Zerbaxa

描述

ZERBAXA(头孢唑烷和他唑巴坦)是一种药物抗菌由头孢菌素类抗菌药物硫酸头孢氧唑和β -内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成的联合产品，用于静脉给药。

硫酸头孢氯ozane是一种半合成的-内酰胺类抗菌药物注射用药物的管理。硫酸头孢甲苯的化学名称为h -吡唑啉，5-氨基-4-[[[(2氨基乙基)氨基]羰基]氨基]-2-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1甲基乙氧基)亚胺]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧-5-噻-1-氮杂环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基-硫酸盐(1:1)。分子式是C₂₃H₃₁N₁₂O₈年代₂+•HSO汽车贸易公司₄分子量是764.77。

图1:硫酸氯甲苯的化学结构

他唑巴坦钠是青霉素核的衍生物，是一种青霉酸砜。它的化学名称是钠(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧-3-(1h -1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化钠。化学式是C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量为322.3。

图2他唑巴坦钠的化学结构

注射用ZERBAXA 1.5 g(头孢氯ozane和他唑巴坦)是一种白色至黄色的用于重组的无菌粉末，每瓶由头孢氯ozane 1 g(相当于1.147 g头孢氯ozane sulfate)和他唑巴坦0.5 g(相当于0.537 g他唑巴坦钠)组成，包装在单剂量玻璃瓶中。该产品含有氯化钠(487毫克/瓶)作为稳定剂，柠檬酸(21毫克/瓶)和l -精氨酸(约600毫克/瓶)作为辅料。

迹象

并发腹腔内感染

ZERBAXA与甲硝唑联合使用，适用于由以下易感革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物引起的复杂腹腔感染(cIAI)的成人和儿童患者(出生至18岁以下):阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产氧克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌、血管链球菌、星座链球菌、和唾液链球菌。

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

ZERBAXA适用于治疗由以下敏感革兰氏阴性微生物引起的复杂尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎的成人和儿童患者(出生至18岁以下):大肠杆菌肺炎克雷伯氏菌奇迹变形杆菌和铜绿假单胞菌。

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

ZERBAXA适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)的成年患者(18岁及以上):肠杆菌属下水道、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、产氧克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、和粘质沙雷氏菌。

使用

为了减少耐药菌的产生并保持ZERBAXA和其他抗菌药物的有效性，ZERBAXA仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

成人患者推荐剂量

的推荐剂量ZERBAXA成年患者18岁及以上的肌酐清除率(CrCl)大于50毫升/分钟1.5克(g) (ceftolozane 1 g和tazobactam 0.5 g cIAI cUTI和3 g (ceftolozane 2 g和tazobactam 1 g) HABP / VABP管理每8小时通过静脉输液治疗的持续时间1小时应受感染的严重程度和网站和patienta€™s临床和细菌学的进度如表1所示。

表1:成年患者(18岁及以上)CrCl*大于50ml /min感染时ZERBAXA的剂量

感染	剂量	频率	浸出时间	治疗时间
并发腹腔内感染**	1.5克	每8小时一次	1小时	4至14天
复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎	1.5克	每8小时一次	1小时	7天
医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)	3 g	每8小时一次	1小时	8至14天
* CrCl使用Cockcroft-Gault公式估算 **配合甲硝唑500mg静脉滴注，每8小时一次

cIAI或cUTI儿科患者(出生至18岁以下)的推荐剂量

对于出生至18岁以下患有cIAI和cUTI且肾小球滤过率(eGFR)大于50 mL/min/1.73 m²的儿科患者，ZERBAXA的推荐给药方案见表2。ZERBAXA每8小时静脉输注1小时。

治疗时间应根据感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进展情况确定，见表2。治疗cIAI时，应同时给予甲硝唑。

ZERBAXA不推荐用于eGFR为50 mL/min/1.73m²或以下的儿科患者特定人群使用]。

目前还没有足够的信息来推荐HABP/VABP患儿的给药方案[见]特定人群使用]。

表2:eGFR+大于50 mL/min/1.73 m²的儿科患者(出生至18岁以下)感染对ZERBAXA的剂量

感染	剂量	频率	浸出时间	治疗时间
并发腹腔内感染*	30mg /kg至最大剂量1.5 g**	每8小时一次	1小时	5至14天
包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染	30mg /kg至最大剂量1.5 g**	每8小时一次	1小时	7至14天
+使用适合儿童年龄的公式估算GFR *与甲硝唑一起使用[参见临床研究]。 **体重大于50公斤的儿科患者不应超过1.5克的最大剂量

成人肾功能损害患者的剂量调整

成年患者(18岁及以上)CrCl≤50 mL/min时需要调整剂量(表3)。所有ZERBAXA剂量均超过1小时。对于肾功能改变的患者，至少每天监测CrCl，并相应地调整ZERBAXA的剂量[见]特定人群使用和临床药理学]。

表3:成年患者(18岁及以上)CrCl≤50 mL/min的ZERBAXA剂量

估计CrCl (mL/min)*	复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎	医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)
30 - 50	750毫克(500毫克和250毫克)，每8小时静脉注射一次	每8小时静脉注射1.5 g (1 g和0.5 g)
15至29岁	每8小时静脉注射375毫克(250毫克和125毫克)	750毫克(500毫克和250毫克)，每8小时静脉注射一次
终末期肾病(ESRD)与血液透析(HD)	单次负荷剂量为750mg (500mg和250mg)，随后每8小时静脉给药150mg (100mg和50mg)维持剂量(在血液透析日，在透析完成后尽早给药)。	单次负荷剂量为2.25 g (1.5 g和0.75 g)，随后每8小时静脉给药450 mg (300 mg和150 mg)维持剂量(在血液透析日，在透析完成后尽早给药)。
* CrCl使用Cockcroft-Gault公式估算

儿科肾脏损害患者的剂量调整

对于eGFR为50 mL/min/1.73 m²或以下的儿科患者(出生至18岁以下)，ZERBAXA的剂量调整尚未确定。

ZERBAXA不推荐用于eGFR为50 mL/min/1.73m²或以下的儿科患者特定人群使用]。

溶液的制备

ZERBAXA不包含抑菌防腐剂。无菌配制输注液时必须遵循技术。

制剂

用10ml无菌注射用水或0.9%注射用氯化钠(USP)配制每瓶ZERBAXA，轻轻摇匀至溶解。最终体积约为11.4 mL /瓶。注意:配制的溶液不能直接注射。

为了制备所需剂量，从重组小瓶中取出表4中确定的适当体积。将取出的体积加入含有100 mL 0.9%注射用氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)的输液袋中。对于超过1.5 g的剂量，以与第一个相同的方式重新配制第二个小瓶，取出适当的体积(见表3)，并添加到同一个输液袋中。丢弃未使用的部分。

表4:制剂

ZERBAXA(头孢唑烷和他唑巴坦)剂量	从重组瓶中提取的体积
3g (2g和1g)	两瓶11.4 mL(两瓶的全部内容)
2.25 g (1.5 g和0.75 g)	11.4毫升从一个小瓶(整个内容物)和5.7毫升从第二个小瓶
1.5 g (1 g和0.5 g)	11.4 mL(一个小瓶的全部内容)
750毫克(500毫克和250毫克)	5.7毫升
450毫克(300毫克和150毫克)	3.5毫升
375毫克(250毫克和125毫克)	2.9毫升
150毫克(100毫克和50毫克)	1.2毫升

使用前目视检查药品是否有颗粒物质和变色。ZERBAXA注射液的范围从透明无色溶液到透明微黄色溶液。在此范围内颜色的变化不影响产品的效力。

兼容性

ZERBAXA与其他药物的相容性尚未确定。ZERBAXA不应与其他药物混合或物理添加到含有其他药物的溶液中。

配制溶液的贮存

用无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液配制后，可将重组的ZERBAXA溶液保持1小时，然后在合适的输液袋中转移和稀释。

将溶液用0.9%氯化钠或5%葡萄糖稀释后，ZERBAXA在室温下可稳定保存24小时，在2至8°C(36至46°F)冷藏下可稳定保存7天。丢弃未使用的部分。

配制的ZERBAXA溶液或稀释的ZERBAXA输注液不应冷冻。

如何提供

剂型及剂量

注射用ZERBAXA 1.5 g(头孢唑烷和他唑巴坦)为白色至黄色无菌粉末，用于单剂量小瓶中的重组;每瓶含有1 g头孢唑烷(相当于1.147 g头孢唑烷硫酸酯)和0.5 g他唑巴坦(相当于0.537 g他唑巴坦钠)。

ZERBAXA 1.5 g注射用(头孢氯氮和他唑巴坦)以单剂量瓶供应，每瓶含头孢氯氮1 g(相当于1.147 g头孢氯氮磺酸)和他唑巴坦0.5 g(相当于他唑巴坦钠0.537 g)。小瓶装在纸箱里，每箱装10瓶。(国防委员会67919-030-01)

储存和处理

ZERBAXA小瓶应在2至8°C(36至46°F)下冷藏保存，并避光。重组后的溶液一旦稀释，可在室温下保存24小时或在2至8°C(36至46°F)下冷藏7天。丢弃未使用的部分。

制造:Steri-Pharma, LLC, Syracuse, NY 13202, USA。制造商:Merck & O.， INC.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.， Whitehouse Station, NJ 08889, USA。修订日期:2022年4月

副作用

以下严重的反应在警告和注意事项一节中有更详细的描述:

• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• Clostridioides固执的-相关的腹泻[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人患者中

复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

ZERBAXA在cIAI和cUTI的3期比较对照临床试验中进行了评估，其中包括总共1015名接受ZERBAXA治疗的患者(每8小时1.5 g，根据肾功能适当调整)和1032名接受比较药物治疗的患者(左氧氟沙星750 mg /天，左氧氟沙星750 mg /小时，美罗培南1 g / 8小时)，为期14天。治疗患者的平均年龄为48至50岁(范围18至92岁)，跨越治疗组和适应症。在这两种适应症中，约25%的受试者年龄在65岁或以上。cUTI试验的大多数患者(75%)为女性，cIAI试验的大多数患者(58%)为男性。两项试验中的大多数患者(>70%)均来自东欧，且为白人。

在接受ZERBAXA治疗的患者中，最常见的不良反应(两种适应症均大于5%)是恶心、腹泻、头痛和发热。表6列出了在iii期cIAI和cUTI临床试验中接受ZERBAXA治疗的患者中1%或更高的不良反应。

表6:在cIAI和cUTI iii期临床试验中，接受ZERBAXA治疗的成年患者(18岁及以上)的不良反应发生率为1%或更高

不良反应	并发腹腔内感染		复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎
	ZERBAXA * (N=482) N (%)	Meropenem (N=497) N (%)	ZERBAXA * N=533 N (%)	左氧氟沙星 N=535 N (%)
恶心想吐	38 (7.9)	29 (5.8)	15 (2.8)	9 (1.7)
头疼	12 (2.5)	9 (1.8)	31 (5.8)	26日(4.9)
腹泻	30 (6.2)	25 (5)	10 (1.9)	23日(4.3)
发热	27日(5.6)	20 (4)	9 (1.7)	5 (0.9)
便秘	9 (1.9)	6 (1.2)	21日(3.9)	17 (3.2)
失眠	17 (3.5)	11 (2.2)	7 (1.3)	14 (2.6)
呕吐	16 (3.3)	20 (4)	6 (1.1)	6 (1.1)
低钾血	16 (3.3)	10 (2)	4 (0.8)	2 (0.4)
ALT增加	7 (1.5)	5 (1)	9 (1.7)	5 (0.9)
AST增加	5 (1)	3 (0.6)	9 (1.7)	5 (0.9)
贫血	7 (1.5)	5 (1)	2 (0.4)	5 (0.9)
血小板增多	9 (1.9)	5 (1)	2 (0.4)	2 (0.4)
腹部疼痛	6 (1.2)	2 (0.4)	4 (0.8)	2 (0.4)
焦虑	9 (1.9)	7 (1.4)	1 (0.2)	4 (0.7)
头晕	4 (0.8)	5 (1)	6 (1.1)	1 (0.2)
低血压	8 (1.7)	4 (0.8)	2 (0.4)	1 (0.2)
心房纤颤	6 (1.2)	3 (0.6)	1 (0.2)	0
皮疹	8 (1.7)	7 (1.4)	5 (0.9)	2 (0.4)
*注射用ZERBAXA剂量为每8小时静脉滴注1.5 g，适当时根据肾功能进行调整。在cIAI试验中，ZERBAXA与甲硝唑联合使用。

接受ZERBAXA治疗的患者中，因不良事件中断治疗的发生率为2.0%(20/1015)，接受比较药物治疗的患者中，因不良事件中断治疗的发生率为1.9%(20/1032)。在接受ZERBAXA治疗的5/1015(0.5%)受试者中，肾功能损害(包括肾功能损害、肾功能衰竭和急性肾功能衰竭)导致停药，而对照组中没有。

死亡率增加

在cIAI试验(2期和3期)中，接受ZERBAXA治疗的患者死亡率为2.5%(14/564)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为1.5%(8/536)。死亡原因各不相同，包括感染、手术和潜在疾病的恶化和/或并发症。

在iii期cIAI和cUTI临床试验中较少常见的不良反应

以下选定的不良反应在zerbaxa治疗的受试者中报告的发生率小于1%:

心脏疾病:心动过速，心绞痛

胃肠道功能紊乱:胃炎、腹胀、消化不良、肠胃胀气、肠梗阻麻痹

一般疾病和行政现场情况:输液部位反应

感染和侵扰:念珠菌病包括口咽、外阴、阴道、泌尿道真菌感染

调查:血清谷氨酰转肽酶(GGT)升高，血清碱性磷酸酶升高，库姆斯试验阳性

代谢和营养紊乱:高血糖，低镁，低磷

神经系统紊乱:缺血性中风

肾脏和泌尿系统:肾功能损害，肾功能衰竭

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难

皮肤及皮下组织疾病:荨麻疹

血管疾病:静脉血栓形成

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

ZERBAXA在HABP/VABP的3期比较对照临床试验中进行了评估，其中包括361名接受ZERBAXA治疗的患者(每8小时3 g，根据肾功能适当调整)和359名接受比较药物治疗的患者(每8小时1 g美罗布南)，为期14天。治疗组患者的平均年龄为60岁(18 - 98岁)。约44%的受试者年龄在65岁或以上。参加试验的大多数患者(71%)为男性。随机分组时，所有受试者均采用机械通气，92%的受试者在重症监护病房(ICU)。APACHE II评分中位数为17分，33%的受试者的基线APACHE II评分≥20分，这表明该试验中许多患者的疾病严重程度很高。

表7列出了在HABP/VABP 3期临床试验中接受ZERBAXA治疗的患者中发生的2%或以上的不良反应。

表7:在HABP/VABP 3期临床试验中，接受ZERBAXA治疗的成人患者(18岁及以上)的不良反应发生率为2%或更高

不良反应	ZERBAXA * N=361 N (%)	Meropenem N=359 N (%)
肝转氨酶升高1	43 (11.9)	26日(7.2)
肾损害/肾功能衰竭2	32 (8.9)	22日(6.1)
腹泻	23日(6.4)	25 (7.0)
颅内出血3.	16 (4.4)	5 (1.4)
呕吐	12 (3.3)	10 (2.8)
Clostridioides固执的结肠炎4	10 (2.8)	2 (0.6)
*注射用ZERBAXA剂量为每8小时静脉滴注3g，适当时根据肾功能进行调整。 1包括谷丙转氨酶(ALT)升高、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、肝酶升高、高转氨酶血症、肝功能检查异常。 2包括急性肾功能衰竭、无尿症、氮质血症、少尿症、预防性衰竭、肾功能衰竭、肾功能损害。 3.包括小脑出血、脑血肿、脑出血、颅内出血、出血性中风、出血性转化性中风、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿。 4包括Clostridioides固执的结肠炎、Clostridioides固执的感染梭状芽孢杆菌测试呈阳性

接受ZERBAXA治疗的患者因不良反应停药的发生率为1.1%(4/361)，接受美罗培南治疗的患者因不良反应停药的发生率为1.4%(5/359)。

HABP/VABP 3期临床试验中较少见的不良反应

以下选定的不良反应在zerbaxa治疗的受试者中报告的发生率小于2%:

调查:血碱性磷酸酶升高，γ -谷氨酰转移酶升高，Coombs直接试验阳性

儿科患者

复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

ZERBAXA在两项盲法、随机、主动对照的临床研究中进行了评估，研究对象是出生至18岁以下的儿童患者，一项在cIAI，另一项在cUTI，其中包括170名接受ZERBAXA治疗的儿童患者和54名接受比较药治疗的儿童患者。每个试验的ZERBAXA给药方案是相同的[见]剂量和给药方法]。在cIAI研究中，患者按3:1随机分组接受ZERBAXA加甲硝唑或美罗培南加安慰剂，在cUTI研究中接受ZERBAXA或美罗培南临床研究]。在这些儿科患者中，不良反应的类型通常与在成人中观察到的相似。

表8列出了在儿科cIAI或cUTI临床试验中接受ZERBAXA的儿科患者中4%或以上发生的不良反应。

表8:在cIAI或cUTI临床试验中，接受ZERBAXA治疗的儿科患者(出生至18岁以下)的不良反应发生率为4%或更高

不良反应	并发腹腔内感染		复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎
	ZERBAXA * N=70 N (%)	Meropenem N=21 N (%)	ZERBAXA N=100 N (%)	Meropenem N=33 N (%)
血小板增多1	11 (16)	3 (14)	9 (9)	3 (9)
腹泻	12 (17)	5 (24)	7 (7)	3 (9)
发热2	9 (13)	3 (14)	7 (7)	1 (3)
白血球减少症3.	3 (4)	0 (0)	8 (8)	0 (0)
腹部疼痛4	8 (11)	0 (0)	2 (2)	1 (3)
AST增加	5 (7)	1 (5)	4 (4)	2 (6)
呕吐	7 (10)	1 (5)	1 (1)	1 (3)
ALT增加	4 (6)	1 (5)	4 (4)	2 (6)
贫血	5 (7)	0 (0)	2 (2)	0 (0)
静脉炎5	4 (6)	0 (0)	1 (1)	1 (3)
高血压	3 (4)	0 (0)	0 (0)	1 (3)
胃炎	3 (4)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
低钾血6	3 (4)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
呼吸过慢7	3 (4)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
*在cIAI试验中，ZERBAXA与甲硝唑联合使用。 1包括血小板计数增高。 2包括高热。 3.包括中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少。 4包括上腹部疼痛。 5包括浅表性静脉炎。 6包括血钾降低。 7包括呼吸频率下降。

实验室值

在ZERBAXA治疗期间可能出现直接库姆斯试验阳性。在成人cUTI和cIAI临床试验中，接受ZERBAXA治疗的患者血清转化为直接库姆斯试验阳性的发生率为0.2%，接受比较剂治疗的患者为0%。在成人HABP/VABP临床试验中，接受ZERBAXA治疗的患者血清转化为直接库姆斯试验阳性的发生率为31.2%，接受美罗培南治疗的患者为3.6%。在儿童cIAI临床试验中，接受ZERBAXA治疗的患者血清转化为直接Coombs试验阳性的发生率为45.3%，接受美罗培南治疗的患者为33.3%。在儿童cUTI临床试验中，接受ZERBAXA治疗的患者血清直接库姆斯试验阳性的发生率为29.7%，接受美罗培南治疗的患者为8.7%。在临床试验中，在任何治疗组中，直接库姆斯试验呈阳性的患者都没有出现溶血的证据。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

基线肌酐清除率为30 ~ 50ml /min的患者疗效降低

在一项针对成年患者的iii期cIAI试验的亚组分析中，基线CrCl为30至50 mL/min的患者的临床治愈率低于基线CrCl大于50 mL/min的患者(表5)。与美罗培南组相比，ZERBAXA加甲硝唑组的临床治愈率降低更为明显。在cUTI试验中也看到了类似的趋势。肾功能改变的患者至少每天监测CrCl，并相应地调整ZERBAXA的剂量[见]剂量和给药方法]。

表5:基于基线肾功能(MITT人群)的成年cIAI患者的3期临床治愈率

基线肾功能	ZERBAXA加甲硝唑 n / n (%)	Meropenem n / n (%)
CrCl大于50ml /min	312/366 (85.2)	355/404 (87.9)
CrCl 30 ~ 50ml /min	11/23 (47.8)	9/13 (69.2)

过敏反应

在接受β -内酰胺类抗菌药物的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应(过敏性)的报道。

在开始使用ZERBAXA治疗之前，请仔细询问以前对其他头孢菌素、青霉素或其他β -内酰胺类药物的过敏反应。如果本品给头孢菌素、青霉素或其他β -内酰胺过敏的患者，请谨慎使用，因为交叉敏感已经确定。如果发生对ZERBAXA的过敏反应，停药并进行适当的治疗。

难辨梭状芽胞杆菌引起的腹泻

Clostridioides固执的包括ZERBAXA在内的几乎所有全身性抗菌药都报道了-相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，并可能导致细菌过度生长C。难相处的。

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌剂2个多月后。

如果确诊CDAD，停用非针对的抗菌药梭状芽孢杆菌，如果可能的话。适当控制液体和电解质水平，补充蛋白质摄入量，监测抗菌治疗C.difficile，并根据临床需要进行手术评估。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开ZERBAXA处方不太可能给患者带来益处，并且有产生耐药细菌的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

ZERBAXA、头孢唑烷或他唑巴坦尚未在动物中进行长期致癌性研究。

ZERBAXA在体外小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠骨髓微核试验中均呈阴性遗传毒性。在中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变实验中，ZERBAXA对结构畸变呈阳性。

在体外微生物致突变性(Ames)试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体外中国仓鼠卵巢细胞HPRT试验、体内小鼠微核试验和体内非计划DNA合成(UDS)试验中，头孢唑烷的遗传毒性均为阴性。

他唑巴坦在体外微生物致突变性(Ames)试验、中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验、哺乳动物体外点突变(中国仓鼠卵巢细胞HPRT)试验、小鼠骨髓微核试验和体内UDS试验中均呈阴性。

在生育研究中，雄性大鼠在交配前28天和整个交配期静脉给药100、300和1000 mg/kg/天，雌性大鼠在交配前14天，整个交配期，直到妊娠第7天。Ceftolozane对雄性或雌性大鼠的生育能力没有不良影响，剂量高达1000 mg/kg/天(根据AUC比较，大约是每8小时2克的最大推荐人体剂量(MRHD)的1.4倍)。

在一项大鼠生育研究中，从交配前70天开始和整个交配期开始，雄性大鼠和雌性大鼠在交配前14天、交配期开始，直至妊娠第21天，每天两次腹腔注射剂量为40、160和640 mg/kg/天的他唑巴坦。当剂量小于或等于640毫克/千克/天时(根据体表比较，大约是每8小时1克的MRHD的2倍)，男性和女性的生育参数不受影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无ZERBAXA、头孢唑烷或他唑巴坦在孕妇中使用的数据，无法评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险。几十年来发表的前瞻性队列研究、病例系列和病例报告的现有数据尚未确定妊娠期间使用头孢菌素与重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局(见数据）.在器官发生期间给药给鼠时，头孢唑氮和他唑巴坦都不会产生胚胎-胎儿毒性。根据血浆AUC比较，头孢唑氮给药剂量大约是人体最大推荐剂量(MRHD)的3.5倍，大鼠是2倍;根据体表面积比较，他唑巴坦给药剂量大约是人体最大推荐剂量(MRHD)的10倍。在产前产后研究中，怀孕大鼠在妊娠期和哺乳期静脉注射头孢托氮或腹腔注射他唑巴坦，根据AUC比较，头孢托氮与第一代后代听觉惊吓反应的减少有关，其剂量低于MRHD。他唑巴坦与母体体重增加减少和死产增加有关，剂量约相当于MRHD的4倍，并且根据体表面积比较，他唑巴坦与第一代后代的胎儿体重减少有关，剂量约相当于MRHD数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

虽然现有的使用多种头孢菌素的研究不能明确地确定没有风险，但几十年来发表的前瞻性队列研究、病例系列和病例报告的数据尚未确定妊娠期间使用头孢菌素与主要出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局之间的关联。现有的研究有方法学上的局限性，包括样本量小、回顾性数据收集和不一致的比较组。

动物的数据

Ceftolozane

在器官发生期间(妊娠第6至第15天)，小鼠静脉注射300、1000和2000 mg/kg/天剂量的头孢唑烷，大鼠在器官发生期间(妊娠第6至第17天)静脉注射100、300和1000 mg/kg/天剂量的头孢唑烷，对胚胎-胎儿发育进行了研究。在小鼠中，最高剂量为2000mg /kg/天(根据血浆AUC比较，大约是MRHD(每8小时2g)的3.5倍)时，头孢唑烷与母体或胚胎-胎儿毒性无关。在大鼠中，没有观察到胚胎-胎儿毒性，但在1000mg /kg/天的头孢丙嗪剂量下，母体体重增加减少。在300 mg/kg/天的剂量下，没有观察到大鼠的不良母体效应，在1000 mg/kg/天的剂量下，没有观察到不良的胚胎-胎儿效应(分别相当于大约0.7倍和2倍的MRHD，基于血浆AUC比较)。

在一项对大鼠进行的产前产后研究中，在怀孕和哺乳期(妊娠第6天至哺乳期第20天)静脉注射头孢唑烷与出生后第60天雄性幼崽听觉惊吓反应的减少有关，母体剂量大于或等于300 mg/kg/天。根据血浆AUC比较，100 mg/kg/天的剂量低于每8小时2 g的MRHD，在大鼠中未观察到不良反应。

Tazobactam

在一项大鼠胚胎-胎儿研究中，他唑巴坦在器官发生期间(妊娠第7天至第17天)以125、500和3000 mg/kg/天的剂量静脉注射。3000 mg/kg/天的高剂量会产生母体毒性(食物消耗减少和体重增加)，但与胎儿毒性无关。500mg /kg/天剂量未观察到母体不良反应，3000mg /kg/天剂量未观察到胎儿不良反应(根据体表面积比较，分别相当于每8小时1克MRHD的约2倍和10倍)。Â在大鼠中，他唑巴坦可以穿过胎盘。胎儿体内的浓度小于或等于母体血浆中浓度的10%。

在一项对大鼠进行的产前产后研究中，他唑巴坦在妊娠末期和哺乳期(妊娠第17天至哺乳期第21天)以40、320和1280 mg/kg/天的剂量腹腔注射与妊娠末期母体食物消耗减少和体重增加有关，并且在高剂量1280 mg/kg/天时死胎明显增加。未观察到对第一代(F1)幼崽的身体发育、神经功能或生育能力和繁殖能力的影响，但在分娩后21天，接受320和1280 mg/kg/天他唑巴坦治疗的F1幼崽出生后体重显著降低。第二代(F2)胎儿在所有剂量的他唑巴坦下均正常。在高达320毫克/公斤/天的剂量下，未观察到对母亲生殖的不良影响，在40毫克/公斤/天的剂量下，F1体重没有减少(根据体表面积比较，分别相当于每8小时1克MRHD的约1.0和0.1倍)。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在头孢唑烷或他唑巴坦的数据。目前还没有关于他唑巴坦或头孢唑烷对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZERBAXA的临床需求以及ZERBAXA或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

ZERBAXA治疗cIAI和cUTI的安全性和有效性已在出生至18岁以下的儿科患者中得到证实。在这些年龄组中使用ZERBAXA的证据来自于对患有cUTI和cIAI的成人进行的充分且控制良好的ZERBAXA研究，以及来自儿科试验的额外药代动力学和安全性数据[见]临床药理学和临床研究]。

ZERBAXA在儿科患者中的安全性与接受ZERBAXA治疗的cIAI和cUTI成人患者相似不良反应]。

对于年龄小于18岁且eGFR为50 mL/min/1.73m²或更低的cIAI和cUTI患儿，尚无足够的信息建议调整剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

ZERBAXA不推荐用于eGFR为50 mL/min/1.73m²或以下的儿科患者。足月或早产的儿科患者在出生时或出生后几个月内的eGFR可能不会达到50 mL/min/1.73m²或更高。

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

ZERBAXA在儿童患者治疗HABP和VABP的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在3期cIAI和cUTI临床试验中接受ZERBAXA治疗的1015例患者中，250例(24.6%)为65岁或以上，其中113例(11.1%)为75岁或以上。在两种适应症的试验中，两个治疗组的不良事件发生率在老年受试者(65岁或以上)中较高。在cIAI试验中，ZERBAXA +甲硝唑组老年人(65岁及以上)的治愈率为69/100(69%)，比较组为70/85(82.4%)。在cUTI试验中没有观察到老年人群中的这一发现。

在HABP/VABP 3期临床试验中接受ZERBAXA治疗的361例患者中，160例(44.3%)年龄在65岁或以上，其中83例(23%)年龄在75岁或以上。在两个治疗组中，老年受试者(65岁或以上)的不良事件发生率较高。在试验中，老年人(65岁及以上)的第28天全因死亡率在治疗组之间具有可比性:ZERBAXA组为50/160(31.3%)，比较组为54/160(33.8%)。

ZERBAXA基本上由肾脏排出，肾损害患者发生ZERBAXA不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。根据肾功能调整老年患者的剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾脏损害患者

成人患者中

成年CrCl≤50 mL/min的患者需要调整剂量，包括患有HD的ESRD的成年患者剂量和给药方法，警告和注意事项和临床药理学]。

儿科患者

在出生至18岁以下、eGFR为50 mL/min/1.73 m²或以下的儿童患者中，没有确定剂量调整[见]临床药理学]。

过量

如果用药过量，停用ZERBAXA并给予一般支持治疗。ZERBAXA可通过血液透析清除。约66%的头孢唑烷、56%的他唑巴坦和51%的他唑巴坦代谢物M1通过透析去除。没有关于使用血液透析治疗过量的信息。

禁忌症

ZERBAXA禁忌用于已知对ZERBAXA成分(头孢唑烷和他唑巴坦)、哌拉西林/他唑巴坦或其他β -内酰胺类药物严重过敏的患者。

临床药理学

作用机制

ZERBAXA是一种抗菌药物临床药理学]。

药效学

与其他β -内酰胺类抗菌剂一样，在感染动物模型中，头孢唑烷的血浆浓度超过感染生物体的最低抑制浓度(MIC)的给药间隔时间百分比已被证明是疗效的最佳预测指标。他唑巴坦血浆浓度超过阈值浓度的给药间隔时间百分比已被确定为最能预测他唑巴坦体外和体内模型疗效的参数。cIAI、cUTI和HABP/VABP临床试验的疗效和安全性暴露-反应分析支持ZERBAXA的推荐剂量方案。

心脏电生理学

在一项随机、阳性和安慰剂对照的交叉QTc研究中，51名健康受试者被给予单治疗剂量的ZERBAXA 1.5克(头孢托ozane 1 g和他唑巴坦0.5 g)和超治疗剂量的ZERBAXA 4.5克(头孢托ozane 3 g和他唑巴坦1.5 g)。ZERBAXA对心率、心电图形态、PR、QRS或QT间期没有显著影响。

药物动力学

头孢唑烷和他唑巴坦在单剂量和多剂量给药后药代动力学相似。头孢唑烷和他唑巴坦的Cmax和AUC随剂量的增加而增大。

cIAI和cUTI患者静脉滴注ZERBAXA 1.5 g(头孢唑烷1 g，他唑巴坦0.5 g) 1小时或HABP/VABP患者静脉滴注ZERBAXA 3g(头孢唑烷2 g，他唑巴坦1 g)每8小时的平均稳态群体药代动力学参数汇总如表9所示。

表9:在CrCl大于50 mL/min的成人患者中，每8小时多次静脉输注ZERBAXA 1.5 g(头孢氧氮1 g，他唑巴坦0.5 g)或3g(头孢氧氮2 g，他唑巴坦1 g)后，ZERBAXA(头孢氧氮和他唑巴坦)的平均(SD)稳态血浆药代动力学参数

PK参数	在cIAI和cUTI患者中使用ZERBAXA 1.5 g(头孢氯氮酮1 g和他唑巴坦0.5 g)		ZERBAXA 3g(头孢唑烷2g和他唑巴坦1g)用于HABP/VABP患者
	Ceftolozane (n = 317)	Tazobactam (n = 244)	Ceftolozane (n = 247)	Tazobactam (n = 247)
Cmax(微克/毫升)	65.7 (27)	17.8 (9)	105 (46)	26.4 (13)
AUC0-8,党卫军(mcg•h /毫升)	186 (74)	35.8 (57)	392 (236)	73.3 (76)

分布

头孢唑烷和他唑巴坦与人血浆蛋白的结合率分别约为16% ~ 21%和30%。单次静脉注射ZERBAXA 1.5 g(头孢唑氮1 g，他唑巴坦0.5 g)后，健康成年男性(n = 51)体内ZERBAXA的平均稳态分布体积(CV%)分别为头孢唑氮和他唑巴坦的13.5 L(21%)和18.2 L (25%)细胞外流体体积。

确诊或疑似通气患者每8小时静脉输注ZERBAXA 3g(头孢氯氮酮2g和他唑巴坦1g)或根据肾功能调整肺炎(N=22)，平均肺上皮头孢托ozane和他唑巴坦的衬里液与游离血浆AUC比值分别约为50%和62%，与接受ZERBAXA 1.5 g(头孢托ozane 1 g和他唑巴坦0.5 g)的健康受试者(分别约为61%和63%)相似。在给药间隔结束时，通风受试者的最低头孢托ozane和他唑巴坦上皮肺衬里液浓度分别为8.2 mcg/mL和1.0 mcg/mL。

消除

头孢唑烷通过肾脏排泄排出体外，平均半衰期约为3至4小时。他唑巴坦可通过肾脏排泄排出新陈代谢血浆的平均半衰期约为2至3小时。头孢唑烷或他唑巴坦的消除半衰期与剂量无关。

新陈代谢

头孢唑烷似乎不会被代谢到任何明显的程度，也不是CYP酶的底物。他唑巴坦的β -内酰胺环被水解形成无药理活性的他唑巴坦代谢物M1。

排泄

头孢唑烷、他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1由肾脏排泄。健康成年男性静脉给予单次ZERBAXA 1.5 g(头孢托氮1 g和他唑巴坦0.5 g)， 95%以上的头孢托氮作为原药随尿排出。超过80%的他唑巴坦作为母体化合物排出，其余的作为他唑巴坦M1代谢物排出。单剂量ZERBAXA后，ceftolozane的肾脏清除率(3.41 - 6.69 L/h)与血浆CL (4.10 - 6.73 L/h)相似肾小球未结合部分的滤过率，表明头孢唑烷通过肾小球滤过被肾脏清除。他唑巴坦是OAT1和OAT3转运体的底物，其消除已被probenecid(一种OAT1/3的抑制剂)所抑制。

特定的人群

剂量调整不应基于年龄(18岁及以上)、性别或种族/民族。头孢唑烷和他唑巴坦的药代动力学在年龄(18岁及以上)、性别、体重或种族/民族方面没有显著差异。

肾脏损害患者

与肾功能正常的健康受试者相比，CrCl浓度为80 ~ 51 mL/min、50 ~ 30 mL/min和29 ~ 15 mL/min的受试者，头孢ozane剂量标准化几何平均AUC分别增加了1.26倍、2.5倍和5倍。他唑巴坦剂量归一化几何平均AUC分别增加1.3倍、2倍和4倍。为了维持与肾功能正常者相似的全身剂量，需要调整剂量[见]剂量和给药方法]。

在科目中ESRD在HD患者中，大约三分之二的ZERBAXA剂量被HD清除。对于HD的ESRD患者，推荐使用单次负荷剂量的ZERBAXA，然后在剩余的治疗期间每8小时给药一次维持剂量。在HD日，在HD结束后尽早给药。(见剂量和给药方法]

肾功能增强患者

对CrCl≥180 mL/min (N=10)的危重患者单次静脉输注ZERBAXA 3g(头孢氯氮唑2g，他唑巴坦1g) 1小时后，头孢氯氮唑和他唑巴坦的平均终末半衰期分别为2.6小时和1.5小时。对于伴有肾功能增强的HABP/VABP患者，建议不调整ZERBAXA的剂量临床研究]。

肝功能损害患者

由于ZERBAXA不经过肝脏代谢，预计ZERBAXA的全身清除不会受到肝功能损害的影响。

对于肝功能损害患者，ZERBAXA不建议调整剂量。

老年患者

在ZERBAXA的人群药代动力学分析中，没有观察到与年龄有关的临床相关暴露差异。

不建议根据年龄调整ZERBAXA的剂量。ZERBAXA在老年患者中的剂量调整应基于肾功能剂量和给药方法]。

儿科患者

头孢唑烷和他唑巴坦在儿科患者(出生至<18岁)中的药代动力学通过3项临床研究进行评估:证实或怀疑的患者克-阴性感染，cIAI和cUTI。与患有cIAI的儿童患者相比，患有cUTI的儿童患者的头孢唑烷暴露量在数值上更高，然而，他唑巴坦没有观察到这种差异(表10和表11)[见]临床研究]。

在cIAI(表10)和cUTI(表11)患者中，头孢唑烷和他唑巴坦的总清除率随着年龄的增长而增加，青少年的清除率接近成人。而消去半衰期则随年龄的减小而减小。虽然患有cIAI和cUTI的儿科患者的头孢唑烷暴露量与成人的暴露量范围重叠，但通常低于成人的平均暴露量。他唑巴坦暴露量在儿童和成人患者之间是相当的，除了出生至<3个月的cUTI患者(第5组)，他们的暴露量更高。

cIAI和cUTI患儿的群体药代动力学分析和目标实现模拟表明，对于出生至18岁以下eGFR大于50 mL/min/1.73 m²的患儿，推荐的儿科给药方案与给予ZERBAXA 1.5 g的成人患者的全身暴露量没有临床相关差异。

目前尚无足够的信息来评估eGFR≤50 mL/min/1.73 m²的儿童患者使用ZERBAXA的风险。

表10:ZERBAXA(头孢唑烷和他唑巴坦)在儿科cIAI患者中的稳态血浆总体药代动力学参数(Mean和SD) *

病人的特点	第一组(12至<18岁)	第二组(6至<12岁)	第三组(2至<6岁)
	N = 16	N = 30	N = 20
Ceftolozane
AUC0-8 (mcg•h /毫升)	123 (46)	116 (30)	98.8 (26)
Ceoi(微克/毫升)	51.1 (21)	53.7 (18)	42.4 (13)
t½(人力资源)	2.2 (0.4)	1.8 (0.2)	1.7 (0.3)
Vss(左)	23.0 (14.6)	11.5 (5.7)	7.4 (3.2)
间隙(L / h)	9.55 (4.70)	5.81 (2.15)	3.58 (1.12)
Tazobactam
AUC0-8 (mcg•h /毫升)	31.7 (16)	30.1 (7)	23.4 (6)
Ceoi(微克/毫升)	21.7 (10)	21.4 (6)	16.9 (6)
t½(人力资源)	1.3 (0.2)	1.1 (0.2)	1.0 (0.2)
Vss(左)	18.8 (10.7)	10.6 (6.2)	7.1 (4.0)
间隙(L / h)	18.87 (7.54)	11.02 (4.06)	7.62 (2.40)
AUC0-8，稳态给药0 ~ 8小时内曲线下面积;Ceoi:注射结束时的浓度;CL，消除间隙;SD:标准差;T 1 / 2，终端半衰期;VSS:稳态分布体积。 * C/T组1例患者入组4，但在PK样本采集当天停止;C/T组1名患者入组5，头孢氧唑稳态PK参数值为AUC0-8=173 mcg*h/mL;Ceoi = 43.4微克/毫升;与他唑巴坦PK参数值:AUC0-8=69.9 mcg*h/mL;Ceoi = 30.5微克/毫升。

表11:ZERBAXA(头孢氧唑烷和他唑巴坦)在儿科cUTI患者中的稳态血浆总体药代动力学参数(Mean和SD)

病人的特点	第一组(12至<18岁)	第二组(6至<12岁)	第三组(2至<6岁)	第4组(3个月至<2岁)	第五组(出生至<3个月)
	N = 14	N = 19	N = 20	N = 22	N = 14
Ceftolozane
AUC0-8 (mcg•h /毫升)	177 (65)	145 (54)	133 (49)	129 (57)	144 (39)
Ceoi(微克/毫升)	68.7 (21)	60.8 (20)	60.3 (24)	50.3 (20)	43.1 (12)
t½(人力资源)	2.3 (0.4)	2.0 (0.6)	1.8 (0.4)	2.0 (0.7)	2.7 (0.6)
Vss(左)	15.8 (5.5)	10.7 (5.2)	5.4 (2.1)	3.7 (2.5)	2.5 (1.0)
间隙(L / h)	6.31 (2.17)	4.84 (2.18)	2.59 (0.69)	1.53 (0.64)	0.75 (0.34)
Tazobactam
AUC0-8 (mcg•h /毫升)	35.0 (12)	26.7 (10)	26.6 (8)	28.6 (13)	44.6 (15)
Ceoi(微克/毫升)	22.9 (8)	19.2 (7)	19.9 (7)	18.9 (8)	25.9 (10)
t½(人力资源)	1.3 (0.5)	1.2 (0.4)	1.0 (0.3)	1.1 (0.4)	1.2 (0.7)
Vss(左)	16.0 (6.6)	10.6 (8.2)	5.1 (2.7)	3.7 (3.4)	1.5 (0.8)
间隙(L / h)	15.67 (4.49)	12.83 (5.39)	6.37 (2.02)	3.53 (1.71)	1.32 (0.81)

AUC0-8，稳态给药0 ~ 8小时内曲线下面积;Ceoi:注射结束时的浓度;CL，消除间隙;SD:标准差;T 1 / 2，终端半衰期;VSS:稳态分布体积。

关于ZERBAXA在儿科cIAI和cUTI患者中的剂量推荐，见表2剂量和给药方法]。

药物的相互作用

在16名健康受试者的临床研究中，未观察到头孢唑烷和他唑巴坦之间的药物相互作用。体外和体内数据表明，在治疗浓度下，ZERBAXA不太可能引起与CYPs和转运体相关的临床相关药物-药物相互作用。

药物代谢酶

体内数据表明，ZERBAXA不是CYPs的底物。因此，不太可能发生涉及其他药物抑制或诱导CYPs的临床相关药物-药物相互作用。

体外研究表明，头孢唑烷、他唑巴坦和他唑巴坦M1代谢物不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4，在治疗血浆浓度下不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。体外对原代人肝细胞的诱导研究表明，头孢唑氮、他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1降低了CYP1A2和CYP2B6酶的活性信使核糖核酸原发性人肝细胞中的CYP3A4 mRNA水平以及治疗超血浆浓度下的CYP3A4 mRNA水平。他唑巴坦代谢物M1在超治疗血浆浓度下也降低CYP3A4活性。进行了一项临床药物相互作用研究，结果表明ZERBAXA不会抑制CYP1A2和CYP3A4的药物相互作用。

膜转运蛋白

在体外治疗浓度下，头孢唑烷和他唑巴坦不是P-gp或BCRP的底物，他唑巴坦也不是OCT2的底物。

他唑巴坦是已知的OAT1和OAT3的底物。他唑巴坦与OAT1/OAT3抑制剂probenecid合用可使他唑巴坦的半衰期延长71%。ZERBAXA与抑制OAT1和/或OAT3的药物合用可能会增加他唑巴坦的血浆浓度。

体外实验数据表明，头孢氯ozane在治疗血浆浓度下对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MRP、BSEP、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K没有抑制作用。

体外实验数据表明，他唑巴坦及其代谢物M1在治疗血浆浓度下均不能抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2或BSEP转运蛋白。在体外，他唑巴坦抑制人OAT1和OAT3转运蛋白，IC50值分别为118和147 mcg/mL。进行了一项临床药物-药物相互作用研究，结果表明，预计不会出现ZERBAXA抑制OAT1/OAT3的临床相关药物相互作用。

微生物学

作用机制

头孢唑烷属于头孢菌素类抗菌药物。头孢唑烷的杀菌作用是通过抑制细胞壁的生物合成，并通过结合介导的青霉素结合蛋白(PBPs)。头孢氯ozane是铜绿假单胞菌PBPs的抑制剂(例如，PBP1b、PBP1c和PBP3)大肠杆菌(例如,PBP3)。

他唑巴坦钠的体外抑菌活性降低，临床意义不大亲和力到青霉素结合蛋白。它是某些β -内酰胺酶(如某些青霉素酶和头孢菌素酶)的不可逆抑制剂，并能与某些染色体和酶共价结合质粒介导的细菌β -内酰胺酶

电阻

β -内酰胺耐药的机制可能包括β -内酰胺酶的产生、基因获得或靶标改变对PBPs的修饰。老年病外排泵和外膜孔蛋白的缺失。

临床分离株可能产生多种β -内酰胺酶，表达不同水平的β -内酰胺酶，或具有氨基酸序列变异，以及其他尚未确定的耐药机制。

在选择或调整抗菌药物治疗方案时应考虑患者的文化、药敏情况和当地流行病学。

ZERBAXA在一些广谱β -内酰胺酶(ESBLs)和以下组的β -内酰胺酶(TEM, SHV, CTX-M和OXA)的存在下显示出对肠杆菌科的体外活性。ZERBAXA对产生丝氨酸" (k .肺炎碳青霉烯酶(KPC)]和金属内酰胺酶。

在ZERBAXA临床试验中，部分对ZERBAXA最低抑制浓度≤2 mcg/mL的肠杆菌科分离株产生β -内酰胺酶。这些分离株产生以下酶群的一种或多种β -内酰胺酶:CTX-M、OXA、TEM或SHV。

其中一些β -内酰胺酶也由肠杆菌科分离株产生，其最低抑制浓度为ZERBAXA >2 mcg/mL。

ZERBAXA对具有染色体AmpC、外膜孔蛋白缺失(OprD)或外排泵上调(MexXY, MexAB)的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)分离物具有体外活性。

对其他头孢菌素耐药的分离株可能对ZERBAXA敏感，尽管可能发生交叉耐药。

与其他抗菌素的相互作用

体外协同作用研究表明，ZERBAXA与其他抗菌药物(如美罗培南、阿米卡星、氨曲南、左氧氟沙星、替加环素、利福平、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、甲硝唑)无拮抗作用。

抗菌活性

ZERBAXA已被证明在体外和临床感染中对以下细菌有活性[见]适应症及用法]。

并发腹腔内感染

革兰氏阴性菌:

肠杆菌属下水道
大肠杆菌
克雷伯氏菌oxytoca
肺炎克雷伯菌
变形杆菌
铜绿假单胞菌
革兰氏阳性细菌:
链球菌anginosus
链球菌constellatus
唾液链球菌

厌氧细菌

脆弱拟杆菌

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

革兰氏阴性细菌

大肠杆菌
肺炎克雷伯菌
变形杆菌
铜绿假单胞菌

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

革兰氏阴性细菌

肠杆菌属下水道
大肠杆菌
流感嗜血杆菌
克雷伯氏菌oxytoca
肺炎克雷伯菌
变形杆菌
铜绿假单胞菌
粘质沙雷氏菌

以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于对头孢氧唑烷和他唑巴坦对类似属或生物群的分离物的敏感断点。然而，ZERBAXA治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和良好对照的临床试验中得到证实。

革兰氏阴性细菌

枸橼酸杆菌属koseri
克雷伯氏菌aerogenes
摩根氏菌属morganii
变形杆菌属寻常的
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
沙雷氏菌属liquefaciens

革兰氏阳性细菌

链球菌agalactiae
链球菌中间部

敏感性测试

有关FDA认可的头孢唑烷和他唑巴坦药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC

临床研究

并发腹腔内感染

成人患者中

在一项跨国双盲研究中，共有979名因cIAI住院的成年人被随机分配并接受了研究药物，该研究比较了ZERBAXA 1.5 g(头孢唑烷1 g和他唑巴坦0.5 g)每8小时静脉滴注加甲硝唑(每8小时静脉滴注500 mg)和美罗培南(每8小时静脉滴注1 g)治疗4至14天。并发腹内感染包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、肠穿孔以及其他原因引起的腹内脓肿和腹膜炎。大多数患者(75%)来自东欧;6.3%来自美国。

主要疗效终点是临床反应，定义为在首次给药后24至32天的治愈试验(TOC)访问时指数感染的体征和症状完全解决或显着改善。主要疗效分析人群是微生物意向治疗(MITT)人群，包括所有至少有一种基线腹腔内病原体的患者，无论对研究药物的易感性如何。关键的次要疗效终点是微生物可评估(ME)人群在TOC就诊时的临床反应，其中包括所有遵守方案的MITT患者。

MITT人群包括806名患者;中位年龄52岁，57.8%为男性。最常见的诊断是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿，发生率为47%。34.2%的患者在基线时出现弥漫性腹膜炎。

ZERBAXA加甲硝唑在MITT人群TOC访问时的临床治愈率不低于美罗培南。临床治愈率在TOC访问显示的病人群体在

表12。表13列出了MITT人群中病原体在TOC访问时的临床治愈率。

表12:并发症腹腔感染的3期临床治愈率

分析人口	ZERBAXA加甲硝唑* n/ n (%)	Meropenem†n / n (%)	治疗差异(95% CI
米特	323/389 (83)	364/417 (87.3)	-4.3 (-9.2, 0.7)
我	259/275 (94.2)	304/321 (94.7)	-0.5 (-4.5, 3.2)
* ZERBAXA 1.5 g每8小时静脉滴注+甲硝唑500 mg每8小时静脉滴注 †每8小时静脉注射1克 ‡95%置信区间(CI)以未分层的Wilson评分CI计算。

表13:在一项复杂腹腔内感染(MITT人群)的3期试验中，不同病原体的临床治愈率

微生物群病原体	ZERBAXA加甲硝唑 n / n (%)	Meropenem n / n (%)
需氧革兰氏阴性
大肠杆菌	216/255 (84.7)	238/270 (88.1)
肺炎克雷伯菌	31/41 (75.6)	27/35 (77.1)
铜绿假单胞菌	30/38 (79)	30/34 (88.2)
肠杆菌属下水道	21/26 (80.8)	24/25 (96)
克雷伯氏菌oxytoca	14/16 (87.5)	24/25 (96)
变形杆菌	11/12 (91.7)	9/10 (90)
需氧革兰氏阳性
链球菌anginosus	26/36 (72.2)	24/27 (88.9)
链球菌constellatus	18/24 (75)	20/25 (80)
唾液链球菌	9/11 (81.8)	9/11 (81.8)
厌氧革兰氏阴性
脆弱拟杆菌	42/47 (89.4)	59/64 (92.2)
拟杆菌ovatus	38/45 (84.4)	44/46 (95.7)
叫多形拟杆菌	21/25 (84)	40/46 (87)
拟杆菌vulgatus	12/15 (80)	24/26 (92.3)

的子集大肠杆菌和k .肺炎在53/601(9%)中，来自cIAI 3期试验两组的分离株符合预先指定的β -内酰胺敏感性标准，基因型检测确定了某些ESBL组(例如TEM、SHV、CTX-M、OXA)。该亚组的治愈率与总体试验结果相似。体外药敏试验结果显示，部分菌株对ZERBAXA敏感(MIC≤2 mcg/mL)，部分菌株不敏感(MIC >2 mcg/mL)。一种特定的分离物基因型在被认为是成功或失败的病人身上看到。

儿科患者

儿科cIAI试验是一项随机、双盲、多中心、主动对照试验，在出生至18岁以下住院患者中进行(NCT03217136)。患者以3:1的比例随机分配到静脉注射(IV) ZERBAXA剂量和给药方法]加甲硝唑(每8小时静脉注射10mg /kg)，或美罗培南(每8小时静脉注射20mg /kg)加安慰剂。患者接受静脉注射治疗至少3天，然后根据研究者的判断可选择切换到口服降压治疗，以完成总共5至14天的抗菌治疗。

改良的意向治疗(MITT)人群包括91例患者(ZERBAXA +甲硝唑组N=70例;N=21(美罗培南加安慰剂组)，随机接受至少一剂研究治疗。ZERBAXA +甲硝唑组和美罗培南+安慰剂组患者的中位年龄分别为8.2岁和8.5岁。ZERBAXA +甲硝唑组按年龄组入组情况如下:12 ~ 18岁:n=16, 6 ~ 12岁:n=30, 2 ~ 6岁:n=22, 3个月~ 2个月:n=1，出生~ 3个月:n=1。ZERBAXA联合甲硝唑治疗的患者主要是男性(67%)和白人(87%)。美罗培南加安慰剂治疗的患者主要是女性(71%)和白人(91%)。在MITT人群中，大多数患者诊断为并发症阑尾炎基线时(ZERBAXA +甲硝唑):91.4%;美罗培南加安慰剂:100%)。ZERBAXA +甲硝唑组(6.3[0.3 ~ 14.0]天)和美罗培南+安慰剂组(6.0[2.3 ~ 8.8]天)患者的静脉治疗中位(范围)持续时间相当。

主客观的该研究的目的是评估ZERBAXA的安全性和耐受性。疗效评估不能用于治疗组间比较的正式假设检验。在最后一次给药后7至14天的TOC访问中，良好的临床反应被定义为完全决议或cIAI的体征和症状明显改善，或恢复到感染前的体征和症状，从而不再进一步恶化抗生素治疗cIAI需要静脉或口服治疗或手术或引流手术。表14列出了TOC访问时MITT和临床可评估(CE)人群的临床缓解率摘要。CE包括所有符合方案并在感兴趣的访问时具有临床结果的MITT患者。

表14:小儿并发症腹腔内感染研究的临床反应率

分析人口	ZERBAXA加甲硝唑 n / n (%)	Meropenem n / n (%)	治疗差异(95% CI)*
手套的人口	56/70 (80.0)	21/21 (100.0)	-19.1 (-30.2， -2.9)
CE人口	52/58 (89.7)	19/19 (100.0)	-10.7 (-21.5, 6.8)
*采用Cochran-Mantel-Haenszel权值按年龄组分层的Miettinen & Nurminen方法。

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

成人患者中

在一项跨国双盲研究中，共有1068名因cUTI住院的成年人(包括肾盂肾炎)被随机分配并接受研究药物，比较每8小时静脉滴注1.5 g(头孢唑烷1 g和他唑巴坦0.5 g)的ZERBAXA和左氧氟沙星(750 mg静脉滴注，每天1次)7天的治疗。主要疗效终点定义为临床症状完全缓解或显著改善，微生物根除(基线≥10时发现的所有尿路病原体)⁵减到<10⁴CFU/mL)在最后一剂研究药物后7(±2)天的治愈试验(TOC)访问。主要疗效分析人群是微生物修饰意向治疗(mMITT)人群，包括所有接受研究药物治疗且至少有一种基线尿路病原体的患者。关键的次要疗效终点是微生物学可评估(ME)人群在TOC就诊时的微生物学和临床治愈的综合反应，其中包括在TOC就诊时进行尿液培养的符合方案的mMITT患者。

mMITT人群包括800例cUTI患者，其中656例(82%)患有肾盂肾炎。中位年龄为50.5岁，女性占74%。基线时，62例(7.8%)患者并发菌血症;608例(76%)患者在东欧入组，14例(1.8%)患者在美国入组。

在mMITT和ME人群中，ZERBAXA在TOC访问时的微生物学和临床治愈的复合终点均显示出疗效(表15)。表16列出了mMITT人群TOC访问时病原体的综合微生物学和临床治愈率。

在mMITT人群中，zerbaxa治疗的基线并发菌血症患者的综合治愈率为23/29(79.3%)。

虽然ZERBAXA组与左氧氟沙星组在主要终点方面存在统计学上的显著差异，但这可能是由于212/800(26.5%)患者的基线机体对左氧氟沙星不敏感。在基线感染左氧氟沙星敏感菌的患者中，有效率相似(表15)。

表15:复杂尿路感染3期临床试验的综合微生物学和临床治愈率

分析人口	ZERBAXA * n / n (%)	左氧氟沙星__ n / n (%)	治疗差异(95% CI
mMITT	306/398 (76.9)	275/402 (68.4)	8.5 (2.3, 14.6)
左氧氟沙星耐药基线病原体	60/100 (60)	44/112 (39.3)
无左氧氟沙星耐药基线病原体	246/298 (82.6)	231/290 (79.7)
我	284/341 (83.3)	266/353 (75.4)	8.0 (2.0, 14.0)
* ZERBAXA 1.5 g，每8小时静脉注射一次 †每日一次，静脉注射750毫克 ‡95%置信区间基于分层纽康法。

表16:复杂尿路感染的3期临床综合微生物学治愈率和临床治愈率，以基线病原体定义的亚组(mMITT人群)

致病源	ZERBAXA n / n (%)	左氧氟沙星 n / n (%)
大肠杆菌	247/305 (81)	228/324 (70.4)
肺炎克雷伯菌	22/33 (66.7)	12/25 (48)
变形杆菌	11/12 (91.7)	6/12 (50)
铜绿假单胞菌	6/8 (75)	7/15 (46.7)

的子集大肠杆菌和k .肺炎cUTI 3期试验两组的分离株均符合预先指定的β -内酰胺敏感性标准，基因型检测在104/687(15%)中发现了某些ESBL组(例如TEM、SHV、CTX-M、OXA)。该亚组的治愈率与总体试验结果相似。体外药敏试验结果显示，部分菌株对ZERBAXA敏感(MIC≤2 mcg/mL)，部分菌株不敏感(MIC >2 mcg/mL)。在被认为是成功或失败的患者中发现了特定基因型的分离株。

儿科患者

cUTI儿科试验是一项随机、双盲、多中心、主动对照试验，在出生至18岁以下住院患者中进行(NCT03230838)。符合条件的患者分别以3:1的比例随机分配至IV ZERBAXA或美罗培南。患者接受静脉注射治疗至少3天，然后根据研究者的判断可选择切换到口服降压治疗，以完成总共7至14天的抗菌治疗。

微生物修饰的意向治疗(mMITT)人群包括95名患者(ZERBAXA组N=71;N=24(美罗培南组)，随机接受至少一剂研究治疗，并从基线尿液培养中分离出符合条件的尿路病原体。

ZERBAXA组和美罗培南组患者的中位年龄分别为2.7岁和1.6岁。在ZERBAXA组中，按年龄组入组情况如下:12至<18岁:n=10, 6至<12岁:n=13, 2至<6岁:n=14, 3个月至<2岁:n=20，出生至<3月:n=14。接受ZERBAXA治疗的患者主要是女性(56%)和白人(99%)。美罗培南治疗的患者主要是女性(63%)和白人(100%)。mMITT人群中的大多数患者诊断为肾盂肾炎(ZERBAXA: 84.5%;meropenem: 79.2%)。最常见的基线合格革兰氏阴性尿路病原体是大肠杆菌(ZERBAXA: 74.6%;美罗培南:87.5%)，肺炎克雷伯菌(8.5%);4.2%)，铜绿假单胞菌(7.0%;8.3%)。

该研究的主要目的是评估ZERBAXA的安全性和耐受性。疗效评估不能用于治疗组间比较的正式假设检验。在最后一剂研究药物后7至14天的TOC访问中，良好的临床反应被定义为cUTI的体征和症状完全消退或显着改善或恢复到感染前的体征和症状，因此不需要进一步的抗生素治疗(静脉注射或口服)。在TOC时，良好的微生物反应被定义为从尿液培养中根除(基线≥105时发现的所有尿路病原体减少到<104 CFU/mL)。表17列出了TOC访问时mMITT人群的临床和微生物反应率的摘要。

表17:小儿复杂性尿路感染的临床和微生物反应率

mMITT人口	ZERBAXA n / n (%)	Meropenem n / n (%)	治疗差异(95% CI)*
临床反应率	63/71 (88.7)	23/24 (95.8)	-7.3 (-18.0, 10.1)
微生物反应率	60/71 (84.5)	21/24 (87.5)	-3.0 (-17.1, 17.4)
*采用Cochran-Mantel-Haenszel权值按年龄组分层的Miettinen & Nurminen方法。

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

成人患者中

共有726名HABP/VABP住院的成年患者参加了一项多国双盲研究(NCT02070757)，比较了每8小时静脉滴注的ZERBAXA 3g(头孢唑烷2g和他唑巴坦1g)与美罗培南(每8小时静脉滴注1g)治疗8至14天。随机分组时，所有患者必须插管并使用机械通气。

疗效评估基于第28天的全因死亡率和临床治愈，定义为在治疗结束后7至14天的治愈试验(TOC)访问时指数感染的体征和症状完全解决或显着改善。分析人群为意向治疗(ITT)人群，包括所有随机患者。

在诊断为HABP/VABP后，如果需要，在接受第一剂研究药物之前，患者可以在第一剂研究药物之前的72小时内接受最多24小时的活性非研究抗菌药物治疗。如果患者在接受抗菌药物治疗期间，基线下呼吸道(LRT)培养显示革兰氏阴性病原体生长，并且满足所有其他资格标准，则先前抗菌药物治疗失败的HABP/VABP患者可以入组。在等待基线LRT培养结果之前，所有患者都需要在基线时使用利奈唑胺或其他经批准的革兰氏阳性覆盖治疗。辅助革兰氏阴性治疗是可选的，在美罗培尼耐药铜绿假单胞菌患病率超过15%的中心允许最多72小时。

在ITT人群中的726例患者中，年龄中位数为62岁，65岁及以上的患者占44%，75岁及以上的患者占22%。大多数患者为白人(83%)，男性(71%)，来自东欧(64%)。APACHE II评分中位数为17分，33%的受试者基线APACHE II评分大于或等于20分。所有受试者均采用机械通气，519例(71%)发生VABP。在随机分组时，92%的受试者在ICU, 77%的受试者住院5天或更长时间，49%的受试者通气5天或更长时间。726例患者中有258例(36%)的CrCl在基线时低于80 mL/min;其中99例(14%)患者CrCl < 50 mL/min。终末期肾病患者(CrCl小于15 mL/min)被排除在试验之外。大约13%的受试者目前的HABP/VABP抗菌药物治疗失败，15%的患者在基线时存在菌血症。主要合并症包括糖尿病、充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病，发生率分别为22%、16%和12%。 In both treatment groups, most subjects (63.1%) received between 8 and 14 days of study therapy as specified in the protocol.

表18给出了第28天TOC访问时全因死亡率和临床治愈的结果，以及通气HABP和VABP。

表18:第28天医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP) (ITT人群)的3期研究中TOC的全因死亡率和临床治愈率

端点	ZERBAXA n / n (%)	Meropenem n / n (%)	治疗差异(95% CI)*
第28天全因死亡率	87/362 (24.0)	92/364 (25.3)	1.1 (-5.13, 7.39)
VABP	63/263 (24.0)	52/256 (20.3)	-3.6 (-10.74, 3.52)
通风HABP	24/99 (24.2)	40/108 (37.0)	12.8 (0.18, 24.75)
TOC访问的临床治疗	197/362 (54.4)	194/364 (53.3)	1.1 (-6.17, 8.29)
VABP	147/263 (55.9)	146/256 (57.0)	-1.1 (-9.59, 7.35)
通风HABP	50/99 (50.5)	48/108 (44.4)	6.1 (-7.44, 19.27)
*总体治疗差异的CI基于最小风险权重的分层纽康法。各初诊治疗差异的CI采用无分层纽康法。

在ITT人群中，在CrCl大于或等于150ml /min的患者中，第28天的全因死亡率和临床治愈率在ZERBAXA和美罗培南之间相似。在基线时出现菌血症的患者中，zerbaxa治疗的患者第28天全因死亡率为23/64(35.9%)，美罗培尼治疗的患者为13/41 (31.7%);临床治愈率分别为30/64(46.9%)和15/41(36.6%)。

每个病原体第28天，TOC的全因死亡率和临床治愈率在微生物意向治疗人群(mITT)中进行评估，该人群包括所有随机受试者，他们具有基线下呼吸道(LRT)病原体，对两种研究治疗都敏感。在mITT人群中，肺炎克雷伯菌(113/425,26.6%)和铜绿假单胞菌(103/425,24.2%)是基线LRT培养中最常见的病原体。

表19列出了mITT人群在TOC下第28天的全因死亡率和病原体的临床治愈率。在mITT人群中，基线时革兰氏阴性病原体患者的临床治愈率，ZERBAXA为139/215(64.7%)，美罗培南为115/204(56.4%)。

表19:第28天医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP) (mITT人群)3期研究中按基线病原体分类的TOC全因死亡率和临床治愈率

基线病原体类别基线病原体	第28天全因死亡率		临床治疗在TOC
	ZERBAXA n / n (%)	Meropenem n / n (%)	ZERBAXA n / n (%)	Meropenem n / n (%)
铜绿假单胞菌	12/47 (25.5)	10/56 (17.9)	29/47 (61.7)	34/56 (60.7)
肠杆菌科	27/161 (16.8)	42/157 (26.8)	103/161 (64.0)	87/157 (55.4)
肠杆菌属下水道	2/15 (13.3)	8/14 (57.1)	8/15 (53.3)	4/14 (28.6)
大肠杆菌	10/50 (20.0)	11/42 (26.2)	32/50 (64.0)	26/42 (61.9)
克雷伯氏菌oxytoca	3/14 (21.4)	3/12 (25.0)	9/14 (64.3)	7/12 (58.3)
肺炎克雷伯菌	7/51 (13.7)	13/62 (21.0)	34/51 (66.7)	39/62 (62.9)
变形杆菌	5/22 (22.7)	5/18 (27.8)	13/22 (59.1)	11/18 (61.1)
粘质沙雷氏菌	3/14 (21.4)	1/12 (8.3)	8/14 (57.1)	7/12 (58.3)
流感嗜血杆菌	0/20 (0)	2/15 (13.3)	17/20 (85.0)	8/15 (53.3)

在来自试验两组的肠杆菌科分离物的一个子集中，符合预先指定的β -内酰胺敏感性标准，基因型检测在101/425(23.8%)中发现了某些ESBL组(例如TEM, SHV, CTX-M, OXA)。第28天，该亚组的全因死亡率和临床治愈率与总体试验结果相似。

患者信息

严重过敏反应

告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。询问患者既往对ZERBAXA、其他β -内酰胺类药物(包括头孢菌素)或其他过敏原是否有过敏反应警告和注意事项]。

可能严重的腹泻

告知患者腹泻是由抗菌药物引起的常见问题。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或血性腹泻，告诉患者联系他或她的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

抗菌耐

应告知患者，包括ZERBAXA在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当ZERBAXA用于治疗细菌感染时，患者应被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但应完全按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用ZERBAXA或其他抗菌药物治疗[见]警告和注意事项]。