Zilretta

描述

ZILRETTA(曲安奈德缓释注射混悬液)是曲安奈德的微球制剂皮质类固醇通过关节内注射给药。

ZILRETTA配方为75:25聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球，标称载药量为25% (w/w)，为无菌白色至灰白色粉末。ZILRETTA是用一种含有等渗、无菌氯化钠水溶液(NaCl;0.9% w/w)，羧甲基纤维素钠(CMC;0.5% w/w)和聚山梨酸酯-80 (0.1% w/w)形成5ml无菌悬浮液，用于关节内注射。

活性成分

曲安奈德的化学名称是9-氟-11β，16α，17,21-四羟基孕酮-1,4-二烯- 3,20-二酮环16,17-缩醛与丙酮。其结构公式为:

分子量为434.50，分子式为C₂₄H₃₁佛₆

曲安奈德呈白色至近乎白色结晶状粉末，气味轻微，几乎不溶于水，极易溶于酒精。每瓶ZILRETTA粉末在160毫克微球中含有40毫克曲安奈德，根据使用说明制备时，可提供32毫克曲安奈德

迹象

ZILRETTA(曲安奈德缓释注射混悬液)是一种关节内注射药物，用于治疗膝关节骨关节炎疼痛。

使用限制

ZILRETTA不适合重复使用[见剂量和给药方法]。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药信息

• ZILRETTA作为单次关节内曲安奈德缓释注射给药，递送32mg (5ml)。
• ZILRETTA仅用于关节内使用，不应通过以下途径给药:硬膜外、鞘内、静脉内、眼内、肌肉内、皮内、皮下。
• ZILRETTA不适合使用在小关节，如手。
• 重复使用ZILRETTA治疗膝关节骨关节炎疼痛的有效性和安全性尚未得到评估。
• ZILRETTA治疗肩关节和髋关节骨关节炎的有效性和安全性尚未得到评价。

关节内悬浮剂的制备和应用

有关ZILRETTA的制备和使用说明，请参阅使用说明。

ZILRETTA作为单剂量套件提供，包含一瓶ZILRETTA微球粉末，一瓶无菌稀释剂和一个无菌小瓶适配器。

必须使用试剂盒中提供的稀释剂制备ZILRETTA。

ZILRETTA的制备需要密切关注使用说明，以确保成功给药。

在整个剂量制备和给药过程中使用适当的无菌技术。

ZILRETTA是一种悬浮液产品，撤回内容物后，在小瓶壁上留下一些残留物是正常的。

配制后及时注入ZILRETTA，避免悬浮液沉淀。如果需要，ZILRETTA悬浮液可以在环境条件下储存在小瓶中长达4小时。在准备注射注射器之前，轻轻旋转小瓶以重悬任何沉淀的微球。

应遵循关节内注射的常规技术。在使用ZILRETTA之前，可根据临床判断进行滑液抽吸。

关节内使用曲安奈德与其他制剂的不可互换性

ZILRETTA不能与注射曲安奈德的其他制剂互换。

如何提供

剂型及剂量

ZILRETTA是一种可注射的悬浮液，提供32毫克曲安奈德。ZILRETTA作为单剂量试剂盒提供，包含:

• 一瓶ZILRETTA白色到灰白色的微球粉末
• 一瓶5毫升无菌透明稀释液
• 一个无菌小瓶适配器

描述	国防委员会	演示/如何提供
ZILRETTA	国防委员会70801-003-01	ZILRETTA(曲安奈德缓释注射混悬液)单剂量试剂盒
包内容
ZILRETTA微球粉	国防委员会70801-001-01	5ml单剂量小瓶提供32mg曲安奈德作为无菌，白色到白色粉末在铈玻璃(透明)小瓶与橡胶塞和铝密封与灰色塑料盖。
稀释剂	国防委员会70801-002-01	5ml单剂量瓶为无菌透明液体溶液，含0.9% w/w氯化钠(生理盐水)，含0.5% w/w羧甲基纤维素钠和0.1% w/w聚山山酸酯-80，装在玻璃瓶中，橡胶塞，铝密封和白色塑料盖。

储存和处理

存储

为了保持有效期，冷藏ZILRETTA单剂量试剂盒(36°-46°F;2°-8°C)使用前。

如果无法制冷，将ZILRETTA单剂量试剂盒保存在密封的，未打开的试剂盒中，温度不超过77°F(25°C)，保存最多六周，然后丢弃。不要将ZILRETTA单剂量试剂盒暴露在高于77°F(25°C)的温度下。

不要冻住。用纸盒储存小瓶。

Flexion Therapeutics, Inc.， 10 Mall Rd, Suite 301, Burlington, MA 01803。修订日期:2017年10月

副作用

下列严重不良反应在标签的其他地方有说明。

• 硬膜外和鞘内给药的严重神经不良反应[见]警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 关节感染和损伤[见警告和注意事项］
• 感染风险增加[见警告和注意事项］
• 内分泌功能的改变[参见警告和注意事项］
• 心血管影响[参见警告和注意事项］
• 肾脏影响[参见警告和注意事项］
• 眼压升高[见警告和注意事项］
• 胃肠道穿孔[见警告和注意事项］
• 骨密度的变化[参见警告和注意事项］
• 行为和情绪障碍[参见警告和注意事项］

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

以下数据反映了在临床研究中暴露于单次32 mg关节内注射ZILRETTA，用于治疗膝关节骨关节炎引起的中度至重度疼痛患者。临床研究包括随机、双盲、平行组、安慰剂和/或主动对照、药代动力学/药效学研究，随访时间为6-24周。共有424名患者接受ZILRETTA治疗，262名患者接受安慰剂治疗。ZILRETTA组中大于或等于1%的患者报告的治疗紧急不良反应总结如下(表1和表2）.

总的来说，不良反应的发生率和性质与安慰剂组相似。

表1:在膝骨关节炎患者中，ZILRETTA最常报道的治疗不良反应(发生率≥1%)

首选期限(MedDRA)	ZILRETTA (N = 424)	安慰剂 (N = 262)
鼻窦炎	2%	1%
咳嗽	2%	1%
挫伤	2%	1%

表2:在膝骨关节炎患者中，ZILRETTA最常报道的治疗后出现的注射膝关节不良反应(发生率≥1%)

首选期限(MedDRA)	ZILRETTA (N = 424)	安慰剂 (N = 262)
关节肿胀	3%	2%
挫伤	2%	1%

在一项多中心、开放标签、单臂研究中，对患有膝关节骨关节炎疼痛的患者进行了ZILRETTA重复给药的安全性评估。共有179名患者在第12周(中位数16.6周)或之后接受了重复注射，并从首次注射开始随访了52周。根据基线至第二次剂量和第二次剂量至第二次剂量后可比期间的不良事件发生率评估，第二次剂量后报告的轻度至中度关节痛发生率(16%)高于第一次剂量后(6%)。本研究的数据不足以完全描述重复给药ZILRETTA的安全性。(见也临床前毒理学]。

皮质类固醇不良反应

以下不良反应，按身体系统字母顺序排列，来自糖皮质激素的自愿报告或临床研究。由于其中一些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应:过敏反应包括死亡、血管性水肿[见]警告和注意事项]。

心血管疾病:心动过缓、心脏骤停、心律失常、心脏增大、循环衰竭、充血性心力衰竭、高血压[见]警告和注意事项]、脂肪栓塞、早产儿肥厚性心肌病、近期心肌梗死后心肌破裂、肺水肿、晕厥、心动过速、血栓栓塞、血栓性静脉炎、血管炎。

皮肤:痤疮、过敏性皮炎、皮肤和皮下萎缩、皮肤干燥鳞状、瘀斑和瘀点、水肿、红斑、色素沉着、色素沉着、伤口愈合受损、出汗增加、红斑狼疮样病变、紫癜、皮疹、无菌脓肿、条纹、皮肤试验反应抑制、皮肤薄而脆弱、头皮稀疏、荨麻疹。

内分泌:碳水化合物和葡萄糖耐量降低，库欣样状态的发展，糖尿，多毛，多毛，糖尿病患者对胰岛素或口服降糖药的需求增加，潜在糖尿病的表现，月经不规则，继发性肾上腺皮质和垂体无反应(特别是在压力时期，如创伤，手术或疾病)，儿童患者生长抑制。

流体和电解质紊乱:易感患者的充血性心力衰竭[见警告和注意事项液体潴留钠潴留

胃肠道:腹胀，肠/膀胱功能障碍(鞘内给药后)[见]警告和注意事项]、血清肝酶水平升高(通常停药后可逆转)、肝肿大、食欲增加、恶心、胰腺炎、消化性溃疡伴可能穿孔和出血、小肠和大肠穿孔(特别是炎症性肠病患者)[见]警告和注意事项溃疡性食管炎。

代谢:负氮平衡由于蛋白质分解代谢。

肌肉骨骼:股骨头和肱骨头无菌性坏死、钙质沉着症(关节内或病灶内使用后)、沙克样关节病、肌肉量减少、肌肉无力、骨质疏松、长骨病理性骨折、注射后耀斑(关节内使用后)、类固醇肌病、肌腱断裂、椎体压缩性骨折。

神经/精神:痉挛、抑郁、情绪不稳定、欣快感、头痛、颅内压升高伴脑乳头水肿(假性脑瘤)，通常在停止治疗后出现，失眠、情绪波动、神经炎、神经病变、感觉异常、人格改变、精神障碍[见]警告和注意事项),眩晕。蛛网膜炎、脑膜炎、截瘫/截瘫和感觉障碍在鞘内给药后发生。脊髓梗塞、截瘫、四肢瘫痪、皮质性失明和中风(包括脑干)在硬膜外给药后都有报道[见]警告和注意事项]。

眼科:眼球突出，青光眼，眼压增高[见]警告和注意事项]，后囊下白内障，眼周注射引起的罕见失明。

其他:异常脂肪沉积，抗感染能力下降，打嗝，活力和精子数量增加或减少，不适，月相，体重增加。

药物的相互作用

ZILRETTA没有进行药物-药物相互作用研究。表3含有与全身皮质类固醇相关的药物相互作用。

表3:与全身皮质类固醇相关的药物相互作用

氨鲁米特	氨基乙硫胺可能导致皮质类固醇诱导的肾上腺抑制丧失。
两性霉素B注射液和钾消耗剂	当糖皮质激素与耗钾药物(如两性霉素B、利尿剂)同时使用时，密切观察患者是否出现低钾血症。有病例报道，其中合并使用两性霉素B和氢化可的松是心脏扩大和充血性心力衰竭。
抗生素	据报道，大环内酯类抗生素可显著降低皮质类固醇清除率。
抗胆碱酯酶	同时使用抗胆碱酯酶药物和皮质类固醇可使重症肌无力患者出现严重无力。如果可能，在开始皮质类固醇治疗前至少24小时停用抗胆碱酯酶药物。
抗凝血剂,口服	虽然有一些相互矛盾的报道，但皮质类固醇和华法林的共同施用通常会抑制对华法林的反应。因此，应经常监测凝血指标，以保持理想的抗凝效果。
抗糖尿病药	由于皮质类固醇可能增加血糖浓度，可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。
抗结核的药物	异烟肼的血清浓度可能降低。
CYP 3A4诱导剂(如巴比妥类、苯妥英、卡马西平和利福平)	诱导肝微粒体药物代谢酶活性的药物可增强皮质类固醇的代谢，需要增加皮质类固醇的剂量。
CYP 3A4抑制剂(如酮康唑)	酮康唑是一种强效CYP3A4抑制剂，据报道可使某些皮质类固醇的代谢降低高达60%，从而增加皮质类固醇副作用的风险。
消胆胺	胆甾胺可增加皮质类固醇的清除率。
环孢霉素	当环孢素和皮质类固醇同时使用时，两者的活性都可能增加。据报道，这种同时使用会引起惊厥。
洋地黄苷	服用洋地黄苷的患者由于低钾血症可能会增加心律失常的风险。
雌激素，包括口服避孕药	雌激素可降低某些皮质类固醇的肝脏代谢，从而增强其作用。
非甾体抗炎药(NSAIDs)	同时使用阿司匹林(或其他非甾体抗炎药)和皮质类固醇会增加胃肠道副作用的风险。在低凝血酶原血症中，阿司匹林应谨慎地与皮质类固醇联合使用。同时使用皮质类固醇可增加水杨酸酯的清除率。
皮肤测试	皮质类固醇可抑制过敏相关皮肤试验的反应。
疫苗	长期接受皮质类固醇治疗的患者可能由于抑制抗体反应而表现出对类毒素和活疫苗或灭活疫苗的反应减弱。皮质类固醇也可能增强减毒活疫苗中某些生物体的复制。如果可能，推迟常规接种疫苗或类毒素，直到停止皮质类固醇治疗。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

警告和注意事项，具体为ZILRETTA

ZILRETTA未经评估，不应通过以下途径给药:

• 硬膜外
• 囊内的
• 静脉注射
• 眼内
• 肌肉内的
• 皮内注射
• 皮下

(见硬膜外和鞘内给药的严重神经不良反应]。

硬膜外和鞘内给药的严重神经不良反应

据报道，硬膜外注射皮质类固醇会导致严重的神经系统事件，有些甚至会导致死亡。报道的具体事件包括但不限于脊髓梗死、截瘫、四肢瘫痪、皮质性失明和中风不良反应]。这些严重的神经系统事件在使用或不使用透视检查时都有报道。

严重医疗事件的报告与鞘内给药途径有关[见]不良反应]。

硬膜外和鞘内给药皮质类固醇的安全性和有效性尚未确定，皮质类固醇未被批准用于此用途。特别是，ZILRETTA的配方不应该被认为是安全的用于硬膜外或鞘内给药。

过敏反应

罕见的过敏反应发生在对皮质类固醇过敏的患者中。在接受曲安奈德注射的个体中，不论其给药途径如何，均有严重过敏反应，包括死亡的报告[见]不良反应]。发生过敏反应时，应采取适当的护理措施。

关节感染和损伤

关节内注射皮质类固醇可并发关节感染。疼痛明显增加并伴有局部肿胀、关节活动受限、发热和全身不适提示脓毒性关节炎。如果发生这种并发症，并确诊为脓毒性关节炎，应进行适当的抗菌治疗不良反应]。

避免在感染部位注射皮质类固醇。通常不建议在先前感染的关节局部注射皮质类固醇。检查关节积液，排除脓毒症。

一般不建议在不稳定关节内注射皮质类固醇。

关节内注射可能导致关节组织损伤。

感染风险增加

关节内注射的皮质类固醇被全身吸收。服用皮质类固醇的病人比健康的人更容易受到感染。当使用皮质类固醇时，可能会有抵抗力下降和无法定位感染。身体任何部位的任何病原体(病毒、细菌、真菌、原生动物或蠕虫)感染可能与单独使用皮质类固醇或与其他免疫抑制剂联合使用有关。这些感染可能是轻微到严重的。随着皮质类固醇剂量的增加，感染并发症的发生率增加。皮质类固醇也可能掩盖当前感染的一些迹象。

如果患者出现发烧或其他感染体征或症状，建议告知其卫生保健提供者。建议未接种疫苗的病人避免接触水痘或麻疹。指示患者在暴露后立即联系其卫生保健提供者[见]患者信息]。

内分泌功能的改变

皮质类固醇可产生可逆性下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制，停药后可能出现肾上腺功能不全，持续数月。

在此期间的压力情况下(如创伤、手术或疾病)，采用皮质类固醇替代疗法。

糖皮质激素的代谢清除率在甲状腺功能减退患者中降低，在甲状腺功能亢进患者中增加。

心血管的影响

皮质类固醇可引起血压升高、盐和水潴留以及钾的排泄增加。合成衍生物不太可能产生这些影响。

监测充血性心力衰竭或高血压患者的水肿、体重增加和血清电解质失衡的迹象。饮食中的盐限制和钾补充可能是必要的。

肾的影响

皮质类固醇可引起盐和水潴留，并增加钾的排泄。合成衍生物不太可能产生这些影响。所有的皮质类固醇都会增加钙的排泄。

监测肾功能不全患者水肿、体重增加和血清电解质失衡的迹象。饮食中的盐限制和钾补充可能是必要的。

眼压升高

皮质类固醇的使用可能与眼压升高的发生或加重有关。

监测眼压升高的患者，以确定可能的治疗调整。

胃肠道穿孔

皮质类固醇给药与某些胃肠道疾病(如活动性或潜伏性消化性溃疡、憩室病、憩室炎、溃疡性结肠炎和新鲜肠吻合患者)的胃肠道穿孔风险增加相关。

这些患者避免使用皮质类固醇，因为胃肠道穿孔后腹膜刺激的迹象可能很少或没有。

骨密度的改变

皮质类固醇通过调节钙和抑制成骨细胞功能来减少骨形成和增加骨吸收。

在开始皮质类固醇治疗之前，应特别考虑骨质疏松症或骨质疏松症风险增加的患者(例如，绝经后妇女)。

行为和情绪障碍

皮质类固醇的使用可能与新的或加重的不良精神反应有关，包括欣快感、失眠、情绪波动、人格改变、严重抑郁和坦率的精神病表现。

在开始皮质类固醇治疗前，应特别考虑既往或当前有情绪不稳定或精神疾病的患者。建议患者和/或护理人员立即向其卫生保健提供者报告任何新的或恶化的行为或情绪障碍。

患者咨询信息

感染风险增加

告知患者服用皮质类固醇时更容易发生感染。如果患者出现发烧或其他感染体征或症状，指示他们与卫生保健提供者联系。

建议未接种疫苗的病人避免接触水痘或麻疹。指示患者在暴露后立即联系其卫生保健提供者[见]警告和注意事项]。

药物相互作用的风险

有许多药物可以与皮质类固醇相互作用，如曲安奈德。建议患者提醒其卫生保健提供者评估调整其药物的必要性[见]药物的相互作用]。

不良精神反应的风险

告知患者皮质类固醇的使用可能与不良精神反应有关。建议患者和/或护理人员立即向其卫生保健提供者报告任何新的或恶化的行为或情绪障碍[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

评估ZILRETTA致癌性的长期动物研究尚未进行。

诱变

尚未对ZILRETTA进行充分的诱变性研究。

生育能力受损

目前还没有动物实验来评估ZILRETTA对生育能力的损害。

特定人群使用

怀孕

风险概述

没有关于孕妇使用ZILRETTA的数据，以告知药物相关的不良发育结果风险。已发表的关于皮质类固醇与胎儿结局之间关系的研究报告的结果不一致，并且有重要的方法学局限性。大多数已发表的关于妊娠期间皮质类固醇暴露的文献包括口服、外用和吸入剂量配方;因此，这些发现对单次关节内注射曲安奈德的适用性是有限的。在已发表文献的动物生殖研究中，怀孕的小鼠、大鼠、兔子或灵长类动物在器官发生期间以低于人类最大推荐剂量(MRHD)的剂量给药曲安奈德会导致吸收、胎儿体重下降、颅面和/或其他异常，如脐膨出(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中出现重大出生缺陷和流产的估计风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

下面列出的暴露量是基于体表面积比较(mg/m)²)至每日最高曲安奈德暴露量(MRHD为32mg曲安奈德)。

给怀孕的老鼠服用曲安奈德肌肉内的或皮下注射，剂量相当于器官发生期间MRHD的0.8倍或更高腭裂和更高的速率吸收。妊娠大鼠在器官发生期间肌肉或皮下注射相当于MRHD的0.3倍或更高剂量的曲安奈德引起发育异常(裂)口感，脐膨出如吸收迟缓和生长迟缓)和胎儿死亡率。在啮齿类动物中未观察到明显的母体毒性。

妊娠兔在器官发生期间肌肉注射曲安奈德4天，剂量相当于MRHD的0.15倍或更高，引起吸收和腭裂。未观察到明显的母体毒性。

怀孕的灵长类动物在器官发生期间肌肉注射曲安奈德4天，剂量相当于MRHD的3倍或更高，导致严重的颅面中枢神经系统和骨骼/发自肺腑的畸形和更高的产前死亡。未观察到明显的母体毒性。

尚未对曲安奈德在动物体内的围生期和产后发育进行研究。

泌乳

风险概述

目前尚无关于曲安奈德在人乳或动物乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的可用数据。然而，在人乳中发现了皮质类固醇，可能会抑制产奶量。目前尚不清楚关节内给药ZILRETTA是否会导致足够的全身吸收，从而在人乳中产生可检测的量。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对ZILRETTA的临床需求，以及ZILRETTA对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响。

生殖潜能的女性和男性

皮质类固醇可能导致月经模式异常，如月经时间和持续时间的偏差，以及失血增加或减少。

儿童使用

ZILRETTA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

皮质类固醇在儿科患者中的不良反应与成人相似。仔细观察小儿患者，包括体重、身高、线性生长、血压、眼内压以及是否存在感染、社会心理障碍的临床评估，血栓栓塞、消化性溃疡、白内障等骨质疏松症。权衡治疗对生长的潜在影响与获得的临床益处和治疗替代方案的可用性。

老年使用

在临床研究中接受32 mg ZILRETTA治疗的患者总数中(N=424)， 143例患者年龄在65岁或以上。在老年和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的曲安奈德临床经验没有发现老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

过量

未提供信息

禁忌症

对曲安奈德、皮质类固醇或该产品的任何成分过敏的患者禁用ZILRETTA警告和注意事项和如何提供]。

临床药理学

作用机制

曲安奈德是一种具有抗炎和免疫调节特性的皮质类固醇。它结合并激活糖皮质激素受体，导致抗炎的激活转录通过阻断花生四烯酸的释放和阻止前列腺素和白三烯的合成来抑制炎症转导途径等因素。

药效学

研究表明，单次肌注曲安奈德速释注射混悬剂60 ~ 100mg后，肾上腺抑制在24 ~ 48小时内发生，然后逐渐恢复正常，通常在30 ~ 40天。评估单次关节内给药ZILRETTA对下丘脑的全身曲安奈德水平的潜在影响垂体肾上腺(HPA)轴功能，血清和尿液皮质醇注射后6周监测水平。ZILRETTA在12-24小时内出现肾上腺抑制，然后在30-42天内逐渐恢复正常。

皮质类固醇可能会增加血糖浓度。

在一项研究中，18名患者骨关节炎膝关节疼痛和控制型2糖尿病接受ZILRETTA单次IA注射到膝关节，通过连续血糖监测装置测量的注射后72小时平均血糖与基线的变化为8.2 mg/dL(95%置信区间0.1,29.2)。

药物动力学

ZILRETTA是一种缓释剂型，由含有曲安奈德的聚乳酸-羟基乙酸微球(PLGA)组成。给药ZILRETTA或40mg速释曲安奈德入膝关节后，曲安奈德的血浆药代动力学参数见表4。

表4:服用ZILRETTA或40mg速释曲安奈德后，曲安奈德的平均(SD)血浆药代动力学参数总结

去炎松醋酸酯 PK参数1	ZILRETTA (N = 60)	去炎松醋酸酯 (N = 18)
Cmax (pg / mL)	达到1143 (611.06)	21062年。2 (18466 .79)
AUC0-24小时 (pg•h /毫升)	21219年。2 (11325 .62点)	297545年。3 (222402 .77点)
AUC0-inf (pg•h /毫升)	842149年。2 (1062004 .97点)*	1567565 .0 (1246330 .95)__
达峰时间 (h)	7 (1008)	6 (24)
t1/2 (h)	633.9 (893.0) *	146.9 (213.29)__
* 33例患者参与了这些参数的分析 __14例患者参与了这些参数的分析 1 tmax的中位数(min, max)值

动物毒理学和/或药理学

ZILRETTA单次和重复给药(每三个月一次注射，共三次注射)在健康狗的无关节炎膝关节中进行了研究，剂量约为人类最大推荐剂量(MRHD) 32毫克的1.9倍(基于膝关节内估计的药物浓度)。在单次和重复给药研究中，ZILRETTA微球分别在给药后约4个月和6个月降解。

与等量立即释放的曲安奈德相比，单次给药导致微观变化(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和纤维化的浸润)的发生率、严重程度(极小至轻微)和/或持续时间略有增加，并降低了红素O染色(膝盖软骨中蛋白多糖含量降低)。这些反应在注射后6至9个月后大部分被逆转。

重复给药导致微观变化(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞的浸润)的发生率、严重程度(从最小到轻微)和持续时间增加;肝纤维化;新血管形成;肉芽组织;和碎片)和减少红素O染色(膝关节软骨中蛋白多糖含量减少)与等量的曲安奈德立即释放相比。在最后一次注射后6个月，这些局部反应仍在逆转。根据对动物步态/行走、注射膝关节疼痛/不适、局部肿胀、局部发红或局部压痛的观察，没有发现对动物的影响。

这些发现与膝关节关节炎的临床相关性尚不清楚。

临床研究

ZILRETTA的疗效在一项多中心、国际、随机、双盲、平行对照、安慰剂和主动对照的膝部骨关节炎疼痛患者研究中得到证实。共484例患者(ZILRETTA 32 mg, N=161;安慰剂[生理盐水]，N=162;主动对照[曲安奈德晶体悬浮液，速释制剂40 mg]， N=161)治疗并随访24周。患者平均年龄为62岁(40 - 85岁);各治疗组的基线人口统计学和疾病特征是平衡的。25%(25%)的患者在治疗前3个月以上至少接受过一次关节内皮质类固醇注射。共有470名患者(97%)完成了第12周(主要疗效确定的时间点)的随访，443名患者(91.5%)完成了第24周的随访。

比较ZILRETTA和安慰剂的主要疗效终点是第12周时平均每日疼痛强度评分(ADP)的周平均值的变化，由0-10数值评定量表(NRS)评估。与安慰剂相比，ZILRETTA在主要终点显示出统计学上显著的疼痛强度降低。ZILRETTA还显示，从第1周到第12周，疼痛强度评分每周都有所降低(图1)。

图1:从基线到第12周平均每日疼痛的每周变化

患者信息

使用说明

ZILRETTA^®
(曲安奈德注射缓释混悬液)

仅适用于关节内注射

单剂设备

不要重复使用。

重要的信息

• 必须仅使用试剂盒中提供的稀释剂制备ZILRETTA。
• 为了确保适当的剂量，您必须遵循这些说明中概述的准备和给药步骤。
• 配制后及时注入ZILRETTA，避免悬浮液沉淀。
• ZILRETTA作为单剂量试剂盒提供，并作为含有微球的悬浮液给药。
• 该ZILRETTA粉末瓶包含一个过填充，以允许适当的剂量被撤回。ZILRETTA是一种悬浮液产品，撤回内容物后，在小瓶壁上留下一些残留物是正常的。
• 给药前应目视检查非肠外药物是否有颗粒物质和变色。
• 在整个剂量制备和给药过程中使用适当的无菌技术。
• 检查所有组件，确认它们没有过期，密封完好无损。
• 更多信息，请访问www.zilretta.com或致电Flexion Therapeutics 1-844-FLEXION(353-9466)。

所需材料(图1)

提供

• 一瓶32毫克的ZILRETTA微球粉末
• 一瓶5ml的无菌稀释液
• 一个无菌小瓶适配器

不提供

• 三根无菌针头，21号，1.5英寸长
• 一个无菌鲁尔锁兼容注射器，5毫升
• 无菌酒精垫
• 用纸巾或垫垫垫轻叩小瓶(图1中未显示)
• 医用级手套(图1未示出)

图1

1.瓶准备

放松粉。

将两张纸巾或卫生巾放在清洁过的坚硬表面上。

抓住顶部的ZILRETTA粉末瓶和轻拍牢固，反复在垫表面。轻敲小瓶，直到多余的粉末从小瓶和瓶塞中移出(图2)。在继续之前，确保粉末在小瓶内自由移动。

图2

检查ZILRETTA粉末瓶。

如图3所示，左边带有X的小瓶需要额外的敲打，因为粉末没有正确地移动。右边的小瓶显示粉末正确地移出并准备进行下一步。

图3

删除帽。

从ZILRETTA粉末和稀释液瓶上取下盖子(图4)。

图4

干净的瓶。

用酒精垫清洁ZILRETTA粉末和稀释剂瓶顶。

每个小瓶使用单独的酒精垫。

剥离小瓶适配器盖。

从小瓶适配器包装上剥离纸盖(图5)。

把适配器放在塑料支架上。

图5

将小瓶适配器连接到ZILRETTA粉末小瓶。

握住装有小瓶适配器的塑料支架。

如图6所示，将ZILRETTA粉末瓶放在平面上。在垂直方向上，轻轻地将适配器向下推到ZILRETTA粉末瓶上，直到适配器上的钉子穿透ZILRETTA粉末瓶上的橡胶塞。适配器将卡紧到位。

图6

2.稀释剂的制备

附上针。

将针头连接到注射器上，并取下针罩。

撤回稀释剂。

用注射器和针头抽出5ml稀释液。

更换护针器。

3.剂制备

删除持有人。

从小瓶适配器上取下塑料支架(图7)。

图7

去除针。

将针头从含有稀释剂的注射器中取出。

连接稀释剂注射器。

将注射器连接到小瓶适配器上，向下推并顺时针旋转，直到感觉到阻力(图8)。

图8

转移稀释剂。

缓慢而完全地向下推注射器柱塞，将稀释液转移到ZILRETTA粉末瓶中(图9)。

注意:通过缓慢地将柱塞拉回5ml标记来平衡注射器中的压力。确保在这个阶段没有溶液被抽回注射器。

图9

将稀释剂与粉剂混合(图10)。

与注射器仍然连接到ZILRETTA粉末小瓶，保持注射器和小瓶在一个轻微的角度。在填充的表面上，以圆周运动反复敲打小瓶的底部边缘。

每5 - 6次轻轻旋转。

轻拍至少一分钟，直到所有粉末完全分散。

注意:避免剧烈摇晃小瓶以减少起泡。

注意:要达到均匀的悬浮，至少需要一分钟的拍打和轻柔的旋转。

图10

检查瓶。

检查ZILRETTA粉末瓶，以确保没有结块粉末可见和均匀悬浮已实现。适当混合的悬浮液将呈乳白色，不含团块，并在小瓶壁上自由移动。

如图11所示，左边有X的小瓶需要更多的敲打和轻柔的旋转，因为粉末没有与稀释剂正确混合。右边的小瓶显示了正确混合的粉末，准备进行下一步。

图11

注:如果需要，ZILRETTA悬浮液可以在环境条件下储存在小瓶中长达4小时。当悬浮液留在小瓶中时，注射器必须保持在小瓶适配器上。

将内容物取出注射器。

轻轻旋转瓶子至少10秒钟，以确保粉末完全悬浮。立即将柱塞完全压下，然后反注射器所以小瓶直接放在注射器上(无花果。12)。

完全握住注射器垂直根据图12中右侧的说明，

从ZILRETTA小瓶中取出全部内容物到注射器中。

图12

注意:ZILRETTA是一种悬浮液产品，在撤回内容物后，在小瓶壁上留下一些残留物是正常的。

删除注射器。

逆时针旋转，将注射器从小瓶适配器上取下。

去除气泡。

将新针头连接到注射器上，并取下护针。

将注射器完全垂直放置(针头向上)，检查是否有气泡。如果观察到气泡，用手指轻拍注射器，直到气泡上升到顶部。通过缓慢按压柱塞排出注射器中的空气，消除所有气泡。

更换护针器。

接上新针。

取下并丢弃针头。

接上一根新针。

4.政府

反转注射器。

为了确保粉末悬浮，在给药前将含有ZILRETTA的注射器轻轻倒置几次，如图13所示。

紧紧握住注射器，转动它，使注射器柱塞垂直向下。然后轻轻转动注射器，180度，直到柱塞垂直向上。

将注射器倒置几次，以确保适当混合悬浮液。

图13

适当混合的悬浮液将呈均匀的乳白色，不含团块。

检查注射器。

如图14所示，左侧带有X的注射器需要更多的反转(转动)才能正确混合悬浊液。右边的注射器显示悬浮液正确混合，准备进行下一步。

图14

-管理ZILRETTA。

应遵循关节内注射的常规技术。

在使用ZILRETTA之前，可根据临床判断进行滑液抽吸。

不要重复使用多余的ZILRETTA。注射后应立即扔掉瓶中任何多余的悬浮液。瓶中剩余的ZILRETTA不得再用于另一次注射。

注意:必须注射注射器的全部内容，以确保提供ZILRETTA的预期剂量。

注意:根据当地规定，将所有使用过的组件丢弃在适当的医疗废物容器中。

注意:ZILRETTA仅用于关节内使用。ZILRETTA不用于硬膜外、鞘内、静脉、眼内、肌肉、皮内或皮下使用。