Zemdri

描述

ZEMDRI含有硫酸plazomicin，一种半合成氨基糖苷抗菌源自西索霉素。硫酸plazomicin的化学名称是(2”R,3”R,4”R,5”R)-2”-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-氨基-6-[(2' 'S)-4'”-氨基-2'”-羟基丁胺)氨基]-3-[(2'S,3'R)-3'-氨基-6'-((2-羟乙基氨基)甲基)-3'，4'-二氢- 2h -吡喃-2'-基氧基]-2-羟基环己基氧基]-5”-甲基-4”-(甲氨基)四氢- 2h -吡喃-3”，5”-硫酸二醇。硫酸Plazomicin的理论含量为2.5摩尔基于完全质子化计算的硫酸盐相对于自由碱的当量。硫酸铂唑米星的分子量是根据1:2.5的化学计量法计算的。对应的经验公式为C₂₅H₄₈N₆O₁₀•2.5 H₂所以₄硫酸帕唑米星盐的分子量为837.89 g/mol，游离碱的分子量为592.69 g/mol。

图1:硫酸铂唑霉素的化学结构

ZEMDRI注射液500mg / 10ml是一种无菌，透明，无色至黄色液体，用于静脉给药，以10ml单剂量1型玻璃小瓶提供。每个小瓶中含有相当于500毫克的硫酸帕唑米星，浓度为50毫克/毫升，调整为Ph 6.5。每个小瓶还包含注射用水和氢氧化钠的pH值调整。这种无菌、无热原的溶液配方中不含防腐剂。

迹象

复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

ZEMDRI适用于18岁及以上患者治疗复杂尿路感染(cUTI)，包括由以下敏感微生物引起的肾盂肾炎:大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，变形杆菌,肠杆菌属下水道。

由于ZEMDRI目前只有有限的临床安全性和有效性数据，因此保留ZEMDRI用于有限或没有替代治疗方案的cui患者[见]临床研究]。

使用

为了减少耐药菌的发展并保持ZEMDRI和其他抗菌药物的有效性，ZEMDRI应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

推荐剂量

ZEMDRI的推荐给药方案为15mg /kg，每24小时静脉(IV)输注30分钟，适用于18岁及以上且肌酐清除率(CLcr)大于或等于90ml /min的患者(表1)。治疗时间应根据感染的严重程度和患者的临床状态进行指导，最长为7天。在治疗期间，可能需要根据肾功能的变化调整剂量[见]成人肾功能损害患者的剂量，cUTI患者的TDM]。

表1:成人慢性淋巴细胞白血病患者ZEMDRI的给药方案^一个大于等于90ml /min

cUTI感染	给药方案b	治疗时间
复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎	每24小时15mg /kg	4至7天c
一个CLcr由Cockcroft-Gault公式使用总体重(TBW)估算。对于TBW大于理想体重(IBW) 25%或以上的患者，使用IBW。 b用TBW计算用量。对于TBW大于IBW 25%及以上的患者，采用调整体重，计算公式为:调整体重= IBW + 0.4 × [TBW - IBW]。 c在ZEMDRI治疗4 - 7天后可考虑适当的口服治疗，以完成7 - 10天的总持续时间(静脉注射加口服)。ZEMDRI对cUTI的最长持续时间为7天。

肾功能监测

在使用ZEMDRI治疗前和治疗期间每日评估所有患者的肌酐清除率[见]成人肾功能损害患者的剂量，警告和注意事项和特定人群使用]。

成人肾功能损害患者的剂量

根据Cockcroft-Gault公式估计，CLcr大于或等于15且小于90 mL/min的成年患者推荐的ZEMDRI初始给药方案见表2。

CLcr大于或等于15且小于90ml /min接受ZEMDRI的患者可能需要根据肾功能变化和/或治疗药物监测(TDM)适当调整剂量[见]cUTI患者合并肾功能损害的TDM]。

表2:成人CLcr小于90ml /min的ZEMDRI给药方案

估计CLcr一个(毫升/分钟)	剂量b	给药间隔
大于或等于60到小于90	15毫克/公斤	每24小时
大于或等于30到小于60的	10毫克/公斤	每24小时
大于或等于15到小于30的	10毫克/公斤	每隔48小时
一个CLcr由Cockcroft-Gault公式使用总体重(TBW)估算。对于TBW大于理想体重(IBW) 25%或以上的患者，使用IBW。 b用TBW计算用量。对于TBW大于IBW 25%及以上的患者，采用调整体重，计算公式为:调整体重= IBW + 0.4 × [TBW - IBW]。

目前还没有足够的信息来推荐CLcr低于15ml /min或正在接受肾脏替代治疗的患者的给药方案，包括血液透析或持续肾替代治疗。

cUTI患者合并肾功能损害的TDM

对于CLcr大于等于15ml /min小于90ml /min的cUTI患者，建议TDM维持血药谷浓度低于3mcg /mL。在给药第二剂ZEMDRI前约30分钟测量plazomicin血浆谷浓度。根据TDM调整ZEMDRI给药方案，包括将血浆谷浓度大于或等于3mcg /mL的患者的ZEMDRI给药间隔延长1.5倍(即从每24小时延长至每36小时或从每48小时延长至每72小时)警告和注意事项和临床药理学]。

ZEMDRI稀释溶液的制备

ZEMDRI为单剂量翻转10ml小瓶，内含相当于500mg plazomicin freebase的硫酸plazomicin，溶于10ml注射用水(浓度为50mg /mL)。取所需剂量的适量ZEMDRI溶液(50mg /mL)在0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)中稀释，最终体积为50ml，用于静脉滴注。ZEMDRI溶液在相容稀释剂中的稳定性描述如下[见]药物的兼容性]。

ZEMDRI不含防腐剂。无菌配制输注液时必须遵循技术。丢弃未使用的ZEMDRI小瓶。

注射用药物的在溶液和容器允许的情况下，药品在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。

ZEMDRI溶液在静脉输液中的稳定性

稀释后，用于给药的ZEMDRI溶液在室温下稳定24小时，在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏可达7天，浓度为2.5 mg/mL至45 mg/mL:

• 0.9%氯化钠注射液
• 乳酸林格氏注射液

药物的兼容性

ZEMDRI与其他药物的配伍性尚未确定。ZEMDRI不应与其他药物混合或物理添加到含有其他药物的溶液中。其他药物不应与ZEMDRI通过同一静脉注射线同时输注。

如何提供

剂型及剂量

ZEMDRI注射液500mg / 10ml (50mg /mL)是一种无菌、透明、无色至黄色的溶液，装在单剂量瓶中。每个单剂量瓶含有相当于500毫克硫酸帕佐米星freebase的硫酸帕佐米星。

ZEMDRI注射液500mg / 10ml (50mg /mL)以单剂量，10ml小瓶供应，配有皇家蓝色聚丙烯按钮的翻盖密封，作为透明，无色到黄色的无菌溶液。每个小瓶中含有相当于500mg plazomicin freebase的硫酸plazomicin，注射用水浓度为50mg /mL。每个小瓶含有氢氧化钠，pH值调整为6.5。溶液可能会变成黄色;这并不表示效力下降。

国防委员会数量	包/卷	每箱数量	Plazomicin内容
69097-820-96	一次性使用，翻转小瓶，10毫升	10	500mg / 10ml (50mg /mL)

储存和处理

储存ZEMDRI注射液500mg / 10ml (50mg /mL)，冷藏于2°C至8°C(36°F至46°F)。

制造地址:Cipla USA, Inc. 10 Independence Boulevard, Warren, NJ 07059修订日期:2023年2月

副作用

以下重要的不良反应在警告和注意事项部分有更详细的讨论:

• 肾毒性(见警告和注意事项］
• 耳毒性(见警告和注意事项］
• 神经肌肉封锁(见警告和注意事项］
• 胎儿危害[参见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

ZEMDRI在两项比较对照临床试验(试验1,NCT02486627和试验2,NCT01096849)中对cUTI患者进行了评估肾盂肾炎。在这两项试验中，CLcr大于60ml /min的患者接受ZEMDRI 15mg /kg IV，每日一次，每次输注30分钟[见]临床研究]。

试验1包括303例使用ZEMDRI治疗的患者和301例使用美罗培南治疗的患者。患者接受4 - 7天的ZEMDRI治疗(平均持续时间5.1天)。在一些患者中，肠外治疗后改用口服抗菌药物。

试验1中接受ZEMDRI治疗的患者的中位年龄为62岁(范围为18至90岁)，45.2%的患者年龄在65岁或以上。接受ZEMDRI治疗的患者以女性(56.1%)和白人(99.3%)为主。大多数患者(68.0%)在基线时有轻度或中度肾功能损害(CLcr >30 ~ 90ml /min)。CLcr小于或等于30 mL/min的患者被排除在外。

在试验1中导致治疗中断的不良反应

在试验1中，接受ZEMDRI(6/303)和美罗培南(6/301)治疗的患者中，因不良反应而停药的比例分别为2.0%。

试验1中的常见不良反应

表3列出了在试验1中接受ZEMDRI的患者中1%或更多的不良反应。

表3:试验1中使用ZEMDRI治疗的1%或更多的cUTI成年患者发生不良反应的发生率(%)

不良反应	ZEMDRI (N = 303) n (%)	Meropenem一个 (N = 301) n (%)
肾功能减退b	11 (3.6)	4 (1.3)
腹泻	7 (2.3)	5 (1.7)
高血压	7 (2.3)	7 (2.3)
头疼	4 (1.3)	9 (3.0)
恶心想吐	4 (1.3)	4 (1.3)
呕吐	4 (1.3)	3 (1.0)
低血压	3 (1.0)	2 (0.7)
一个每8小时1克静脉注射。 b与以下肾毒性部分描述的与肾功能相关的不良反应相对应的组合术语。

试验2中cUTI患者的不良反应概况与试验1中观察到的相似。

试验1报告肾毒性

在试验1中，7.0%(21/300)的zemdr治疗患者血清肌酐高于基线0.5 mg/dL或更高，而美罗培尼治疗的患者为4.0%(12/297)。其中，IV治疗期间的发病率分别为3.7%(11/300)和3.0%(9/297)。到最后一次随访时(IV治疗完成后8 - 43天)，大多数zemdri治疗患者(9/11)和所有美罗培南治疗患者(9/9)在治疗期间血清肌酐升高，肾功能完全恢复。静脉治疗结束后，血清肌酐比基线升高0.5 mg/dL或更高。这些增加通常高于基线≤1.0 mg/dL，并在下一次测量时恢复。

CLcr大于30且小于或等于90ml /min的cUTI患者中，9.7%(20/207)的zemdr治疗组和4.1%(9/217)的美罗培尼治疗组血清肌酐比基线升高0.5 mg/dL或更高。在CLcr大于90 mL/min的cUTI患者中，1.1%(1/93)的zemdr治疗组和3.8%(3/80)的美罗培尼治疗组的血清肌酐比基线升高0.5 mg/dL或更高[见]特定人群使用]。

耳毒性

纯质的音调听力测定在1期试验和2期试验中进行了评估。根据美国言语-语言-听力协会的标准，治疗相关的耳毒性不能明确排除¹2.2%(4/182)暴露于zemdr的成年人和2.0%(1/49)暴露于比较物或安慰剂的成年人。

ZEMDRI报道的其他不良反应

以下选定的不良反应在试验1和试验2中报告了不止一个接受zemdr治疗的患者，并且在标签的其他地方没有描述:

胃肠道功能紊乱:便秘,胃炎

实验室调查:丙氨酸转氨酶增加

代谢和营养紊乱:低钾血

神经系统紊乱:头晕

肾脏和泌尿系统疾病:血尿

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难

药物的相互作用

未提供信息

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

肾毒性

使用ZEMDRI有肾毒性的报道[见]不良反应]。大多数血清肌酐升高≤1mg /dL，且可逆转。

在试验1中，与肾功能相关的不良反应(急性肾损伤、血清肌酐升高、慢性肾病、肌酐清除率降低、肾功能衰竭、肾功能损害)的发生率在zemdr治疗的患者中为3.6%(11/303)，而在美罗培尼治疗的患者中为1.3% (4/301)不良反应]。

7%(21/300)的zemdr治疗患者血清肌酐高于基线0.5 mg/dL或更高，而4%(12/297)的美罗培尼治疗患者血清肌酐升高。这些增加主要发生在CLcr≤90 mL/min的患者，并且与吡唑霉素谷水平(Cmin)大于或等于3 mcg/mL相关[见]不良反应和临床药理学]。

评估所有患者在开始治疗前和使用ZEMDRI治疗期间每日的CLcr，特别是那些肾毒性风险增加的患者，如肾功能损害患者、老年人和可能同时接受ZEMDRI的患者对肾脏有害处的的药物。在肾功能恶化的情况下，应评估继续使用ZEMDRI的益处[见]剂量和给药方法，不良反应和特定人群使用]。

CLcr≥15ml /min和< 60ml /min的cUTI患者调整初始给药方案[见]剂量和给药方法]。对于后续剂量，建议对CLcr≥15ml /min和< 90ml /min的患者使用TDM[见]剂量和给药方法]。

耳毒性

使用ZEMDRI的耳毒性

耳毒性，表现为听力丧失，耳鸣和/或眩晕，与ZEMDRI一起报道。氨基糖苷相关耳毒性的症状可能是不可逆的，直到治疗完成后才会变得明显。

关于不良反应的发生率与耳蜗或前庭在试验1中，zemdr治疗的患者出现1例可逆性耳聋(1/303;0.3%)，美罗培尼治疗的患者出现1例耳鸣(1/301;0.3%)[见]不良反应]。在试验2中，在zemdr治疗的患者中报告了不可逆性耳鸣和可逆性眩晕各1例，异常1例听力图发生于左氧氟沙星治疗的患者[见不良反应]。

氨基糖苷相关耳毒性主要见于有听力损失家族史(不包括年龄相关性听力损失)的患者、肾功能损害患者以及接受剂量高于推荐剂量和/或服用时间超过推荐时间的患者。在试验1和试验2中，除年龄相关性听力损失外，排除了有听力损失史的患者。在这些患者中，应考虑ZEMDRI治疗的获益-风险。

线粒体DNA变异导致耳毒性的风险

在线粒体编码12S的某些变异患者中观察到氨基糖苷的耳毒性病例核糖体rna基因(MT-RNR1)，特别是m.1555A>G型。一些患者即使血清氨基糖苷水平在推荐范围内也会发生耳毒性。线粒体DNA变异存在于不到1%的美国普通人群中，变异携带者可能发生耳毒性的比例以及耳毒性的严重程度尚不清楚。在已知的情况下，母亲耳毒性史由于氨基糖苷的使用或已知线粒体如果患者存在DNA变异，应考虑氨基糖苷类药物以外的替代疗法，除非感染的严重程度和缺乏安全有效的替代疗法抵消了永久性听力损失风险的增加。

神经肌肉阻滞

氨基糖苷类与潜在神经肌肉疾病患者的肌肉无力加剧有关，或与同时使用神经肌肉阻滞剂的患者的神经肌肉功能恢复延迟有关。

在使用ZEMDRI治疗期间，监测与神经肌肉阻断剂相关的不良反应，特别是高危患者，如潜在神经肌肉疾病(包括重症肌无力)或同时接受神经肌肉阻滞剂的患者。

胎儿的伤害

氨基糖苷类药物，包括ZEMDRI，在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。氨基糖苷类物质穿过胎盘，链霉素与几例完全不可逆的，两国先天性耳聋在儿童患者中在子宫内。怀孕期间使用ZEMDRI或怀孕期间服用ZEMDRI的患者应被告知对胎儿的潜在危害特定人群使用]。

过敏反应

在使用氨基糖苷类抗菌药物的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应(过敏)的报道。在使用ZEMDRI治疗之前，应仔细询问既往对其他氨基糖苷的过敏反应。对其他氨基糖苷类过敏史禁忌因为氨基糖苷类抗菌药物之间存在交叉敏感性。如果发生过敏反应，停止使用ZEMDRI。

艰难梭菌相关性腹泻

艰难梭状芽胞杆菌几乎所有的全身性抗菌药物都报道了-相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻微腹泻到致命结肠炎。使用抗菌药物治疗会改变正常情况植物区系的结肠并可能允许过度生长梭状芽孢杆菌。

梭状芽孢杆菌产生毒素A和B，促进CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可能耐火材料来抗菌治疗，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌药物2个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。管理流体和电解液水平适当，补充蛋白质摄入，监测抗菌治疗梭状芽孢杆菌，并根据临床需要进行手术评估。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染的情况下开ZEMDRI不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

目前还没有对plazomicin进行长期的动物致癌性研究。

诱变

Plazomicin致突变性阴性艾姆斯测试对培养的人外周血淋巴细胞不产生染色体畸变。在活的有机体内一只老鼠骨髓微核试验未显示有致裂潜力。

生育能力受损

在一项生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠从配对前到交配期和交配期，每天分别皮下注射0、8、25或50 mg/kg的吡唑霉素。在中剂量和高剂量下观察到亲代毒性(减少食物消耗和体重增加，以及肾脏的总体变化)。Plazomicin在高达50 mg/kg/天的剂量下对雄性大鼠的生育能力没有不良影响，其暴露量(AUC)约为每日一次临床剂量为15 mg/kg时人类AUC的0.8倍。雌性大鼠的发情周期和生殖性能(包括交配指数、生育能力和生殖能力)均未受影响繁殖能力指数和交配间隔。在25和50 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠黄体减少，导致子宫减少植入网站和可行的每坝胚胎。对雌性大鼠生育能力和生殖性能的未观察效应水平(NOEL)为8 mg/kg/d(人AUC的0.1倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

氨基糖苷类药物，包括ZEMDRI，在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用ZEMDRI的可用数据来告知药物相关的不良发育结局风险。链霉素是一种氨基糖苷类药物，已发表的文献报告指出，链霉素可引起全面的、不可逆的双侧病变先天性耳聋母亲在怀孕期间接受链霉素治疗的儿童。没有毒品发自肺腑的妊娠大鼠和家兔在器官发生过程中皮下给予吡唑霉素，母体暴露量约为人类AUC的0.8倍(大鼠)和2.5倍(家兔)，临床剂量为15mg /kg/天。在动物实验中没有测量后代的听觉功能(见数据）.提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的背景风险流产对于指定的人群是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生过程中，每天皮下给药0、8、25或50 mg/kg的吡唑霉素不会引起药物相关的内脏或骨骼畸形，也不会降低胎儿的存活率。中剂量和高剂量引起母体毒性(食物消耗量减少和体重增加;肾脏重量增加)。在临床剂量为15mg /kg每日一次时，高剂量导致母体暴露(AUC)约为人AUC的0.8倍。

在一项家兔胚胎-胎儿发育研究中，以0、10、30或50 mg/kg/天的剂量皮下注射吡唑米星不会引起内脏或骨骼畸形或降低胎儿存活率。在高剂量下，观察到显著的母体毒性(包括肾损伤和致死)，暴露量约为临床推荐剂量下人类AUC的2.5倍。

在一项大鼠的产前和产后发育研究中，母动物从器官发生开始到哺乳期，以0、3、8或30 mg/kg/天的剂量皮下注射plazomicin。高达30mg /kg/天的剂量对母体功能、产前和产后生存、发育、行为或后代生殖功能没有不良影响(临床日剂量为15mg /kg时人类AUC的0.32倍)。

泌乳

风险概述

目前还没有关于人乳中存在ZEMDRI、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。在大鼠乳汁中检测到Plazomicin(见数据）.母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ZEMDRI的临床需要以及ZEMDRI或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在一项对大鼠进行的产前和产后发育研究中，在母乳中检测到低浓度的plazomicin，其平均浓度占母体血浆浓度的2%至4%。在哺乳幼崽中，通过哺乳期暴露的全身暴露量(AUC)约为母体全身暴露量的0.04%。

儿童使用

ZEMDRI在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在试验1和试验2中接受ZEMDRI治疗的425例患者中，40%(170/425)的患者年龄在65岁及以上，其中17.2%(73/425)的患者年龄在75岁及以上。在试验1中，对于≥65岁的zemdri治疗患者，不良反应发生率为27%(37/137)，而≥65岁的美罗培尼治疗患者的不良反应发生率为18.9%(27/143)。ZEMDRI治疗< 65岁的患者不良反应发生率为13.3%(22/166)，而美罗培尼治疗< 65岁的患者不良反应发生率为24.1%(38/158)。

≥65岁的zemdri组患者与肾功能相关的不良反应发生率为6.6%(9/137)，而美罗培尼组为2.8%(4/143)。对于ZEMDRI治疗的< 65岁患者，与肾功能相关的不良反应发生率为1.2%(2/166)，而美罗培尼治疗的患者为0% (0/158)临床研究和不良反应]。

ZEMDRI基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者发生ZEMDRI不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在剂量选择上应谨慎，并应监测肾功能。老年患者的剂量调整应酌情考虑肾功能和吡唑霉素浓度[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

与CLcr大于或等于60 mL/min的患者相比，CLcr大于或等于15至小于60 mL/min的患者Plazomicin总清除率显著降低[见]临床药理学]。每天监测CLcr并相应地调整ZEMDRI剂量[见]剂量和给药方法]。目前还没有足够的信息来推荐CLcr小于15ml /min或正在接受肾脏替代治疗(包括血液透析或持续肾脏替代治疗)的患者的给药方案。

对于CLcr大于等于15ml /min小于90ml /min的患者，推荐TDM。监测plazomicin谷浓度并相应地调整ZEMDRI剂量[见]剂量和给药方法]。

过量

如果用药过量，应停用ZEMDRI支持性护理是建议。维护肾小球建议过滤和仔细监测肾功能。血液透析可能有助于从血液中去除ZEMDRI，特别是当肾功能受损或变得受损时。没有关于使用血液透析治疗ZEMDRI过量的临床资料。

禁忌症

ZEMDRI禁忌用于已知对任何氨基糖苷过敏的患者警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

ZEMDRI是一种抗菌药物微生物学]。

药效学

血浆浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度之比(AUC:MIC)已被证明与吡唑霉素在动物和动物体内的疗效最相关在体外肠杆菌科感染的模型。

cUTI患者肾毒性的暴露-反应关系

根据两项cUTI临床试验(试验1和试验2)的数据，基于肾毒性的暴露-反应分析，定义为血清肌酐比基线增加大于或等于0.5 mg/dL，在CLcr大于30 mL/min且小于或等于90 mL/min的患者中，肾毒性的发生与估计的plazomicin暴露(即血浆谷浓度[Cmin])相关(N=243)。plazomicin Cmin大于或等于3 mcg/mL的患者肾毒性发生率(36%，10/28)高于plazomicin Cmin小于3 mcg/mL的患者(5%，11/215)。

心脏电生理学

在56名健康成人受试者的1期随机、安慰剂和阳性对照、双盲、单剂量、交叉彻底QTc研究中，评估了ZEMDRI对QTc间隔的影响。单剂量20mg /kg(最大推荐剂量的1.3倍)时，ZEMDRI没有延长QTc间隔到任何临床相关的程度。

药物动力学

健康人单剂量和多剂量给药时，吡唑霉素的药代动力学(PK)参数相似。在肾功能正常的受试者中，每24小时多次静脉输注15mg /kg的吡唑霉素后，未观察到明显的积聚。在4 ~ 15mg /kg剂量范围内，AUC、最大血浆浓度(Cmax)和Cmin随剂量成比例增加。plazomicin AUC、Cmax和Cmin总结于表4。

表4:健康受试者和CLcr大于等于90 mL/min的cUTI患者给予ZEMDRI 15 mg/kg静脉滴注30分钟后Plazomicin的药代动力学参数(几何平均[±SD])

	健康受试者一个 几何平均(±SD) N=54	cUTI病人b 几何平均(±SD) N=87
AUC (mcg·h /毫升)	257(±67.0)	226(±113)
Cmax(微克/毫升)	73.7(±19.7)	51.0(±26.7)
Cmin(微克/毫升)	0.3(±0.2)	0.5(±1.2)
一个单次给药15mg /kg后的PK参数;基于PK数据的非区隔分析;报告了AUC0-inf;Cmin为24小时时的浓度。 b15 mg/kg给药后第1天PK参数;基于种群PK模型推导;报告AUC0-24h。

分布

健康成人和cUTI患者中plazomicin的平均分布体积(±SD)分别为17.9(±4.8)L和30.8(±12.1)L。plazomicin与人血浆蛋白的平均结合率约为20%。在整个测试范围内，蛋白质结合程度与浓度无关在体外(5 ~ 100微克/毫升)。

消除

健康成人和cUTI患者对plazomicin的平均(±SD)总清除率分别为4.5(±0.9)L/h和5.1(±2.01)L/h。在肾功能正常的健康成人(n=54)中，plazomicin的平均半衰期(±SD)为3.5 h(±0.5)。

新陈代谢

Plazomicin似乎没有被代谢到任何明显的程度。

排泄

Plazomicin主要由肾脏排出。健康受试者单次静脉注射15 mg/kg放射性标记的吡唑霉素后，56%的放射性在4小时内从尿液中恢复，89.1%在168小时内恢复，粪便中不到0.2%。总的来说，97.5%的剂量在尿液中被回收为不变的plazomicin。plazomicin的平均肾脏清除率(±SD)(4.6[±1.2]L/h)与全身清除率相似，提示plazomicin被肾脏清除。

特定的人群

在plazomicin的药代动力学中，没有观察到基于年龄(18 - 90岁)、性别或种族/民族的临床显著差异。plazomicin在肝功能损害患者中的药代动力学尚不清楚。

肾脏损害患者

单次静脉注射7.5 mg/kg(推荐剂量的0.5倍)ZEMDRI 30分钟后，轻度(CLcr 60 ~ < 90ml /min, n=6)、中度(CLcr 30 ~ < 60ml /min, n=6)和重度(CLcr 15 ~ < 30ml /min, n=6)肾功能损害受试者中plazomicin的几何平均AUC0-inf分别比肾功能正常受试者(CLcr≥90ml /min, n=6)高1.01倍、1.98倍和4.42倍[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

基于群体PK模型，轻度(CLcr 60 ~ < 90ml /min, n=104)和中度(CLcr 30 ~ < 60ml /min, n=89)肾功能损害的cUTI患者，ZEMDRI推荐剂量的平均(±SD) Cmin分别为1.0(±1.3)和1.7(±1.4)mcg/mL。轻度(CLcr 60 ~ <90 mL/min, n=104)和中度(CLcr 30 ~ <60 mL/min, n=89)肾功能损害的cUTI患者，从时间0到24小时(auc0 ~ 24h)的曲线下平均(±SD)面积分别为261(±102)和224(±147)mcg·h/mL。重度肾功能损害患者(CLcr 15 ~ <30 mL/min)的Cmin和AUC0-24h计算数据不足。

老年患者

plazomicin暴露(Cmax和AUC0-24h)未观察到与年龄单独相关的临床趋势。老年受试者(65 - 90岁)的Cmin高于非老年受试者(18 - 64岁)，这主要归因于与年龄相关的肾功能变化[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

临床研究

一项临床药物相互作用(DDI)研究评估了单剂量plazomicin (15mg /kg)对单剂量二甲双胍血浆PK的影响，结果显示plazomicin不影响二甲双胍的PK，二甲双胍是OCT和MATE转运体的底物。

体外研究

摘要

Plazomicin不抑制以下细胞色素P450亚型:CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。Plazomicin不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

膜转运蛋白

Plazomicin不是P-gp或BCRP转运蛋白的底物。Plazomicin不抑制下列肝脏和肾脏转运蛋白在体外临床相关浓度:P-gp、BCRP、BSEP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2。

Plazomicin选择性地抑制MATE1和MATE2-K肾转运蛋白在体外IC50值分别为1300和338 mcg/mL。

微生物学

作用机制

Plazomicin是一种氨基糖苷，通过与细菌30S核糖体亚基结合，从而抑制蛋白质合成。Plazomicin具有浓度依赖的杀菌活性，通过时间杀伤研究测量。在体外研究表明，plazomicin后抗生素在2倍MIC下对肠杆菌科细菌的作用时间为0.2至2.6小时。

电阻

对氨基糖苷的抗性包括产生氨基糖苷修饰酶(AMEs)，通过产生16S rRNA甲基转移酶改变核糖体靶标，老年病外排泵和细菌细胞渗透性降低由于外膜孔的损失。

Plazomicin不受大多数已知影响庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素的AMEs的抑制，包括乙酰转移酶(AACs)、磷酸转移酶(APHs)和核苷酸转移酶(ANTs)。与其他氨基糖苷一样，Plazomicin对产生16S rRNA甲基转移酶的细菌分离物无活性。Plazomicin可能降低了对过度表达某些外排泵的肠杆菌科细菌的活性。acrAB-tolC)或低表达的孔蛋白(如ompF或ompK36）.

Plazomicin没有在体外抗链球菌活性(包括链球菌引起的肺炎)、肠球菌(包括粪肠球菌，大肠都有效),厌氧菌,Stenotrophomonas maltophilia和不动杆菌SPP和可变活度铜绿假单胞菌。

证实了plazomicin的活性在体外在某些β -内酰胺酶存在的情况下，对肠杆菌科细菌的抗性，包括广谱β -内酰胺酶(TEM, SHV, CTX-M, AmpC)，丝氨酸碳青霉烯酶(KPC-2, KPC-3)和氧苄青霉素酶(OXA-48)。产生金属- β -内酰胺酶的细菌通常共同表达16S rRNA甲基转移酶，从而对plazomicin产生抗性。

与其他抗菌素的相互作用

在体外研究表明，plazomicin与克林霉素、粘菌素、达托霉素、磷霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、利福平、替加环素和万古霉素联用对肠杆菌科分离菌无拮抗作用;少数分离株与头孢他啶、美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦有协同作用。这些发现的临床意义尚不清楚。

动物感染模型

Plazomicin在感染动物模型(如大腿感染、肺部感染和肺部感染)中显示出活性败血症)由阿米卡霉素不敏感，庆大霉素不敏感或产生内酰胺酶的肠杆菌科引起。

抗菌活性

ZEMDRI已被证明对以下细菌的大多数分离株都有活性在体外在临床感染中迹象］

有氧细菌

克消极的细菌

• 大肠杆菌
• 肺炎克雷伯菌
• 变形杆菌
• 肠杆菌属下水道

以下在体外有资料可查，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出在体外最低抑菌浓度(MIC)小于或等于plazomicin对相似属或生物群分离物的敏感断点。然而，ZEMDRI治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和良好控制的临床试验中得到证实。

需氧细菌

革兰氏阴性细菌

• 枸橼酸杆菌属freundii
• 枸橼酸杆菌属koseri
• 肠杆菌属aerogenes
• 克雷伯氏菌oxytoca
• 摩根氏菌属morganii
• 变形杆菌属寻常的
• Providencia stuartii
• 粘质沙雷氏菌

药敏试验方法

有关药敏试验解释标准的具体信息，以及FDA认可的相关试验方法和质量控制标准，请参见https://www.fda.gov/STIC

临床研究

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

在一项跨国、双盲、非效性试验中，共有609名因cUTI住院的成年人(包括肾盂肾炎)被随机分组，比较ZEMDRI (15 mg/kg静脉注射，每天一次，30分钟输注)和美罗培南(每8小时静脉注射1 g, 30分钟输注)(试验1,NCT02486627)。在静脉注射最少4天，最多7天，总共7至10天的治疗后，允许改用口服抗菌药物，如左氧氟沙星。

在微生物修饰意向治疗(mMITT)人群中评估疗效，其中包括所有接受研究药物治疗且至少有一种基线尿路病原体的患者。mMITT人群排除了对研究药物有耐药性的患者。在mMITT人群中，患者人口统计学和基线特征在治疗组之间是平衡的。mMITT人群包括388例cUTI患者，其中162例(41.8%)患有肾盂肾炎。中位年龄64岁，女性占52.8%，白人占99.5%。大多数患者(99%)来自东欧;3例患者来自美国。伴随的菌血症在ZEMDRI组和美罗培南组分别有25例(13.1%)和23例(11.7%)患者在基线时被发现。两组患者静脉注射研究药物的中位疗程均为6天。

ZEMDRI在第5天的复合治愈和治愈测试(TOC)访问中显示出疗效(表5)。第5天的复合治愈定义为决议或临床cui症状的改善和根除后的微生物学结果(所有基线尿路病原体减少到<104菌落形成单位[CFU]/mL)。TOC访问时的复合治愈(从第一次给药后第17±2天)被定义为临床cUTI症状的缓解和根除的微生物学结果。

表5:试验1 (mMITT人群)中cUTI患者的综合治愈率

分析访问	ZEMDRI n / n (%)	Meropenem n / n (%)	治疗的区别一个 (95%置信区间)
第五天	168/191 (88.0)	180/197 (91.4)	-3.4 (-10.0, 3.1)
临床治愈或改善	171/191 (89.5)	182/197 (92.4)
微生物消灭	188/191 (98.4)	193/197 (98.0)
TOC	156/191 (81.7)	138/197 (70.1)	11.6 (2.7, 20.3)
临床治疗	170/191 (89.0)	178/197 (90.4)
微生物消灭	171/191 (89.5)	147/197 (74.6)
缩写:CI=置信区间;TOC = test-of-cure;基于连续性校正的纽康法的CI=95%置信区间。 一个治疗差异是ZEMDRI -美罗培南。

表6列出了mMITT人群中基线尿路病原体在TOC访问时的微生物根除率。ZEMDRI组72.0%(18/25)的患者和美罗培南组56.5%(13/23)的患者在基线时合并菌血症患者的TOC就诊时实现了复合治愈。

表6:试验1中cUTI患者(mMITT人群)的基线病原体TOC微生物根除率

致病源	ZEMDRI n / n (%)	Meropenem n / n (%)
所有的肠杆菌科	177/198 (89.4)	157/208 (75.5)
大肠杆菌	120/128 (93.8)	106/142 (74.6)
肺炎克雷伯菌	27/33 (81.8)	32/43 (74.4)
变形杆菌	9/11 (81.8)	4/7 (57.1)
肠杆菌属下水道	13/16 (81.3)	3/3 (100.0)

ZEMDRI组51/189例(27%)患者中有52例基线肠杆菌科分离物对庆大霉素或妥布霉素或两者不敏感(定义为中等或耐药)。所有分离株均对plazomicin敏感，除1株对阿米卡星敏感外，其余均对amikacin敏感(1株)隔离是阿米卡星的中间产物)。ZEMDRI组TOC访问时微生物根除率为78.9%(41/52)。请注意，某些耐药机制可使所有氨基糖苷产生耐药性，包括吡唑霉素[见]微生物学]。

患者信息

肾毒性

告知患者、家属或护理人员ZEMDRI治疗有肾毒性报告。建议患者在接受ZEMDRI治疗时遵循医生的指示进行肾功能实验室检查，保持足够的水合作用，避免使用潜在的肾毒性药物[见]警告和注意事项]。

耳毒性

告知患者，他们的家人，或照顾者，听力损失，眩晕，耳鸣已报告与ZEMDRI治疗。如果患者出现听力或平衡方面的变化，或者出现耳鸣或耳鸣的新症状或变化，即使是在ZEMDRI治疗完成后发生，也应告知医生警告和注意事项]。

神经肌肉疾病的恶化

告知患者、其家属或照顾者，其他氨基糖苷类药物有加重肌肉无力的报道，特别是有潜在神经肌肉疾病或接受神经肌肉阻滞剂的患者。如果患者有潜在的神经肌肉疾病，如重症肌无力或正在接受神经肌肉阻滞剂治疗，建议患者告知医生警告和注意事项]。

胎儿的伤害

氨基糖苷类药物，包括ZEMDRI，在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。咨询有生育潜力的妇女，如果在怀孕期间使用ZEMDRI可能会对胎儿造成伤害。建议孕妇注意，给孕妇服用氨基糖苷可导致不可逆的先天性耳聋[见特定人群使用]。告诉有生育能力的妇女，如果她们在ZEMDRI治疗期间怀孕，请通知她们的处方医生/保健提供者[见]警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者、其家属或护理人员可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。询问他们以前对ZEMDRI或其他氨基糖苷类药物是否有过敏反应警告和注意事项]。

可能严重的腹泻

告知患者、他们的家人或护理人员，腹泻是由抗菌药引起的常见问题，包括ZEMDRI。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或血性腹泻，告诉患者联系他或她的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

抗菌耐

告知患者、其家属或护理人员，抗菌药，包括ZEMDRI，只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当ZEMDRI被用于治疗细菌感染时，患者应该被告知，虽然在治疗过程的早期感觉更好是很常见的，但药物应该完全按照指示服用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用ZEMDRI或其他抗菌药物治疗[见]警告和注意事项]。