警告和预防措施]。

ZOHYDRO ER每日口服两次(每12小时一次)

初始剂量

ZOHYDRO ER作为首选阿片类镇痛药的应用(opioid-naïve患者)

开始使用ZOHYDRO ER，每12小时服用一粒10毫克胶囊。

对阿片类药物不耐受的患者使用ZOHYDRO ER

非阿片类药物耐受患者的起始剂量为每12小时口服10mg ZOHYDRO ER。

对阿片类药物不耐受的患者使用较高的起始剂量可能导致致命的呼吸抑制。(见警告和预防措施]。

从口服氢可酮制剂到ZOHYDRO ER的转化

接受其他口服含氢可酮制剂的患者可通过将患者每日口服氢可酮总剂量除以一半并每12小时以ZOHYDRO ER给药来转换为ZOHYDRO ER。

从其他口服阿片类药物到ZOHYDRO ER的转化

当开始ZOHYDRO ER治疗时，停用所有其他全天候阿片类药物。

不同阿片类药物和产品的相对效力在患者之间存在差异。因此，在确定ZOHYDRO ER的总日剂量时，建议采用保守方法。低估患者24小时口服氢可酮剂量并提供抢救药物(例如，立即释放阿片类药物)比高估24小时口服氢可酮剂量并处理因过量引起的不良反应更安全。

在一项具有开放标签滴定期的ZOHYDRO ER临床试验中，患者使用表1作为ZOHYDRO ER初始剂量的指南，从先前的阿片类药物转换为ZOHYDRO ER。为了获得ZOHDYRO ER的初始剂量，首先使用表1将先前口服阿片类药物转换为氢可酮每日总剂量，然后将计算的每日氢可酮剂量减少25%，以考虑不同阿片类药物相对效价的患者间差异。

在使用表1中的信息时，请考虑以下几点:

• 这是不等镇痛剂量表
• 本表中的换算系数仅用于换算从列出的口服阿片类镇痛药之一来ZOHYDRO ER。
• 表不能被用来转换从和另一种阿片类药物。这样做将导致对新阿片类药物剂量的高估，并可能导致致命的过量。

表1。到ZOHYDRO ER的转换因子(非等镇痛剂量)

既往口服阿片类药物	口服剂量(mg)	近似口腔换算系数
氢可酮	10	1
羟考酮	10	1
美沙酮	10	1
羟吗啡酮	5	2
Hydromorphone	3.75	2.67
吗啡	15	0.67
可待因	One hundred.	0.10
本表中的转换比率仅用于从当前阿片类药物治疗到ZOHYDRO ER的转换。

使用表1计算ZOHYDRO ER的估计日剂量:

• 对于使用单一阿片类药物的患者，将当前阿片类药物的每日总剂量求和，然后将每日总剂量乘以近似口服转换因子，计算出口服氢可酮的近似每日剂量。将每日剂量分成两半，每12小时给药一次。
• 对于使用一种以上阿片类药物治疗方案的患者，计算每种阿片类药物的口服氢可酮的近似剂量，并将总数相加，得到氢可酮的近似总日剂量。每日剂量应分成两半，每12小时给药一次。
• 对于使用固定比例阿片类/非阿片类镇痛产品方案的患者，在转换中仅使用这些产品的阿片类成分。
• 将计算的每日口服氢可酮剂量减少25%

如有必要，请将剂量四舍五入至最接近的ZOHYDRO ER强度，并以该剂量开始治疗。

从单一阿片类药物到ZOHYDRO ER的转换示例

步骤1:计算阿片类药物的每日总剂量(本例中为缓释羟吗啡酮);每日两次羟吗啡酮15mg =每日羟吗啡酮总剂量30mg。

步骤2:根据表1中当前阿片类药物的每日总剂量计算口服氢可酮的近似等效剂量;每日羟吗啡酮总剂量30mg × 2 =每日口服氢可酮60mg。每日剂量应分成两半，每12小时给药一次。

第三步:计算大约的起始剂量，即每12小时30毫克ZOHYDRO ER。如果有必要，四舍五入到适当的ZOHYDRO ER胶囊强度。密切观察和频繁滴定是必要的，直到疼痛管理稳定的新阿片类药物。监测患者阿片类药物戒断的体征和症状，或将患者转换为ZOHYDRO ER后过度镇静/毒性的迹象。

ZOHYDRO ER的剂量可以逐渐调整，最好每3至7天每12小时增加10mg，直到达到足够的疼痛缓解和可接受的不良反应。

美沙酮到ZOHYDRO ER的转化

当从美沙酮转为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮和其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前剂量暴露的函数而有很大差异。美沙酮的半衰期很长，容易在血浆中积聚。

从透皮芬太尼到ZOHYDRO ER的转化

ZOHYDRO ER治疗可在芬太尼透皮贴片去除后18小时开始。虽然没有对这种转化进行系统的评估，但保守的氢可酮剂量，大约每12小时10毫克的ZOHYDRO ER，最初应该取代每25微克/小时芬太尼透皮贴剂。在从透皮芬太尼到ZOHYDRO ER的转换过程中密切跟踪患者，因为这种转换的文献经验有限。

滴定和维持治疗

单独滴定ZOHYDRO ER至提供足够镇痛和最小化不良反应的剂量。持续重新评估接受ZOHYDRO ER治疗的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展[见]警告和预防措施]。在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要调整ZOHYDRO ER的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药的救援药物。如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加ZOHYDRO ER剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。由于稳态血浆浓度在3天内接近，ZOHYDRO ER的剂量调整，最好每12小时增加10mg，可以每3至7天进行一次。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量，在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

严重肝功能损害患者的剂量调整

严重肝功能损害患者的氢可酮血浆浓度可能高于功能正常的患者。因此，开始治疗时每12小时10mg，并仔细滴定，同时监测呼吸抑制、镇静和低血压。轻度或中度肝功能损害患者不需要调整ZOHYDRO ER的起始剂量临床药理学]。

停止使用ZOHYDRO ER

不要突然停止使用ZOHYDRO ER。当患者不再需要ZOHYDRO ER治疗时，根据表2中的时间表逐渐减少剂量，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现上述体征或症状，应将剂量提高到原来的水平，并缓慢减量，可通过增加减量间隔或减少剂量变化量，或两者并用。

表2。ZOHYDRO ER锥度表用于3期研究

开始减量时的稳定剂量	锥形时间表
20毫克至30毫克q12h*	第1天和第2天，每12小时10毫克 第三天，停止
每12小时40毫克至70毫克	第1天和第2天，每12小时40毫克 第3天和第4天20mg q12h 第5天和第6天，每12小时10毫克 第七天，停止
每12小时80毫克至100毫克	80mg q12h，第1天和第2天 第3天和第4天60mg q12h 第5天和第6天，每12小时40毫克 第7天和第8天20mg q12h 第9天和第10天，每12小时10毫克 第11天，停止
*q12h =每12小时

3期试验未研究每12小时(q12h) 100 mg以上的剂量。对于超过100mg q12h的患者，每2至4天逐渐降低剂量。应密切监测患者阿片类药物戒断的体征和症状，这可能表明需要更缓慢地减少。

如何提供

剂型及剂量

10毫克	白色不透明	黑色墨水“Z310 10mg”
15毫克	淡绿色和白色不透明	黑色墨水“Z315 15mg”
20毫克	浅绿色不透明	黑色墨水“Z320 20mg”
30毫克	深蓝色和白色不透明	黑色墨水“Z330 30mg”
40毫克	深褐色和白色不透明	黑色墨水“Z340 40mg”
50毫克	深棕色不透明	黑色墨水“Z350 50mg”

储存和处理

ZOHYDRO ER缓释胶囊在60计数瓶中提供，儿童封闭如下:

强度	胶囊颜色(年代)	胶囊的文本	NDC数量
10毫克	白色不透明	黑色墨水“Z310 10mg”	65224-310-60
15毫克	淡绿色和白色不透明	黑色墨水“Z315 15mg”	65224-315-60
20毫克	浅绿色不透明	黑色墨水“Z320 20mg”	65224-320-60
30毫克	深蓝色和白色不透明	黑色墨水“Z330 30mg”	65224-330-60
40毫克	深褐色和白色不透明	黑色墨水“Z340 40mg”	65224-340-60
50毫克	深棕色不透明	黑色墨水“Z350 50mg”	65224-350-60

ZOHYDRO ER含有重酒石酸氢可酮，这是一种受管制物质，受管制物质法案附表II管制。氢可酮，像所有阿片类药物一样，容易转移和滥用，应相应处理。应指示患者及其家属处理任何不再需要的ZOHYDRO ER胶囊。

ZOHYDRO ER可能成为盗窃和转移的目标。医疗保健专业人员应联系他们的州医学委员会、州药房委员会或州控制委员会，了解如何检测或防止本产品的转移。

医疗保健专业人员应建议患者将ZOHYDRO ER存放在安全的地方，最好是上锁，儿童和其他非护理人员无法接触到。

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制的室温]。

按照USP的定义，在密封的容器中分配，并有一个防儿童封闭。

建议患者在不再需要处方中任何未使用的胶囊时，尽快按照当地国家的指导方针和/或法规处置[见]患者信息]。

分销:Pernix Therapeutics, LLC, Morristown, NJ 07960。我们。修订日期:2016年12月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和预防措施]
• 危及生命的呼吸抑制警告和预防措施]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和预防措施]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和预防措施]
• 肾上腺功能不全[见]警告和预防措施]
• 严重低血压[见警告和预防措施]
• 胃肠道不良反应[见警告和预防措施]
• 癫痫(见警告和预防措施]
• 退出(见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

ZOHYDRO ER的安全性在总共1148名患者的3期临床试验中进行了评估。

表3列出了安慰剂对照试验中最常见的不良反应，发生频率高于安慰剂，受试者患有中度至重度慢性腰痛。

表3。在开放标签滴定期和/或双盲治疗期间，治疗中出现的不良事件≥2%的受试者，按首选术语-治疗受试者的数量(%)(在患有中重度慢性腰痛的阿片类药物患者中进行的安慰剂对照研究)

	开放标签滴定期	双盲治疗期
	ZOHYDRO呃	ZOHYDRO呃	安慰剂
首选项	(n = 510)	(n = 151)	(n = 151)
便秘	56 (11%)	12 (8%)	0 (0%)
恶心想吐	50 (10%)	11 (7%)	5 (3%)
嗜眠症	24 (5%)	1 (1%)	0 (0%)
乏力	21 (4%)	1 (1%)	2 (1%)
头疼	19 (4%)	0 (0%)	2 (1%)
头晕	17 (3%)	3 (2%)	1 (1%)
口干	16 (3%)	0 (0%)	0 (0%)
呕吐	14 (3%)	7 (5%)	1 (1%)
瘙痒	13 (3%)	0 (0%)	0 (0%)
腹部疼痛	8 (2%)	4 (3%)	0 (0%)
水肿外围	7 (1%)	4 (3%)	0 (0%)
上呼吸道感染	7 (1%)	5 (3%)	1 (1%)
肌肉痉挛	6 (1%)	4 (3%)	2 (1%)
尿路感染	4 (1%)	8 (5%)	3 (2%)
背部疼痛	4 (1%)	6 (4%)	5 (3%)
地震	1 (0%)	4 (3%)	1 (1%)

在3期临床试验中，接受ZOHYDRO ER治疗的受试者报告至少一次的常见(≥1%至<10%)药物不良反应，未在表3中列出:

胃肠道功能紊乱：腹部不适，腹痛，胃食管反流病

一般疾病和行政现场条件：非心源性胸痛，疼痛，周围水肿，发热

伤害、中毒和手术并发症：挫伤，跌倒，足部骨折，关节损伤，关节扭伤，肌肉拉伤，皮肤撕裂伤

调查：血胆固醇升高，谷氨酰转移酶升高

代谢和营养紊乱：脱水、低钾血

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌肉骨骼痛，肌痛，脖子痛，骨关节炎，四肢痛

神经系统紊乱：嗜睡，偏头痛，感觉异常

精神疾病：焦虑，抑郁，失眠

呼吸、胸廓和纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难

皮肤和皮下组织疾病：多汗症，盗汗，皮疹

血管疾病：热平

上市后经验

在批准后使用氢可酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征

在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

速发型过敏反应

过敏反应已报道的成分中所含的ZOHYDRO ER。

雄激素缺乏

长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

药物的相互作用

酒精
对临床的影响:	与ZOHYDRO ER同时使用酒精可导致氢可酮血浆水平升高，并可能导致致命的氢可酮过量。
干预:	指导患者在接受ZOHYDRO ER治疗时不要饮用酒精饮料或使用含有酒精的处方或非处方产品[见]临床药理学
CYP3A4和CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	同时使用ZOHYDRO ER和CYP3A4抑制剂可增加氢可酮的血浆浓度，导致阿片类药物作用增强或延长。当同时使用ZOHYDRO ER和CYP2D6和CYP3A4抑制剂时，这些效果可能更加明显，特别是在达到稳定剂量的ZOHYDRO ER后添加抑制剂时警告和预防措施]。 在停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，氢可酮的血浆浓度会降低[见]临床药理学]，导致对氢可酮产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。
干预:	如果需要同时使用，考虑减少ZOHYDRO ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。经常监测患者呼吸抑制和镇静情况。 如果停用CYP3A4抑制剂，考虑增加ZOHYDRO ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用ZOHYDRO ER和CYP3A4诱导剂可降低氢可酮的血浆浓度临床药理学]，导致对氢可酮产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征[见]警告和预防措施]。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，氢可酮血浆浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能引起严重的呼吸抑制。
干预:	如果有必要同时使用，考虑增加ZOHYDRO ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。如果停用CYP3A4诱导剂，考虑减少ZOHYDRO ER的剂量并监测呼吸抑制的迹象。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和预防措施]
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用ZOHYDRO ER。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[见]药物的相互作用]。
干预:	不建议服用MAOIs的患者或停药后14天内使用ZOHYDRO ER。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低ZOHYDRO ER的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	氢可酮可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者的呼吸抑制迹象，可能比预期的更严重，必要时减少ZOHYDRO ER和/或肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当ZOHYDRO ER与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减少的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

ZOHYDRO ER含有重酒石酸氢可酮，一种附表II管制物质。

滥用

ZOHYDRO ER含有氢可酮，这种物质与其他阿片类药物滥用的可能性很大，包括芬太尼hydromorphone,美沙酮，吗啡，羟考酮羟吗啡酮和他他多。ZOHYDRO ER可以被滥用，并受到误用，滥用，成瘾和犯罪转移[见警告和预防措施]。

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用造成不良后果的风险。

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测阿片类药物滥用和成瘾的迹象止痛剂即使在适当的医疗使用下，产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。药物成瘾是一系列的行为，认知，以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐反复“丢失”处方、篡改处方，以及不愿提供其他医疗保健提供者的先前医疗记录或联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他类阿片一样，ZOHYDRO ER可被转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药、储存和处置是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用ZOHYDRO ER的特定风险

ZOHYDRO ER仅用于口服。滥用ZOHYDRO ER有过量和死亡的风险。同时使用ZOHYDRO ER与酒精和其他药物时，风险增加中枢神经系统镇静剂。服用切割、破碎、咀嚼、碾碎或溶解的ZOHYDRO ER会增加药物释放，并增加过量服用和死亡的风险。

静脉注射滥用，ZOHYDRO ER中的非活性成分可导致局部组织死亡坏死，感染，肺肉芽肿，风险增加心内膜炎心脏瓣膜损伤，栓塞和死亡。注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒．

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如:丁丙诺啡）.持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

ZOHYDRO ER不应突然停用剂量和给药方法]。如果对身体依赖的患者突然停用ZOHYDRO ER，可能会出现戒断综合征。以下一些或全部症状都可能是这种综合征的特征:躁动不安;流泪，鼻液溢，打呵欠，汗水、发冷、肌痛,瞳孔放大．其他体征和症状也可能出现，包括:易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐腹泻血压升高呼吸速率，或者心率。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

上瘾、滥用和误用

ZOHYDRO ER含有氢可酮，一种附表II管制物质。作为一种阿片类药物，ZOHYDRO ER使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险。由于像ZOHYDRO ER这样的缓释产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的氢可酮，过量服用和死亡的风险更大[见]药物滥用和依赖]。

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当处方ZOHYDRO ER的患者中。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方ZOHYDRO ER之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受ZOHYDRO ER的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精成瘾或滥用)或精神疾病(例如:重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该阻止处方ZOHYDRO ER对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如ZOHYDRO ER，但在这类患者中使用，需要对风险和正确使用ZOHYDRO ER进行密集咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。

滥用或误用ZOHYDRO ER，碾碎、咀嚼、鼻吸或注射溶解的产品将导致氢可酮无法控制的释放，并可能导致过量和死亡[见]药物滥用和依赖，过量]。

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配药ZOHYDRO ER时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息]。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量]。二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用ZOHYDRO ER期间的任何时候都可能发生严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。密切监测患者呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内和随后增加ZOHYDRO ER的剂量。

为了减少呼吸抑制的风险，ZOHYDRO ER的适当剂量和滴定是必要的至关重要的(见剂量和给药方法]。当患者从另一种阿片类药物转换时，高估ZOHYDRO ER剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂ZOHYDRO ER，特别是儿童，也可能因氢可酮过量而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长期使用ZOHYDRO ER可导致戒断新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗。(见特定人群使用，患者信息]。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

ZOHYDRO ER与CYP3A4抑制剂合用，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)可能增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物不良反应，这可能导致潜在的致命呼吸抑制[见]危及生命的呼吸抑制]，特别是在达到稳定剂量的ZOHYDRO ER后添加抑制剂时。同样，停用CYP3A4诱导剂，如利福平、卡马西平和苯妥英，在ZOHYDRO er治疗的患者中可能会增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应。在使用ZOHYDRO ER与CYP3A4抑制剂或停用CYP3A4诱导剂治疗的患者中，应频繁密切监测患者，并考虑减少ZOHYDRO ER的剂量，直到达到稳定的药物作用[见]药物的相互作用]。

同时使用ZOHYDRO ER与CYP3A4诱导剂或停用CYP3A4抑制剂可降低氢可酮血浆浓度，降低阿片类药物的疗效，或可能导致对氢可酮产生身体依赖的患者出现戒断综合征。当使用ZOHYDRO ER与CYP3A4诱导剂或停用CYP3A4抑制剂时，应频繁密切监测患者，并考虑增加阿片类药物剂量，如果需要维持足够的镇痛或阿片类药物戒断症状发生[见]药物的相互作用]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡可能是由ZOHYDRO ER与苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

当ZOHYDRO ER与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，向患者和护理人员告知呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们注意与使用其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)相关的过量和死亡风险[见]药物的相互作用和患者咨询信息]。

在接受ZOHYDRO ER治疗期间，患者不得饮用酒精饮料或含有酒精的处方或非处方产品。酒精与ZOHYDRO ER共同摄入可能导致血浆中氢可酮水平升高，并可能导致致命的氢可酮过量临床药理学]。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者。

ZOHYDRO ER在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

ZOHYDRO er治疗患者疗效显著慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停即使在ZOHYDRO ER的推荐剂量下也是如此。

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们可能有改变的药代动力学或改变的清除率。

密切监测这类患者，特别是在启动和滴定ZOHYDRO ER时，以及当ZOHYDRO ER与其他抑制药物同时使用时呼吸．或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

ZOHYDRO ER可能会导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。如果患者维持血压的能力已经因血容量减少而受损，或者同时服用某些中枢神经抑制剂(如吩噻嗪类药物或全身麻醉剂)，则存在额外的风险[见]药物的相互作用]。在开始或滴定ZOHYDRO ER剂量后监测这些患者的低血压迹象。在患有循环冲击， ZOHYDRO ER可能造成血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用ZOHYDRO ER。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

易受CO颅内效应影响的患者₂保留(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤)，ZOHYDRO ER可能会降低呼吸驱动和由此产生的一氧化碳₂潴留可进一步增加颅内压。监测这些患者的镇静和呼吸抑制的迹象，特别是当开始使用ZOHYDRO ER治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤．在意识受损或昏迷的患者中避免使用ZOHYDRO ER。

胃肠道疾病患者使用的风险

ZOHYDRO ER是已知或怀疑的患者的禁忌症胃肠阻碍,包括麻痹性肠梗阻．氢可酮在ZOHYDRO ER中可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎，以防止症状恶化

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

ZOHYDRO ER中的氢可酮可能增加癫痫发作的频率癫痫疾病，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生的风险。监测有以下病史的患者癫痫发作在ZOHYDRO ER治疗期间癫痫发作控制恶化。

撤军

避免使用混合激动剂/拮抗剂(例如，戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(例如，丁丙诺啡)止痛剂在接受完全阿片类激动剂止痛剂的患者中，包括ZOHYDRO ER。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能导致戒断症状[见]药物的相互作用]。

当停用ZOHYDRO ER时，逐渐减少剂量[见剂量和给药方法]。不要突然停止使用ZOHYDRO ER[参见药物滥用和依赖]。

驾驶和操作机械的风险

ZOHYDRO ER可能会损害从事潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神和身体能力。警告患者不要开车或操作危险的机器，除非他们能耐受ZOHYDRO ER的影响，并知道他们对药物的反应。(见临床药理学，患者信息]。

患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(药物指南)。

上瘾、滥用和误用

告知患者使用ZOHYDRO ER，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量或死亡警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用ZOHYDRO ER，并采取措施保护ZOHYDRO ER免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用ZOHYDRO ER或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项]。建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。指导患者采取措施安全地储存ZOHYDRO ER，并通过将未使用的ZOHYDRO ER胶囊冲下厕所来处理。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果ZOHYDRO ER与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在致命的附加效应，除非在卫生保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物。指导患者在使用ZOHYDRO ER治疗期间不要饮用酒精饮料以及含有酒精的处方和非处方产品[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医生，如果他们正在服用或计划服用血清素类药物。(见药物的相互作用]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用ZOHYDRO ER。患者在服用HYSINGLA时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

重要的管理说明

(见剂量和给药方法]

指导患者如何正确服用ZOHYDRO ER，包括:

• 严格按照处方使用ZOHYDRO ER，以减少危及生命的不良反应(如呼吸抑制)的风险[见]警告和注意事项]。
• 整个吞下ZOHYDRO ER胶囊。
• 不要压碎、咀嚼或溶解胶囊或其内容物。
• 在与开处方者讨论是否需要减量治疗方案之前，不要停止使用ZOHYDRO ER。

低血压

告知患者ZOHYDRO ER可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起来[见]警告和注意事项]）.

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应据报道含有ZOHYDRO ER中的成分。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用ZOHYDRO ER可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者生殖潜能，ZOHYDRO ER可造成胎儿伤害，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]。

泌乳

告知患者在使用ZOHYDRO ER治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用]。

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，特定人群使用]。

驾驶或操作重型机械

告知患者ZOHYDRO ER可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。氢可酮的血药浓度，在一些病人，可能在重复给药后24小时高。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医。指导患者在使用强效泻药后监测其镇痛反应，如果注意到变化，请联系处方医生[见]不良反应，临床药理学]。

处置未使用的ZOHYDRO ER

建议患者在不再需要ZOHYDRO ER时将未使用的胶囊冲下厕所。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

对氢可酮进行评价致癌在大鼠和小鼠中有潜力。在一项为期两年的大鼠生物测定中，雄性和雌性口服剂量分别为30mg /kg和100mg /kg，未观察到与治疗相关的肿瘤(根据AUC暴露比较，雄性和雌性的暴露量分别相当于人类100mg /天氢可酮剂量的0.1倍和0.6倍)。在一项为期两年的小鼠生物测定中，雄性和雌性口服剂量高达100mg /kg，未观察到与治疗相关的肿瘤(根据AUC暴露比较，暴露量分别相当于人类100mg /天氢可酮剂量的0.8倍和1.5倍)。

诱变

双酒石酸氢可酮对小鼠有遗传毒性在体外存在代谢激活的染色体畸变测定。在没有代谢激活的情况下，在该试验中没有观察到致裂性的证据。没有发现DNA损伤的证据在活的有机体内小鼠肝脏彗星试验。没有证据表明有潜在的遗传毒性在体外细菌反突变试验(沙门氏菌沙门氏菌感染和大肠杆菌)或染色体畸变测定(在活的有机体内鼠标骨髓微核测定)。

生育能力受损

在一项生育研究中，大鼠每天一次口服灌胃药或双酒石酸氢可酮，剂量分别为25、75和100 mg/kg/天(相当于成人剂量100 mg/天的约2、7和10倍，剂量为1 mg/m)²基础)。雄性和雌性大鼠分别在同居前(最多28天)、同居期间和妊娠第7天(雌性)或尸体剖检(男性;同居后2-3周)。双酒石酸氢可酮不影响男性的生殖功能，尽管在所有剂量下男性生殖器官的重量都有所下降。雌性服用25毫克/千克/天或更高的剂量会降低雌性的怀孕率这与抑制发情周期有关，据认为是由于催乳激素．在接受双酒石酸氢可酮治疗的怀孕大鼠中，25 mg/kg剂量的早期胚胎发育不受影响(约为成人日剂量100 mg/kg的2倍)²基础)。在大鼠中，催乳素在发情周期中起着独特的作用，雌性大鼠生殖结果的临床相关性尚不确定。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项]。目前还没有关于孕妇使用ZOHYDRO ER的研究。在妊娠期和哺乳期口服氢可酮的大鼠显示死产幼崽增加，幼崽存活率降低，剂量相当于人剂量100毫克/天。在人体剂量的2倍剂量下，观察到护理行为减少和体重下降。在器官发生期间给兔氢可酮的剂量相当于人剂量100 mg/天的5倍，观察到胎儿体重减轻。在这项研究中，在剂量为人剂量100毫克/天的15倍时，观察到脐疝数量增加，骨骼形状不规则，胎儿骨骼成熟延迟。在动物生殖研究中，大鼠和家兔在器官发生期间口服双酒石酸氢可酮，剂量分别约为人剂量(100mg /天)的2倍和10倍，未观察到胎儿畸形。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久新生儿阿片类戒断综合征。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状，如喂养不良、腹泻、易怒、地震，僵硬和痉挛，并相应地处理[参见警告和注意事项]。

分娩或分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂如纳洛酮必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。不建议妇女在分娩期间和分娩前使用ZOHYDRO ER，这时更适合使用短效镇痛药或其他镇痛技术。阿片类镇痛药，包括ZOHYDRO ER，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长分娩时间。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。

数据

动物的数据

大鼠口服双酒石酸氢可酮25毫克/公斤/天，家兔口服50毫克/公斤/天，分别相当于成人剂量100毫克/天的2倍和10倍²基础上，未造成任何胎儿畸形。兔胎儿口服双酒石酸氢可酮75 mg/kg/天(成人剂量100 mg/m的15倍)²基础)在器官发生期间表现出由脐带畸形组成的畸形数量增加疝以及形状不规则的骨头(尺骨，股骨，胫骨和/或腓骨）.在这个剂量下，母体毒性很明显(体重下降)。此外，口服双酒石酸氢可酮在大于或等于25mg /kg/天的剂量下(相当于成人剂量100mg /天的约5倍，剂量为mg/m)可降低胎儿体重²基础)。胎儿骨骼成熟延迟(减少)骨化在给药75mg /kg/天(相当于成人100mg /天剂量的15倍，剂量为mg/m)后，观察到舌骨体和剑突骨²基础)。

妊娠期和哺乳期雌性大鼠口服双酒石酸氢可酮，剂量分别为10和25mg /kg/天，结果显示幼鼠摸起来很冷，胎儿生存能力降低(死产幼崽数量增加和/或死亡幼崽数量增加)产后）.造成这些影响的剂量大约相当于成人100毫克/天剂量的1和2.4倍，每毫克/米²的基础上。每天给药25毫克/公斤的母鼠的哺乳减少，这与雄性幼鼠体重/体重增加和食物消耗减少有关。25 mg/kg时母体毒性最小(体重下降)。

泌乳

风险概述

氢可酮存在于人乳中。一项已发表的哺乳研究报告称，在产后早期给予哺乳期母亲立即释放的氢可酮时，母乳中氢可酮和氢吗啡酮(一种活性代谢物)的浓度不同。这项哺乳研究没有评估母乳喂养婴儿的潜在药物不良反应。尚未对包括ZOHYDRO ER在内的缓释氢可酮进行哺乳研究，也没有关于该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在使用ZOHYDRO ER治疗期间不建议母乳喂养。

由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在使用ZOHYDRO ER治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

监测婴儿暴露于ZOHYDRO ER通过母乳过量镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆。

在大鼠生育研究中，氢可酮的剂量相当于人剂量100毫克/天的10倍，未观察到对雄性生育能力的影响，然而，在剂量相当于人剂量100毫克/天及以上的2.4倍时，所有治疗组都观察到雄性生殖器官的重量下降。在氢可酮剂量相当于人剂量(100毫克/天及以上)的2倍时，观察到女性生育指数的下降。这些变化归因于氢可酮介导的大鼠催乳素水平的降低。对于啮齿类动物来说，泌乳素是正常的发情周期所必需的，本研究中观察到的对生育能力的影响很可能是啮齿类动物特有的，不被认为与临床相关[见]临床前毒理学]。

儿童使用

ZOHYDRO ER在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

ZOHYDRO ER的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。老年患者(65岁或以上)可能对氢可酮的敏感性增加。一般来说，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。老年患者缓慢滴定ZOHYDRO ER的剂量，密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项]。

已知氢可酮由肾脏大量分泌，肾功能受损的患者对该药的不良反应风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者不需要调整ZOHYDRO ER的起始剂量。严重肝功能损害患者的血药浓度可能高于肝功能正常者[见]临床药理学]。因此，对于严重肝功能损害的患者，建议减少剂量剂量和给药方法]。密切监测严重肝功能损害患者的呼吸抑制、镇静和低血压[见]临床药理学]。

肾功能损害

肾功能损害患者的血药浓度高于功能正常的患者。肾损害患者使用低初始剂量的ZOHYDRO ER，并密切监测呼吸抑制、镇静和低血压[见]临床药理学]。

过量

临床表现

ZOHYDRO ER急性过量可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓低血压，部分或完全气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。有明显的瞳孔而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧[见临床药理学]。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风如果需要的话。采用其他支持措施(包括供氧和血管加压药物)管理循环性休克和肺水肿伴用药过量。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗生命支持技术。

阿片类拮抗剂纳洛酮或纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于氢可酮过量继发的临床显著呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。

阿片类拮抗剂不应在没有临床显著的呼吸或循环抑制继发于氢可酮过量的情况下使用。

由于预期逆转持续时间短于ZOHYDRO ER中氢可酮的作用持续时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地恢复自主呼吸。ZOHYDRO ER将继续释放氢可酮，并在摄入后24至48小时或更长时间内增加氢可酮负荷，需要长时间监测。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断综合征的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的拮抗剂滴定。

禁忌症

ZOHYDRO ER禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和预防措施]
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和预防措施]
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和预防措施]
• 对氢可酮或ZOHYDRO ER中的任何其他成分过敏(如过敏反应)

临床药理学

作用机制

氢可酮是一种完全的阿片受体激动剂，对μ -阿片受体具有相对的选择性，尽管它可以在高剂量下与其他阿片受体相互作用。氢可酮的主要治疗作用是镇痛。像所有的阿片类激动剂一样，氢可酮的镇痛没有上限效应。临床上，剂量滴定以提供足够的镇痛，并可能受到不良反应的限制，包括呼吸和中枢神经系统抑制。

镇痛作用的确切机制尚不清楚。然而，特定的中枢神经系统阿片受体内生具有类阿片活性的化合物在整个大脑和脊髓并且被认为在这种药物的镇痛作用中起作用。

药效学

对中枢神经系统的影响

氢可酮通过直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括呼吸系统的反应性降低脑干呼吸中枢同时受到二氧化碳张力和电刺激的增加。氢可酮会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下也是如此。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，可在缺氧时看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小[见]过量]。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

氢可酮会导致运动能力的降低，并增加平滑肌语气腔胃和十二指肠．在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少的，而张力则增加到痉挛的地步，导致便秘。其他阿片类药物引起的影响可能包括减少胃胆道和胰腺分泌物，Oddi括约肌痉挛，血清淀粉酶一过性升高。

对心血管系统的影响

氢可酮可引起外周血管舒张，可导致直立性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]不良反应]。它们还能刺激催乳素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育．阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

在体外动物研究表明，阿片类药物对免疫功能有多种影响，这取决于它们的使用环境。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

Concentration-Efficacy关系

最小有效镇痛药浓度在以前接受过强效阿片类激动剂治疗的患者中差异很大。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的潜在发展，氢可酮对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加。(见剂量和给药方法]。

集中-不良经验关系

氢可酮血浆浓度升高与恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制等不良反应发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

吸收

与立即释放的氢可酮组合产品相比，相同日剂量的ZOHYDRO ER导致相似的总暴露量，但最大浓度较低。由于吸收时间延长，半衰期也更长。根据氢可酮的半衰期，给药3天后应达到稳定状态。给药7天后，AUC和Cmax较给药第一天增加约两倍。ZOHYDRO ER的药代动力学已被证明与剂量无关，直至剂量为50mg。

ZOHYDRO ER胶囊在给药后约5小时出现血药浓度峰值。

食物的影响

食物对ZOHYDRO ER中氢可酮的吸收程度无显著影响。虽然没有证据表明在禁食和进食条件下与该制剂相关的剂量倾倒，但当ZOHYDRO ER 20毫克胶囊与高脂肪膳食一起服用时，氢可酮的峰值血浆浓度增加了27%。

分布

虽然氢可酮在人血浆中的蛋白质结合程度尚未明确确定，但与相关阿片类镇痛药的结构相似性表明氢可酮不是广泛的蛋白质结合。由于半合成阿片类药物中5环吗啡酮组中的大多数药物与血浆蛋白的结合程度相似(范围为19%[氢吗啡酮]至45%[羟可酮])，氢可酮预计将落在这一范围内。

消除

新陈代谢

氢可酮表现出复杂的新陈代谢，包括n -去甲基化、o -去甲基化和6酮还原成相应的6-α和6-β-羟基代谢物。CYP3A4介导的n -去甲基化为去甲氢可酮是氢可酮的主要代谢途径，CYP2D6介导的o -去甲基化为氢吗啡酮的贡献较小。氢吗啡酮是由氢可酮的o -去甲基化形成的，可能有助于氢可酮的完全镇痛作用。因此，从理论上讲，这些和相关代谢物的形成可以受到其他药物的影响药物的相互作用]。发表在体外研究表明，氢可酮的n -去甲基化形成去甲氢可酮可归因于CYP3A4，而氢可酮的o -去甲基化主要由CYP2D6催化，并在较小程度上受到未知的低催化亲和力CYP酶。

排泄

氢可酮及其代谢物主要在肾脏中被消除，给药后的平均血浆表观半衰期约为8小时。

特殊人群

年龄

老年患者

人群药代动力学分析未发现年龄间的显著差异。

性

群体药代动力学分析未发现明显的性别差异。

肝损伤

根据Child-Pugh分级，20例轻中度肝功能损害患者单次给药20mg ZOHYDRO ER后，中度、轻度肝功能损害患者和正常人的平均氢可酮Cmax值分别为25±5、24±5和22±3.3 ng/mL。中度、轻度损伤和正常人的平均氢可酮AUC分别为509±157、440±124和391±74 ng⋅h/mL。氢可酮Cmax值在轻度或中度肝功能损害患者中分别高出8-10%，AUC值在轻度和中度肝功能损害患者中分别高出10%和26%。严重受损的受试者没有被研究特定人群使用]。

肾功能损害

根据Cockcroft-Gault标准，对28例轻度、中度或重度肾功能损害患者单次给药20mg ZOHYDRO ER后，重度、中度、轻度肾功能损害和正常人的平均氢可酮Cmax值分别为26±6.0、28±7.5、21±5.1和19±4.4 ng/mL。重度、中度、轻度肾功能损害和正常人的平均氢可酮AUC分别为487±123、547±184、391±122和343±105 ng•h/mL。轻度、中度和重度肾功能损害患者的氢可酮Cmax值分别高出15%、48%和41%，AUC值分别高出15%、57%和44%[见]特定人群使用]。

药物相互作用研究

与酒精的相互作用

在禁食状态下，与40%酒精共给药会影响ZOHYDRO er50 mg的吸收率，表现为氢可酮峰值浓度的增加(平均增加2.4倍，最高增加3.9倍)和达到峰值浓度的时间的减少。酒精浓度为40%的受试者吸收程度平均增加1.2倍，最大增加1.7倍[见警告和预防措施]。

细胞色素P450酶

虽然在接受氢可酮治疗的人群中尚未进行全面的药物-药物相互作用研究(酒精除外)，但已发表在体外人体PK研究表明，氢可酮转化为其主要代谢物去甲氢可酮和次要代谢物氢吗啡酮是由细胞色素P450酶系统介导的。氢可酮的n -去甲基化形成去甲氢可酮归因于CYP3A4，氢可酮的o -去甲基化形成氢吗啡酮主要由CYP2D6催化，较小程度上由一种未知的低亲和力CYP酶催化。

CYP3A4抑制剂和诱导剂

通过开始使用CYP3A4抑制药物或停止使用CYP3A4诱导药物来增加CYP3A4活性，可能会改变氢可酮的代谢谱，导致氢可酮清除速度减慢，并导致氢可酮浓度和作用升高，这在同时使用细胞色素P450 CYP3A4抑制剂时可能更为明显。启动CYP3A4诱导药物可降低氢可酮血浆水平，并可能诱发阿片类戒断综合征警告和预防措施和药物的相互作用]。

临床研究

ZOHYDRO ER的有效性和安全性在一项随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验中得到了评估，该试验对象为中重度慢性阿片类药物患者腰痛．

有阿片类药物经历的中重度慢性腰痛患者的安慰剂对照研究

目前接受慢性阿片类药物治疗的510名受试者进入了开放标签转换和滴定阶段(长达6周)，每12小时以研究前阿片类药物的近似等镇痛剂量给药ZOHYDRO ER。对于控制不充分的疼痛，ZOHYDRO ER每12小时剂量增加10mg，每3-7天一次，直到确定稳定剂量，或最大剂量为每12小时100mg。302名受试者(59%)按1:1的比例随机分配到12周的双盲治疗阶段，使用固定稳定剂量的ZOHYDRO ER(每天40-200毫克，每12小时服用20-100毫克)或匹配的安慰剂。随机分配到安慰剂组的受试者根据预先指定的减量计划给予ZOHYDRO ER的盲法减量。在治疗阶段，受试者允许使用抢救药物(氢可酮5mg / 500mg)对乙酰氨基酚)每天最多2剂(2片)。124名受试者(82%)完成了为期12周的ZOHYDRO ER治疗，59名受试者(39%)完成了安慰剂治疗。

与安慰剂相比，ZOHYDRO ER提供了更大的镇痛作用。两组患者的平均每周疼痛强度数值评定量表(NRS)评分从基线到第12周的平均变化有显著差异。

在研究结束时，与筛查相比，每组受试者中NRS疼痛评分改善的百分比如下图所示。这个数字是累积的，因此，从筛查开始，例如，变化为30%的受试者也包括在30%以下的每个改善水平中。未完成研究的受试者被归类为无反应者。与安慰剂相比，ZOHYDRO ER治疗产生了更多的应答者，定义为至少有30%改善的受试者(67.5%对31.1%)。

患者信息

ZOHYDRO^®呃
(zoh-hye-droh)
双酒石酸氢可酮缓释胶囊

ZOHYDRO ER是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受时，这种药物用于治疗严重到需要每天、24小时、长期使用阿片类药物治疗的疼痛。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你仍有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于ZOHYDRO ER的重要信息:

• 如果服用过多(过量)，请立即寻求紧急帮助。当你第一次开始服用ZOHYDRO ER时，当你的剂量改变时，或者如果你服用太多(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。
• 将ZOHYDRO ER与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用可导致严重的嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要给别人你的ZOHYDRO ER。他们可能会死于服药。储存ZOHYDRO ER远离儿童，并在安全的地方，以防止偷窃或滥用。出售或赠送ZOHYDRO ER是违法的。

如果您有以下情况，请勿服用ZOHYDRO ER:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠梗阻胃或肠的堵塞或狭窄

在服用ZOHYDRO ER之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝、肾、甲状腺问题
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用ZOHYDRO ER可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。不建议在使用ZOHYDRO ER治疗期间使用。它可能会伤害你的宝宝。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。与某些其他药物一起服用ZOHYDRO ER可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用ZOHYDRO ER时:

• 不要改变你的剂量。完全按照您的医疗保健提供者的处方服用ZOHYDRO ER。在所需的最短时间内使用尽可能低的剂量。
• 每天同一时间，每12小时服用一次处方剂量。12小时内不要服用超过处方剂量。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 整个吞下ZOHYDRO。不要切割、折断、咀嚼、碾碎、溶解，snort，或者注射ZOHYDRO ER，因为这可能会导致你过量服用而死亡。

如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。

• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用ZOHYDRO ER。
• 停止服用ZOHYDRO ER后，请将未使用的胶囊冲进马桶。

服用ZOHYDRO ER时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到您了解ZOHYDRO ER如何影响您。ZOHYDRO ER会让你昏昏欲睡、头晕或头晕。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在使用ZOHYDRO ER治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

ZOHYDRO ER可能产生的副作用有:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些并不是ZOHYDRO ER可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov