枢复宁

描述

ZOFRAN片剂和ZOFRAN口服液的有效成分为盐酸昂丹司琼二水合物，是昂丹司琼的外消旋形式和选择性阻断剂5 -羟色胺5 -_3.受体类型。化学上为(±)1,2,3,9 -四氢-9-甲基-3-[(2-甲基- 1h -咪唑-1-基)甲基]-4 - h -咔唑-4- 1，单盐酸盐二水合物。其结构公式如下:

实验式是C₁₈H₁₉N_3.盐酸阿··2 h₂O，表示分子量为365.9。

盐酸昂丹司琼二水合物是一种白色到灰白色粉末，可溶于水和生理盐水。

ZOFRAN ODT口腔崩解片的有效成分是昂丹司琼碱，昂丹司琼的外消旋形式，是5-羟色胺5-HT的选择性阻断剂_3.受体类型。化学上是(±)1,2,3,9四氢- 9-甲基-3-[(2-甲基- 1h -咪唑-1-基)甲基]- 4h -咔唑-4-酮。其结构公式如下:

实验式是C₁₈H₁₉N_3.O表示分子量为293.4。

每片口服4毫克的ZOFRAN含有相当于4毫克昂丹司琼的盐酸昂丹司琼二水合物。每片8mg口服ZOFRAN含有相当于8mg昂丹西琼的盐酸昂丹西琼二水合物。每片还含有非活性成分:羟丙纤维素、氧化铁黄(仅8毫克片剂)、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、预糊化淀粉、三乙酸乙酯和二氧化钛。

每片口服ZOFRAN ODT口腔崩解片4mg含昂丹西琼碱4mg。每片8mg ZOFRAN ODT口腔崩解片含8mg昂丹西琼碱。每片ZOFRAN ODT还含有非活性成分阿斯巴甜、明胶、甘露醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和草莓香精。ZOFRAN ODT片剂是一种冷冻干燥的口服昂丹司琼制剂，它在舌头上分解，不需要水来帮助溶解或吞咽。

每5ml ZOFRAN口服溶液含有5mg盐酸昂丹司琼二水合物，相当于4mg昂丹司琼。ZOFRAN口服液含有无水柠檬酸、纯净水、苯甲酸钠、柠檬酸钠、山梨醇、草莓香精等非活性成分。

迹象

ZOFRAN适用于预防以下情况相关的恶心和呕吐:

• 高度致吐性癌症化疗，包括大于或等于50mg /m的顺铂²
• 中度致吐性癌症化疗的初始和重复疗程
• 接受全身照射、腹部单次高剂量部分或腹部每日部分的患者的放疗

ZOFRAN也适用于预防术后恶心和/或呕吐。

剂量和给药方法

剂量

成人和儿童患者的推荐剂量方案分别见表1和表2。

相应剂量的ZOFRAN片剂，ZOFRAN ODT^®口腔崩解片和ZOFRAN口服液可互换使用。

表1:预防恶心和呕吐的成人推荐剂量方案

指示	给药方案
高度致吐性癌症化疗	在一日高致吐性化疗开始前30分钟给予单剂量24mg，包括大于或等于50mg /m的顺铂2．
中度致吐性癌症化疗	在化疗开始前30分钟给药8mg，在第一次给药后8小时再给一次8mg。化疗结束后1 ~ 2天，每天2次(每12小时一次)，每次8mg。
放射治疗	全身照射:每天每次放疗前1 ~ 2小时给药8mg。 腹腔单次高剂量分段放疗:放疗前1至2小时给药8mg，放疗完成后1至2天，第一次给药后每8小时给药8mg。 腹部日常分割放疗:放疗前1至2小时给药8mg，放疗后每8小时给药8mg。
术后	麻醉诱导前1小时给药16毫克。

表2:预防恶心和呕吐的儿科推荐剂量方案

指示	给药方案
中度致吐性癌症化疗	12至17岁:在化疗开始前30分钟给药8mg，在第一次给药后8小时再给一次8mg。 化疗结束后1 ~ 2天，每天2次(每12小时一次)，每次8mg。 4至11岁:在化疗开始前30分钟给药4mg，在第一次给药后4和8小时再给药4mg。 化疗结束后，每日3次，每次4毫克，持续1 - 2天。

肝损害的剂量

严重肝功能损害患者(Child-Pugh评分为10或更高)，每日总剂量不超过8mg特定人群使用，临床药理学]。

ZOFRAN ODT口腔崩解片的使用说明

不要试图将ZOFRAN ODT口腔崩解片推过铝箔背衬。用干燥的手剥去1个水泡的铝箔背衬，轻轻地取出药片。立即将ZOFRAN ODT口腔崩解片放在舌头上，在那里它会在几秒钟内溶解，然后用唾液吞咽。不需要用液体给药。

如何提供

剂型及剂量

ZOFRAN片剂为椭圆形，薄膜包衣片剂，一面刻有“ZOFRAN”字样，有以下几种剂型:

• 4毫克-白色片剂，另一面刻有“4”字样。
• 8毫克-黄色片剂，背面刻有“8”。

ZOFRAN ODT口腔崩解片为白色、圆形、平凸片，有以下几种剂型:

• 4毫克-在一边用“Z4”去皮。
• 8mg -在一边用“Z8”去皮。

ZOFRAN口服液，4mg / 5ml，是一种透明，无色至淡黄色液体，具有典型的草莓气味，50毫升装。

储存和处理

枢复宁片

• 4毫克(二水合盐酸昂丹司琼相当于4毫克昂丹司琼)，为白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面刻有“Zofran”字样，另一面刻有“4”字样，每瓶30片(国防委员会0078-0675-15)。

储存在2°C和30°C(36°F和86°F)。避光。按照USP的定义，在密封的，不透光的容器中分配。

• 8毫克(二水合盐酸昂丹司琼相当于8毫克昂丹司琼)，为黄色椭圆形薄膜包衣片剂，一面刻有“Zofran”字样，另一面刻有“8”字样，每瓶30片(国防委员会0078-0676-15)。

储存在2°C和30°C(36°F和86°F)。避光。按照USP的定义，在密封的，不透光的容器中分配。

ZOFRAN ODT口腔崩解片

• 4mg(与4mg昂丹司琼碱相同)为白色、圆形、平凸片剂，每片30片，单位剂量包装(国防委员会0078-0679-19)。
• 8mg(作为8mg昂丹司琼碱)为白色、圆形、平凸片剂，每片30片，单位剂量包装(国防委员会0078-0680-19)。

储存在2°C和30°C(36°F和86°F)。

ZOFRAN口服液

• 一种透明、无色至淡黄色液体，有草莓气味，每5毫升含有5毫克盐酸昂丹司琼，相等于每5毫升含有4毫克昂丹司琼，琥珀色玻璃瓶每50毫升装有儿童安全瓶盖(国防委员会0078-0677-22)。

直立储存在15°C和30°C(59°F和86°F)之间。避光。把瓶子直立地放在纸箱里。

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年10月

副作用

下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:

• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• QT延长[见警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]
• 心肌缺血[参见警告和注意事项]
• 渐进性肠梗阻和胃胀的掩蔽[见]警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

以下不良反应已在使用昂丹司琼(ZOFRAN的有效成分)治疗的患者的临床试验中被报道。在许多病例中，与ZOFRAN治疗的因果关系尚不清楚。

预防化疗引起的恶心和呕吐

在两项试验中，300名成年人接受单次24mg口服ZOFRAN，以预防与高致吐性化疗(顺铂大于或等于50mg /m)相关的恶心和呕吐，最常见的不良反应报告大于或等于4%²)是:头痛(11%)和腹泻(4%)。

在4项成人试验中报告的最常见的不良反应与中度致吐性化疗(主要是环磷酰胺为主的方案)有关，如表3所示。

表3:成人最常见的不良反应^一个预防中度致吐性化疗[主要以环磷酰胺为基础的方案]不良反应相关的恶心和呕吐

不良反应	ZOFRAN 8毫克，每日2次 (n = 242)	安慰剂 (n = 262)
头疼	58 (24%)	34 (13%)
问题/疲劳	32 (13%)	6 (2%)
便秘	22 (9%)	1 (< 1%)
腹泻	15 (6%)	10 (4%)
一个据报道，在接受ZOFRAN治疗的患者中，有大于或等于5%的患者出现这种情况，且发生率超过安慰剂。

不常见的不良反应

中枢神经系统

锥体外系反应(少于1%的患者)。

肝

在美国的临床试验中，在接受ZOFRAN和环磷酰胺化疗的723例患者中，约1%至2%的患者的天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)值超过正常上限的两倍。这种增加是短暂的，似乎与治疗的剂量或持续时间无关。重复暴露后，转氨酶值在某些疗程中出现类似的短暂升高，但没有出现症状性肝病。癌症化疗在这些生化变化中的作用尚不清楚。

在同时接受药物治疗的癌症患者中，有肝衰竭和死亡的报道，包括潜在的肝毒性细胞毒性化疗和抗生素。肝衰竭的病因尚不清楚。

包皮的

皮疹(约1%的患者)。

其他(少于2%)

过敏反应，支气管痉挛，心动过速，心绞痛，低钾血症，心电图改变，血管闭塞事件和癫痫大发作。除支气管痉挛和过敏反应外，与ZOFRAN的关系尚不清楚。

预防辐射引起的恶心和呕吐

接受ZOFRAN联合放疗的患者报告的最常见不良反应(大于或等于2%)与接受ZOFRAN联合化疗的患者报告的不良反应相似，为头痛、便秘和腹泻。

术后恶心和/或呕吐的预防

预防术后恶心和呕吐试验中报告的成人中最常见的不良反应见表4。在这些试验中，两组患者都同时接受了围手术期和术后的多种药物治疗。

表4:成人最常见的不良反应^一个预防术后恶心和呕吐

不良反应	单剂量ZOFRAN 16mg (n = 550)	安慰剂 (n = 531)
头疼	49 (9%)	27 (5%)
缺氧	49 (9%)	35 (7%)
发热	45 (8%)	34 (6%)
头晕	36 (7%)	34 (6%)
妇科疾病	36 (7%)	33 (6%)
焦虑/搅拌	33 (6%)	29 (5%)
尿潴留	28 (5%)	18 (3%)
瘙痒	27 (5%)	20 (4%)
一个据报道，在接受ZOFRAN治疗的患者中，有大于或等于5%的患者出现这种情况，且发生率超过安慰剂。

在一项有25名受试者的交叉研究中，6名受试者服用佐复兰口服崩解片加水(24%)，而2名受试者服用佐复兰口服崩解片不加水(8%)。

上市后经验

在批准后使用昂丹司琼期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管

心律失常(包括室性和室上性心动过速、室性早搏和房颤)、心动过缓、心电图改变(包括二度心脏传导阻滞、QT/QTc间期延长和ST段压低)、心悸和晕厥。静脉注射昂丹司琼时，短暂性心电图改变，包括QT间期延长，很少有且主要有报道。

心肌缺血主要由静脉给药引起[见]警告和注意事项]。

一般

冲洗

罕见的过敏反应，有时严重(如过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，呼吸短促，低血压，喉水肿，喘鸣)也有报道。

接受注射用昂丹司琼的患者在过敏反应中发生喉痉挛、休克和心肺骤停。

肝胆管的

肝酶异常。

下呼吸道

打嗝。

神经学

眼部危象，单独出现，也可与其他张力障碍反应一起出现。

皮肤

荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，和中毒性表皮坏死松解。

眼睛疾病

短暂性失明的病例，主要是在静脉给药期间，有报道。据报道，这些短暂性失明的病例在几分钟到48小时内消失。

药物的相互作用

含血清素的药物

5-羟色胺综合征(包括精神状态改变、自主神经不稳定和神经肌肉症状)伴随使用5-羟色胺_3.受体拮抗剂和其他血清素能药物，包括SSRIs和SNRIs。监测血清素综合征的出现。如果出现症状，停用ZOFRAN并开始支持性治疗警告和注意事项]。

影响细胞色素P-450酶的药物

昂丹司琼本身似乎并不诱导或抑制肝脏细胞色素P-450药物代谢酶系统临床药理学]。由于昂丹西酮是由肝细胞色素P450药物代谢酶(CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2)代谢的，这些酶的诱变剂或抑制剂可能改变昂丹西酮的清除率，从而改变其半衰期。在接受强效CYP3A4诱导剂(即苯妥英、卡马西平和利福平)治疗的患者中，昂丹司琼的清除率显著增加，昂丹司琼血药浓度降低。然而，根据现有数据，不建议使用这些药物的患者调整ZOFRAN的剂量[见]临床药理学]。

曲马多

虽然没有观察到昂丹司琼和曲马多之间的药代动力学相互作用，但两项小型试验的数据表明，当它们一起使用时，ZOFRAN可能会增加曲马多的患者控制给药量。当昂丹司琼与曲马多联合使用时，监测患者以确保疼痛得到充分控制。

化疗

卡莫司汀、依托泊苷和顺铂不影响昂丹西琼的药代动力学。

在一项涉及76名儿科患者的交叉试验中，静脉注射昂丹司琼并未增加高剂量甲氨蝶呤的全身浓度。

阿芬太尼和阿曲库铵

ZOFRAN不改变阿芬太尼产生的呼吸抑制作用或阿曲库铵产生的神经肌肉阻断程度。与全身或局部麻醉剂的相互作用尚未研究。

药物滥用和依赖

动物研究表明，在直接成瘾研究中，昂丹司琼不被视为苯二氮卓类药物，也不能替代苯二氮卓类药物。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

过敏反应

过敏反应，包括过敏反应和支气管痉挛，已经报道了对其他选择性5-羟色胺过敏的患者_3.受体拮抗剂。如果发生超敏反应，停止使用ZOFRAN;按照护理标准及时治疗并监测，直到体征和症状消失[见]禁忌症]。

QT延长

接受昂丹司琼治疗的患者心电图(ECG)改变，包括QT间期延长。此外，在使用ZOFRAN的患者中也有上市后Torsade de Pointes病例的报道。先天性长QT综合征患者避免使用ZOFRAN。对于电解质异常(如低钾血症或低镁血症)、充血性心力衰竭、慢速心律失常或服用其他导致QT间期延长的药物的患者，建议进行心电图监测[见]临床药理学]。

5 -羟色胺综合征

5-羟色胺综合征的发展已被报道_3.受体拮抗剂。大多数报告与同时使用5 -羟色胺能药物(例如，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂、曲马多和静脉注射亚甲基蓝)有关。一些报告的病例是致命的。单独服用ZOFRAN过量也有血清素综合征的报道。大多数报告的血清素综合征与5-羟色胺有关_3.受体拮抗剂的使用发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与血清素综合征相关的症状可能包括以下体征和症状的组合:精神状态改变(例如，躁动、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经不稳定(例如，心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热)、神经肌肉症状(例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、不协调)、癫痫发作、伴有或不伴有胃肠道症状(例如，恶心、呕吐、腹泻)。应监测患者是否出现血清素综合征，特别是在同时使用ZOFRAN和其他血清素能药物时。如果出现血清素综合征的症状，停用ZOFRAN并开始支持性治疗。应告知患者血清素综合征的风险增加，特别是如果ZOFRAN与其他血清素能药物合用[见]药物的相互作用，过量]。

心肌缺血

用昂丹司琼治疗的患者有心肌缺血的报道。在某些情况下，主要是在静脉给药期间，症状在给药后立即出现ZOFRAN®(盐酸昂丹司琼)，但及时治疗后症状消失。冠状动脉痉挛似乎是最常见的潜在原因。因此，监测或建议患者在口服ZOFRAN后心肌缺血的体征或症状[见]不良反应]。

渐进性肠梗阻和胃胀的掩蔽

在腹部手术后患者或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用ZOFRAN可以掩盖进行性肠梗阻和/或胃胀。监测肠道活动减少，特别是对有肠梗阻危险因素的患者。

ZOFRAN不是一种刺激胃或肠蠕动的药物。不宜代替鼻吸胃。

苯丙酮酸尿

苯酮尿酸患者应被告知，ZOFRAN ODT口腔崩解片含有苯丙氨酸(阿斯巴甜的一种成分)。每片4毫克和8毫克口腔崩解片苯丙氨酸含量不超过0.03毫克。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在大鼠和小鼠中，口服昂丹司琼剂量分别为每天10mg /kg和30mg /kg(大约是基于BSA的人类最大口服剂量24mg /kg的4倍和6倍)的2年研究中未发现致癌作用。

在致突变性标准试验中，昂丹司琼无致突变性。

口服昂丹司琼至每天15mg /kg(根据BSA，大约是推荐的人类最大口服剂量24mg /天的6倍)不影响雄性和雌性大鼠的生育能力或一般生殖性能。

特定人群使用

怀孕

风险概述

已发表的关于使用昂丹司琼与主要出生缺陷之间关系的流行病学研究报告了不一致的结果，并且存在重要的方法学局限性，因此无法得出关于妊娠期间使用昂丹司琼安全性的结论(见数据）.现有的上市后数据尚未确定与药物相关的流产风险或不良产妇结局。在大鼠和家兔的生殖研究中，没有证据表明，在器官发生过程中，分别以人体最大推荐口服剂量24mg /天(基于体表面积(BSA))的约6倍和24倍给药昂丹司琼对胎儿有害(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

几项已发表的流行病学研究中关于孕妇使用昂丹司琼的现有数据排除了对药物相关不良胎儿结局风险的评估，这是由于重要的方法学局限性，包括不确定开处方的妇女是否实际服用了药物、同时使用了其他药物或治疗、回忆偏倚和其他未调整的混杂因素。

在子宫内接触昂丹司琼与总体主要先天性畸形在总体分析中没有关联。一项大型回顾性队列研究调查了1970名在怀孕期间接受昂丹司琼处方的妇女，并报告昂丹司琼暴露与主要先天性畸形、流产、死胎、早产、低出生体重婴儿或小于胎龄婴儿之间没有关联。

两项大型回顾性队列研究和一项病例对照研究评估了妊娠早期昂丹司琼暴露和心血管缺陷的风险，结果不一致。相对危险度(RR)范围为0.97 (95% CI 0.86 ~ 1.10) ~ 1.62 (95% CI 1.04, 2.54)。一项队列研究的亚群分析发现，昂丹司琼与心间隔缺损特异性相关(RR 2.05, 95% CI 1.19, 3.28);然而，这一关联并未在其他研究中得到证实。

几项研究评估了昂丹司琼和唇裂的风险，结果不一致。一项美国医疗补助数据库中180万例妊娠的回顾性队列研究显示，在88,467例妊娠中，在妊娠早期服用口服昂丹司琼的妊娠发生唇裂的风险增加(RR为1.24,95% CI为1.03,1.48)，但在23,866例妊娠中，静脉注射昂丹司琼未见此类关联(RR为0.95,95% CI为0.63,1.43)。在接受两种给药方式的妇女亚组中，RR为1.07 (95% CI 0.59, 1.93)。两项病例对照研究，使用出生缺陷监测项目的数据，报告了母亲使用昂丹司琼和孤立性腭裂之间的矛盾关联(OR为1.6 [95% CI 1.1, 2.3]和0.5 [95% CI 0.3, 1.0])。目前尚不清楚，腭裂患者在子宫内接触昂丹西酮是否发生在腭裂形成时期(腭裂形成于妊娠第6周至第9周)。

动物的数据

在大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间分别口服剂量为15mg /kg/天和30mg /kg/天的昂丹司琼。除了母兔的体重增加略有下降外，昂丹司琼对母兔或后代的发育没有显著影响。在大鼠15 mg/kg/天和家兔30 mg/kg/天的剂量下，根据BSA，母体暴露边际分别约为人类最大推荐口服剂量24 mg/天的6倍和24倍。

在一项产前和产后发育毒性研究中，怀孕的大鼠从怀孕第17天到产仔第21天口服剂量高达15mg /kg/天的昂丹西琼。除了母体体重增加略有减少外，对怀孕大鼠及其后代的产前和产后发育(包括交配后F1代的生殖性能)没有影响。在大鼠15 mg/kg/天的剂量下，根据BSA，母体暴露边际约为人类最大推荐口服剂量24 mg/天的6倍。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚昂丹司琼是否存在于人乳中。没有关于ZOFRAN对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。然而，已经证明昂丹司琼存在于老鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZOFRAN的临床需要以及ZOFRAN对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

口服ZOFRAN在4岁及以上儿童患者中预防中度致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐的安全性和有效性已经得到证实。在这些年龄组中使用ZOFRAN的证据来自充分和良好对照的成人ZOFRAN研究，以及来自182名4至18岁儿童癌症患者的3项开放标签、非对照、非美国试验的额外数据，这些患者接受了各种顺铂或非顺铂方案[见]剂量和给药方法，临床研究]。

关于小儿患者使用昂丹司琼的更多信息可以在ZOFRAN注射剂的处方信息中找到。

口服ZOFRAN在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定:

• 预防与高致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐
• 预防放射治疗相关的恶心和呕吐
• 预防术后恶心和/或呕吐

老年使用

在美国和外国对照临床试验中，有亚组分析的癌症化疗诱导和术后恶心和呕吐的受试者总数中，938名(19%)年龄在65岁及以上。

在65岁的受试者与年龄较大和较年轻的受试者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异。与年轻受试者相比，75岁以上的患者清除率降低，消除半衰期增加[见]临床药理学]。临床试验中年龄大于75岁的患者数量不足，无法得出该年龄组的安全性或有效性结论。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。老年患者无需调整剂量。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。

严重肝功能损害患者清除率降低，表观分布体积增大，导致昂丹司琼半衰期明显延长。因此，严重肝功能损害(Child-Pugh评分为10或更高)患者的每日总剂量不要超过8mg[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

肾功能损害

对于有任何程度肾功能损害(轻度、中度或重度)的患者，不建议调整剂量。除了第一天服用昂丹司琼之外，没有其他经验临床药理学]。

过量

昂丹司琼过量没有特效解药。患者应接受适当的支持性治疗。

除了上面列出的不良反应外，以下不良反应在昂丹司琼过量的情况下被描述:“突然失明”(黑蒙)持续2至3分钟，并在一名患者中发生，该患者静脉注射72mg昂丹司琼作为单剂量。服用48 mg ZOFRAN片剂的患者出现低血压(和昏厥)。在仅4分钟内输注32mg后，观察到血管迷走神经性发作伴一过性二度心脏传导阻滞。在所有情况下，不良反应完全消除。

儿童在无意中口服过量昂丹司琼(超过每公斤5毫克的估计摄入量)后，报告了与血清素综合征一致的儿童病例。报告的症状包括嗜睡、躁动、心动过速、呼吸急促、高血压、潮红、流泪、出汗、肌阵挛性运动、水平眼震、反射亢进和癫痫发作。患者需要支持性护理，在某些情况下包括插管，在1至2天内完全恢复，无后遗症。

禁忌症

ZOFRAN禁忌症:

• 已知对昂丹司琼或该制剂的任何成分有超敏反应(如过敏反应)的[见不良反应]
• 由于有严重低血压和意识丧失的危险而同时服用阿帕吗啡

临床药理学

作用机制

昂丹司琼是一种选择性的5-羟色胺_3.受体拮抗剂。虽然其作用机制尚未完全表征，但昂丹司琼不是一种多巴胺受体拮抗剂。5-羟色胺受体_3.类型既存在于迷走神经末梢周围，也存在于脑后区域的化学感受器触发区。目前尚不清楚昂丹司琼的止吐作用是中枢介导的，是外周介导的，还是两个部位都介导。然而，细胞毒性化疗似乎与小肠肠色素细胞的血清素释放有关。在人类中，顺铂给药后尿中5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的排泄量随着呕吐的发生而增加。释放的血清素可能通过5-羟色胺刺激迷走神经传入_3.感受器并启动呕吐反射。

药效学

在健康受试者中，单次静脉注射0.15 mg/kg的昂丹司琼对食管运动、胃运动、食管下括约肌压力或小肠传递时间没有影响。在健康受试者中，多日服用昂丹司琼可减缓结肠转运。昂丹司琼对血浆催乳素浓度没有影响。

心脏电生理学

在58名健康受试者中进行双盲、单静脉给药、安慰剂和阳性对照交叉试验，研究QTc间期延长。经基线校正后，静脉输注32mg和8mg昂丹司琼注射液15分钟后，QTcF与安慰剂的最大平均(95%置信上限)差异分别为19.5(21.8)毫秒和5.6(7.4)毫秒。发现昂丹司琼浓度与ΔΔQTcF之间存在显著的暴露-反应关系。利用已建立的暴露-反应关系，24 mg静脉注射超过15分钟的平均预测(95%上预测区间)ΔΔQTcF为14.0(16.3)毫秒。相比之下，使用相同的模型，在15分钟内静脉注射16mg，平均预测(95%上预测区间)ΔΔQTcF为9.1(11.2)毫秒。在本研究中，8mg输注超过15分钟并没有延长QT间期到任何临床相关的程度。

药物动力学

吸收

昂丹司琼从胃肠道吸收，并经历一些初过代谢。健康受试者服用单片8毫克片剂后，平均生物利用度约为56%。

昂丹司琼全身暴露不随剂量成比例增加。16毫克片剂的曲线下面积(AUC)比8毫克片剂的预测值高24%。这可能反映了在较高的口服剂量下，首过代谢有所减少。

食物的影响

食物的存在也会略微提高生物利用度。

分布

昂丹司琼血浆蛋白结合测定在体外在10 ~ 500 ng/mL的浓度范围内为70% ~ 76%。循环药物也分布到红细胞中。

消除

代谢与排泄

昂丹司琼在人体内被广泛代谢，约有5%的放射性标记剂量作为母体化合物从尿液中回收。在尿中观察到代谢物。主要代谢途径是吲哚环羟基化，随后是葡萄糖醛酸盐或硫酸盐偶联。

在体外代谢研究表明，昂丹司琼是人肝细胞色素P-450酶的底物，包括CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。就昂丹司琼的整体周转而言，CYP3A4起主导作用。由于能够代谢昂丹西酮的代谢酶的多样性，很可能一种酶的抑制或丧失(例如CYP2D6基因缺陷)将被其他酶补偿，并可能导致昂丹西酮的总体消除率几乎没有变化。

尽管一些非缀合代谢物具有药理活性，但在血浆中没有发现这些代谢物的浓度可能显著影响昂丹西琼的生物活性。

特定的人群

年龄

老年人口

与年轻受试者相比，75岁以上的患者清除率降低，消除半衰期增加[见]特定人群使用]。

性

在单剂量给予昂丹司琼的处理中显示出性别差异。女性的吸收程度和吸收速度都比男性大。女性清除率较慢，表观分布体积较小(根据体重调整)，绝对生物利用度较高，导致血浆昂丹司琼浓度较高。这些较高的血浆浓度可以部分解释为男性和女性体重的差异。目前尚不清楚这些性别相关的差异在临床上是否重要。更详细的药代动力学信息见表5和表6。

表5:单剂量ZOFRAN 8mg片剂在男性和女性健康受试者中的药代动力学

同龄组 (年) 性(M / F)		平均重量 (公斤)	N	峰值血浆浓度 (ng / mL)	血药浓度峰值时间 (h)	平均消除半衰期 (h)	全身血浆清除率L/h/kg	绝对生物利用度
18-40	米	69.0	6	26.2	2.0	3.1	0.403	0.483
	F	62.7	5	42.7	1.7	3.5	0.354	0.663
61 - 74	米	77.5	6	24.1	2.1	4.1	0.384	0.585
	F	60.2	6	52.4	1.9	4.9	0.255	0.643
≥75	米	78.0	5	37.0	2.2	4.5	0.277	0.619
	F	67.6	6	46.1	2.1	6.2	0.249	0.747

表6:单剂量ZOFRAN 24mg片剂在男性和女性健康受试者中的药代动力学

同龄组 (年) 性(M / F)		平均重量 (公斤)	N	峰值血浆浓度 (ng / mL)	血药浓度峰值时间 (h)	平均消除半衰期 (h)
18-43	米	84.1	8	125.8	1.9	4.7
	F	71.8	8	194.4	1.6	5.8

肾功能损害

肾脏损害预计不会显著影响昂丹司琼的总清除率，因为肾脏清除率仅占总清除率的5%。然而，在严重肾功能损害患者中，昂丹司琼的平均血浆清除率降低了约50%(肌酐清除率低于30 mL/min)。间隙的减少是可变的，与半衰期的增加不一致特定人群使用]。

肝损伤

在轻度至中度肝功能损害患者中，清除率降低2倍，平均半衰期增加到11.6小时，而健康受试者为5.7小时。严重肝功能损害(Child-Pugh评分为10或更高)的患者，清除率降低2- 3倍，表观分布体积增加，从而使半衰期延长至20小时[见]剂量和给药方法，特定人群使用]。

药物相互作用研究

cyp3a4诱导剂

昂丹司琼的消除可能受到细胞色素P-450诱导剂的影响。在一项16例长期服用CYP3A4诱导剂、卡马西平或苯妥英的癫痫患者的药代动力学试验中，AUC、Cmax和t均有降低_½观察昂丹司琼的作用。这导致了昂丹司琼清除率的显著增加。然而，这种增加被认为与临床无关[见]药物的相互作用]。

化疗药物

香茅碱，依托泊苷，还有顺铂不影响昂丹司琼的药代动力学[见?药物的相互作用]。

抗酸药

同时服用抗酸剂不会改变昂丹司琼的吸收。

临床研究

预防化疗引起的恶心和呕吐

高度致吐性化疗

在2项随机、双盲、单药治疗试验中，单次口服24mg ZOFRAN在预防与高致吐性癌症相关的恶心和呕吐方面优于相关的历史安慰剂对照化疗，包括大于或等于50mg /m的顺铂²．类固醇这些临床试验排除了给药。超过90%的患者接受顺铂剂量大于或等于50mg /m²在历史安慰剂比较组中，在没有止吐治疗的情况下出现呕吐。

第一项试验比较了357名接受顺铂大于或等于50mg /m化疗方案的成年癌症患者口服昂丹司琼24mg单剂量、8mg每8小时2次剂量和32mg单剂量²．化疗前30分钟给药。昂丹司琼24-mg每日1次组中66%的患者、昂丹司琼8-mg每日2次组中55%的患者和昂丹司琼32-mg每日1次组中55%的患者完成了24小时的试验催吐的发作和无抢救止吐药物，主要疗效终点。三个治疗组中的每一个都显示出在统计学上显著优于历史安慰剂对照组。

在同一项试验中，56%接受单次24毫克口服昂丹司琼的患者在24小时的试验期间没有出现恶心症状，相比之下，口服昂丹司琼8毫克，一天两次的组中有36%的患者(P= 0.001)，口服昂丹司琼32mg，每日一次组中为50%。ZOFRAN的剂量方案为8mg每日2次和32mg每日1次，不推荐用于预防与高度致吐性化疗相关的恶心和呕吐剂量和给药方法]。

在第二项试验中，单次口服24mg ZOFRAN预防与高致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐的疗效，包括大于或等于50mg /m的顺铂²，得到了证实。

中度致吐性化疗

在美国进行了一项随机、安慰剂对照、双盲试验，67名患者接受了含阿霉素的环磷酰胺化疗方案。在化疗开始前30分钟给予第一次8mg剂量的ZOFRAN，在第一次剂量后8小时给予第二次剂量，然后在化疗完成后2天每天两次8mg ZOFRAN。ZOFRAN在预防呕吐方面明显优于安慰剂。治疗反应是基于3天试验期间呕吐发作的总次数。本试验结果汇总于表7。

表7:接受中度致吐性化疗(含阿霉素环磷酰胺方案)患者的治疗反应

	枢复宁 (n = 33)	安慰剂 (n = 34)	假定值
治疗反应
0呕吐发作	20 (61%)	2 (6%)	< 0.001
1 - 2次催吐	6 (18%)	8 (24%)
2次以上呕吐/退缩	7 (21%)	24 (71%)	< 0.001
呕吐次数中位数	0.0	未定义的一个
至第一次呕吐的中位时间(小时)	未定义的b	6.5
一个中位数不确定，因为至少50%的患者出现过呕吐症状或有2次以上的呕吐发作。 b中位数未确定，因为至少50%的患者没有任何呕吐事件。

在美国的一项双盲试验中，336名患者接受了以环磷酰胺为基础的化疗方案，其中包括甲氨蝶呤或阿霉素，ZOFRAN 8mg每天两次，在预防恶心和呕吐方面与ZOFRAN 8mg每天3次同样有效。ZOFRAN 8mg，每日三次，不是中度致吐性化疗的推荐治疗方案剂量和给药方法]。

治疗反应是基于3天试验期间呕吐发作的总次数。本试验研究的给药方案及结果详见表8。

表8:呕吐事件-服用ZOFRAN片剂后的治疗反应，一天两次和一天三次

	枢复宁片
	8毫克每日两次一个 (n = 165)	每天三次，每次8毫克b (n = 171)
治疗反应
0呕吐发作	101例(61%)	99例(58%)
1-2次催吐	16 (10%)	17 (10%)
2次以上呕吐/退缩	48 (29%)	55 (32%)
呕吐次数中位数	0.0	0.0
至首次呕吐的中位时间(h)	未定义的c	未定义的c
恶心评分中位数(0-100)d	6	6
一个在致吐性化疗开始前30分钟给予第一次8mg剂量，在第一次剂量后8小时给予第一次8mg剂量，在化疗完成后2天内每天两次给予8mg剂量。 b第一次8mg剂量在致吐性化疗开始前30分钟给药，在第一次给药后4小时和8小时分别给药8mg，然后在化疗完成后2天每天给药3次8mg。 c中位数未确定，因为至少50%的患者没有任何呕吐事件。 d视觉模拟量表评估:0 =无恶心，100 =恶心到最严重。

重复处理

在单臂试验中，148名接受环磷酰胺化疗的患者在随后的化疗中再次使用ZOFRAN 8 mg，每日3次，共396个再治疗疗程。314例(79%)再治疗过程中未发生呕吐，43例(11%)再治疗过程中仅发生1 ~ 2次呕吐。

儿科试验

三个开放标签、单臂、非美国试验对182名4至18岁的儿童癌症患者进行了研究，这些患者接受了各种顺铂或非顺铂治疗方案。ZOFRAN注射的初始剂量为0.04至0.87 mg / kg(总剂量为2.16 mg至12 mg)，随后口服ZOFRAN剂量为每天4至24 mg，持续3天。在这些试验中，170名可评估患者中有58%在第1天完全缓解(无呕吐发作)。在2项试验中，12岁以下患者服用ZOFRAN 4mg /天3次的反应率与12至18岁患者服用ZOFRAN 8mg /天3次的反应率相似。预防呕吐在这些儿童患者中基本上与成人相同。

辐射引起的恶心和呕吐

全身照射

在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中，在20名患者中，在每次服用ZOFRAN前1.5小时给予8mg ZOFRAN放射治疗在4天内，预防全身呕吐的效果明显优于安慰剂辐照．全身照射由11个部分组成(每个部分120 cGy)，持续4天，总计1320 cGy。患者连续3天服用3次，第4天服用2次。

单次高剂量分段放疗

在一项主动对照、双盲试验中，105名患者接受单次高剂量放疗(800至1,000 cGy)，时间超过1年前或后场地面积大于或等于80厘米²对于腹部，ZOFRAN在完全控制呕吐(0次呕吐)方面明显比甲氧氯普胺更有效。患者在放疗前1至2小时接受第一剂量ZOFRAN (8mg)或甲氧氯普胺(10mg)。如果在上午进行放疗，则在下午晚些时候给予8mg的ZOFRAN或10mg的甲氧氯普胺，并在睡前再次重复。如果在下午进行放疗，患者仅在睡前服用一次ZOFRAN 8mg或metoclopramide 10mg。患者继续口服药物剂量，每天三次，连续3天。

每日分割放疗

在一项主动对照双盲试验中，135名患者接受1至4周的分次放疗(180 cGy剂量)，放射场大小大于或等于100厘米²对于腹部，ZOFRAN在完全控制呕吐(0次呕吐)方面明显优于丙氯拉嗪。患者在第一次每日放射治疗前1至2小时接受第一剂量ZOFRAN (8mg)或丙氯哌嗪(10mg)，随后在每天放射治疗中大约每8小时接受8 mg剂量。

术后恶心和/或呕吐

在两项安慰剂对照双盲试验中(一项在美国进行，另一项在美国以外进行)，865名女性接受了住院病人在诱导全身平衡前1小时给药ZOFRAN 16 mg作为单剂量或安慰剂麻醉(巴比妥酸盐,阿片样物质，一氧化二氮，神经肌肉在阻断剂、异氟醚或安氟醚的辅助下，ZOFRAN片的预防效果明显优于安慰剂术后恶心和呕吐。

没有在男性中进行试验。

患者信息

过敏反应

告知患者ZOFRAN可能会引起过敏反应，有些严重到速发型过敏反应和支气管痉挛。指导患者立即向医疗保健提供者报告任何过敏反应的体征和症状，包括发烧、发冷、皮疹或呼吸问题[见]警告和注意事项]。

QT延长

告知患者ZOFRAN可能导致严重的心律失常，如QT间期延长。指导患者，如果他们察觉到心率的变化，如果他们感到头晕，或者如果他们有晕厥发作，立即告诉他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

药物的相互作用

• 指导患者向医疗保健提供者报告所有药物的使用情况，尤其是阿波啡。同时使用阿波啡和ZOFRAN可能导致血压显著下降和意识丧失。
• 建议患者同时使用ZOFRAN和另一种血清素能药物，如治疗抑郁症和偏头痛的药物，可能会出现血清素综合征。如果出现以下症状，建议患者立即就医:精神状态改变、自主神经不稳定、神经肌肉症状伴或不伴胃肠症状(见警告和注意事项]。

心肌缺血

告知患者ZOFRAN可能引起心肌梗死缺血．如果出现任何提示心肌缺血的症状，如突然胸痛或胸闷，建议患者立即寻求医疗帮助警告和注意事项]。

渐进性肠梗阻和胃胀的掩蔽

告知腹部手术后患者或化疗引起的恶心和呕吐患者，ZOFRAN可能会掩盖肠梗阻的体征和症状。指导患者立即向医疗保健提供者报告任何与潜在肠梗阻相符的体征或症状[见]警告和注意事项]。

ZOFRAN ODT口腔崩解片的应用

指导患者在给药前不要从水疱处取出ZOFRAN ODT口腔崩解片。

• 不要试图将ZOFRAN ODT口腔崩解片推过铝箔背衬。
• 用干燥的手剥去1个水泡的铝箔背面，轻轻地取出药片。
• 立即将ZOFRAN ODT口腔崩解片放在舌头上，在那里它会在几秒钟内溶解，然后吞咽唾液．
• 不需要用液体给药。
• 可剥离的图解贴纸贴在产品纸盒上，可随处方提供，以确保产品的正确使用和处理。