描述
Zelnorm®(tegaserod malate)片剂含有tegaserod氢马来酸盐。作为马来酸盐，tegaserod的化学名称为3-(5-甲氧基- 1h -吲哚-3-基亚甲基)- n -戊基卡巴嗪酰胺马来酸氢。它的实验式是C16H23N5O.C4H4O4。分子量为417.47，分子式为
作为马来酸盐的Tegaserod是一种白色到灰白色的结晶粉末，微溶于乙醇，微溶于水。每1.385毫克的泰加塞罗德就相当于1毫克的泰加塞罗德。泽诺姆(马来酸泰加塞罗德)可用于下列片剂配方的口服:
·2毫克和6毫克片剂(吸塑包装)，分别含有2毫克和6毫克tegaserod，以及以下非活性成分:环烷维酮、单硬脂酸甘油、羟丙纤维素、一水乳糖、波洛沙姆188和聚乙二醇4000
·6毫克片剂(瓶)，含6毫克tegaserod和以下非活性成分:cross - spovidone，甘油酸酯，羟丙纤维素，一水乳糖，胶体二氧化硅。
迹象
ZELNORM适用于治疗65岁以下患有肠易激综合征合并便秘(IBS-C)的成年女性。
使用限制
- ZELNORM在男性IBS-C患者中的安全性和有效性尚未得到证实临床研究]。
剂量和给药方法
65岁以下成年女性ZELNORM的推荐剂量为每日两次，每次6毫克，至少在餐前30分钟口服[见]临床药理学]。治疗4 - 6周后症状未得到充分控制的患者停用ZELNORM。
如何提供
剂型及剂量
ZELNORM平板电脑: 6 mg tegaserod;白色到微黄色的圆形平板，斜边刻有“ZEL”和“6”。
储存和处理
ZELNORM本品为6毫克tegaserod，呈白色至微黄色，圆形扁平片剂，边缘刻有“ZEL”和“6”字样。
单位剂量(吸塑包装)
60条一盒(10条一盒.........)国防委员会27505-090-60
保存在25°C(77°F);远足允许在15°C至30°C(59°F至86°F)。看到USP控制室温。防止受潮。
分发:美国世界医药有限责任公司，路易斯维尔，肯塔基州40241。修订日期:2019年3月
副作用
以下不良反应在标签的其他地方有更详细的讨论:
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
常见不良反应
在三项临床试验中，2343名年龄小于65岁的IBS-C女性患者接受ZELNORM 6毫克每日两次或安慰剂治疗。多数患者为白种人。表1提供了ZELNORM治疗组中>2% IBS-C患者的常见不良反应发生率，其发生率高于安慰剂组。
表1:最常见的不良反应一个ZELNORM在65岁以下女性IBS-C患者中的三个安慰剂对照试验
| 不良反应 | ZELNORM 6毫克，每日2次 [n = 1184] % |
安慰剂 [n = 1159] % |
| 头疼 | 14 | 10 |
| 腹部疼痛b | 11 | 10 |
| 恶心想吐 | 8 | 7 |
| 腹泻 | 8 | 3. |
| 肠胃气胀 | 6 | 5 |
| 消化不良 | 4 | 3. |
| 头晕 | 4 | 3. |
| 一个在接受zelnorm治疗的患者中有>2%的发生率高于安慰剂 b包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适、腹部压痛、上腹疼痛或不适 |
||
腹泻
大多数(84%)报告腹泻的ZELNORM患者只有一次发作。在大多数情况下，腹泻发生在治疗的第一周内。通常情况下，腹泻会随着持续治疗而消失。在接受zelnorm治疗的患者中，腹泻导致1.6%的患者停药，而安慰剂组为0%[见]警告和预防措施]。
不常见的不良反应
以下是在ZELNORM治疗IBS-C的临床试验中，≤2%的患者报告的较不常见的不良反应，但比安慰剂更常见:
血液和淋巴系统疾病:贫血
耳和迷宫症:眩晕
胃肠道功能紊乱:直肠出血
一般疾病和管理现场条件:衰弱
调查:血肌酸磷酸激酶升高
代谢和营养紊乱:增加食欲
肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节病,肌腱炎
神经系统紊乱:偏头痛
特别关注的不良反应
ZELNORM推荐用于女性IBS-C患者，不推荐用于其他运动障碍适应症及用量]。
主要不良心血管事件(MACE)
回顾性分析29项安慰剂对照IBS-C和其他胃肠运动障碍持续至少四周的临床试验数据库数据(包括18,645名男性和女性患者)。对报告的心血管缺血(CVI)事件的外部评判发现，与安慰剂(1个事件，0.01%)相比，服用ZELNORM的患者(13个事件，0.1%)存在不平衡。第二次外部裁决使用了额外的患者水平信息，并在病例选择和评估方面使用了全面的预先指定的方法。该判定证实ZELNORM组有7例CVI事件(0.06%)，安慰剂组有1例(0.01%)。与安慰剂相比，在服用ZELNORM的患者中观察到MACE事件(定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)的不平衡，正如两项外部裁决所报道的那样。所有事件均发生在有心血管缺血性疾病史和/或一种以上心血管危险因素的男性和女性患者中。
表2列出了两项裁决的事件发生率摘要。zelnorm治疗患者的MACE事件发生率在总体人群中为0.03%至0.06%，在65岁以下无心血管缺血性疾病史的女性人群中为0.01%至0.03%，而安慰剂治疗组为零。
表2:临床试验数据库的两个外部裁决确认的MACE事件数量
| 所有患者(男女) | 65岁以下女性 | |||||
| 无心血管缺血性疾病史一个 | 无心血管缺血性疾病史一个以及一个或更少的心血管危险因素b | |||||
| ZELNORM (N = 11614) n (%) |
安慰剂 (N = 7031) n (%) |
ZELNORM (N = 9547) n (%) |
安慰剂 (N = 5748) n (%) |
ZELNORM (N = 7785) n (%) |
安慰剂 (N = 4686) n (%) |
|
| 首次外部裁决 | 7c(0.06%) | 0 | 3.e(0.03%) | 0 | 0 | 0 |
| 第二次外部裁决 | 4d(0.03%) | 0 | 1f(0.01%) | 0 | 0 | 0 |
| 一个定义为既往心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作、心绞痛等。 b定义为积极吸烟、当前高血压/降压治疗史、当前高脂血症/降脂药物史、糖尿病史、年龄≥55岁或肥胖(BMI >30 kg/m²)。 c65岁以下女性5人，65岁以下男性1人，65岁以上男性1人 d65岁以下女性3人，65岁以上男性1人 e心血管死亡、心肌梗死和中风;所有三名患者在基线时都有一个以上的心血管危险因素 f心血管死亡(第一次外部裁决确认的三例之一) |
||||||
自杀意念或行为
两名接受zelnorm治疗的患者自杀，一名在IBS-C的对照研究中，另一名在另一种运动障碍的开放标签治疗中。在27项安慰剂对照试验中，评估tegaserod每日总剂量为4mg至50mg(高达推荐日剂量的4倍)或安慰剂治疗IBS-C或其他胃肠运动障碍的tegaserod治疗的自杀意念/行为频率(8例/10,003，或0.08%)高于安慰剂(1例/5,425，或0.02%)。ZELNORM上的事件包括1例自杀未遂、2例自杀未遂、4例自残行为和1例自杀意念。服用安慰剂后，有一个人试图自杀。在接受zelnorm治疗的8名患者中，年龄均小于65岁，其中7名为女性，3名患有IBS-C。自杀患者为女性，年龄小于65岁，患有IBS-C，服用ZELNORM 2 mg，每日2次。
腹部手术，包括胆囊切除术
在用ZELNORM治疗IBS-C的男性和女性的临床试验中，观察到ZELNORM(2965例患者中有9例或0.3%)比安慰剂(1740例患者中有3例或0.2%)腹部手术增加。增加的主要原因是ZELNORM治疗的患者报告的胆囊切除术数量不平衡(2965例患者中有5例或0.17%)与安慰剂(1740例患者中有1例或0.06%)。腹部手术与ZELNORM之间的因果关系尚未确定。
上市后经验
在批准后使用ZELNORM期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
- 缺血性结肠炎，肠系膜缺血，坏疽性肠和直肠出血警告和预防措施］
- 严重腹泻导致晕厥、低血压、低血容量、电解质紊乱[见]警告和预防措施］
- Oddi括约肌痉挛，胆管结石，胆囊炎伴转氨酶升高，ALT, AST和胆红素升高，肝炎[见]禁忌症］
- 脱发
- 过敏反应，包括过敏反应[见]禁忌症］
药物的相互作用
未提供任何资料
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
心血管缺血事件，包括主要不良心血管事件(MACE)
据报道，在服用ZELNORM的成年人中，根据其病史，发生心血管不良事件的风险增加，卒中、心肌梗死和心血管死亡(主要心血管不良事件[MACE])不良反应]。
有心肌梗死、中风、TIA或心绞痛病史的患者禁用ZELNORM禁忌症]。评估年龄小于65岁的女性患者在接受ZELNORM治疗前的心血管疾病史和心血管危险因素[见]不良反应]。治疗的潜在风险必须与IBS-C症状改善的预期相平衡。
对于发生心肌梗死、中风、TIA或心绞痛的患者停用ZELNORM禁忌症]。评估在出现心血管缺血性心脏病(如冠状动脉疾病)的临床或其他证据和/或在使用ZELNORM治疗期间经历可能增加心血管风险的健康状况变化的患者继续使用ZELNORM的风险和益处。
缺血性结肠炎
接受ZELNORM治疗的患者在上市后出现了缺血性结肠炎和其他形式的肠道缺血的报道[见]不良反应]。在某些情况下，需要住院治疗。出现缺血性结肠炎症状(如直肠出血、血性腹泻、新发腹痛或腹痛加重)的患者停用ZELNORM。及时评估出现这些症状的患者，并进行适当的诊断测试。对于出现与缺血性结肠炎或其他形式的肠道缺血一致的患者，不要重新启动ZELNORM禁忌症]。
与腹泻相关的体积减少
腹泻是合并IBS-C双盲安慰剂对照试验中zelnorm治疗患者最常见的不良反应之一。在接受zelnorm治疗的患者中，腹泻导致1.6%的患者停药，而安慰剂组为0%[见]不良反应]。
在上市后的经验中，有报道称在接受ZELNORM治疗的患者中出现了严重的腹泻后果，包括低血容量、低血压和晕厥。在某些情况下，这些并发症需要住院补液。目前正在或经常出现腹泻的患者避免使用ZELNORM。如果出现严重的腹泻、低血压或晕厥，指示患者停止使用ZELNORM并联系他们的医疗保健提供者。
自杀意念与行为
在IBS-C和其他胃肠运动障碍的临床试验中，有自杀、自杀企图和自杀意念以及自残行为的报道。泰加塞罗德治疗组自杀意念或企图的频率(10,003例患者中有8例)高于安慰剂组(5,425例患者中有1例)[见]不良反应]。在临床试验中，自杀意念/行为在接受抗抑郁药物治疗的患者中比例更高。
监测所有接受zelnorm治疗的患者抑郁症的临床恶化和自杀念头和行为的出现，特别是在治疗的最初几个月。建议患者的家庭成员和护理人员监测患者的行为变化，并提醒医疗保健提供者。如果患者的抑郁症持续恶化，或者他们正在经历突发的自杀想法或行为，指示患者立即停止ZELNORM并联系他们的医疗保健提供者。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.
心血管缺血事件，包括MACE
告知患者，根据其病史，服用ZELNORM的成年人发生不良心血管事件的风险增加，已报告发生中风、心肌梗死和心血管死亡。如果患者出现心梗、中风、TIA或心绞痛的症状，建议立即就医。此外，如果患者在服用ZELNORM期间出现心血管缺血性心脏病(如冠状动脉疾病)的临床或其他证据，或其健康状况发生可能增加心血管风险的其他变化(如吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖)，建议患者立即告知其医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
缺血性结肠炎
建议患者停止服用ZELNORM，如果出现缺血性结肠炎的症状，如直肠出血、血性腹泻或新的或恶化的腹痛，请就医[见]警告和注意事项]。
与腹泻相关的体积减少
如果患者出现严重腹泻，特别是如果患者还出现容量耗竭症状(低血压和/或晕厥)，指导患者停止使用ZELNORM并联系其医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
自杀意念与行为
向患者、其护理人员及其家属告知ZELNORM可能会增加自杀念头和行为的风险，并建议他们警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头、行为或自残念头的出现。指导患者、护理人员和家属，如果出现任何这些症状，他们应立即停止使用ZELNORM，并向其医疗保健提供者报告相关行为[见]警告和注意事项]。
泌乳
建议妇女在使用ZELNORM治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用]。
政府信息
建议患者在餐前至少30分钟服用ZELNORM剂量和给药方法]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
给大鼠口服180mg /kg/天的膳食剂量(约为AUC推荐剂量的93至111倍)110至124周，Tegaserod没有致癌作用。
在小鼠中，以600 mg/kg/天(大约是基于AUC的推荐剂量的83至110倍)的剂量给药tegaserod 104周可导致小肠粘膜增生和腺癌。在较低剂量(基于AUC的推荐剂量的3至35倍)下没有致癌证据。
对中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL/V79)染色体畸变和正向突变试验、大鼠肝细胞非计划性DNA合成(UDS)试验和小鼠体内微核试验均无遗传毒性。Ames诱变试验的结果是模棱两可的。
研究发现，雄性大鼠口服(膳食)剂量达240 mg/kg/天(约为基于AUC的推荐剂量的57倍)和雌性大鼠口服150 mg/kg/天(约为基于AUC的推荐剂量的42倍)的Tegaserod对生育能力和生殖性能没有影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
在孕妇中使用ZELNORM的病例报告中，现有数据未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局风险。在动物繁殖研究中，观察到母鼠在器官发生和哺乳期间以推荐剂量的71倍剂量给药，大鼠幼崽的存活率下降。当母鼠膳食剂量为推荐剂量的45倍时，观察到大鼠幼崽体重下降和发育标志延迟(见数据）.
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物的数据
在器官发生期间，妊娠大鼠口服达100 mg/kg/天(约为血浆浓度-时间曲线下面积推荐剂量的15倍)或妊娠家兔口服达120 mg/kg/天(约为基于AUC推荐剂量的51倍)的tegaserod未观察到不良发育影响。
对大鼠进行了一项产前和产后发育毒性研究，在器官发生和哺乳期间，大鼠在饮食中摄入高达300 mg/kg/天(根据AUC推荐剂量的71倍)。300 mg/kg/天的剂量组到产后第4天和第21天的存活率为59%，而对照组为95%至99%。当剂量达到150mg /kg/天或更高(基于AUC的推荐剂量的45倍)时，观察到体重下降和发育标志的延迟。75 mg/kg/天(基于AUC的推荐剂量的14倍)未观察到不良反应。
泌乳
风险概述
没有关于母乳中存在tegaserod的数据，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。大鼠乳汁中存在黄芪及其代谢物;tegaserod的奶与血浆浓度比非常高(见数据）.当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。因为母乳喂养的婴儿可能发生严重的反应，包括致瘤性[见]临床前毒理学]，建议哺乳期妇女在使用ZELNORM治疗期间不建议母乳喂养。
数据
口服后，tegaserod及其代谢物在哺乳期大鼠的乳汁中排泄，8小时乳血浓度比为33:1。
儿童使用
ZELNORM在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
ZELNORM不适用于65岁及以上的患者。
肾功能损害
ZELNORM不适用于严重肾功能损害(eGFR < 15 mL/min/1.73 m²)或有严重肾功能障碍的患者结束阶段肾脏疾病[见禁忌症]。在严重的肾损害中，人参代谢物5-甲氧基吲哚-3-羧酸葡糖苷(M29)的Cmax和AUC显著增加[见]临床药理学]。
轻中度肾功能损害(eGFR≥30 mL/min/1.73 m²)患者不建议调整剂量。
肝损伤
ZELNORM是中度或重度肝功能损害患者的禁忌症(Child-Pugh B或C)禁忌症]。
轻度肝功能损害患者无需调整剂量[见]临床药理学]。
临床药理学
作用机制
Tegaserod是一个受体激动剂的5 -羟色胺4型(5-HT4)受体刺激蠕动反射和肠道分泌，抑制发自肺腑的敏感性，增强基础运动活动，并使整个受损的运动正常化胃肠道。
基于体外结合亲和力功能评估，在临床相关的血浆浓度下，tegaserod是一种拮抗剂人类的5-HT2B受体预计它与5-HT1受体的结合最小。Tegaserod对5-HT3或无亲和性多巴胺受体。
其主要代谢物M29在体外对5-HT4受体的亲和力可忽略不计。
在体内的研究表明，泰加塞罗德增强了整个大脑的基础运动活动和正常的受损运动胃肠束。此外，研究表明，tegaserod调节内脏敏感性结直肠动物的腹胀
药效学
心脏电生理学
中心分析的心电图记录了4605名接受ZELNORM 6 mg每日2次或安慰剂治疗的男性和女性患者肠易激综合症-C和其他相关的运动障碍。没有受试者接受tegaserod的绝对QTcF超过480 ms。在接受ZELNORM治疗的7%的患者和接受安慰剂治疗的8%的患者中，观察到QTcF增加了30至60 ms。分别有0.3%和0.2%的受试者QTcF增加超过60 ms。tegaserod对QTcF间期的影响被认为没有临床意义。
血小板聚集
油菜素及其主要代谢物(M29)有增加的潜力血小板聚集体外。在一项体外研究中，在推荐剂量下，tegaserod的浓度高达最大血浆浓度(Cmax)的10倍时，与对照(通过各种激动剂增强)相比，血小板聚集以浓度依赖的方式显著增加了74%(范围为11%至74%)。在另一项体外研究中，浓度达到M29 Cmax的0.6倍时，与对照相比，M29的血小板聚集也增加了5%至16%。体外血小板聚集结果的临床意义尚不清楚。
药物动力学
tegaserod在IBS-C患者中的药代动力学与健康受试者相当。ZELNORM单次剂量为6 mg时，平均(±SD)峰浓度(Cmax)为2.9(±1.1)ng/mL，平均(±SD) AUC为10.5(±4.6)h•ng/mL。Tegaserod在稳定状态下的全身暴露在2毫克至12毫克的剂量范围内按比例增加，每日两次(0.3至2倍的批准推荐剂量)。在批准的推荐剂量后，没有显著的tegaserod积累(~10%)。
吸收
当给空腹受试者时，tegaserod的绝对生物利用度约为10%。tegaserod血浆浓度峰值(Tmax)的中位时间约为1小时(范围为0.7至2小时)。
食物的影响
与禁食条件下相比，当ZELNORM在高脂肪、高脂肪饮食前30分钟给予时，tegaserod AUC降低了40%至65%，Cmax降低了约20%至40%，中位Tmax为0.7小时卡路里膳食(大约150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物500卡路里来自脂肪)。当ZELNORM在餐前30分钟或餐后2.5小时内给药时，血浆浓度相似剂量和给药方法]。
分布
其蛋白结合率约为98%。静注后tegaserod的稳态平均分布体积(±SD)为368±223 L (ZELNORM未被批准用于静脉给药)。
消除
口服给药后tegaserod终末消除半衰期平均为4.6 ~ 8.1小时，静脉给药后平均血浆清除率(±SD)为77±15 L/h。
新陈代谢
黄参通过水解和直接葡萄糖醛酸化代谢。藤菜在胃中水解，随后氧化和结合产生M29代谢物。
排泄
约三分之二的ZELNORM剂量随粪便排出，其余三分之一作为代谢物随尿液排出。
特定的人群
肾脏损害患者
在终末期肾病(肌酐清除率按体表面积(CrCL) < 15 mL/min/1.73 m²归一化)患者中，tegaserod的药代动力学没有变化血液透析。虽然肾功能损害不影响天加草的药代动力学，但其主要代谢物(M29)的药代动力学发生改变，与肾功能正常的健康受试者(CrCL > 80 mL/min/1.73 m²)相比，严重肾功能损害患者(CrCL < 15 mL/min/1.73 m²)M29的Cmax增加一倍，AUC增加10倍[见]禁忌症，具体使用人口]。
肝功能损害患者
在轻度肝功能损害(Child-Pugh A)的受试者中，与肝功能正常的健康受试者相比，平均tegaserod AUC高31%，Cmax高16%。轻度损伤受试者暴露量的增加被认为与临床无关。
在单个中度肝功能损害受试者中，Cmax和AUC分别是健康对照的140%和200%。ZELNORM尚未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究(Child-Pugh B或C)[见]禁忌症，特定人群使用]。
药物相互作用研究
其他药物对泰加塞罗德的影响
奎尼丁
与单独给药ZELNORM相比，600 mg奎尼丁(P-gp抑制剂)和6 mg ZELNORM单剂量联合给药，平均tegaserod AUC(0-12h)和平均Cmax分别增加了50%和44%。多剂量奎尼丁(600 mg每日1次，连用3天)与ZELNORM 6 mg每日2次，连用6天，与单独给药ZELNORM相比，平均tegaserod AUC(0-12h)和Cmax分别增加了71%和63%。
P-gp抑制剂(如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑)可适度增加tegaserod的口服生物利用度。P-gp抑制导致全身暴露增加的临床相关性尚不清楚。
奥美拉唑
服用奥美拉唑20毫克，每日1次，连续4天，随后服用ZELNORM 6毫克，每日2次，第4天，与单独服用ZELNORM相比，平均tegaserod AUC和Cmax分别增加了15%和17%。这种暴露的增加被认为与临床无关。
替加塞罗德对其他药物的影响
tegaserod与ZELNORM单剂量6mg合用时，对下列药物的药代动力学未见临床显著影响:茶碱(CYP1A2底物);右美沙芬(CYP2D6底物)，地高辛(P-gp底物)，华法林(CYP2C9底物)，或口服避孕药(乙炔雌二醇和levonorgestrel）.
地高辛
在ZELNORM后给予地高辛单剂量6毫克，每天两次，连续4天使地高辛的平均Cmax和AUC降低约15%。地高辛暴露的减少被认为与临床无关。
华法令阻凝剂
ZELNORM 6 mg每日2次与华法林共给药7天，对R-或s -华法林的药代动力学没有显著改变凝血酶原时间在健康的受试者中。
口服避孕药
ZELNORM 6mg，每日2次，与0.3 mg炔雌醇和0.125 mg左炔诺孕酮共给药，不影响炔雌醇的稳态(第21天)药代动力学，但使左炔诺孕酮的Cmax和AUC降低了8%。这种暴露量的变化被认为与临床无关。
在体外研究中，药物相互作用的潜力没有得到进一步的临床评价
CYP酶
Tegaserod对CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4无抑制作用，对CYP3A4、CYP2B6无诱导作用。
当tegaserod浓度超过临床相关范围的100倍时，观察到CYP1A2的有限诱导。
M29不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，也不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。
转运蛋白
Tegaserod是BCRP和P-gp的底物，但不是OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K或BSEP的底物。药物转运体数据表明，高浓度的tegaserod可能抑制MATE1, MATE2-K和BCRP。然而，在ZELNORM的临床剂量下，不太可能通过抑制这些转运蛋白而产生显著的体内药物相互作用。
M29是BCRP、P-gp、OAT3和BSEP转运蛋白的底物，但不是OAT1、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K的底物。M29不抑制以下转运蛋白:OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、P-gp和BSEP。
动物毒理学和/或药理学
hERG(人类以太-go-go- go相关基因)通道的抑制作用仅在微摩尔浓度范围内明显，IC50为13微摩尔(约为推荐剂量下人类Cmax的1300倍)。在离体研究中，对离体脉冲传导无影响豚鼠乳头状肌langendorff灌注的离体兔心脏(QT间期)在人体中高达Cmax的1000倍，或人类心房心肌细胞的数量是人体Cmax的10倍。其主要代谢物M29对langendorff灌注离体兔心脏QT无影响，其影响倍数高达人Cmax的323倍。
在麻醉和清醒的狗中，剂量高达基于Cmax推荐剂量的92至134倍的tegaserod不会改变心率，QRS间隔时间，QTc或其他心电图参数。在慢性毒理学在大鼠和狗的研究中，没有发现与治疗相关的心脏变化形态服用剂量高达660倍基于AUC的推荐剂量后。
尽管tegaserod在推荐剂量下有望与人类5-HT2B受体结合，但基于5-HT2B受体拮抗剂的功能证据，似乎没有任何心脏瓣膜损伤的可能性。
对非人类灵长类动物和人类分离的冠状血管和肠系膜血管的研究表明，在大约100倍于人类Cmax的浓度下，血管收缩作用没有出现。的拮抗作用5 -介导的血管收缩通过5-HT1B受体在大鼠胸主动脉用苯肾上腺素或去甲肾上腺素预先收缩的环，tegaserod产生血管松弛，IC50值分别是人类Cmax血浆浓度的6倍和64倍。当浓度达到人体Cmax的1000倍时，没有观察到对主动脉环基底张力的影响。
用麻醉大鼠模型进行宏观和微观测量的研究循环的结肠在美国，十二指肠内给药tegaserod(根据Cmax约为推荐剂量的7倍)对血压、心率或血压无临床相关影响血管电导。
临床研究
女性的结果
对于65岁及以上的IBS-C患者，不建议使用ZELNORM适应症及用量]。
在三项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，2470名女性(平均年龄43岁[范围17 - 89岁];86%白人，10%非裔美国人基线期前至少有3个月IBS-C症状史(包括腹痛、腹胀和便秘)的患者接受ZELNORM 6 mg每日两次或安慰剂治疗。在所有患者中，便秘的特征是以下三种症状中的至少两种，每种症状在3个月内出现的时间大于25%:<3次排便/周，大便坚硬或块状，或排便时紧张。
三个试验的设计包括4周无安慰剂基线期，随后是12周双盲治疗期。研究1和研究2评估了tegaserod 6mg的固定剂量方案，每日两次，而研究3采用剂量滴定设计。
在4周无安慰剂基线期和12周双盲治疗期的每一周，患者都被问及这样一个问题:“请考虑一下你在过去一周对你的IBS的感觉，特别是你的整体健康状况，以及腹部不适、疼痛和排便习惯改变的症状。”与你参加试验前的感觉相比，你如何评价你在过去一周内症状的缓解?”反应变量由以下五类组成:完全缓解，相当缓解，有些缓解，不变或更糟。如果患者在四个星期中的至少两个星期得到相当程度的缓解或完全缓解，或者在四个星期中的每个星期至少有所缓解，则在一个月内将患者分类为应答者。
如上所述，第1个月和第3个月的计算响应率见表3。与安慰剂相比，第1个月的反应率差异大于第3个月。
表3:三个安慰剂对照IBS-C试验的疗效反应者*率
| 研究 | 月1 | 月3 * * | ||||
| 应答者比例(女性) | 应答者比例(女性) | |||||
| ZELNORM 6毫克，每日2次 | 安慰剂 | 差异[95% CI] | ZELNORM 6毫克，每日2次 | 安慰剂 | 差异[95% CI] | |
| 1 | 76/244 | 42/240 | 14% | 95/244 | 66/240 | 11% |
| (31%) | (17%) | (6%, 21%) | (39%) | (28%) | (3%, 20%) | |
| 2 | 265/767 | 164/752 | 13% | 334/767 | 292/752 | 5％ |
| (35%) | (22%) | (8%, 17%) | (44%) | (39%) | (0%, 10%) | |
| 3. | 80/233 | 47/234 | 14% | 100/233 | 88/234 | 5％ |
| (34%) | (20%) | (6%, 22%) | (43%) | (38%) | (-4%, 14%) | |
| *应答者定义为在最后可用的4周内，4周中≥2周完全或相当程度缓解，或4周中≥4周至少有所缓解的患者。 **初步疗效评价。 |
||||||
在年龄小于65岁的女性患者亚组中(研究1、2和3中分别占所有女性患者的90%、97%和91%)，治疗差异在第1个月和第3个月与表3所示的总体结果大致相似。
每周分析相同的疗效变量(即完全缓解、相当缓解、有所缓解、不变、更差)。所有女性患者在第1、4、6、8和12周完全、相当或部分缓解的比例如下图1所示。
图1:在三个安慰剂对照IBS-C试验中，每周有一定程度、相当程度和完全缓解的患者比例
 |
此外，个人腹痛/不适和腹胀的症状每天使用6或7分强度量表进行评估。积极的反应被定义为在量表上至少减少1分。在固定剂量试验的前四周，zelnorm治疗的患者对腹痛/不适的反应比安慰剂治疗的患者多8%至11%。同样，接受zelnorm治疗的患者对腹胀有反应的患者增加了9%至12%。在第3个月时，相应的差异是，腹部疼痛/不适应答者为1%至10%，腹胀应答者为4%至11%。ZELNORM组患者的排便中位数也从基线时的3.8次/周增加到第1个月的6.3次/周和第3个月的6.0次/周，而安慰剂组患者的排便中位数从4.0次/周增加到第1个月的5.1次/周和第3个月的5.5次/周。
男性结果
在两项随机、安慰剂对照、双盲试验中，288名男性参与，ZELNORM和安慰剂在男性亚组的疗效缓解率相似适应症及用法]。
患者信息
ZELNORM™
(ZEL-norm)
口服片剂
关于ZELNORM我应该知道的最重要的信息是什么?
ZELNORM会导致严重的副作用，包括:
在开始服用ZELNORM之前，与您的医疗保健提供者讨论您可能患有主要心血管事件的风险因素。
如果你有心脏病发作、中风、小中风(短暂性脑缺血发作或TIA)或心绞痛(由于心脏缺氧而发生的胸痛)的迹象或症状，立即寻求紧急医疗帮助，包括:
- 胸痛可能会扩散到手臂、颈部、下巴、背部或腹部。
- 出汗的感觉
- 呼吸急促（气促）
- 感觉恶心或呕吐
- 突然麻木或无力，尤指身体的一侧
- 严重头痛或意识不清
- 视力、语言或平衡方面的问题
如果你被告知输送血液到心脏的血管变窄，马上告诉你的医生(冠状动脉疾病）.
- 由于流向肠道的血流量减少而引起的肠道炎症和损伤(缺血性结肠炎)。一些服用ZELNORM的人发生了缺血性结肠炎和其他肠道问题，这些问题是由肠道血流量减少引起的，有时需要住院治疗。如果您有缺血性结肠炎的症状，如口腔出血，请停止服用ZELNORM，并致电您的医疗保健提供者或寻求医疗帮助直肠，带血腹泻，或新的或恶化的胃痛(腹部)。
- 腹泻引起的体液流失腹泻是ZELNORM常见的副作用，有时会很严重。严重的腹泻会导致身体流失过多的水分，低血压，以及晕倒(失去知觉)。一些在使用ZELNORM治疗期间出现严重腹泻的人因体液流失过多而住院。如果你有严重的腹泻，特别是如果你也感到头晕、头晕或昏厥，立即停止服用ZELNORM并打电话给你的医疗保健提供者。
- 自杀的想法和行为。ZELNORM可能会增加自杀想法和行为的风险。你、你的照顾者和你的家人应该监控你的行为变化。如果您有任何新的或恶化的抑郁症状，情绪或行为的异常变化，开始有自杀的想法或行为，或自残的想法，立即停止服用ZELNORM并告诉您的医疗保健提供者。
什么是ZELNORM?
ZELNORM是一种处方药，用于治疗65岁以下的成年妇女肠易激综合症便秘(IBS-C)。
ZELNORM对IBS-C患者是否安全有效尚不清楚。
目前尚不清楚ZELNORM对儿童是否安全有效。
不要服用ZELNORM，如果你:
- 有过心脏病发作、中风、短暂性脑缺血发作或TIA或心绞痛。
- 因肠道血流量减少(缺血性结肠炎)而引起肠道炎症和损伤。
- 有严重的肾脏问题或终末期肾病。
- 有中度或严重的肝脏问题。
- 有肠道阻塞，胆囊问题引起症状，或腹部组织和腹部其他器官之间形成疤痕组织。
- 有或可能有问题肌肉发达的控制消化液流动的阀门(胆汁和胰液)到肠道的第一部分(Oddi括约肌)。
- 对人参过敏。
在服用ZELNORM之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否:
- 目前吸烟。
- 有或曾经有过高血压，或正在服用降血压药物。
- 有或曾经有过高胆固醇水平，或正在服用药物来降低你的血液胆固醇水平。
- Have或Have had糖尿病。
- 腹泻或经常腹泻。
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ZELNORM是否会伤害未出生的婴儿。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚ZELNORM是否会进入母乳。如果你服用ZELNORM，你不应该母乳喂养。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
我应该怎样服用ZELNORM?
- 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用ZELNORM。
- ZELNORM的常用剂量为每日2次，每次1片，口服。
- 至少在饭前30分钟服用ZELNORM。
- 如果你服用了太多的ZELNORM，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。
ZELNORM可能有哪些副作用?
ZELNORM会导致严重的副作用，包括:
- 看到“关于ZELNORM，我应该知道的最重要的信息是什么?”
ZELNORM最常见的副作用是:
- 头疼
- 胃区(腹部)疼痛
- 恶心想吐
- 气体
- 消化不良
- 头晕
这些并不是ZELNORM可能产生的所有副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储ZELNORM?
- 将ZELNORM储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
- 保护ZELNORM不受潮。
将ZELNORM和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于ZELNORM安全有效使用的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有规定的情况下使用ZELNORM。不要给其他人服用ZELNORM，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关ZELNORM的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
ZELNORM的成分是什么?
活性成分:tegaserod
活性成分:胶体硅二氧化物，交叉维酮，甘油三酯，羟丙纤维素和一水乳糖
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
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