描述
ZIAC®(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)适用于治疗高血压。它结合了两个抗高血压每日一次剂量的药物:合成β选择性(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂(富马酸比索洛尔)和苯并噻嗪利尿剂(氢氯噻嗪)。
富马酸比索洛尔在化学上描述为(±)- 1 -[4-[[2-(1 -甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1 -甲基乙基)氨基]-2-丙醇(E)-2-丁烯二酸(2:1)(盐)。它有一个不对称碳原子在其结构中，以外消旋混合物的形式提供。S(-)对映体负责大部分的β阻断活性。它的实验式是(C18H31没有4）2•C4H4O4它的分子量是766.97。其结构公式为:
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富马酸比索洛尔是一种白色结晶粉末，亲水性和亲脂性大致相等，易溶于水、甲醇、乙醇和氯仿。
氢氯噻嗪(HCTZ)是6-氯-3,4-二氢-2H- l 2 1-dioxide 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1日。它是一种白色的，或几乎是白色的，几乎没有气味的结晶粉末。微溶于水，微溶于稀氢氧化钠溶液，易溶于正丁胺和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇，不溶于乙醚、氯仿和稀无机酸。它的实验式是C7H8ClN3.O4年代2它的分子量是297.73。其结构公式为:
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每片ZIAC®-2.5 mg/6.25 mg口服含有:
比索洛尔延胡索酸酯 ................................ 2.5毫克
氢氯噻嗪 ............................... 6.25毫克
每片口服ZIAC - 5mg /6.25 mg含有:
比索洛尔延胡索酸酯 ................................5毫克
氢氯噻嗪 ............................... 6.25毫克
每片口服ZIAC - 10mg /6.25 mg含有:
比索洛尔延胡索酸酯 ................................10毫克
氢氯噻嗪 ............................... 6.25毫克
非活性成分包括玉米淀粉、二碱性磷酸钙、羟丙纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯80和二氧化钛。这款10毫克/6.25毫克的片剂还含有二氧化硅胶体。5毫克/6.25毫克片剂还含有胶体二氧化硅，红色和黄色氧化铁。2.5毫克/6.25毫克片剂还含有交叉维酮、预糊化淀粉和氧化铁黄。
迹象
ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)适用于高血压的治疗。
剂量和给药方法
比索洛尔是一种有效的高血压治疗方法，每日一次，剂量为2.5至40毫克，而氢氯噻嗪的剂量为12.5至50毫克。在比索洛尔/氢氯噻嗪联合治疗的临床试验中，比索洛尔剂量为2.5 ~ 20mg，氢氯噻嗪剂量为6.25 ~ 25mg，降压效果随剂量的增加而增加。
不良影响(见警告比索洛尔是剂量依赖性现象(主要是心动过缓、腹泻、虚弱和疲劳)和剂量非依赖性现象(例如偶尔出现皮疹)的混合物;氢氯噻嗪是剂量依赖性现象(主要是低钾血症)和剂量非依赖性现象(例如可能是胰腺炎)的混合物;两者的剂量相关现象比剂量无关现象更为普遍。后者包括那些在本质上真正特殊的少数物质，或那些发生频率极低以至于剂量关系可能难以辨别的物质。比索洛尔和氢氯噻嗪联合治疗将与两组剂量无关的不良反应相关，为了尽量减少这些不良反应，只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗可能是合适的。另一方面，联合使用低剂量比索洛尔和氢氯噻嗪的方案应产生最小的剂量依赖性不良反应，如心动过缓、腹泻、虚弱和疲劳，以及最小的剂量依赖性不良代谢反应，如血清钾降低(见临床药理学)。
以临床效果为导向的治疗
每日使用2.5- 20mg比索洛尔不能充分控制血压的患者可以改用ZIAC。每日50mg氢氯噻嗪能充分控制血压，但在此方案中出现明显钾流失的患者，如果改用ZIAC，可能会达到类似的血压控制而不会出现电解质紊乱。
最初的治疗
降压治疗可从最低剂量的ZIAC开始，2.5/6.25 mg片，每日1次。随后的滴定(间隔14天)可以使用ZIAC片进行，最大推荐剂量为20/12.5 mg(两片10/6.25 mg片)，每日一次，视情况而定。
替代疗法
该组合物可以代替滴定的单个组分。
停止治疗
如果计划停止ZIAC治疗，应该在大约2周的时间内逐渐完成。应仔细观察患者。
肾或肝损害患者:如警告因此，对肝功能损害或肾功能不全的患者进行给药/滴定时必须谨慎。由于没有证据表明氢氯噻嗪是可透析的，而且有限的数据表明比索洛尔是不可透析的，所以透析患者不需要替代药物。
老年患者
通常不需要根据年龄调整剂量，除非有明显的肾功能或肝功能障碍(见上文和警告部分)。
儿科患者
没有ZIAC的儿科经验。
如何提供
ZIAC®-2.5 mg/6.25 mg片剂(富马酸比索洛尔2.5 mg和氢氯噻嗪6.25 mg):黄色，圆形，覆膜，无刻痕片剂。在一侧刻有心形图案，另一侧刻有心形图案，以风格化的b为底面，供应如下:
| 每瓶100片 | 国防委员会51285-047-02 |
ZIAC®-5毫克/6.25毫克片剂(富马酸比索洛尔5毫克和氢氯噻嗪6.25毫克):粉红色，圆形，覆膜，无刻痕片剂。去圆面，一面刻有心形图案，另一面刻有50，供应如下:
| 每瓶100片 | 国防委员会51285-050-02 |
ZIAC®- 10mg /6.25 mg片剂(富马酸比索洛尔10mg、氢氯噻嗪6.25 mg)白色，圆形，薄膜包衣，无刻痕片剂。去圆面，一面刻有心形图案，另一面刻有40，供应如下:
| 每瓶30片，儿童封闭 | 国防委员会51285-040-01 |
储存在20°C至25°C(68°F至77°F)[参见USP控制的室温]。
分配在一个紧密的容器。
分销:TEVA PHARMACEUTICALS USA, INC。帕西帕尼，新泽西07054。修订日期:2021年3月
副作用
ZIAC
富马酸比索洛尔/HCTZ 6.25 mg在大多数患者中耐受性良好。大多数不良反应(ae)是轻微和短暂的。在全世界使用富马酸比索洛尔治疗的65,000多例患者中，支气管痉挛的发生非常罕见。富马酸比索洛尔/HCTZ 6.25 mg组和安慰剂组的ae停药率相似。
在美国，在两项对照试验中，252名患者接受富马酸比索洛尔(2.5、5、10或40 mg)/HCTZ 6.25 mg, 144名患者接受安慰剂。在研究1中，富马酸比索洛尔5/HCTZ 6.25 mg给药4周。在研究2中，富马酸比索洛尔2.5、10或40/HCTZ 6.25 mg给药12周。至少2%富马酸比索洛尔/HCTZ 6.25 mg治疗的患者在可比较的4周治疗期间报告的所有不良经历，无论是否与药物相关，以及富马酸比索洛尔2.510/HCTZ 6.25 mg治疗的患者的药物相关不良经历(加上其他选定的不良经历)见下表:
| 身体系统/不良经历 | 有不良经历的患者的百分比一个 | |||
| 所有不良经历 | 与药物有关的不良经历 | |||
| 安慰剂b | B2.5-40 / H6.25b | 安慰剂b | B2.5-10 / H6.25b | |
| (n = 144) | (n = 252) | (n = 144) | (n = 221) | |
| ％ | ％ | ％ | ％ | |
| 心血管 | ||||
| 心动过缓 | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| 心律失常 | 1.4 | 0.4 | 0.0 | 0.0 |
| 周边缺血 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | 0.4 |
| 胸部疼痛 | 0.7 | 1.8 | 0.7 | 0.9 |
| 呼吸 | ||||
| 支气管痉挛 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 咳嗽 | 1.0 | 2.2 | 0.7 | 1.5 |
| 鼻炎 | 2.0 | 0.7 | 0.7 | 0.9 |
| URI | 2.3 | 2.1 | 0.0 | 0.0 |
| 整体身体 | ||||
| 衰弱 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 乏力 | 2.7 | 4.6 | 1.7 | 3.0 |
| 外周水肿 | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| 中枢神经系统 | ||||
| 头晕 | 1.8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
| 头疼 | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0.4 |
| 肌肉骨骼 | ||||
| 肌肉痉挛 | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 1.1 |
| 肌痛 | 1.4 | 2.4 | 0.0 | 0.0 |
| 精神病学 | ||||
| 失眠 | 2.4 | 1.1 | 2.0 | 1.2 |
| 嗜眠症 | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| 失去性欲 | 1.2 | 0.4 | 1.2 | 0.4 |
| 阳痿 | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 1.1 |
| 胃肠 | ||||
| 腹泻 | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 1.1 |
| 恶心想吐 | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 0.9 |
| 消化不良 | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 0.9 |
| 一个综合各研究调整平均值。 b综合研究。 |
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下面列出了个别组件报告的其他不良体验。
比索洛尔延胡索酸酯
在世界范围内的临床试验中，或在上市后的经验中，除了上面列出的不良反应外，还报道了各种其他不良反应。虽然在许多情况下，尚不清楚比索洛尔与这些不良反应之间是否存在因果关系，但列出这些不良反应是为了提醒医生注意可能存在的关系。
中枢神经系统
不稳定，头晕，眩晕，头痛，晕厥，感觉异常，感觉不足，感觉亢进，睡眠障碍/生动的梦，失眠，嗜睡，抑郁，焦虑/不安，注意力下降/记忆力下降。
心血管
心动过缓、心悸等节律障碍、四肢寒冷、跛行、低血压、体位性低血压、胸痛、充血性心力衰竭、用力时呼吸困难。
胃肠
胃/胃脘/腹痛、消化性溃疡、胃炎、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干。
肌肉骨骼
关节痛、肌肉/关节痛、背部/颈部痛、肌肉痉挛、抽搐/震颤。
皮肤
皮疹、痤疮、湿疹、牛皮癣、皮肤刺激、瘙痒、紫癜、潮红、出汗、脱发、皮炎、剥脱性皮炎(极少)、皮肤血管炎。
特殊的感觉
视力障碍，眼痛/眼压，异常流泪，耳鸣，听力下降，耳痛，味觉异常。
代谢
痛风。
呼吸
哮喘、支气管痉挛、支气管炎、呼吸困难、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染。
泌尿生殖器的
性欲减退/阳痿，佩罗尼氏病(非常罕见)，膀胱炎，肾绞痛，多尿。
一般
疲劳，虚弱，胸痛，不适，水肿，体重增加，血管性水肿。
此外，其他β -肾上腺素能阻滞剂也有多种不良反应，应视为潜在的不良反应:
中枢神经系统
可逆性精神抑郁发展为紧张症，幻觉，急性可逆性综合征，特征为时间和地点迷失，情绪不稳定，感觉轻度模糊。
过敏
发烧，并伴有喉咙痛、喉痉挛和呼吸窘迫。
血液
粒细胞缺乏症,血小板减少症。
胃肠
肠系膜动脉血栓和缺血性结肠炎。
杂项
在研究使用富马酸比索洛尔或广泛的国外市场经验中，尚无与β受体阻滞剂普雷托尔相关的眼部皮肤综合征的报道。
氢氯噻嗪
除上表所列的不良反应外，还报告了使用氢氯噻嗪(通常剂量为25mg或更大)的不良反应。
一般
的弱点。
中枢神经系统
眩晕，感觉异常，烦躁不安。
心血管
直立性低血压(可能因酒精、巴比妥类药物或麻醉剂而加重)。
胃肠
厌食、胃刺激、痉挛、便秘、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、胰腺炎、胆囊炎、涎腺炎、口干。
肌肉骨骼
肌肉痉挛。
超敏反应
紫癜，光敏性，皮疹，荨麻疹，坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)，发烧，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，过敏反应。
特殊的感觉
短暂性视物模糊，黄视。
代谢
痛风。
泌尿生殖器的
性功能障碍，肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎。
皮肤
多形性红斑包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎包括中毒性表皮坏死松解。
上市后经验
非黑色素瘤皮肤癌
氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在前哨系统进行的一项研究中，风险增加主要发生在鳞状细胞癌(SCC)和服用大累积剂量的白人患者中。总体人群中SCC的风险增加约为每年每16000例患者增加1例，对于累积剂量≥50000 mg的白人患者，风险增加约为每年每6700例患者增加1例SCC。
实验室异常
ZIAC
由于ZIAC中氢氯噻嗪(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)的剂量较低，富马酸比索洛尔/HCTZ 6.25 mg的不良代谢反应比HCTZ 25 mg的更少，且程度更小。来自美国安慰剂对照试验的血清钾实验室数据如下表所示:
| 美国安慰剂对照研究的血清钾数据 | |||||
| 安慰剂一个 | B2.5/ H6.25 mg | B5/ H6.25 mg | B10/ H6.25 mg | HCTZ 25毫克一个 | |
| (N = 130b） | (N = 28b） | (N = 149b） | (N = 28b） | (N = 142b） | |
| 钾 | |||||
| 的意思是改变c(毫克当量/ L) | + 0.04 | + 0.11 | -0.08 | 0.00 | -0.30% |
| 低钾血d | 0.0% | 0.0% | 0.7% | 0.0% | 5.5% |
| 一个综合研究。 b基线血钾正常的患者。 c第4周与基线的平均变化。 d第4周出现异常的患者百分比。 |
|||||
同时使用受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂治疗与尿酸升高有关。然而，B/H 6.25 mg组患者的变化幅度小于HCTZ 25 mg组患者。使用富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪6.25 mg治疗的患者血清甘油三酯平均升高。总胆固醇一般不受影响，但高密度脂蛋白胆固醇有小幅下降。
个别成分报告的其他实验室异常情况如下。
比索洛尔延胡索酸酯
在临床试验中，最常报告的实验室变化是血清甘油三酯升高，但这并不是一致的发现。
有零星肝脏检查异常的报道。在美国的对照试验中，富马酸比索洛尔治疗4-12周，SGOT和SGPT同时升高的发生率为3.9%，为正常值的1 - 2倍，而安慰剂组为2.5%。没有患者同时升高超过正常的两倍。
在长期不受控制的富马酸比索洛尔治疗6-18个月的经历中，SGOT和SGPT同时升高1至2倍的发生率为6.2%。多次发病的发生率为1.9%。SGOT和SGPT同时升高大于正常的两倍，发生率为1.5%。多次发病的发生率为0.3%。在许多病例中，这些升高归因于潜在的疾病，或在继续使用富马酸比索洛尔治疗期间消退。
其他实验室变化包括尿酸、肌酐、尿素氮、血清钾、葡萄糖和磷的小幅增加，白细胞和血小板的减少。偶有嗜酸性粒细胞增多的报告。这些通常不具有临床重要性，很少导致富马酸比索洛尔停药。
与其他β受体阻滞剂一样，富马酸比索洛尔也有ANA转化的报道。在长期研究中，约15%的患者转为阳性滴度，尽管这些患者中约有三分之一随后在继续治疗时重新转为阴性滴度。
氢氯噻嗪
高血糖、糖尿、高尿酸血症、低钾血症和其他电解质失衡(见预防措施)、高脂血症、高钙血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、再生障碍性贫血和溶血性贫血与HCTZ治疗有关。
警告
心脏衰竭
一般来说，有明显充血性衰竭的患者应避免使用β -阻滞剂。然而，在一些代偿性心力衰竭患者中，可能需要使用这些药物。在这种情况下，必须谨慎使用。
无心力衰竭史的患者
在某些患者中，β受体阻滞剂持续抑制心肌可诱发心力衰竭。在出现心力衰竭的最初体征或症状时，应考虑停用ZIAC。在某些情况下，ZIAC治疗可以在其他药物治疗心力衰竭时继续进行。
突然停止治疗
冠心病患者突然停止β受体阻滞剂治疗后，心绞痛加重，在某些情况下，心肌梗死或室性心律失常已被观察到。因此，在没有医生建议的情况下，这些患者应该被警告不要中断或停止治疗。即使在没有明显冠状动脉疾病的患者中，也可能建议在仔细观察患者的情况下，在大约1周内逐渐减少ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)的治疗。如果出现戒断症状，应重新开始-阻滞剂治疗，至少是暂时的。
外周血管疾病
受体阻滞剂可使周围血管疾病患者的动脉功能不全症状加速或加重。对这类人应谨慎对待。
Bronchospastic疾病
支气管痉挛性肺病患者一般不应使用β受体阻滞剂。因为相对的1鉴于富马酸比索洛尔的选择性，对于对其他降压治疗无效或不能耐受的支气管痉挛性疾病患者，慎用ZIAC。因为β1-选择性不是绝对的，应使用尽可能低的ZIAC剂量。一个测试2应提供激动剂(支气管扩张剂)。
大手术
大手术前不应常规停用长期给予的β -阻断治疗;然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险。
糖尿病和低血糖
受体阻滞剂可以掩盖低血糖的一些表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素诱导的低血糖和延迟血清葡萄糖水平的恢复。因为它是1-选择性，这是不太可能与富马酸比索洛尔。然而，自发性低血糖患者，或接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者，应警惕这些可能性。此外，潜在的糖尿病可能变得明显，服用噻嗪类药物的糖尿病患者可能需要调整胰岛素剂量。由于使用的HCTZ剂量非常低，这可能不太可能与ZIAC。
甲状腺毒症
-肾上腺素能阻滞剂可能掩盖甲状腺机能亢进的临床症状，如心动过速。突然停用β -阻滞剂可引起甲亢症状加重或甲状腺风暴。
肾脏疾病
噻嗪类药物的累积效应可能出现在肾功能受损的患者身上。在这类患者中，噻嗪类药物可引起氮血症。在肌酐清除率低于40 mL/min的受试者中，富马酸比索洛尔的血浆半衰期比健康受试者增加了三倍。如果进展性肾功能损害变得明显，ZIAC应停用(见药代动力学和代谢)。
肝脏疾病
对于肝功能受损或进展性肝病患者，慎用ZIAC。噻嗪类药物可改变体液和电解质平衡，导致肝性昏迷。此外，肝硬化患者对富马酸比索洛尔的清除明显慢于健康人(见药代动力学和代谢)。
急性闭角型青光眼伴或不伴急性近视及脉络膜积液
氢氯噻嗪是一种磺胺，可引起特异性反应，导致急性闭角型青光眼和眼压升高，伴或不伴明显的急性近视移位和/或脉络膜积液。症状可能包括急性发作的视力下降或眼痛，通常在用药后数小时至数周内发生。未经治疗，急性闭角型青光眼可能导致永久性视野丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼压仍然不受控制，可能需要考虑及时的药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺或青霉素过敏史。
预防措施
一般
电解质和体液平衡状态
尽管由于使用极低剂量的HCTZ, ZIAC降低了发生低钾血症的可能性，但仍应定期测定血清电解质，并观察患者是否有液体或电解质紊乱的迹象，即低钠血症、低氯血症碱中毒、低钾血症和低镁血症。噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁血症。
体液和电解质失衡的警告信号或症状包括口干、口渴、虚弱、嗜睡、嗜睡、烦躁不安、肌肉疼痛或痉挛、肌肉疲劳、低血压、少尿、心动过速以及恶心和呕吐等胃肠道紊乱。
在同时使用皮质类固醇或促肾上腺皮质激素(ACTH)或长期治疗期间，可发生低钾血症，特别是当存在严重肝硬化时伴有剧烈利尿。干扰足够的口服电解质摄入也会导致低钾血症。低钾血症和低镁血症可引起室性心律失常或使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或夸大。低钾血症可以通过补充钾或增加摄入富含钾的食物来避免或治疗。
炎热天气下，水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水而不是食盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。
甲状旁腺疾病
噻嗪类药物可减少钙的排泄，并且在一些长期服用噻嗪类药物的患者中观察到甲状旁腺的病理变化，包括高钙血症和低磷血症。
高尿酸血
某些服用噻嗪类利尿剂的患者可出现高尿酸血症或急性痛风。富马酸比索洛尔单用或联用HCTZ与尿酸升高有关。然而，在美国的临床试验中，在HCTZ 25 mg(25%)治疗期间，尿酸相关升高的发生率高于B/H 6.25 mg(10%)治疗期间。由于采用极低剂量的HCTZ，高尿酸血症可能不太可能与ZIAC。
比索洛尔延胡索酸酯
同时使用利福平增加富马酸比索洛尔的代谢清除率，缩短其消除半衰期。然而，初始剂量的调整通常是不必要的。
药代动力学研究表明，与其他合用药物(包括噻嗪类利尿剂和西咪替丁)没有临床相关的相互作用。富马酸比索洛尔对稳定剂量华法林患者凝血酶原时间无影响。
过敏反应的风险
在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的刺激反应更强，无论是偶然的、诊断性的还是治疗性的。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。
氢氯噻嗪
当同时使用下列药物时，可能与噻嗪类利尿剂相互作用。
酒精、巴比妥类药物或麻醉品可使直立性低血压增强。
降糖药(口服药物和胰岛素)-可能需要调整降糖药的剂量。
其他抗高血压药物-附加作用或增强作用。
胆甾胺和胆甾醇树脂。阴离子交换树脂存在时，氢氯噻嗪的吸收受损。
单剂量的胆甾胺和胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪，分别减少其在胃肠道中的吸收高达85%和43%。
皮质类固醇，促肾上腺皮质激素-加剧电解质消耗，特别是低钾血症。
加压胺(如去甲肾上腺素)-对加压胺的反应可能降低，但不足以阻止其使用。
骨骼肌松弛剂，非去极化(例如，管曲碱)-可能增加对肌肉松弛剂的反应性。
锂-一般不应该给利尿剂。利尿剂降低了锂的肾脏清除率，增加了锂中毒的高风险。在与ZIAC一起使用锂制剂之前，请参阅包装说明书。
非甾体类抗炎药——在一些患者中，使用非甾体类抗炎药可降低利尿剂、保钾剂和噻嗪类利尿剂的利尿、利钠和降压作用。因此，当ZIAC与非甾体类抗炎药合用时，应密切观察患者，以确定利尿剂是否达到预期效果。
在接受噻嗪类药物治疗的患者中，有或没有过敏史或支气管哮喘史均可能发生过敏反应。
在服用噻嗪类药物的患者中有光敏反应和系统性红斑狼疮可能加重或激活的报道。噻嗪类药物对交感神经切除术后患者的降压作用可能会增强。
实验室测试相互作用
根据有关噻嗪类药物的报道，ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)可以降低血清蛋白碘水平，而不会出现甲状腺紊乱的迹象。
因为它含有噻嗪类药物，在进行甲状旁腺功能测试之前，ZIAC应停用预防措施-甲状旁腺疾病)。
致癌，诱变，生育障碍
致癌作用
ZIAC
富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪联合用药尚未进行长期研究。
比索洛尔延胡索酸酯
对小鼠(20个月和24个月)和大鼠(26个月)的饲料中口服富马酸比索洛尔进行了长期研究。在剂量高达250毫克/公斤/天的小鼠或剂量高达125毫克/公斤/天的大鼠中，没有发现致癌潜力的证据。以体重为基础，这些剂量分别是最大推荐人体剂量(MRHD) 20mg的625倍和312倍，或以50kg个体为基础的0.4 mg/kg/天;以体表面积为基础，这些剂量是MRHD的59倍(小鼠)和64倍(大鼠)。
氢氯噻嗪
在国家毒理学规划(NTP)的主持下，对小鼠和大鼠进行了为期两年的喂养研究，分别以高达600和100毫克/公斤/天的剂量对小鼠和大鼠进行了氢氯噻嗪治疗。以体重为基础，这些剂量是ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)中氢氯噻嗪(12.5毫克/天)MRHD的2400倍(小鼠)和400倍(大鼠)。以体表面积为基础，这些剂量是MRHD的226倍(小鼠)和82倍(大鼠)。这些研究没有发现氢氯噻嗪对大鼠或雌性小鼠有致癌潜力的证据，但对雄性小鼠有肝癌致癌性的证据是模棱两可的。
诱变
ZIAC
采用微生物致突变性(Ames)试验、中国仓鼠V79细胞点突变和染色体畸变试验以及小鼠微核试验对富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪联合用药的致突变性进行了评价。没有证据表明它们具有诱变潜力在体外和在活的有机体内化验。
比索洛尔延胡索酸酯
采用微生物致突变性(Ames)试验、中国仓鼠V79细胞点突变和染色体畸变试验、非计划DNA合成试验、小鼠微核试验和大鼠细胞遗传学试验评价富马酸比索洛尔的致突变性。没有证据表明它们具有诱变潜力在体外和在活的有机体内化验。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪无遗传毒性在体外采用菌株ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538鼠伤寒沙门氏菌(艾姆斯测试);中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变检测;或在在活的有机体内用小鼠生发细胞染色体、中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性别连锁的隐性致死性状基因。试验结果呈阳性在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)试验和小鼠淋巴瘤细胞(致突变性)试验，使用浓度为43-1300 μg/mL的氢氯噻嗪。试验结果也呈阳性曲霉属真菌nidulans不分离试验，使用未指定浓度的氢氯噻嗪。
生育能力受损
ZIAC
在大鼠中进行的生殖研究没有显示富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪联合剂量(含30毫克/千克/天富马酸比索洛尔和75毫克/千克/天氢氯噻嗪)对生育能力有任何损害。以体重为基础，这些剂量分别是富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪MRHD的75倍和300倍。以体表面积为基础，这些研究剂量分别是MRHD的15倍和62倍。
比索洛尔延胡索酸酯
在大鼠的生殖研究中，富马酸比索洛尔的剂量高达150毫克/公斤/天，或根据体重和体表面积分别达到MRHD的375倍和77倍，没有显示出任何生育能力的损害。
氢氯噻嗪
在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食，在交配前和整个妊娠期间分别暴露于高达100毫克/公斤/天和4毫克/公斤/天的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响。人体最大推荐剂量的相应倍数按体重计算为400(小鼠)和16(大鼠)，按体表面积计算为38(小鼠)和3.3(大鼠)。
怀孕
畸形形成的影响
ZIAC
在大鼠中，富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(B/H)组合在51.4 mg/kg/天富马酸比索洛尔与128.6 mg/kg/天氢氯噻嗪联合使用时，没有致畸性。在大鼠研究中使用的富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪的剂量，作为联合MRHD的倍数，按体重计算，分别是129和514倍，按体表面积计算，分别是26和106倍。当B5.7/H14.3 (mg/kg/天)及以上时，对母体有毒性(降低体重和食物消耗);当B17.1/H42.9 (mg/kg/天)及以上时，对胎儿有毒性(增加晚期吸收)。以体重为基础，母体毒性分别为B/H剂量MRHD的14/57倍，以体表面积为基础，母体毒性分别为B/H剂量MRHD的3/12倍。以体重为基础，胎儿毒性分别为B/H剂量MRHD的43/172倍，以体表面积为基础，分别为B/H剂量MRHD的9/35倍。家兔在B10/H25 (mg/kg/天)剂量下，B/H组合无致畸性。在家兔研究中使用的富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪，按体重分别为B/H MRHD的25/100倍，按体表面积分别为B/H MRHD的10/40倍，均无致畸性。在B1/H2.5 (mg/kg/天)及更高剂量时，联合用药对母体有毒性(降低体重);在B10/H25 (mg/kg/天)时，联合用药对胎儿有毒性(增加吸收)。B/H组合对母鼠毒性的MRHD倍数分别为2.5/10(按体重计算)和1/4(按体表面积计算)，对胎儿毒性的MRHD倍数分别为25/100(按体重计算)和10/40(按体表面积计算)。
尚无关于孕妇ZIAC的充分和良好对照的研究。只有在潜在的益处证明对胎儿的风险是合理的情况下，怀孕期间才应使用ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)。
比索洛尔延胡索酸酯
在大鼠中，富马酸比索洛尔在150 mg/kg/天的剂量下没有致畸性，分别是基于体重和体表面积的MRHD的375和77倍。富马酸比索洛尔在50 mg/kg/天时对胎儿有毒性(后期吸收增加)，在150 mg/kg/天时对母体有毒性(食物摄入量减少和体重增加)。在以体重为基础的MRHD的125倍和以体表面积为基础的MRHD的26倍时，大鼠的胎儿毒性发生。母体毒性发生在以体重为基础的MRHD的375倍和以体表面积为基础的MRHD的77倍。在家兔中，富马酸比索洛尔在12.5 mg/kg/天的剂量下(分别是基于体重和体表面积的MRHD的31倍和12倍)没有致致性，但在12.5 mg/kg/天的剂量下会致胚胎死亡(增加早期吸收)。
氢氯噻嗪
在怀孕小鼠和大鼠的主要器官发生期间，分别以高达3000和1000 mg/kg/天的剂量口服氢氯噻嗪。这些剂量是MRHD的倍数，根据体重，小鼠为12000，大鼠为4000，根据体表面积，小鼠为1129，大鼠为824，没有证据表明对胎儿有伤害。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。
Nonteratogenic效果
噻嗪类药物穿过胎盘屏障出现在脐带血中。孕妇使用噻嗪类药物需要权衡预期的益处与可能对胎儿造成的危害。这些危害包括胎儿或新生儿黄疸、胰腺炎、血小板减少症以及可能发生在成人身上的其他不良反应。
哺乳期妇女
富马酸比索洛尔单用或联用HCTZ尚未在哺乳期母亲中进行过研究。噻嗪类药物在人类母乳中排泄。在哺乳期大鼠的乳汁中检测到少量富马酸比索洛尔(<剂量的2%)。由于哺乳婴儿可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。
儿童使用
ZIAC在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在临床试验中，至少有270名患者接受富马酸比索洛尔加HCTZ治疗，年龄在60岁或以上。HCTZ对老年高血压患者比索洛尔的降压作用有显著增强作用。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
过量
关于ZIAC用药过量的数据有限。然而，有几例过量使用富马酸比索洛尔的报告(最大剂量:2000毫克)。注意到心动过缓和/或低血压。部分病例给予拟交感神经药物治疗，所有患者均康复。
过量使用受体阻滞剂最常见的症状是心动过缓和低血压。嗜睡也很常见，严重过量时，据报道会出现谵妄、昏迷、抽搐和呼吸停止。可能发生充血性心力衰竭、支气管痉挛和低血糖，特别是有基础疾病的患者。使用噻嗪类利尿剂，急性中毒是罕见的。过量用药最显著的特征是急性体液和电解质流失。体征和症状包括心血管(心动过速、低血压、休克)、神经肌肉(虚弱、精神错乱、头晕、小腿肌肉痉挛、感觉异常、疲劳、意识障碍)、胃肠道(恶心、呕吐、口渴)、肾脏(多尿、少尿或无尿[由于血液浓缩])和实验室结果(低钾血症、低钠血症、低氯血症、碱中毒、BUN升高[特别是肾功能不全患者])。
如果怀疑ZIAC(富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪)过量，应停止使用ZIAC治疗并密切观察患者。治疗是对症和支持性的;没有特效的解药。有限的数据表明富马酸比索洛尔不能透析;同样，没有迹象表明氢氯噻嗪是可透析的。建议的一般措施包括诱导呕吐和/或洗胃、施用活性炭、呼吸支持、纠正液体和电解质失衡以及治疗抽搐。基于预期的药理学作用和其他受体阻滞剂和氢氯噻嗪的推荐，当临床需要时应考虑以下措施:
心动过缓
静脉注射阿托品。如果反应不足，异丙肾上腺素或其他具有正向变时特性的药物可谨慎使用。在某些情况下，可能需要经静脉植入起搏器。
低血压、休克
病人的腿应该抬高。应给予静脉输液，并补充流失的电解质(钾、钠)。静脉注射胰高血糖素可能有用。应考虑使用血管加压药。
心脏传导阻滞(二级或三级)
患者应仔细监测和治疗异丙肾上腺素输注或经静脉心脏起搏器插入，酌情。
充血性心力衰竭
开始常规治疗(如洋地黄、利尿剂、血管舒张剂、肌力药物)。
支气管痉挛
给予支气管扩张剂，如异丙肾上腺素和/或氨茶碱。
低血糖症
静脉注射葡萄糖。
监测
应监测体液和电解质平衡(尤其是血清钾)和肾功能，直至恢复正常。
禁忌症
ZIAC禁忌用于心源性休克、明显心力衰竭的患者警告)，二度或三度房室传导阻滞，明显的窦性心动过缓，无尿，对本品成分或其他磺胺类药物过敏。
临床药理学
富马酸比索洛尔和HCTZ已单独或联合用于治疗高血压。这些药物的降压作用是加性的;HCTZ 6.25 mg显著增强富马酸比索洛尔的降压作用。富马酸比索洛尔联合HCTZ 6.25 mg组低钾血症发生率(B/H)明显低于HCTZ 25 mg组。在ZIAC的临床试验中，接受ZIAC 2.5/6.25 mg、5/6.25 mg或10/6.25 mg或安慰剂治疗的患者血清钾的平均变化小于±0.1 mEq/L。使用任何剂量的比索洛尔联合HCTZ 25mg治疗的患者血清钾的平均变化范围为-0.1至-0.3 mEq/L。
富马酸比索洛尔是一种1-选择性(心脏选择性)肾上腺素受体阻滞剂，在其治疗剂量范围内无显著的膜稳定或内在的拟交感神经活性。在高剂量(≥20mg)富马酸比索洛尔也抑制β2-肾上腺受体位于支气管和血管肌肉组织。为了保持相对选择性，使用最低有效剂量是很重要的。
氢氯噻嗪是一种苯并噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制，并增加钠和氯的排泄，其量大致相当。钠尿症引起钾的继发性损失。
药代动力学和代谢
ZIAC
在健康志愿者中，口服ZIAC后富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪都能很好地吸收。当两种药物一起服用片剂时，未观察到其生物利用度的变化。无论是否与食物一起服用，ZIAC的吸收都不受影响。富马酸比索洛尔的平均血药浓度峰值分别为9.0 ng/mL、19 ng/mL和36 ng/mL，分别出现在给药2.5 mg/6.25 mg、5 mg/6.25 mg和10 mg/6.25 mg联合片约3小时后。在给药后约2.5小时，血浆氢氯噻嗪浓度平均峰值为30 ng/mL。在2.5和5mg剂量之间以及5mg和10mg剂量之间观察到血浆比索洛尔浓度的剂量正比增加。比索洛尔的T1/2消除时间为7 ~ 15小时，氢氯噻嗪的T1/2消除时间为4 ~ 10小时。比索洛尔经尿液排出的剂量不变的百分比约为55%，氢氯噻嗪约为60%。
比索洛尔延胡索酸酯
口服10mg富马酸比索洛尔后的绝对生物利用度约为80%。富马酸比索洛尔的第一次代谢约为20%。
研究了富马酸比索洛尔在单次给药和稳定状态下的药代动力学特征。与血清蛋白的结合率约为30%。给药2.5 - 20mg后2-4小时内出现血药浓度峰值，平均峰值范围从2.5 mg时的9.0 ng/mL到20mg时的70 ng/mL。每日一次给药富马酸比索洛尔导致血浆浓度峰值在受试者间的变化小于两倍。血浆浓度在2.5至20mg范围内与给药剂量成正比。血浆消除半衰期为9-12小时，老年患者的半衰期稍长，部分原因是肾功能下降。每日给药一次，5天内达到稳定状态。在年轻人和老年人中，血浆积累都很低;累积因子范围从1.1到1.3，是半衰期和每日一次给药的预期值。比索洛尔通过肾脏和非肾脏途径同样被排出，约50%的剂量在尿液中保持不变，其余的以无活性代谢物的形式排出。 In humans, the known metabolites are labile or have no known pharmacologic activity. Less than 2% of the dose is excreted in the feces. The pharmacokinetic characteristics of the two enantiomers are similar. Bisoprolol is not metabolized by cytochrome P450 II D6 (debrisoquin hydroxylase).
在肌酐清除率低于40 mL/min的受试者中，血浆半衰期比健康受试者增加了约三倍。
在肝硬化患者中，比索洛尔的消除率变化更大，明显慢于健康受试者，其血浆半衰期为8至22小时。
在老年受试者中，稳定状态下的平均血浆浓度升高，部分原因是肌酐清除率较低。然而，比索洛尔的积累程度在年轻人和老年人之间没有显著差异。
氢氯噻嗪
口服氢氯噻嗪吸收良好(65%-75%)。充血性心力衰竭患者氢氯噻嗪的吸收减少。
在给药1-5小时内观察到血药浓度峰值，口服12.5-100 mg后血药浓度在70-490 ng/mL之间。血浆浓度与给药剂量呈线性关系。氢氯噻嗪全血浓度是血浆浓度的1.6-1.8倍。据报道，与血清蛋白的结合率约为40%至68%。据报道，血浆消除半衰期为6-15小时。氢氯噻嗪主要通过肾脏途径消除。口服12.5-100毫克剂量后，55%-77%的给药剂量出现在尿液中，超过95%的吸收剂量以不变药物形式随尿液排出。氢氯噻嗪的血浆浓度增加，肾脏疾病患者的消除半衰期延长。
药效学
比索洛尔延胡索酸酯
富马酸比索洛尔的临床血流动力学研究结果与其他β受体阻滞剂相似。最显著的影响是负变时效应，使静息和运动时心率降低。静息和运动时心输出量下降，每搏量变化不大，静息或运动时右房压或肺毛细血管楔压仅小幅升高。
在正常志愿者中，富马酸比索洛尔治疗导致运动和异丙肾上腺素引起的心动过速减少。最大效果发生在给药后1-4小时内。5毫克或更大剂量的效果通常持续24小时。在对照临床试验中，当单独使用或与噻嗪类利尿剂合用时，富马酸比索洛尔作为单次每日剂量已被证明是一种有效的降压药临床研究)。
富马酸比索洛尔的降压作用机制尚未完全确定。可能涉及的因素包括:
- 心输出量减少;
- 抑制肾素释放，
- 大脑血管舒缩中枢的紧张性交感神经流出减少。
β1富马酸比索洛尔的选择性已在动物和人体研究中得到证实。治疗剂量对β没有影响2-肾上腺素受体密度已被观察。肺功能研究已在健康志愿者、哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中进行。富马酸比索洛尔的剂量为5至60毫克，阿替洛尔为50至200毫克，美托洛尔为100至200毫克，心得安为40至80毫克。在一些研究中，轻微的、无症状的气道阻力(AWR)增加和用力呼气量(FEV)减少1富马酸比索洛尔20mg及以上剂量组观察到AWR的小幅增加，类似于其他心脏选择性β受体阻滞剂。所有药物的β -阻滞剂引起的变化均可通过支气管扩张剂治疗逆转。
人体电生理学研究表明，富马酸比索洛尔显著降低心率，增加窦房结恢复时间，延长房室结不应期，并在快速心房刺激下延长房室结传导。
氢氯噻嗪
噻嗪类药物的急性作用被认为是由于血容量和心输出量的减少，继发于利钠作用，尽管也提出了直接的血管扩张机制。长期给药后，血浆容量恢复正常，但外周血管阻力降低。
噻嗪类药物不影响正常血压。在给药2小时内起效，约4小时达到峰值，活性持续长达24小时。
临床研究
在对照临床试验中，富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪6.25 mg每日服用一次可降低24小时内的收缩压和舒张压。富马酸比索洛尔与氢氯噻嗪联用对降压和舒张的影响是叠加的。此外，治疗效果在不同年龄组(<60岁、≥60岁)、种族(黑人、非黑人)和性别(男性、女性)之间是一致的。
在美国进行的两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，轻度至中度高血压患者给药后24小时收缩压、舒张压和心率的降低如下图所示。在这两项研究中，基线时的平均收缩压/舒张压和心率分别约为151/101毫米汞柱和77 bpm。
坐位收缩压/舒张压(BP)和心率(HR)
| 平均下降(Δ) 3-4周后 | ||||||
| 研究1 | 研究2 | |||||
| 安慰剂 | B5 / H6.25毫克 | 安慰剂 | H6.25毫克 | B2.5/ H6.25 mg | B10/ H6.25 mg | |
| n = | 75 | 150 | 56 | 23 | 28 | 25 |
| 总ΔBP (mmHg) | -2.9/-3.9 | -15.8/-12.6 | -3.0/-3.7 | -6.6/-5.8 | -14.1/-10.5 | -15.3/-14.3 |
| 药物作用一个 | -/- | -12.9/-8.7 | -/- | -3.6/-2.1 | -11.1/-6.8 | -12.3/-10.6 |
| Δ人力资源总 (bpm) |
-0.3 | -6.9 | -1.6 | -0.8 | -3.7 | -9.8 |
| 药物作用一个 | - | -6.6 | - | + 0.8 | -2.1 | -8.2 |
| 一个观察到的平均变化从基线减去安慰剂。 | ||||||
治疗1周内血压出现缓解，但治疗2 - 3周后效果明显。总的来说，服用ZIAC的血压降低程度明显高于安慰剂。此外，无论种族、年龄或性别如何，富马酸比索洛尔加氢氯噻嗪联合使用的血压降低明显大于单独使用的任何一种成分。黑人和非黑人患者的反应没有显著差异。
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