描述
ZESTORETIC®(赖诺普利和氢氯噻嗪)血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利和a利尿剂,双氢克尿噻。
赖诺普利，一种合成物肽衍生物，是口服长效血管紧张素转化酶抑制剂。化学上描述为(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯基丙基)- l -赖基]- l -脯氨酸二水物。它的实验式是C21H31N3.O5．2 h2，其结构式为:
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赖诺普利为白色至灰白色结晶粉末，分子量为441.53。它溶于水，少量溶于甲醇，几乎不溶于乙醇。
氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢- 2h -1,2,4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的实验式是C7H8ClN3.O4年代2其结构式为:
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氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶粉末，分子量为297.72，微溶于水，但可溶于氢氧化钠溶液。
ZESTORETIC可口服使用赖诺普利与氢氯噻嗪的三种片剂组合:ZESTORETIC 10-12.5含有10毫克赖诺普利和12.5毫克氢氯噻嗪;ZESTORETIC 20参考文献12.5含20 mg赖诺普利和12.5 mg氢氯噻嗪;ZESTORETIC 20-25含有20毫克赖诺普利和25毫克氢氯噻嗪。
活性成分
10-12.5片-磷酸钙、硬脂酸镁、甘露醇、红色氧化铁、玉米淀粉、黄色氧化铁。
20-12.5片-磷酸钙，硬脂酸镁，甘露醇，玉米淀粉。
20-25片-磷酸钙、硬脂酸镁、甘露醇、红色氧化铁、玉米淀粉、黄色氧化铁。
迹象
ZESTORETIC用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在包括赖诺普利和氢氯噻嗪在内的各种药理学类降压药的对照试验中看到。
高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
这些固定剂量组合不适用于初始治疗(见剂量和给药方法）.
在使用ZESTORETIC时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利会引起粒细胞缺乏症，特别是在肾损害或胶原血管疾病患者中，而现有数据不足以表明赖诺普利没有类似的风险(见警告）.
在考虑使用ZESTORETIC时，应该注意到ACE抑制剂与黑人患者血管性水肿的发生率高于非黑人患者(见警告，赖诺普利）.
剂量和给药方法
赖诺普利单药治疗是一种有效的高血压治疗方法，每日一次剂量为10毫克至80毫克，而氢氯噻嗪单药治疗每天12.5毫克至50毫克有效。在赖诺普利/氢氯噻嗪联合治疗的临床试验中，赖诺普利剂量为10 ~ 80 mg，氢氯噻嗪剂量为6.25 ~ 50 mg，降压反应率一般随剂量的增加而增加。
副作用(见警告赖诺普利的病例通常很少见，且与剂量无关;氢氯噻嗪的症状是剂量依赖性现象(主要是低钾血症)和剂量非依赖性现象(如胰腺炎)的混合物，前者比后者更为常见。赖诺普利和氢氯噻嗪的任何联合治疗可能与剂量无关或剂量依赖的副作用相关，但在临床试验中，赖诺普利的加入减弱了利尿剂通常出现的低钾血症。
为了尽量减少剂量依赖性副作用，通常只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗。
以临床效果为指导的剂量滴定
赖诺普利或氢氯噻嗪单药不能充分控制血压的患者，可根据目前的单药剂量，改用赖诺普利/HCTZ 10/12.5或赖诺普利/HCTZ 20/12.5。任何一种或两种成分的进一步增加应取决于在给药间隔测量血压的临床反应，以确保当时有足够的降压作用。氢氯噻嗪的剂量一般应在2至3周后才增加。加入利尿剂后，可以减少赖诺普利的剂量。每日25mg氢氯噻嗪能充分控制血压，但在该方案中出现明显钾流失的患者，如果改用赖诺普利/HCTZ 10/12.5，可达到相似或更好的血压控制，且无电解质紊乱。
在目前正在接受利尿剂治疗的患者中，赖诺普利初始剂量后偶尔可能出现症状性低血压。如果可能的话，利尿剂在开始用赖诺普利治疗前应停用2 - 3天，以减少低血压的可能性警告）.如果单用赖诺普利不能控制血压，可以恢复利尿剂治疗。
如果利尿剂不能停药，应在医生监督下使用5毫克赖诺普利至少2小时，直到血压稳定至少1小时(见警告和预防措施，药物的相互作用）.
ZESTORETIC与钾补充剂、钾盐替代品或保钾利尿剂同时服用可导致血清钾升高(见预防措施）.
替代疗法
该组合物可以代替滴定的单个组分。
用于肾脏损害
只要患者肌酐清除率> 30ml /min/1.7m，赖诺普利/HCTZ治疗方案无需考虑肾功能2(血清肌酐大致≤3mg /dL或265 μmol/L)。对于肾功能损害较严重的患者，循环利尿剂优于噻嗪类药物，因此不推荐赖诺普利/HCTZ警告，膜暴露时的类过敏反应）.
如何提供
ZESTORETIC 10-12.5片:桃色圆双凸无包衣片剂，一面印有“141”字样，另一面印有“ZESTORETIC”字样，每瓶90片(国防委员会52427-435-90)及每瓶100片(国防委员会52427-435-01)。
ZESTORETIC 20-12.5片:白色、圆形、双凸、无包衣片剂，一面印有“142”字样，另一面印有“ZESTORETIC”字样，每瓶90片(国防委员会52427-436-90)及每瓶100片(国防委员会52427-436-01)。
ZESTORETIC 20-25片:桃色圆双凸无包衣片剂，一面印有“145”字样，另一面印有“ZESTORETIC”字样，每瓶90片(国防委员会52427-43790)及每瓶100片(国防委员会52427-437-01)。
存储
储存在室温控制下，20-25°C(68-77°F)[见USP]。避免过度光照和潮湿。
分销:Almatica Pharma, Inc。Pine Brook, NJ 07058 USA。修订时间:2017年7月。
副作用
ZESTORETIC已在930例患者中进行了安全性评估，其中包括100例治疗50周或更长时间的患者。
在ZESTORETIC的临床试验中，没有观察到这种联合药物特有的不良反应。已发生的不良反应仅限于先前报道的赖诺普利或氢氯噻嗪的不良反应。
在对照试验(包括开放标签扩展)中，赖诺普利和氢氯噻嗪的任何组合最常见的临床不良反应是:头晕(7.5%)、头痛(5.2%)、咳嗽(3.9%)、疲劳(3.7%)和立位作用(3.2%)，所有这些不良反应都比安慰剂治疗的患者更常见。一般来说，不良经历是轻微的，短暂的，但是警告关于血管性水肿和过度低血压或晕厥。4.4%的患者因不良反应需要停药，主要原因是头晕、咳嗽、疲劳和肌肉痉挛。
在对照临床试验中，赖诺普利加氢氯噻嗪治疗的患者中超过1%的不良经历如下所示。
对照研究中患者的百分比
| 赖诺普利和氢氯噻嗪(n=930) 发病率(中止) |
安慰剂组(n = 207) 发病率 |
||
| 头晕 | 7.5 | (0.8) | 1.9 |
| 头疼 | 5.2 | (0.3) | 1.9 |
| 咳嗽 | 3.9 | (0.6) | 1.0 |
| 乏力 | 3.7 | (0.4) | 1.0 |
| 直立性影响 | 3.2 | (0.1) | 1.0 |
| 腹泻 | 2.5 | (0.2) | 2.4 |
| 恶心想吐 | 2.2 | (0.1) | 2.4 |
| 上呼吸道感染 | 2.2 | (0.0) | 0.0 |
| 肌肉痉挛 | 2.0 | (0.4) | 0.5 |
| 衰弱 | 1.8 | (0.2) | 1.0 |
| 感觉异常 | 1.5 | (0.1) | 0.0 |
| 低血压 | 1.4 | (0.3) | 0.5 |
| 呕吐 | 1.4 | (0.1) | 0.5 |
| 消化不良 | 1.3 | (0.0) | 0.0 |
| 皮疹 | 1.2 | (0.1) | 0.5 |
| 阳痿 | 1.2 | (0.3) | 0.0 |
在对照试验中，临床不良经历发生率为0.3% - 1.0%，而在营销经验中报告的更罕见、更严重、可能与药物相关的事件如下:
身体整体:胸痛，腹痛，晕厥、胸部不适、发烧、创伤病毒感染。心血管疾病:心悸,直立性低血压．消化系统:胃肠抽筋,口干、便秘、胃灼热．肌肉骨骼:背部疼痛，肩痛膝盖疼痛，背部拉伤，肌痛，脚痛．神经/精神:减少性欲，眩晕、抑郁、嗜眠症．呼吸系统:普通感冒，鼻交通拥堵，流感，支气管炎，咽疼痛,呼吸困难慢性肺充血鼻窦炎，过敏性鼻炎咽部不适。皮肤:冲洗,瘙痒皮肤发炎、出汗、皮肤的假淋巴瘤。特殊的感觉:视力模糊,耳鸣，耳痛．泌尿生殖:尿路感染．
血管性水肿:血管性水肿脸部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉(见警告）.
在极少数情况下，肠血管性水肿已报道在上市后的经验。
低血压:在临床试验中，不良反应与低血压发生情况如下:低血压(1.4%)，直立性低血压(0.5%)，其他直立性影响(3.2%)。此外，晕厥发生在0.8%的患者(见警告）.
咳嗽:看到预防措施-咳嗽．
临床化验结果
血清电解质
(见预防措施）.
肌酐，血尿素氮
轻微可逆的增加血尿素氮血清肌酐的测定至关重要的高血压用ZESTORETIC治疗。更显著的增加也有报道，更可能发生在患者肾动脉狭窄(见预防措施）.
血清尿酸，葡萄糖，镁，胆固醇，甘油三酯和钙
(见预防措施）.
血红蛋白和红细胞压积
小幅下降血红蛋白和血细胞比容(平均分别减少约0.5 g%和1.5 vol%)高血压患者接受ZESTORETIC治疗，但很少有临床重要性，除非另一个原因贫血共存。在临床试验中，0.4%的患者因贫血而停止治疗。
肝功能检查
很少发生肝酶和/或血清胆红素升高。(见警告，肝衰竭）.
个别成分报告的其他不良反应如下:
赖诺普利
在临床试验中，赖诺普利出现的不良反应也见于ZESTORETIC。此外，由于赖诺普利已经上市，以下不良反应已被报道，应被视为ZESTORETIC的潜在不良反应:身体整体:类过敏反应(见警告，膜暴露时的类过敏反应），不适，水肿，面部水肿，疼痛盆腔痛，侧面疼痛、发冷;心血管疾病:心脏骤停,心肌梗死或脑血管意外，可能继发于高危患者的过度低血压(见警告、低血压），肺栓塞和梗死恶化;恶化心脏衰竭心律失常(包括心律不齐)心动过速，室性心动过速，心房心动过速,心房纤颤，心动过缓和过早的心室宫缩),心绞痛短暂性脑缺血发作，阵发性夜间呼吸困难，血压下降，周围水肿，血管炎；消化系统:胰腺炎，肝炎肝细胞性或胆汁淤积性黄疸)(见警告、肝功能衰竭），胃炎，厌食症，肠胃气胀，唾液分泌增加;内分泌:糖尿病,不合适抗利尿激素分泌;血液:罕见的骨髓抑郁症,溶血性贫血，白血球减少症/嗜中性白血球减少症,血小板减少症有不能排除赖诺普利因果关系的报告;代谢:痛风、体重减轻、脱水、体液超载、体重增加;肌肉骨骼:关节炎，关节痛，颈部疼痛，髋部疼痛、关节痛、腿痛、臂痛、腰痛;神经系统/精神:共济失调记忆障碍;地震、失眠、中风，紧张，困惑，周围神经病变(例如,感觉异常(感觉不良)、痉挛、嗜睡、易怒;情绪改变(包括抑郁症状);幻觉;呼吸系统:恶性肺肿瘤,咳血，肺水肿肺浸润支气管痉挛哮喘，胸腔积液，肺炎嗜酸性粒细胞肺炎;喘息，端坐呼吸,痛苦的呼吸，鼻出血，喉炎鼻窦炎,咽炎，鼻炎，鼻液溢胸音异常;皮肤:荨麻疹，脱发，带状疱疹，光敏性皮肤损伤，皮肤感染，天疱疮，红斑，牛皮癣罕见的其他严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯—约翰逊综合征(因果关系尚未建立);特殊的感觉:视觉丧失,复视，畏光味觉改变;嗅觉干扰;泌尿生殖:急性肾衰竭，少尿无尿,尿毒症、进步氮血症，肾功能不全(见预防措施和剂量和给药方法），肾盂肾炎，排尿困难，乳房疼痛．
杂项
据报道，一种复杂的症状可能包括阳性安娜，一个升高的红细胞沉降速度、关节痛/关节炎、肌痛、发烧、血管炎、嗜酸性粒细胞和白细胞增多．皮疹、光敏性或其他皮肤病表现可能单独出现，也可能与这些症状合并出现。
氢氯噻嗪
身体整体:弱点;消化系统:厌食症,胃刺激、痉挛、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)警告、肝功能衰竭)、胰腺炎、涎腺炎、便秘;血液:白血球减少症,粒细胞缺乏症血小板减少症,再生障碍性贫血，溶血性贫血;肌肉骨骼:肌肉痉挛；神经系统/精神:不安;肾:肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎(见警告）;皮肤:多形性红斑包括史蒂文斯-约翰逊综合征，去角质性皮炎包括有毒表皮坏死松解症,脱发;特殊的感觉:黄视症；超敏反应:紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，过敏反应。
药物的相互作用
赖诺普利
低血压患者接受利尿剂治疗
使用利尿剂的患者，特别是最近开始使用利尿剂的患者，在开始使用赖诺普利治疗后，偶尔会出现血压过度降低的情况。的可能性降血压药赖诺普利的作用可以通过停止利尿剂或在开始用赖诺普利治疗前增加盐的摄入量来最小化。如果有必要继续使用利尿剂，开始使用赖诺普利，剂量为每日5mg，并在初始剂量后进行至少2小时的密切医疗监督，直到血压稳定至少再持续1小时(见警告,剂量和给药方法）.当利尿剂加入到接受赖诺普利的患者的治疗中时，一个额外的抗高血压效应通常被观察到(参见剂量和给药方法）.
非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)
对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，联合给药非甾体抗炎药，包括选择性给药cox - 2抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂，包括赖诺普利，可导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。接受赖诺普利和赖诺普利治疗的患者应定期监测肾功能非甾体抗炎药治疗。
包括赖诺普利在内的ACE抑制剂的降压作用可能是减毒非甾体抗炎药。
肾素-血管紧张素系统的双重阻断
血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿力克伦双重阻断RAS与低血压风险增加有关。血钾过高与单药治疗相比，肾功能的变化(包括急性肾功能衰竭)。
VA肾元试验纳入了1448例患者2型糖尿病尿白蛋白-肌酐比值升高，估计值降低肾小球滤过率(GFR 30 ~ 89.9 ml/min)，在接受氯沙坦治疗的背景下，随机分配给赖诺普利或安慰剂，随访时间中位数为2.2年。与单药治疗组相比，接受氯沙坦和赖诺普利联合治疗的患者在GFR下降、终末期肾病或死亡的联合终点方面没有获得任何额外的益处，但与单药治疗组相比，高钾血症和急性肾损伤的发生率增加。
一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂，密切监测患者的血压、肾功能和电解质在ZESTORETIC和其他药物影响RAS。
患者不能与ZESTORETIC同时使用aliskiren糖尿病．肾功能不全(GFR < 60 ml/min)患者避免阿利克伦与ZESTORETIC合用。
其他代理
赖诺普利与硝酸盐和/或地高辛同时使用，没有临床显著不良相互作用的证据。赖诺普利与心得安、地高辛或氢氯噻嗪合用时，没有发生有意义的临床重要药代动力学相互作用。胃中食物的存在不会改变赖诺普利的生物利用度。
增加血清钾的药剂
赖诺普利变弱钾噻嗪类利尿剂引起的损失。赖诺普利与保钾利尿剂(如螺内酯、依普利酮、曲氨特烯或阿米洛利)、钾补充剂或含钾盐替代品合用可导致血钾显著升高。因此，如果同时使用这些药物是指，因为证明低钾血应谨慎使用，并经常监测血清钾。
锂
锂有报道称，锂离子与包括ACE抑制剂在内的导致钠消除的药物同时服用的患者存在毒性。锂毒性通常在停止使用锂和ACE抑制剂后是可逆的。如果赖诺普利与锂同时使用，建议经常监测血清锂水平。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
同时服用ACE抑制剂和mTOR抑制剂(如替西莫司、西罗莫司依维莫司)治疗可能会增加血管性水肿的风险。(见警告）
Neprilysin抑制剂
患者服用伴用药neprilysin抑制剂可能增加血管性水肿的风险。(见警告）
氢氯噻嗪
当同时给药时，下列药物可能与噻嗪类利尿剂相互作用。
酒精、巴比妥类药物或麻醉剂-可发生体位性低血压的增强。
降糖药(口服药物和胰岛素)-可能需要调整降糖药的剂量。
其他抗高血压药物-加性作用或增强作用。
胆甾胺和胆甾醇树脂在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并减少其从胃肠道分别高达85%和43%。
糖皮质激素,促愈演愈烈电解液耗竭，尤指低钾血症
加压胺(如去甲肾上腺素)-可能降低对…的反应加压的胺，但不足以阻止其使用。
非去极化骨骼肌松弛剂(如:管曲碱)-可能增加对肌肉松弛剂．
锂-一般不应与利尿剂一起服用。利尿剂降低了锂的肾脏清除率，增加了锂中毒的高风险。在与ZESTORETIC一起使用锂制剂之前，请参阅锂制剂的包装说明书。
非甾体抗炎药在一些患者中，使用非甾体抗炎药可以减少利尿剂，利钠环、保钾和噻嗪类利尿剂的降压作用。因此，当ZESTORETIC与非甾体类抗炎药合用时，应密切观察患者，以确定ZESTORETIC是否达到预期效果。
黄金
亚硝酸盐反应(症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压)在使用注射金(金硫硫酸钠)和同时使用包括ZESTORETIC在内的ACE抑制剂治疗的患者中很少报道。
警告
赖诺普利
类过敏反应和可能的相关反应
大概是因为血管紧张素转换酶抑制剂影响新陈代谢二十烷酸和多肽，包括内生因此，接受ACE抑制剂(包括ZESTORETIC)的患者可能会发生各种不良反应，其中一些不良反应很严重。
头颈部血管性水肿
使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括赖诺普利)治疗的患者有面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部血管性水肿的报道。这可能发生在治疗过程中的任何时候。与非黑人患者相比，ACE抑制剂与黑人患者较高的血管性水肿发生率相关。应立即停用ZESTORETIC，并提供适当的治疗和监测，直至完全和持续决议体征和症状已经出现。即使只有舌头肿胀，没有呼吸窘迫，患者也可能需要长时间观察，因为用抗组胺药而且皮质类固醇可能还不够。很少有死亡报告是由于血管性水肿相关的喉水肿或舌水肿。受累于舌头、声门或喉部的病人很可能会经历气道阻塞尤其是有气道手术史的患者。如果涉及到舌头、声门或喉部，可能导致气道阻塞，应立即提供1:1000的皮下肾上腺素溶液(0.3 mL至0.5 mL)和/或必要的措施，以确保气道通畅(参见不良反应）.
同时接受ACE抑制剂和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)抑制剂(如替西莫司、西罗莫司、依维莫司)治疗或奈普利素抑制剂的患者发生血管性水肿的风险可能会增加(见预防措施）.
肠道血管性水肿
肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿是通过腹部检查诊断的CT扫描在停用ACE抑制剂后症状消失。肠血管性水肿应包括在内鉴别诊断服用ACE抑制剂的患者出现腹痛的比例
有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿史的患者在接受ACE抑制剂治疗时，血管性水肿的风险可能会增加(见迹象和禁忌症）.
脱敏过程中的类过敏反应
2例患者接受膜翅目昆虫脱敏治疗毒液而接受ACE抑制剂的患者则会出现危及生命的类过敏反应。
在同样的患者中，当ACE抑制剂暂时停止使用时，这些反应是可以避免的，但它们在无意中再次出现。
膜暴露时的类过敏反应
含噻嗪类药物的联合用药不推荐用于严重肾功能不全的患者。据报道，在一些使用高通量膜透析的患者(如AN69)中发生了突然的、可能危及生命的类过敏反应®**)并与ACE抑制剂联合治疗。在这样的病人中，透析必须立即停用，并开始积极治疗类过敏反应。在这些情况下，抗组胺药并不能缓解症状。在这些患者中，应考虑使用不同类型的透析膜或不同类别的降压药。在接受低密度治疗的患者中也有类过敏反应的报道脂蛋白apheresis用葡聚糖硫酸盐吸收。
低血压及相关影响
过度低血压在无并发症的高血压患者中很少见，但它可能是赖诺普利用于盐/容量不足的患者(如大力使用利尿剂或透析患者)的后果药物的相互作用和不良反应）.
据报道，接受ZESTORETIC治疗的患者中有0.8%出现晕厥。高血压患者单独服用赖诺普利，晕厥发生率为0.1%。晕厥的总发生率可以通过适当的滴定来降低(见药物的相互作用，不良反应和剂量和给药方法）.
在严重的充血性心力衰竭当伴有或不伴有肾功能不全时，可观察到过度低血压，并可能与少尿和/或进行性氮质血症有关，很少与急性肾功能衰竭和/或死亡有关。由于这些患者的血压可能会下降，因此应在非常密切的医疗监督下开始治疗。在治疗的前两周以及每当赖诺普利和/或利尿剂剂量增加时，应密切跟踪这些患者。类似的考虑也适用于缺血性心脏或脑出血患者脑血管疾病血压过度下降会导致心肌梗塞或脑血管事故。
如果出现低血压，应将患者置于仰卧的体位，如有必要，静脉输注正常生理盐水．短暂性低血压反应不是禁忌在容量扩张后，一旦血压升高，通常可以毫不困难地给予更多剂量。
白血球减少症/嗜中性白血球减少症/粒细胞缺乏症
另一种血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利已被证明可引起粒细胞缺乏症和骨髓抑制，这种情况很少发生在无并发症的患者身上，但更常发生在肾功能受损的患者身上，尤其是同时患有糖尿病的患者胶原蛋白血管疾病。赖诺普利临床试验的现有数据不足以表明赖诺普利不会以相似的比率引起粒细胞缺乏症。市场经验显示，白细胞减少/中性粒细胞减少和骨髓抑制的罕见病例不能排除与赖诺普利的因果关系。对于患有胶原血管疾病和肾脏疾病的患者，应考虑定期监测白细胞计数。
肝衰竭
很少有ACE抑制剂与一种综合征相关，这种综合征始于胆汁淤积性黄疸或肝炎，并发展为暴发性肝坏死(有时)死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的出现黄疸或肝酶明显升高的患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。
胎儿毒性
妊娠D类
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用ZESTORETIC。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。
在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境．如果观察到羊水过少，停止ZESTORETIC，除非它被认为可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内接触ZESTORETIC史的婴儿是否有低血压、少尿和高钾血症。(见注意事项，儿科使用）.
没有产生畸形的赖诺普利的作用在怀孕大鼠、小鼠和家兔的研究中被发现。以mg/kg为单位，使用的剂量高达人类最大推荐剂量的625倍(小鼠)、188倍(大鼠)和0.6倍(家兔)。
赖诺普利和氢氯噻嗪
在小鼠和大鼠中进行了致畸性研究，将赖诺普利90mg /kg/天(人类最大推荐剂量的56倍)与氢氯噻嗪10mg /kg/天(人类最大推荐剂量的2.5倍)联合使用。在联合用药的小鼠中未见母体或胎儿毒性作用。在大鼠中，当剂量降至3/10 mg/kg/天(最低试验剂量)时，母体体重增加和胎儿体重减少。与胎儿体重下降相关的是胎儿发育迟缓骨化．在添加90/10 mg/kg/天的盐的动物中，没有看到胎儿体重下降和胎儿骨化延迟。
当在妊娠中期和晚期使用时，ACE抑制剂会对发育中的胎儿造成伤害甚至死亡。当发现怀孕时，应尽快停用ZESTORETIC (见赖诺普利，胎儿毒性）.
氢氯噻嗪
急性近视与继发性闭角型青光眼
氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，可引起特殊反应，导致急性短暂性脑出血近视和急性闭角型青光眼．症状包括急性发作的减少视敏度或眼疼痛和疼痛通常发生在药物开始的几小时到几周内。未经治疗的急性闭角型青光眼会导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。可能需要考虑及时的药物或手术治疗，如果眼内压仍是不受控制的。急性闭角的危险因素青光眼可能包括磺酰胺史或青霉素过敏．
畸形形成的影响
在家兔、小鼠和大鼠的生殖研究中，剂量高达100毫克/公斤/天(人剂量的50倍)，没有证据表明氢氯噻嗪会导致胎儿外部异常。在一项两胎大鼠试验中，给药剂量为4mg /kg/天至5.6 mg/kg/天的氢氯噻嗪(约为人类通常日剂量的1至2倍)并未影响后代的生育能力或产生出生异常。噻嗪类药物穿过胎盘屏障出现在绳血。
Nonteratogenic效果
这些可能包括胎儿或胎儿新生儿黄疸在成人中发生了血小板减少症和其他可能的不良反应。
氢氯噻嗪
严重肾病患者慎用噻嗪类药物。在肾病患者中，噻嗪类药物可引起氮血症。肾功能受损的患者可能出现药物的累积效应。
对于肝功能受损或有进展的患者应谨慎使用噻嗪类药物肝脏疾病因为体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝性昏迷。
过敏反应可能发生在有或没有过敏史或支气管哮喘的患者。
加剧或激活的可能性系统性红斑狼疮据报道。
锂一般不应与噻嗪类药物一起服用药物的相互作用，赖诺普利和氢氯噻嗪）.
预防措施
一般
赖诺普利
主动脉狭窄/肥厚性心肌病
和所有人一样血管舒张药赖诺普利应谨慎给予患者梗阻的流出道左心室．
肾功能受损
作为抑制肾素-血管紧张素-的结果醛固酮系统，肾功能的变化，可预期易感个体。对于肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的严重充血性心力衰竭患者，使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括赖诺普利)治疗可能与少尿和/或进行性氮血症相关，很少与急性肾功能衰竭和/或死亡相关。
在高血压患者中单方面的或两国肾动脉狭窄，血液增加尿素氮血清肌酐也可能出现。使用另一种血管紧张素转换酶抑制剂的经验表明，这些增加通常在停用赖诺普利和/或利尿剂治疗后是可逆的。在治疗的最初几周，应监测这类患者的肾功能。
一些没有明显既往肾血管疾病的高血压患者出现尿素和血清肌酐升高，通常是轻微和短暂的，特别是赖诺普利与利尿剂合用时。这更可能发生在已有肾脏损害的患者中。可能需要减少赖诺普利的剂量和/或停用利尿剂。
对高血压患者的评估应始终包括肾功能的评估剂量和给药方法）.
血钾过高
在临床试验中，使用赖诺普利加氢氯噻嗪治疗的高血压患者中约有1.4%出现高钾血症(血钾大于5.7 mEq/L)。在大多数情况下，这些是孤立的值，即使继续治疗也会消失。高钾血症不是停止治疗的原因。发生高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病以及同时使用保钾利尿剂、钾补充剂和/或含钾盐替代品。高钾血症会导致严重的，有时甚至是致命的心律失常。ZESTORETIC应谨慎使用，如果有的话，与这些药物和频繁监测血清钾(见药物的相互作用）.
咳嗽
据报道，可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽，几乎总是在停药后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。
手术和麻醉
在接受大手术或手术期间麻醉与产生低血压的药物一起，赖诺普利可阻断继发于代偿性肾素释放的血管紧张素II的形成。如果低血压发生，并被认为是由于这种机制，它可以通过体积扩张来纠正。
氢氯噻嗪
定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡应在适当的时间间隔进行。
所有接受噻嗪治疗的患者均应观察有无体液或电解质失衡的临床症状:低钠血症, hypochloremic碱中毒和低钾血症。当病人过度呕吐或接受治疗时，血清和尿电解质的测定尤其重要注射用药物的液体。无论什么原因，体液和电解质失衡的警告信号或症状包括口干、口渴、虚弱、嗜睡、嗜睡、烦躁不安、精神错乱、癫痫、肌肉疼痛或痉挛、肌肉发达的疲劳、低血压、少尿、心动过速、恶心呕吐等胃肠道紊乱。
低钾血症可发生，特别是在轻快时利尿，严重时肝硬化存在，或经过长期治疗。
干扰足够的口服电解质摄入也会导致低钾血症。低钾血症可引起心脏骤停心律失常也可能使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或夸大(例如，增加心室烦躁)。因为赖诺普利减少醛固酮的产生，与赖诺普利联合治疗可减轻利尿剂引起的钾流失(见药物的相互作用增加血清钾的药剂）.
尽管氯化物缺乏通常是轻微的，通常不需要特殊治疗，除非在特殊情况下(如肝病或肾病)，但代谢性碱中毒的治疗可能需要氯化物替代。
炎热天气下，水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水，而不是服用盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。
高尿酸血某些接受噻嗪类药物治疗的患者可能发生或沉淀痛风。
在糖尿病患者的剂量调整胰岛素或口头血糖过低的可能需要代理。高血糖可发生于噻嗪类利尿剂。因此潜在的在噻嗪类药物治疗期间可能出现糖尿病。
该药对交感神经切除术后患者的降压作用可能会增强。
如果进展性肾功能损害变得明显，考虑停止或停止利尿剂治疗。
噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁症．
噻嗪类药物可减少尿钙排泄。在没有已知钙代谢紊乱的情况下，噻嗪类药物可引起间歇性和轻微的血清钙升高。标志着血钙过多可能是证据隐藏甲状旁腺功能亢进．在进行甲状旁腺功能测试之前，应停用噻嗪类药物。
增加胆固醇甘油三酯水平可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。
致癌，诱变，生育障碍
赖诺普利和氢氯噻嗪
赖诺普利联合氢氯噻嗪对微生物无致突变性诱变剂测试使用鼠伤寒沙门氏菌（艾姆斯测试)或大肠杆菌有或没有代谢激活或使用中国仓鼠肺细胞进行正向突变试验。赖诺普利和氢氯噻嗪不产生DNA单链断裂在体外碱性洗脱大鼠肝细胞测定。此外，它不产生增加染色体畸变在一个在体外试验在中国仓鼠卵巢细胞或在一个在活的有机体内小鼠骨髓研究。
赖诺普利
当赖诺普利以高达90mg /kg/天的剂量给雄性和雌性大鼠105周时(分别为人体最大日剂量的56或9倍，基于体重和体表面积)，没有证据表明有致瘤作用。赖诺普利以135 mg/kg/天的剂量(约84倍*人类每日最大推荐剂量)给小鼠(雄性和雌性)92周，无致癌性证据。这个剂量是基于小鼠体表面积的人体最大剂量的6.8倍。
*计算假设人体体重为50公斤，人体表面积为1.62米2．
在Ames微生物诱变剂试验中，赖诺普利在有无代谢激活的情况下均无致突变性。在中国仓鼠肺细胞的正向突变试验中也呈阴性。赖诺普利不产生单链DNA断裂在体外碱性洗脱大鼠肝细胞测定。此外，赖诺普利不会增加小鼠的染色体畸变在体外试验在中国仓鼠卵巢细胞或在一个在活的有机体内小鼠骨髓研究。
赖诺普利300 mg/kg/d剂量对雌雄大鼠生殖性能无不良影响。该剂量是人体最大日剂量的188倍和30倍(按mg/kg和mg/m计算)2,分别。
氢氯噻嗪
为期两年的小鼠和大鼠喂养研究由国家毒理学项目(NTP)没有发现任何证据致癌氢氯噻嗪在雌性小鼠(剂量高达约600毫克/公斤/天)或雄性和雌性大鼠(剂量高达约100毫克/公斤/天)中的电位。这些剂量分别是小鼠的150倍和12倍，大鼠的25倍和4倍这是人体最大日剂量，以mg/kg和mg/m计算2,分别。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。
氢氯噻嗪无遗传毒性在体外的Ames诱变试验鼠伤寒沙门氏菌ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538菌株在中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变试验中，或在活的有机体内用小鼠生发细胞进行试验染色体，中国仓鼠骨髓染色体，和果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。阳性检测结果仅在在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)及小鼠淋巴瘤细胞(诱变)试验，使用浓度为43微克/毫升至1300微克/毫升的氢氯噻嗪，并在曲霉属真菌nidulans不分离以未指定浓度测定。
在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响概念在整个怀孕期间。在小鼠中，该剂量是人最大日剂量的25倍和2倍，以mg/kg和mg/m为基础2,分别。在大鼠中，该剂量是人最大日剂量的1倍和0.2倍，以mg/kg和mg/m为基础2,分别。
哺乳期妇女
目前尚不清楚赖诺普利是否在人乳中排泄。然而，哺乳期大鼠的乳汁含有放射性14C赖诺普利。在另一项研究中，赖诺普利在大鼠乳汁中的含量与小鼠血浆中的含量相似。噻嗪类药物确实存在于人乳中。由于ACE抑制剂和氢氯噻嗪在哺乳婴儿中可能发生严重不良反应，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳和/或停用ZESTORETIC。
儿童使用
有子宫内暴露史的新生儿
如果发生少尿或低血压，应直接注意血压和肾脏的支持灌注．可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。赖诺普利，穿过胎盘，已经从新生儿体内移除循环通过腹膜透析具有一定的临床效益，理论上可以通过交换去除输血虽然没有后一种方法的经验。
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
ZESTORETIC的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎。对高血压患者的评估应始终包括肾功能的评估。
临床药理学
赖诺普利和氢氯噻嗪
由于其利尿作用，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血清钾。赖诺普利阻断肾血管紧张素醛固酮轴并能逆转利尿剂导致的钾流失。
在临床研究中，赖诺普利和氢氯噻嗪联合使用的血压降低程度近似于加性。ZESTORETIC 10-12.5组合在黑人和白人患者中同样有效。ZESTORETIC 20-12.5和ZESTORETIC 20-25组合在黑人患者中效果较差，但相对较少的黑人患者进行了研究。在大多数患者中，ZESTORETIC的降压作用持续至少24小时。
在一项随机对照比较中，ZESTORETIC 20-12.5和ZESTORETIC 20-25的平均降压效果相似，这表明许多对后者有充分反应的患者可以用ZESTORETIC 20-12.5进行控制剂量和给药方法）.
赖诺普利和氢氯噻嗪同时服用对两种药物的生物利用度几乎没有影响。联合片剂与单独用药具有生物等效性。
赖诺普利
作用机制
赖诺普利抑制人和动物血管紧张素转换酶(ACE)。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II也刺激醛固酮的分泌肾上腺皮质．ACE的抑制导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管加压素活性降低和醛固酮分泌减少。后者的减少可能导致血钾的少量增加。去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈导致血浆肾素活性增加。在肾功能正常的高血压患者中，赖诺普利单药治疗24周，血清钾平均升高小于0.1 mEq/L;然而，大约15%的患者血压升高超过0.5 mEq/L，大约6%的患者血压下降超过0.5 mEq/L。在同一项研究中，用赖诺普利加噻嗪类利尿剂治疗的患者血清钾基本没有变化(见预防措施）.
ACE与肌动酶相同，肌动酶是一种降解缓激肽的酶。缓激肽(一种有效的血管降压肽)水平的升高是否在赖诺普利的治疗效果中起作用仍有待阐明。
虽然人们认为赖诺普利降低血压的机制主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但即使在低肾素高血压患者中，赖诺普利也具有降压作用。尽管在所有研究的种族中，赖诺普利都有降压作用，黑人高血压患者(通常是低肾素高血压人群)对赖诺普利单药治疗的平均反应比非黑人患者要小。
药代动力学和代谢
口服赖诺普利后，血清浓度在约7小时内达到峰值。下降的血清浓度表现出延长的终末期，这不利于药物积累。这个终末阶段可能代表与ACE的饱和结合，与剂量不成比例。赖诺普利似乎不与其他血清蛋白结合。
赖诺普利不进行代谢，完全随尿液排出。基于尿液恢复，赖诺普利的平均吸收程度约为25%，在所有测试剂量(5mg至80mg)中，受试者间差异很大(6%至60%)。赖诺普利的吸收不受胃肠道中食物存在的影响。
多次给药后，赖诺普利的有效半衰期为12小时。
肾功能受损会减少赖诺普利的消除，赖诺普利主要通过肾脏排出，但只有当肾小球滤过率低于30ml /min时，这种减少才具有临床意义。高于这个肾小球滤过率，消除半衰期变化不大。然而，随着损伤的加重，赖诺普利的峰谷浓度增加，达到峰浓度的时间增加，达到稳定状态的时间延长。平均而言，老年患者的血药浓度和血药浓度时间曲线下面积(AUC)比年轻患者高(约两倍)剂量和给药方法）.在使用赖诺普利/氢氯噻嗪联合用药的老年高血压患者与年轻高血压患者的多剂量药代动力学研究中，老年患者赖诺普利的AUC增加约120%，氢氯噻嗪增加约80%。赖诺普利可通过血液透析去除。
对大鼠的研究表明赖诺普利能穿过血脑屏障不佳。大鼠多次服用赖诺普利不会在任何组织中积累;然而，哺乳期大鼠的乳汁含有放射性14C赖诺普利。按全身计算放射自显影法在美国，给怀孕的大鼠服用标记的药物后，在胎盘中发现了放射性，但在胎儿中没有发现放射性。
药效学
高血压患者服用赖诺普利可使仰卧位和站立位血压降至相同程度，且无代偿性心动过速。有症状的体位性低血压通常不会被观察到，尽管它可能发生，并且应该在容量和/或盐耗尽的患者中进行预测(见警告）.
在大多数被研究的患者中，抗高血压活性在口服单剂量赖诺普利1小时后出现，血压峰值在6小时后达到。
在一些患者达到最佳的血压降低可能需要两到四周的治疗。
在推荐的每日单次剂量下，降压作用在给药后至少维持了24小时，尽管24小时的效果明显小于给药后6小时的效果。
赖诺普利的降压作用在长期治疗中持续存在。赖诺普利的突然停药与血压的快速升高无关;也没有明显超过预处理血压。
在原发性高血压患者的血流动力学研究中，血压降低伴随着外周动脉阻力的降低，而血压的变化很少或没有变化心输出量还有心率。在一项对9名高血压患者的研究中，服用赖诺普利后，平均肾血流量增加，但不显著。几项小型研究的数据与赖诺普利对肾功能正常的高血压患者肾小球滤过率的影响不一致，但表明如果有变化，也不是很大。
在肾血管性高血压患者中，赖诺普利已被证明具有良好的耐受性和控制血压的有效性预防措施）.
氢氯噻嗪
噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。噻嗪类药物通常不会影响正常血压。
氢氯噻嗪是一种利尿剂和降压药。它会影响远端肾小管电解质重吸收机制。氢氯噻嗪增加了钠和氯的排泄，其数量大致相当。尿钠排泄可能伴有钾和钙的流失碳酸氢．
口服后，利尿在2小时内开始，4小时左右达到峰值，持续约6至12小时。
氢氯噻嗪不能被代谢，但会被肾脏迅速清除。当追踪血浆水平至少24小时时，观察到血浆半衰期在5.6至14.8小时之间变化。至少61%的口服剂量在24小时内被消除。氢氯噻嗪能穿过胎盘但不能穿过血脑屏障。
患者信息
血管性水肿
血管性水肿，包括喉部水肿，在使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括ZESTORETIC)治疗期间的任何时候都可能发生。应建议并告知患者立即报告任何提示血管性水肿的体征或症状(面部、四肢、眼睛、嘴唇、舌头肿胀、吞咽或呼吸困难)，并在咨询处方医生之前不要再服用任何药物。
症状性低血压
应提醒病人报告头晕尤其是在治疗的头几天。如果确实发生晕厥，应告知患者停药，直到他们咨询开处方的医生。
所有患者均应谨慎服用过量汗水脱水可能会导致血压过度下降，因为液体量减少。其他导致体积减少的原因，如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降;应该建议病人咨询他们的医生。
血钾过高
应告知患者在未咨询医生的情况下不要使用含钾盐替代品。
白血球减少症/嗜中性白血球减少症
应告知患者立即报告任何感染迹象(例如:喉咙痛(发烧)，这可能是白细胞减少/中性粒细胞减少的征兆。
怀孕
应告知育龄女性患者妊娠期间接触ZESTORETIC的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。
注意:与许多其他药物一样，对接受ZESTORETIC治疗的患者的某些建议是有保证的。本信息旨在帮助安全有效地使用本药物。它不是所有可能的不利或预期的影响的披露。
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