Zinplava

描述

Bezlotoxumab是一种人体药物单克隆抗体它与梭状芽孢杆菌毒素B和中和它的作用。Bezlotoxumab是一种IgG1免疫球蛋白分子量约为148.2 kDa。

ZINPLAVA (bezlotoxumab)注射液是一种无菌，不含防腐剂，透明至中度乳白色，无色至淡黄色的溶液，需要稀释静脉输注。该产品在50毫升的小瓶中提供，在40毫升的溶液中含有1000毫克的bezlotoxumab。每毫升溶液含有bezlotoxumab(25毫克)，一水柠檬酸(0.8毫克)，二乙烯三胺五乙酸(0.0078毫克)，聚山梨酯80(0.25毫克)，氯化钠(8.77毫克)，二水柠檬酸钠(4.75毫克)和注射用水(USP)。该小瓶可含有氢氧化钠以调节pH值至6.0。

迹象

ZINPLAVA™可减少复发艰难梭状芽胞杆菌感染(CDI)在18岁或以上接受治疗的患者中抗菌并且是CDI复发的高危人群。

使用限制

ZINPLAVA不适用于治疗CDI。ZINPLAVA不是一种抗菌药物。ZINPLAVA只能与CDI的抗菌药物治疗联合使用。(见剂量和给药方法]

剂量和给药方法

重要的管理说明

在CDI的抗菌药物治疗期间使用ZINPLAVA。

成人用药建议

ZINPLAVA的推荐剂量为单剂量10mg /kg，静脉输注超过60分钟。对CDI患者重复使用ZINPLAVA的安全性和有效性尚未进行研究。

准备和管理

稀释溶液的制备

• 静脉输注前必须稀释ZINPLAVA。
• 将小瓶从冷藏库中取出后立即制备稀释后的溶液，或者在制备稀释溶液之前，可将小瓶在室温下避光保存24小时。
• 稀释前检查小瓶内容物是否变色和颗粒物质。ZINPLAVA是一种透明至中等乳白色，无色至淡黄色的溶液。如果溶液变色或含有可见颗粒，请勿使用小瓶。
• 不要摇晃药瓶。
• 根据患者的体重(kg)从小瓶中取出所需的体积，并将其转移到含有0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)的静脉注射袋中，制备最终浓度为1mg /mL至10mg /mL的稀释溶液。将稀释后的溶液温和倒置混合。不要摇晃。
• 丢弃小瓶和所有未使用的内容物。

稀释溶液的储存

• 本产品不含防腐剂。ZINPLAVA稀释后的溶液可以在室温下保存16小时，也可以在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏24小时。如果是冷藏的，请在使用前将静脉注射袋加热至室温。
• 这些时间限制包括整个输注过程中输液液在静脉输液袋中的储存。
• 不要冷冻稀释后的溶液。

政府

• 使用无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米至5微米在线过滤器或附加过滤器，将稀释后的溶液静脉输注60分钟以上。
• 稀释后的溶液可以通过a注入中央线或周边导管。不要将ZINPLAVA作为静脉推注或丸剂给药。
• 不要通过同一输液管同时给药其他药物。

如何提供

剂型及剂量

注:1000mg / 40ml (25mg /mL)透明至中度乳白色，无色至淡黄色溶液，单剂量瓶装。

储存和处理

ZINPLAVA注射剂:是一种无菌，无防腐剂，透明至中等乳白色，无色至淡黄色的溶液，并以以下包装配置提供:

纸箱(国防委员会0006-3025-00)，含一(1)瓶单剂量ZINPLAVA 1000mg / 40ml (25mg /mL)。

储存在冰箱中，2°C至8°C(36°F至46°F)在原纸箱中，以防止光线。不要冻住。不要摇晃。

制造商:Merck & CO, INC.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.， Whitehouse Station, NJ 08889, usa。车牌号0002。地址:MSD爱尔兰(卡洛)，卡洛县，爱尔兰，For专利信息:www.merck.com/product/patent/home.html。修订日期:2016年10月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

ZINPLAVA的安全性在两项安慰剂对照的3期试验中进行了评估(试验1 n= 390，试验2 n= 396)。患者接受单次10 mg/kg静脉输注ZINPLAVA和伴用药注意标准抗菌药物(甲硝唑、万古霉素或非达霉素)用于CDI (SoC)。786例合并的3期试验人群描述了ZINPLAVA给药后4周内报告的不良反应。接受ZINPLAVA治疗的患者中位年龄为65岁(18 - 100岁)，50%为65岁及以上，56%为女性，83%为白人。

ZINPLAVA治疗后最常见的不良反应(≥4%的患者在输注前4周内报告，频率高于安慰剂)是恶心、发热和头痛(见表1)。

表1:在试验1和试验2中，zinplava治疗的CDI患者报告的不良反应≥4%，且发生率高于安慰剂*，†

不良反应	带SoC的ZINPLAVA N = 786%	安慰剂与SoC N = 781%
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	7%	5%
一般疾病和行政现场情况
发热	5%	3%
神经系统紊乱
头疼	4%	3%
*所有患者作为治疗人群，定义为所有随机接受某剂量研究药物治疗的患者 †服用ZINPLAVA或安慰剂4周内报告的不良反应 ‡SoC = CDI的护理标准抗菌药物(甲硝唑或万古霉素或非达霉素)

29%的zinplava治疗患者和33%的安慰剂治疗患者在输注后12周内发生严重不良反应。在接受zinplava治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，有2.3%和1.0%的患者报告心衰为严重不良反应警告和预防措施]。

一名患者停止了ZINPLAVA输注，原因是心室开始输液30分钟后发生的心动过速。

在12周的随访期间，zinplava治疗组和安慰剂治疗组的死亡率分别为7.1%和7.6%。

输液相关反应

总体而言，10%的zinplava治疗患者在输注当天或输注后的第二天经历了一个或多个输注特异性不良反应，而安慰剂治疗患者的这一比例为8%。≥0.5%接受ZINPLAVA治疗的患者报告的输液特异性不良反应为恶心(3%)、疲劳(1%)、发热(1%)、头晕(1%)、头痛(2%)、呼吸困难(1%)和高血压(1%)。在这些患者中，分别有78%和20%的患者出现轻度和中度不良反应。这些反应在发病后24小时内消退。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，注射ZINPLAVA后存在潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下列研究中bezlotoxumab的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在试验1和试验2中接受ZINPLAVA治疗后，710名可评估患者中没有一名检测出治疗产生的抗bezlotoxumab抗体阳性。

药物的相互作用

由于ZINPLAVA被淘汰分解代谢，没有代谢药物-药物相互作用的预期[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

心脏衰竭

心脏衰竭与安慰剂治疗的患者相比，zinplava治疗的患者在两项3期临床试验中更常见。这些不良反应主要发生在潜在的充血性心力衰竭（瑞士法郎)。在有CHF病史的患者中，12.7%(15/118)的zinplava治疗患者和4.8%(5/104)的安慰剂治疗患者在12周的研究期间出现了严重的心衰不良反应[见]不良反应]。此外，在有CHF病史的患者中，在12周的研究期间，zinplava治疗的患者的死亡率为19.5%(23/118)，高于安慰剂治疗的12.5%(13/104)。死亡原因各不相同，包括心力衰竭、感染和呼吸衰竭。

对于有CHF病史的患者，当获益大于风险时，应保留使用ZINPLAVA。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有研究测试bezlotoxumab的致癌性或遗传毒性。

尚未使用bezlotoxumab进行生育研究。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚未在孕妇中进行充分和良好对照的ZINPLAVA研究。目前还没有使用bezlotoxumab进行动物生殖和发育研究。

主要出生缺陷的背景风险流产对于指定人群是未知的;然而，在美国一般人群中，主要出生缺陷的背景风险为2-4%，流产的风险为临床确认妊娠的15-20%。

泌乳

风险概述

目前尚无关于人乳中存在bezlotoxumab、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZINPLAVA的临床需求以及ZINPLAVA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。

儿童使用

ZINPLAVA在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在接受ZINPLAVA治疗的786例患者中，50%为65岁及以上，27%为75岁及以上。这些受试者与较年轻的受试者在安全性和有效性方面没有观察到总体差异[见]临床研究]。≥65岁的患者无需调整剂量[见]临床药理学]。

过量

目前尚无ZINPLAVA用药过量的临床经验。在过量的情况下，应密切监测患者的迹象或症状的不良反应，并适当有症状的治疗应该建立。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

ZINPLAVA (bezlotoxumab)是一种人类药物单克隆抗体结合到梭状芽孢杆菌毒素B和中和它的作用微生物学]。

药物动力学

在两项3期试验(Trial 1和Trial 2)中，研究人员在1515名CDI患者中研究了bezlotoxumab的药代动力学。基于群体PK分析，bezlotoxumab的几何平均(%CV)清除率为0.317 L/天(41%)，平均分布体积为7.33 L(16%)，消除半衰期(1 / 2)约为19天(28%)。单次静脉注射10mg /kg bezlotoxumab后，CDI患者的几何平均AUC0-INF和Cmax分别为53000 mcg•h/mL和185 mcg/mL。bezlotoxumab清除率随体重增加而增加;由此产生的暴露差异可通过施用以体重为基础的剂量得到充分解决。Bezlotoxumab通过分解代谢消除。

特定的人群

性别、种族、民族和共病条件

以下因素对bezlotoxumab暴露没有临床意义的影响:性别、种族、民族和是否存在共存条件。

肾脏损害患者

与正常肾功能(eGFR≥90 mL/min/1.73 m²)患者相比，在轻度(eGFR 60至< 90 mL/min/1.73 m²)、中度(eGFR 30至< 60 mL/min/1.73 m²)或重度(eGFR 15至< 30 mL/min/1.73 m²)肾功能损害或终末期肾病(eGFR < 15 mL/min/1.73 m²)患者中评估肾脏损害对bezlotoxumab药代动力学的影响。在肾功能损害患者和肾功能正常患者之间，未发现bezlotoxumab暴露的临床意义差异。

肝功能损害患者

肝功能损害对bezlotoxumab药代动力学的影响在肝功能损害患者(定义为具有以下两种或两种以上)中进行了评估:[1]白蛋白≤3.1 g/dL;[2] Alt≥2x uln;[3]总胆红素≥1.3倍ULN;或[4]轻度、中度或重度肝脏疾病如Charlson共发病指数所报道)，与肝功能正常的患者相比。在肝功能受损患者和肝功能正常患者之间，未发现bezlotoxumab暴露的临床意义差异。

老年患者

年龄对bezlotoxumab药代动力学的影响在18至100岁的患者中进行了评估。65岁及以上患者和65岁以下患者的bezlotoxumab暴露无临床意义差异。

药物相互作用研究

由于bezlotoxumab通过分解代谢消除，因此预计不会发生代谢药物相互作用。

微生物学

作用机制

Bezlotoxumab是一种结合的人单克隆抗体梭状芽孢杆菌毒素B达到平衡离解常数(Kd) < 1×10-9M。Bezlotoxumab抑制毒素B的结合并阻止其对哺乳动物细胞的影响。Bezlotoxumab不与梭状芽孢杆菌毒素。

体外活性

Bezlotoxumab与药物结合抗原决定基毒素B在报道的菌株中是保守的梭状芽孢杆菌,虽然氨基酸表位内的序列变异确实会发生。在体外使用Vero细胞或Caco-2细胞的基于细胞的试验研究表明，bezlotoxumab可以中和毒素B的毒性作用。

临床研究

在两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3期试验(试验1和试验2)中，研究了ZINPLAVA的安全性和有效性，这些试验是在接受标准护理抗菌药物治疗CDI (SoC)的患者中进行的。随机化按SoC(甲硝唑、万古霉素或非达霉素)和住院情况(住院病人vs。门诊)。

入组的患者年龄在18岁或以上，确诊为CDI，定义为腹泻(24小时或更短时间内出现3次或更多稀便)和阳性凳子毒素测试梭状芽孢杆菌在研究开始前不超过7天收集的粪便样本。如果患者计划进行CDI手术，或者如果他们患有不受控制的慢性腹泻疾病，则排除患者。患者接受10- 14天的口服SoC疗程，在SoC疗程中给予单次输注ZINPLAVA或安慰剂。口服万古霉素或非达霉素的患者也可以静脉注射甲硝唑。SoC的选择由卫生保健提供者自行决定。与SoC开始相关的ZINPLAVA或安慰剂输注日期从SoC开始的前一天到SoC开始后14天不等，中位数为SoC开始的第3天。

试验1中，403名患者随机接受ZINPLAVA治疗，404名患者随机接受安慰剂治疗。在试验2中，407名受试者随机接受ZINPLAVA治疗，399名患者随机接受安慰剂治疗。完整分析集(FAS)是所有随机受试者的子集，排除:(i)未接受研究药物输注;(ii)本地粪便毒素测试结果未呈阳性梭状芽孢杆菌;(iii)在输注后1天内未接受方案规定的标准护理治疗。在FAS中随机分配到ZINPLAVA或安慰剂的1554例患者的基线特征在治疗组和试验1和试验2中相似。中位年龄为65岁，85%为白人，57%为女性，68%为住院患者。同样比例的患者接受口服甲硝唑(48%)或万古霉素(48%)，4%的患者接受口服非达霉素作为SoC。

以下风险因素与CDI复发或CDI相关不良结局的高风险相关研究人群51%年龄≥65岁，39%接受过一种或多种全身性抗菌药物治疗(12周随访期间)，28%在治疗前6个月内有过一次或多次CDI发作(15%在治疗前有过两次或两次以上CDI发作)，21%的患者为免疫功能不全的16%在研究开始时出现临床严重CDI(由Zar评分≥2定义)¹)。22%基线培养阳性的患者中分离出高毒力菌株(核型027、078或244)，其中87%(217株中189株)为核型027。

评估患者的CDI发作的临床治愈情况，定义为在完成≤14天的SoC方案后连续2天无腹泻。获得临床治愈的患者在输注ZINPLAVA或安慰剂12周后评估CDI复发情况。CDI复发定义为出现新的腹泻发作并伴有粪便毒素试验阳性梭状芽孢杆菌临床治疗后出现的CDI发作。持续的临床缓解被定义为在输注后12周内出现CDI发作的临床治愈且无CDI复发。表2包含了试验1和试验2的结果。

表2:注射后12周的疗效结果(试验1和试验2，完整分析集*)

试验		ZINPLAVA与SoC† n (%)	含SoC†的安慰剂 n (%)	校正差异(95% CI
1		N = 386	N = 395
	持续临床反应	232 (60.1)	218 (55.2)	4.8 (-2.1, 11.7)
	未能达到持续临床反应的原因:
	临床失败	87 (22.5)	68 (17.2)
	递归式	67 (17.4)	109 (27.6)
2		N = 395	N = 378
	持续临床反应	264 (66.8)	197 (52.1)	14.6 (7.7, 21.4)
	未能达到持续临床反应的原因:
	临床失败	69 (17.5)	84 (22.2)
	递归式	62 (15.7)	97 (25.7)
n(%) =分析人群中符合终点标准的受试者数量(百分比) N =纳入分析总体的受试者数目 *完整分析集=所有随机受试者的子集，排除:(i)未接受研究药物输注;(ii)没有本地粪便毒素测试阳性梭状芽孢杆菌;(iii)在输注后1天内未接受方案定义的标准护理治疗 †SoC = CDI的护理标准抗菌药物(甲硝唑或万古霉素或非达霉素) ‡基于Miettinen和Nurminen方法，以SoC抗菌药物(甲硝唑vs万古霉素vs非达霉素)和住院情况(住院vs门诊)分层的zinplava -安慰剂的调整差异(95%置信区间)。

在试验1中，与安慰剂组相比，ZINPLAVA组出现CDI发作的临床治愈率较低;在试验2中，安慰剂组的临床治愈率低于ZINPLAVA组。在ZINPLAVA组和安慰剂组中，未实现CDI发作临床治愈的患者(在完成≤14天的SoC治疗方案后连续2天无腹泻)平均接受18至19天的SoC治疗，并且在完成SoC治疗后平均额外出现4天的腹泻。另外的分析表明，在研究药物输注后3周，两组间出现CDI发作的临床治愈率相似。对CDI复发风险高的患者(即65岁及以上，过去6个月有CDI病史，免疫功能低下，就诊时CDI严重，或梭状芽孢杆菌核型027)与试验1和2中整个试验人群的疗效结果一致。

参考文献

1.Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB.万古霉素与甲硝唑治疗的比较梭状芽胞杆菌难治性腹泻，按疾病严重程度分层。临床感染与疾病杂志2007;45(3):302-7。

患者信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

同时抗菌治疗

告知患者，ZINPLAVA不能代替CDI感染的抗菌治疗。他们必须继续按照指示进行抗菌治疗适应症及用法和剂量和给药方法]。