Zelapar

描述

ZELAPAR口腔崩解片含有盐酸selegiline，一种左旋乙炔衍生物苯乙胺．盐酸Selegiline的化学描述为:(-)-(R)- n， α-二甲基- n -2-丙基苯乙胺盐酸盐，其结构式为:

它的实验式是C₁₃H₁₇N·HCl，分子量为223.75。盐酸塞来吉兰是一种白色至近乎白色的结晶粉末，可自由溶于水、氯仿和甲醇。

ZELAPAR口腔崩解片可口服给药(不(可吞服)剂量为1.25毫克。每片冻干口腔崩解片含有以下非活性成分:明胶、甘露醇、甘氨酸、阿斯巴甜、柠檬酸、黄色氧化铁和葡萄柚味。

迹象

GAMMAGARD LIQUID适用于2岁以上成人和儿童原发性体液性免疫缺陷(PI)患者的替代治疗。这包括但不限于，常见可变免疫缺陷(CVID)， x连锁无球蛋白血症，先天性无球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合征和严重的联合免疫缺陷。^1、2

GAMMAGARD LIQUID是一种用于改善多灶性运动神经病变(MMN)成人患者肌肉力量和残疾的维持疗法。

剂量和给药方法

剂量

表1:剂量和给药

剂量	初始输注速率	输液速率
通过静脉注射
原发性免疫缺陷
根据临床反应每3 - 4周服用300 - 600毫克/公斤	0.5 mL/kg/hr(0.8毫克/kg/min)，持续30分钟	每30分钟增加一次(如果耐受)至5ml /kg/hr (8mg /kg/min)
多灶性运动神经病
剂量范围0.5 - 2.4克/公斤/月，根据临床反应	0.5 mL/kg/hr(0.8毫克/kg/min)	如果耐受可增加输液速率至5.4 mL/kg/hr(9毫克/kg/min)
皮下管理:
原发性免疫缺陷
初始剂量为先前静脉注射剂量的1.37除以两次静脉注射的周数。	40 kg RW及以上:30ml /位点，20ml /hr/位点。	体重40公斤及以上:30毫升/部位，20至30毫升/小时/部位。
维持剂量根据临床反应和靶IgG谷水平确定	体重低于40公斤:20ml /位点，15ml /小时/位点。	体重低于40公斤:20 mL/位点，15 ~ 20 mL/小时/位点。

PI患者静脉给药剂量调整

根据IgG水平和临床反应调整剂量，因为免疫球蛋白的频率和剂量可能因患者而异。

目前尚无随机对照临床研究来确定静脉注射治疗的最佳血清IgG水平。如果患者漏服了一剂，应尽快补足漏服的剂量，然后根据情况每3或4周恢复原计划的治疗。

在从静脉治疗转为皮下治疗之前，获取患者血清IgG谷值以指导后续剂量调整。在最后一次静脉输注后大约一周开始皮下给药。

MMN静脉给药剂量调整

剂量可能需要调整以达到预期的临床反应。在临床研究中，剂量范围为0.5 ~ 2.4 g/ kg/月(见表1)。在接受GAMMAGARD LIQUID治疗时，临床研究中9%的受试者出现神经失代偿，需要增加剂量。为避免患者肌无力加重，可能需要调整剂量。

皮下给药剂量调整仅适用于PI

根据临床研究结果，在调整剂量以提供相当AUC的情况下，每周皮下治疗期间血清IgG谷水平的预期增加约比先前稳定静脉治疗期间的最后谷水平高281毫克/分升。计算皮下治疗的目标谷IgG水平，在最后一次静脉治疗后获得的IgG谷水平基础上加281 mg /dL。

为指导剂量调整，计算患者皮下治疗时血清目标IgG谷值与IgG谷值的差值。在表2的列中找到这种差异，以及根据患者体重增加(或减少)每周剂量的相应量(mL)。如果测量值与目标谷值之间的差异小于100毫克/分升，则无需调整。然而，在调整剂量时应以患者的临床反应为主要考虑因素。

表2:GAMMAGARD液周剂量变化用于预期的IgG谷值调整*

体重	测量值与目标IgG谷值的差异
	100毫克/分升	200毫克/分升	300毫克/分升	400毫克/分升
10公斤	2毫升	4毫升	6毫升	8毫升
20公斤	4毫升	8毫升	11毫升	15毫升
30公斤	6毫升	11毫升	17毫升	23毫升
40公斤	8毫升	15毫升	23毫升	30毫升
50公斤	9毫升	19毫升	28毫升	38毫升
60公斤	11毫升	23毫升	34毫升	45毫升
70公斤	13毫升	26毫升	40毫升	53毫升
80公斤	15毫升	30毫升	45毫升	60毫升
90公斤	17毫升	34毫升	51毫升	68毫升
100公斤	19毫升	38毫升	57毫升	75毫升
110公斤	21毫升	42毫升	62毫升	83毫升
120公斤	23毫升	45毫升	68毫升	91毫升
130公斤	25毫升	49毫升	74毫升	98毫升
140公斤	26毫升	53毫升	79毫升	106毫升
*采用线性近似的nomogram方法，斜率为5.3 kg/dL。

例1:体重为80 kg的患者，测得IgG谷值为800毫克/分升，目标谷值为1000毫克/分升。期望的目标谷水平差为200毫克/分升(1000毫克/分升减去800毫克/分升)。每周GAMMAGARD LIQUID的剂量应增加30 mL (3.0 gm)。

例2:体重为60 kg的患者，测得IgG谷值为1000毫克/分升，目标谷值为800毫克/分升。期望的目标谷水平差是200毫克/分升(800毫克/分升减去1000毫克/分升)。GAMMAGARD LIQUID的周剂量应减少23 mL (2.3 gm)。

麻疹暴露剂量调整

如果患者曾暴露于麻疹，则应在暴露后6天内尽快给予额外剂量的GAMMAGARD液。400 mg/kg剂量应使麻疹抗体血清水平> 240 mIU/mL至少维持两周。

如果患者将来有麻疹暴露的危险，并且每3-4周接受的剂量低于530毫克/公斤，则剂量应增加到至少530毫克/公斤。这将在注射后至少22天内提供240 mIU/mL的麻疹抗体血清水平。

准备和处理

• 给药前目视检查药品是否有颗粒物质和变色。GAMMAGARD LIQUID为透明或微乳白色，无色或淡黄色溶液。如果溶液混浊，混浊或含有颗粒，请勿使用。
• GAMMAGARD液体瓶仅供一次性使用。任何已进入的小瓶都应立即使用。部分用过的小瓶应丢弃。GAMMAGARD LIQUID不含防腐剂。
• 让冷藏产品在使用前达到室温。不要用微波炉。
• 不要摇晃。
• 请勿与其他产品混合使用。
• 不要使用生理盐水作为稀释剂。如果需要稀释，应使用5%葡萄糖水溶液(D5W)作为稀释剂。
• 输液管可以用生理盐水冲洗。内联过滤器是可选的。
• 在收件人的记录中记录产品的名称和批号。

政府

静脉注射

表3:静脉给药的输注速率

	π	MMN
最初的	0.5 mL/kg/hr(0.8毫克/kg/min)，持续30分钟	以0.5mL/kg/h (0.8 mg /kg/min)开始增加输注速率
后续	每30分钟增加一次(如果耐受)至5ml /kg/hr (8mg /kg/min)	如果耐受，可增加至最大速率5.4 mL/kg /hr(9毫克/kg/min)

在输液过程中监测患者生命体征。某些不良反应，如头痛、脸红、脉搏和血压的变化可能与输注速率有关。如果发生不良反应，减慢或停止输注。如果症状迅速消退，可以以较低的速率恢复输液，而不会导致症状复发。

第一次接受免疫球蛋白的患者，在更换品牌或自上次输注以来间隔时间较长时，可能更容易发生不良反应。²在这种情况下，以较低的输注速率开始，并随着耐受性逐渐增加。

确保预先存在肾功能不全的患者没有衰竭。对于65岁以上或判断有肾功能障碍或血栓事件风险的患者，以可行的最小输注速率给予GAMMAGARD LIQUID。在这种情况下，最大剂量应小于3.3毫克/千克/分钟(<2mL/千克/小时);如果肾功能恶化，可考虑停药警告和注意事项和特定人群使用]。

皮下For PI

表4:皮下给药的输注速率

	体重40公斤及以上	体重不超过40公斤
最初的	30ml /位点，速率为20ml /hr/位点	20ml /位点，速率为15ml /hr/位点
维护	30ml /位点，速率为20 ~ 30ml /小时/位点	20ml /位点，速率为15 ~ 20ml /小时/位点

注射部位的选择

建议皮下输注GAMMAGARD液体的部位为腹部、大腿、上臂或下背部。输液部位应至少相隔两英寸，避免骨头突出。每周轮换站点。

每个站点的容量

每周剂量(mL)应根据上述患者体重除以30或20，以确定所需的部位数量。通过使用多针给药装置，可以方便地在多个部位同时皮下输注。

40公斤及以上(88磅)患者的输注速率

如果使用多个位点，则泵上设置的速率应该是每个位点的速率乘以位点的数量(例如，30 mL x 4个位点= 120 mL/hr)。同时注射位点的数量应限制在8个，或最大注射速率为240 mL/hr。

40公斤(88磅)以下患者的输注率

如果使用多个位点，则泵上设置的速率应该是每个位点的速率乘以位点的数量(例如，20 mL x 3个位点= 60 mL/hr)。同时注射位点的数量应限制在8个，或最大注射速率为160 mL/hr。

皮下给药说明

指导患者遵守以下程序:

1.无菌技术在制备和输注GAMMAGARD液时使用无菌技术。

2.〇组装用品建立一个干净的工作区域，并收集所有皮下输液所需的用品:GAMMAGARD液体瓶，辅助用品，利器容器和泵。如果已将GAMMAGARD LIQUID倒入袋中或注射器中，请跳到步骤5。

3.〇产品准备从小瓶上取下保护帽，露出小瓶的中心。用酒精垫擦拭瓶塞，然后晾干。

4.从小瓶中取出GAMMAGARD液体将无菌注射器连接到针头上，并向注射器桶中吸入与要抽出的产品量相等的空气。将空气注入瓶中，取出所需体积的GAMMAGARD液体。如果需要多瓶才能达到所需剂量，请重复此步骤。

5.准备好输液泵和输液管如果需要，请按照制造商的说明准备泵和管理管。一定要给泵油管充气，确保油管和针头内没有空气残留。

6.选择注射部位-根据总剂量的体积选择注射部位的数量。(见剂量和给药方法]查询建议的最大容量和费率。可能的输注部位包括手臂背部、腹部、大腿和下背部(见下图)。确保站点之间至少间隔2英寸;避免骨头突出。

7.清洗输液部位-用消毒皮肤制剂(如酒精垫)从注射部位中心向外做圆周运动清洁注射部位。晾干。

8.插针——选择正确的针头长度，以确保GAMMAGARD液体被输送到皮下间隙。抓住皮肤并用两根手指捏住至少一英寸的皮肤。将针以90度角插入皮下组织。固定好针。

9.检查针的位置是否正确在开始输注之前，检查每根针的正确位置，以确保血管没有被刺穿。轻轻拉回所附的注射器柱塞，并监测针头是否有任何血液回流。如果看到有血，取出并丢弃针套。在不同的注射部位重复启动和针头插入步骤，使用新的针组。

10.把针固定在皮肤上用无菌保护性敷料将针头固定在原位。

11.开始注射GAMMAGARD液体按照制造商的说明打开泵。

12.〇记录注射过程从GAMMAGARD LIQUID小瓶上取下带有产品批号和有效期的可撕标签，并放在治疗日志/日志中，以跟踪使用的产品批号。通过记录时间、日期、剂量、产品标签和每次注射后的任何反应，保持治疗日记/日志的更新。

13.拆卸针套-输液完成后，取下针套，在针头插入处轻轻按压一小片纱布，并用保护性敷料覆盖。按照当地规定丢弃任何未使用的溶液和一次性耗材;

如何提供

剂型及剂量

GAMMAGARD LIQUID是一种含有10% IgG(100毫克/毫升)的水溶液。

储存和处理

商标的液体在一次性使用的瓶子中含有标记量的功能活性IgG。本产品的包装不是用天然胶乳制成的。

以下是GAMMAGARD LIQUID的介绍:

NDC数量	体积	克蛋白质
0944-2700-02	10毫升	1.0
0944-2700-03	25毫升	2.5
0944-2700-04	50毫升	5.0
0944-2700-05	100毫升	10.0
0944-2700-06	200毫升	20.0
0944-2700-07	300毫升	30.0

• 不要冻住。
• 将GAMMAGARD液体储存在冰箱或室温下。
• 制冷:2°至8°C[36°至46°F]长达36个月。
• 室内温度:温度可达25°C[77°F]，最长可达24个月。
• 两种储存条件的有效期都印在外盒和小瓶标签上。
• 请勿超过适用的有效期使用。

参考文献

1.Orange JS, hosny EM, Weiler CR, Ballow M, Berger M, Bonilla FA, Buckley R, Chinen J, El-Gamal Y, Mazer BD, Nelson Jr. RP, Patel DD, Secord E, Sorenson RU, Wasserman RL, Cunningham-Rundles C，静脉注射免疫球蛋白在人类疾病中的应用:美国过敏、哮喘和免疫学学会初级免疫缺陷委员会成员的证据综述。变态反应临床免疫杂志2006;117: S525-53。

2.Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM，等。原发性免疫缺陷诊断和治疗的实践参数。Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94(增刊):s1 - 63。

Baxalta US Inc.， Lexington, MA 02421 USA，美国许可证号2020,GLQ352。修订日期:2021年3月

副作用

静脉注射:在临床研究中，静脉注射治疗中出现的严重不良反应是无菌性脑膜炎。PI最常见的不良反应(≥5%的受试者观察到)是头痛、疲劳、发热、恶心、寒战、僵硬、四肢疼痛、腹泻、偏头痛、头晕、呕吐、咳嗽、荨麻疹、哮喘、咽部疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、周围水肿、瘙痒和心脏杂音。

皮下治疗:临床研究中未见严重不良反应。在皮下治疗期间最常见的不良反应(≥5%的PI受试者观察到)是输液部位(局部)事件、头痛、疲劳、心率加快、发热、上腹痛、恶心、呕吐、哮喘、血压收缩压升高、腹泻、耳痛、口疮性口炎、偏头痛、口咽痛和四肢疼痛。

MMN:临床研究中MMN的严重不良反应为肺栓塞和视力模糊。MMN最常见的不良反应(≥5%的受试者观察到)是头痛、胸部不适、肌肉痉挛、肌肉无力、恶心、口咽痛和四肢疼痛。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率．

PI:静脉给药

在61例受试者中评价了GAMMAGARD液体静脉滴注的安全性。

8例不良反应严重者15例。其中，一名受试者的两次无菌性脑膜炎发作被认为可能与输注GAMMAGARD液体有关。

有400例非严重不良反应。其中，217人被评为轻度(短暂的不适，自发或最少的干预消退)，164人被评为中度(有限的功能损伤，自发或最少的干预消退，无后遗症)，19人被评为重度(明显的功能损伤或可导致暂时无法恢复正常生活模式;需要长期干预或导致后遗症)。所有严重的非严重不良经历都是短暂的，没有导致住院，并且没有并发症。一名受试者因非严重不良经历(丘疹)退出研究。

不良反应频次≥5%(定义为输液期间或72小时内发生的不良事件或研究期间发生的任何因果相关事件)见表5。

表5:不良反应发生率≥5%

事件	N (%) 注入(N = 1812)	按学科分类N (%) (N = 61)
头疼	94例(5.2%)	29 (47.5%)
乏力	33 (1.8%)	14 (23.0%)
发热	28 (1.5%)	17 (27.9%)
恶心想吐	17 (0.9%)	11 (18.0%)
发冷	14 (0.8%)	8 (13.1%)
严格	14 (0.8%)	8 (13.1%)
四肢疼痛	13 (0.7%)	7 (11.5%)
腹泻	12 (0.7%)	9 (14.8%)
偏头痛	12 (0.7%)	4 (6.6%)
头晕	11 (0.6%)	8 (13.1%)
呕吐	11 (0.6%)	9 (14.8%)
咳嗽	9 (0.5%)	8 (13.1%)
荨麻疹	9 (0.5%)	5 (8.2%)
哮喘	7 (0.4%)	6 (9.8%)
Pharyngolaryngeal疼痛	7 (0.4%)	5 (8.2%)
皮疹	6 (0.3%)	4 (6.6%)
关节痛	5 (0.3%)	4 (6.6%)
肌痛	5 (0.3%)	5 (8.2%)
水肿外围	5 (0.3%)	5 (8.2%)
瘙痒	5 (0.3%)	4 (6.6%)
心脏杂音	4 (0.2%)	4 (6.6%)

4项涉及106名受试者(共854次输注)的短期临床研究的汇总分析显示，GAMMAGARD LIQUID的安全性没有差异。这些短期研究旨在稳定免疫球蛋白治疗或作为安全性随访研究。它们不是用来研究GAMMAGARD液体的安全性、有效性和耐受性的。在研究期间未报告其他不良反应。

皮:皮下给药

对47例受试者进行了皮下输注GAMMAGARD液的安全性评价。

不良反应频次≥5%(定义为输液期间或72小时内发生的不良事件或研究期间发生的任何因果相关事件)见表6。

表6:不良反应发生率≥5%

事件	N (%) 注入(N = 2294)		按学科分类N (%) (N = 47科目)
输液部位(局部)事件	55 (2.4%)		21 (44.7%)
头疼	31 (1.4%)		19 (40.4%)
乏力	11 (0.5%)		7 (14.9%)
心率增加	11 (0.5%)		3 (6.4%)
发热	11 (0.5%)		9 (19.1%)
腹部疼痛	9 (0.4%)		5 (10.6%)
恶心想吐	7 (0.3%)		3 (6.4%)
呕吐	7 (0.3%)		5 (10.6%)
哮喘	6 (0.3%)		4 (8.5%)
收缩压升高	6 (0.3%)		3 (6.4%)
腹泻	5 (0.2%)		3 (6.4%)
耳朵疼痛	4 (0.2%)		3 (6.4%)
口疮的性口炎	3 (0.1%)		3 (6.4%)
偏头痛	3 (0.1%)		3 (6.4%)
口咽痛	3 (0.1%)		3 (6.4%)
四肢疼痛	3 (0.1%)		3 (6.4%)

在348例非严重不良反应中，228例为轻度(一过性不适，可自行消退或干预最少)，112例为中度(有限的功能损害，可自行消退或干预最少，无后遗症)，8例为严重(明显的功能损害或可导致暂时无法恢复正常生活模式;需要长期干预或导致后遗症)。这两种严重的不良反应都不需要住院治疗或导致后遗症。

局部不良反应

据报道，局部不良反应为轻度(一过性不适，可自发或最少干预即可消退)，包括皮疹、红斑、水肿、出血和刺激。报告的局部不良反应为轻度或中度(有限的功能损害，自发消退或最少的干预，无后遗症)，包括疼痛、血肿、瘙痒和肿胀。

一名受试者在接受GAMMAGARD液体皮下输注10次治疗(2.5个月)后，因疲劳和不适增加而退出研究。

皮下治疗期间局部不良反应(不包括感染)的总发生率为每次输注2.4%。首次皮下注射的受试者，局部不良反应(N=1757次输注)发生率为2.8%(轻度2.2%，中度0.6%，无严重不良反应)。皮下输液组(537例)局部不良反应发生率为1.1%(1.1%为轻度，无中度和重度不良反应)。

在调整所有皮下剂量后，只有一名受试者未达到方案允许的一次或多次输注的最大速率，体重低于40 kg时为20 mL/部位/小时，体重超过40 kg时为30 mL/小时。总体而言，70%(44名受试者中的31名)的受试者在所有输注中选择了最高的比率。没有受试者因不良反应而限制输液速度。每周滴注时间中位数为1.2小时(范围:0.8-2.3小时)。在泵上设置的速率是每个站点的速率乘以站点的数量，没有最大值。

在皮下治疗期间，99.8%的输注没有因耐受性原因而减少、中断或停止。在所有年龄组中，从静脉注射转为皮下注射后立即出现局部不良反应(不包括感染)的受试者比例最高。从静脉治疗转为皮下治疗后，每次输注的局部不良反应率为4.9%(29/595)，到研究结束时降至1.5%(8/538)，在研究扩展期间降至1.1%(10/893)。在随后的皮下输液中，局部不良反应有所减少。

8名(17%)受试者在第一次输注时出现局部不良反应，但在随后的输注中减少到1名(2.2%)，在皮下治疗的第一年从0到4名(8.7%)不等。从第53周到第68周研究结束，没有受试者报告局部不良反应。

对10名接受皮下注射GAMMAGARD LIQUID(共218次输注)治疗的受试者进行的短期随访安全性研究分析显示，在安全性方面没有差异。随访安全性研究不是为了研究GAMMAGARD LIQUID的安全性、有效性和耐受性，在研究期间没有报告其他不良反应。

静脉注射

在44例MMN患者中，共接受983次输注，评估了GAMMAGARD LIQUID的安全性。发生了肺栓塞和视力模糊两个严重不良反应。

在研究中，317例非严重不良反应中，176例被认为是ARs。其中，126例为轻度(短暂性不适，自发或最少干预即可消退)，37例为中度(有限的功能损伤，自发或最少干预即可消退，无后遗症)，13例为重度(明显的功能损伤或可导致暂时无法恢复正常生活模式;需要长期干预或导致后遗症)。

不良反应发生率≥5%(定义为输液期间或72小时内发生的不良事件或研究期间发生的任何因果相关事件)见表7。

表7:不良反应发生在≥5%的MMN受试者

事件	商标的液体		安慰剂
	通过注入 N (%) (N=983次)	按主题 N (%) (N=44名受试者)	通过注入 N (%) (N=129次)	按主题 N (%) (N=43名受试者)
头疼	28 (2.85%)	14 (31.82%)	3 (2.33%)	2 (4.65%)
胸部不适	3 (0.31%)	3 (6.82%)	0 (0.00%)	0 (0.00%)
肌肉痉挛	3 (0.31%)	3 (6.82%)	0 (0.00%)	0 (0.00%)
肌肉无力	4 (0.41%)	3 (6.82%)	1 (0.78%)	1 (2.33%)
恶心想吐	28 (2.85%)	3 (6.82%)	2 (1.55%)	1 (2.33%)
口咽痛	4 (0.41%)	3 (6.82%)	0 (0.00%)	0 (0.00%)
四肢疼痛	4 (0.41%)	3 (6.82%)	1 (0.78%)	1 (2.33%)

上市后经验

由于不良反应的上市后报告是自愿的，并且来自不确定规模的人群，因此并不总是可能可靠地估计这些反应的频率或建立与产品暴露的因果关系。

静脉不良反应

血液和淋巴系统疾病:溶血

免疫系统紊乱:过敏性休克

神经系统紊乱:脑血管意外，短暂性脑缺血发作，震颤

心脏疾病:心肌梗死

血管疾病:深静脉血栓，低血压

呼吸、胸部和纵隔疾病:肺栓塞，肺水肿

皮肤及皮下组织疾病:多汗

一般疾病和管理现场情况:胸部疼痛

调查:库姆斯直接试验阳性，血氧饱和度下降

受伤、中毒及手术并发症:输血相关的急性肺损伤

皮下不良反应

免疫系统紊乱:高度敏感

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛

一般疾病和管理现场情况:发冷

除了上面列出的不良反应外，静脉注射免疫球蛋白产品还发现了以下反应:

肾脏和泌尿系统疾病:渗透性肾病

呼吸、胸部和纵隔疾病:紫绀，低氧血症，支气管痉挛，呼吸暂停，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

皮肤:大疱性皮炎，表皮松解，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征

血管疾病:心脏骤停，血管衰竭

神经系统紊乱:昏迷，癫痫，失去意识

血液和淋巴系统疾病:全血细胞减少症

胃肠道:肝脏功能障碍

使用另一种免疫球蛋白产品皮下注射已发现并报告了下列不良反应:

免疫系统紊乱:过敏反应

神经系统紊乱:感觉异常、震颤

心脏疾病:心动过速

血管疾病:低血压

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难、喉痉挛

一般疾病和管理现场情况:胸部不适，注射部位反应(包括硬化、发热)

药物的相互作用

抗体的被动转移可能暂时损害对流行性腮腺炎、风疹和水痘等减毒活疫苗的免疫反应长达6个月，对麻疹(风疹)的免疫反应长达一年或更长时间。告知免疫医师最近使用GAMMAGARD液体的治疗，以便采取适当的预防措施患者咨询信息]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

高血压

药物的相互作用和临床药理学]。

高血压反应与摄入含有酪胺的食物有关，甚至在服用推荐每日剂量的吞咽selegiline的患者中也有报道，该剂量通常被认为对MAOB有选择性。

酪胺对血压反应的敏感性似乎从每天服用5mg ZELAPAR开始增加[见]药物的相互作用]。

高血压反应的报告发生在摄入含有酪胺的消耗品(即食物或饮料)同时以推荐剂量(被认为对MAOB具有相对选择性的剂量)吞咽selegiline的患者中。

目前还没有确定ZELAPAR在每日2.5毫克以上剂量下的安全使用，而不限制饮食中的酪胺。

临床药理学]。

据报道，当服用推荐剂量的塞来吉兰和一种拟交感神经药物(麻黄碱)时，高血压不受控制。

在开始ZELAPAR后，监测患者是否有新发高血压或未得到充分控制的高血压加重。

5 -羟色胺综合征

血清素综合征是一种潜在的严重疾病，可能导致死亡。典型的临床体征和症状包括行为和认知/精神状态改变(如精神错乱、轻躁、幻觉、躁动、谵妄、头痛和昏迷)、自主神经效应(如晕厥、寒战、出汗、高热/高热、高血压、低血压、心动过速、恶心、腹泻)和躯体效应(如肌肉强直、肌阵挛、肌肉抽搐、阵挛表现的反射亢进和震颤)。

在上市后期间，在与ZELAPAR同时服用抗抑郁药的患者中，已报告了致死性和非致死性血清素综合征病例[见]禁忌症和药物的相互作用]。

ZELAPAR的临床研究不允许与ZELAPAR同时使用任何选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀-百忧解、氟伏沙明-卢伏、帕罗西汀-帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛- effexor或奈法唑酮- serzone)或任何非选择性5 -羟色胺再摄取抑制抗抑郁药物(除非是为了有效睡眠而在夜间低剂量服用)。

由于导致这些反应的机制尚不完全清楚，因此应避免ZELAPAR与任何抗抑郁药联合使用。停止ZELAPAR和开始使用SSRI、SNRI、三环、四环或三唑吡啶类抗抑郁药之间至少间隔14天。在服用半衰期较长的抗抑郁药(如氟西汀及其活性代谢物)的患者中，在停用氟西汀和开始使用ZELAPAR之间至少间隔5周(可能更长，特别是长期服用氟西汀和/或剂量较高的情况下)[见]药物的相互作用]。

在日常生活活动中入睡和嗜睡

据报道，接受ZELAPAR或其他增加多巴胺能张力药物治疗的帕金森病患者在从事日常生活活动(包括驾驶机动车)时入睡，这有时会导致事故。虽然这些患者中有许多人报告嗜睡，但有些人没有察觉到警告信号，例如过度嗜睡，并认为他们在事件发生前立即警觉起来。其中一些事件迟至治疗开始一年后才有报告。

据报道，在从事日常生活活动时入睡总是发生在预先存在嗜睡的情况下，尽管患者可能没有这样的病史。由于这个原因，开处方者应该重新评估患者的困倦或嗜睡，特别是因为一些事件发生在治疗开始后很长一段时间。

接受ZELAPAR治疗的患者可能出现嗜睡。老年患者(≥65岁)与接受ZELAPAR治疗的非老年患者相比，嗜睡的风险增加。开处方者也应该意识到，患者可能不承认困倦或困倦，直到直接询问困倦或困倦在特定活动。在使用ZELAPAR治疗期间，应建议患者在驾驶、操作机器或在高处工作时谨慎行事。在ZELAPAR治疗期间，已经经历嗜睡和/或突发性睡眠发作的患者不应参加这些活动。

在开始使用ZELAPAR治疗之前，应告知患者发生困倦的可能性，并明确询问可能增加这种风险的因素，如伴随的镇静药物和睡眠障碍的存在。如果患者在需要积极参与的活动(如交谈、进食等)中出现白天嗜睡或入睡发作，通常应停用ZELAPAR。如果决定继续使用ZELAPAR，应建议患者不要开车并避免其他潜在的危险活动。目前还没有足够的信息来确定减少剂量是否会消除在从事日常生活活动时入睡的发作。

低血压/直立性低血压

在两项对照试验中，对12周研究期间不同时间的直立性(仰卧和站立)血压的评估显示，ZELAPAR治疗的直立性低血压(收缩压下降>20 mm Hg和/或舒张压下降>10 mm Hg)的频率高于安慰剂治疗。服用ZELAPAR的患者最有可能在8周(开始2.5 mg ZELAPAR后2周)出现收缩压和舒张压下降。当时，收缩期直立性低血压的发生率在zelapar治疗的患者中约为21%，在安慰剂治疗的患者中为9%。zelapar治疗组舒张性直立性低血压的发生率约为12%，安慰剂治疗组约为4%。因此，将ZELAPAR日剂量从1.25 mg增加到2.5 mg后，直立性低血压的风险可能会增加。

老年患者(≥65岁)直立性低血压的发生率高于非老年患者。在老年患者中，约3%的zelapar治疗患者发生了直立性低血压，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。

运动障碍

ZELAPAR可能增强左旋多巴的多巴胺能副作用，并可能导致运动障碍或加剧先前存在的运动障碍。在对照试验中，zelapar治疗患者的运动障碍发生率为6%，安慰剂治疗患者的运动障碍发生率为3%。减少左旋多巴的剂量可以减轻运动障碍。ZELAPAR组运动障碍导致研究中断的发生率高于安慰剂组。

幻觉/ Psychotic-Like行为

在对照试验中，4%接受zelapar治疗的患者出现幻觉，2%接受安慰剂治疗的患者出现幻觉。幻觉导致约1%的zelapar治疗患者停药和过早退出临床试验，而安慰剂组没有患者出现幻觉。

上市后报告表明，患者在ZELAPAR治疗期间或开始或增加ZELAPAR剂量后，可能会出现新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能是严重的，包括精神病样行为。其他用于改善帕金森氏症症状的药物对思维和行为也有类似的影响。这种异常的思维和行为可以由一种或多种表现组成，包括偏执观念、妄想、幻觉、混乱、精神病样行为、定向障碍、攻击行为、躁动和谵妄。

有严重精神障碍的患者通常不应使用ZELAPAR治疗，因为有加重精神病的风险。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森病的症状，并可能降低ZELAPAR的有效性[见]药物的相互作用]。

冲动控制/强迫行为

病例报告显示，患者在服用一种或多种药物(包括ZELAPAR)时，可能会出现强烈的赌博冲动、性冲动增加、花钱冲动强烈、暴饮暴食和/或其他强烈冲动，并且无法控制这些冲动，这些药物可以增加中枢多巴胺能张力，通常用于治疗帕金森病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当剂量减少或停止用药时，这些冲动已经停止。因为患者可能没有意识到这些行为是异常的，所以对于开处方者来说，在接受ZELAPAR治疗期间，明确询问患者或其护理人员有关新的或增加的赌博冲动、性冲动、不受控制的消费、暴饮暴食或其他冲动的发展是很重要的。如果患者在服用ZELAPAR时出现这种冲动，医生应考虑减少剂量或停药。

紧急高热和神志不清

尽管ZELAPAR在临床开发项目中未被报道，但有一种类似于抗精神病药恶性综合征的症状(以体温升高、肌肉僵硬、意识改变和自主神经不稳定为特征)，没有其他明显的病因，已被报道与抗帕金森治疗的快速减量、停药或改变有关。

刺激口腔黏膜

在对照临床试验中，定期对舌和口腔黏膜进行检查。在研究结束时，zelapar治疗的患者在基线时没有类似异常的患者中出现轻度口咽异常(例如，吞咽疼痛、口腔疼痛、局部局部发红、多灶发红、水肿和/或溃疡)的频率为10%，而安慰剂治疗的患者为3%。

苯丙酮尿患者的风险

苯丙氨酸可能对苯丙酮尿症(PKU)患者有害。ZELAPAR含有苯丙氨酸，是阿斯巴甜的一种成分。每片ZELAPAR 1.25毫克含有1.25毫克苯丙氨酸。服用2.5 mg剂量ZELAPAR的患者将接受2.5 mg苯丙氨酸治疗。在给PKU患者开ZELAPAR处方之前，考虑所有来源的苯丙氨酸的每日总用量，包括ZELAPAR。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

ZELAPAR没有口服selegiline的致癌性研究。

斯来吉兰的致癌性研究尚未通过口腔途径进行。

诱变

斯来吉兰在在体外细菌反向突变(Ames)试验在活的有机体内微核测定。在在体外在哺乳动物细胞的染色体畸变试验中，在没有代谢激活的情况下，selegiline是阴性的，但在有代谢激活的情况下，selegiline是致裂性的。

生育能力受损

当雄性大鼠(5、10和40 mg/kg/天)和雌性大鼠(1、5和25 mg/kg/天)在交配前和交配期间以及雌性大鼠持续到妊娠第7天时口服selegiline时，观察到在最高剂量下植入数量减少。在男性中，在测试的最高剂量下观察到精子数量和密度的减少。对大鼠生殖功能损害的无效应剂量(雄性10毫克/千克/天，雌性5毫克/千克/天)大约是人类最大推荐剂量2.5毫克/天的40倍(雄性)和20倍(雌性)²的基础上。

没有生育研究进行了使用颊途径的司来吉兰。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚无关于孕妇使用ZELAPAR的发育风险的充分数据。在动物研究中，怀孕期间服用比临床使用剂量更大的selegiline与发育毒性(降低胚胎和产后后代的生长和存活)相关。

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。在指定人群中主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。

数据

动物的数据

在整个器官发生期间，大鼠口服selegiline(5、10和40 mg/kg/天)，观察到中剂量和高剂量的胎儿体重下降。大鼠胚胎发育毒性的无效应剂量(5mg /kg/天)大约是人最大推荐剂量(MRHD)的20倍，即每mg/m 2.5 mg/天²的基础上。

在整个器官发生期间，兔口服selegiline(5、30和60 mg/kg/天)，在最高剂量下观察到胚胎死亡，在中、高剂量下观察到胎儿体重减轻。兔胚胎发育毒性的无效应剂量(5mg /kg/天)约为MRHD的40倍²的基础上。

在妊娠和哺乳期口服selegiline(0.3、1和10 mg/kg/天)的大鼠，在最高剂量下观察到后代存活率和体重下降。产前和产后发育毒性的无效应剂量(1mg /kg/天)大约是MRHD的4倍²的基础上。

泌乳

风险概述

目前还没有关于人乳中存在斯来吉兰或其代谢物、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。在大鼠乳汁中检测到的舍来吉兰及其代谢物含量高于母体血浆。

由于服用ZELAPAR的母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，包括可能发生高血压反应，建议妇女在使用ZELAPAR治疗期间和最终剂量后7天内不建议母乳喂养。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

老年患者(≥65岁)的总体不良反应发生率高于非老年患者(<65岁)。临床研究没有包括足够数量的75岁以上的老年受试者，以确定他们对ZELAPAR的反应是否不同。

分析各组不良反应发生率，计算并比较各治疗的相对危险度(ZELAPAR % /安慰剂%)。老年患者使用ZELAPAR治疗高血压、直立性/体位性低血压的相对风险比非老年患者高2倍以上[见]警告和注意事项]。通过测量血压发生体位性低血压的老年患者也高于非老年患者。在老年患者中，通过仰卧和站立血液测量确定的直立性低血压发生率的治疗差异为3%。

肝损伤

轻度至中度肝功能损害(Child-Pugh评分5至9)的患者可能需要根据临床反应减少ZELAPAR的剂量(从每天2.5至1.25 mg)。严重肝功能损害(Child-Pugh评分>9)的患者不推荐使用ZELAPAR剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

轻度至中度肾功能损害患者(肌酐清除率[CLcr] 30 ~ 89 mL/min)不需要调整ZELAPAR的剂量。严重肾功能损害患者和终末期肾病患者(CLcr <30 mL/min)不推荐使用ZELAPAR剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

静脉注射时，过量使用GAMMAGARD LIQUID可能导致液体超载和高粘度。有液体超载和高粘度并发症风险的患者包括老年患者和有心脏或肾脏损害的患者。

禁忌症

免疫球蛋白过敏反应

对人免疫球蛋白有过敏史或严重全身性超敏反应史的患者禁用本品。

有过敏史的IgA敏感患者

GAMMAGARD LIQUID禁忌症IgA缺乏患者的抗体IgA和过敏史。静脉使用GAMMAGARD液体有过敏反应的报道，理论上皮下给药后也可能发生过敏反应警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

GAMMAGARD LIQUID提供广谱的调理和中和抗多种细菌和病毒剂的IgG抗体。GAMMAGARD LIQUID还含有一系列能够与免疫系统细胞相互作用并改变其活性的抗体，以及能够与红细胞等细胞发生反应的抗体。这些抗体的作用和IgG在GAMMAGARD液中的作用机制尚未完全阐明。

药物动力学

PI:静脉给药

静脉输注后，IGIV产品呈双相衰减曲线。初始(α)期的特点是血清IgG在输注后立即达到峰值，随后由于血浆和血管外液体室之间的平衡而迅速衰减。第二阶段(β)的特点是衰变速度较慢且恒定。通常引用的“正常”半衰期为18至25天，这是基于将微量放射性标记的IgG注射到健康人体内的研究。当放射性标记的IgG注射到低γ球蛋白血症或无γ球蛋白血症患者时，观察到高度变化的半衰期，从12天到40天不等。在其他放射性标记的研究中，血清中IgG的高浓度和与发热和感染相关的高代谢被认为与IgG半衰期缩短相吻合。

相比之下，免疫缺陷患者的药代动力学研究是基于输注大量免疫球蛋白后IgG浓度的下降。在这些研究中，研究人员一致报告半衰期延长了26至35天。根据进入研究前使用的方案，每3或4周静脉注射一次GAMMAGARD LIQUID的原发性体液性免疫缺陷患者(N=61)，通过第四次输注后的总IgG水平来确定GAMMAGARD LIQUID的药代动力学参数。其中，57例有足够的药代动力学数据纳入数据集。每位受试者的体重调整剂量中位数为455毫克/公斤/4周，范围为262至710。

药代动力学参数见表9。

表9:57例受试者静脉药代动力学参数汇总

参数	中位数	95%置信区间
IgG剂量(毫克/千克/4周)	455	范围:262 - 710
半衰期(T½天)	35	(31.42)
AUC0-21d (milligram-days / dL)	29139	(27494。30490)
(峰值，毫克/分升)	2050	(1980.2200)
Cmin(槽，毫克/分升)	1030	(939.1110)
增量恢复(毫克/分升)/(毫克/公斤)	2.3	(2.2。2.6)
缩写:AUC=曲线下面积 Cmax =最大浓度 最小浓度

IgG谷值中位数维持在960 ~ 1120毫克/分升之间。这些给药方案维持血清IgG水平，通常被认为足以预防细菌感染。GAMMAGARD LIQUID的消除半衰期(35天)与其他IGIV产品相似。

皮:皮下给药

在一项临床研究中，对12岁及以上原发性免疫缺陷(PI)患者皮下给药的GAMMAGARD LIQUID的药代动力学(PK)参数进行了评估临床研究]。

受试者静脉注射GAMMAGARD液体12周，然后改为每周皮下注射GAMMAGARD液体。最初，所有受试者接受至少12周的皮下剂量治疗，皮下剂量为静脉注射剂量的130%。对前15名成人受试者进行静脉注射和皮下注射的曲线下面积(AUC)的比较确定，提供皮下给药不低于静脉给药的暴露所需的皮下剂量是静脉给药剂量的137%。随后，所有受试者用该剂量治疗6周，之后使用IgG谷水平对所有受试者进行个体化治疗，如下所述。在皮下给药至少8周后，对12岁及以上的受试者(N=32)进行PK评估。

研究结束时，12岁及以上受试者的平均调整剂量为静脉注射剂量的137.3%(125.7 ~ 150.8)，12岁以下受试者的平均调整剂量为141.0%(100.5 ~ 160.0)。因此，儿童不需要显著的剂量差异。在此剂量调整下，皮下注射与静脉注射GAMMAGARD LIQUID的AUC的几何平均比为95.2%(90%置信限:92.3至98.2)。IgG水平在皮下给药后2.9 (1.2 ~ 3.2)d达到峰值。

在临床研究中，静脉给药和皮下给药的GAMMAGARD LIQUID的药代动力学参数见表10。皮下注射的IgG平均峰值水平(1393±289毫克/分升)低于静脉注射(2240±536毫克/分升)，与每3周或每4周静脉注射的剂量相比，每周剂量较低一致。相比之下，皮下给药(1202±282毫克/分升)比静脉给药(1050±260毫克/分升)的平均波谷水平更高，这是月给药剂量更高和给药频率更高的结果。本临床研究静脉治疗期间IgG谷值中位数为1010毫克/分升(95% CI: 940 ~ 1240)，与静脉治疗期间IgG谷值中位数1030毫克/分升(95% CI: 939 ~ 1110)相似，见表9。相比之下，皮下治疗期间的中位IgG谷水平更高，为1260毫克/分升(95% CI: 1060至1400)。

表10:皮下给药与静脉给药的药动学参数比较

	皮下管理	通过静脉注射
科目数目	32	32
剂量*(毫克/公斤)
平均数±标准差	182.6±48.4	133.2±36.9
范围(最小到最大)	94.2到293.8	62.7至195.4
IgG峰值水平(毫克/分升)
平均值±标准差	1393±289	2240±536
范围(最小到最大)	734至1900年	1130到3610
IgG谷值(毫克/分升)
平均值±标准差	1202±282	1050±260
范围(最小到最大)	621至1700	532到1460
AUC __(天*毫克/分升)
平均值±标准差	9176±1928	9958±2274
范围(最小到最大)	4695到12468	5097到13831
间隙(毫升/公斤/天)
平均值±标准差	2.023±0.528	1.355±0.316
范围(最小到最大)	从1.225到3.747	0.880 - 2.340
*每周等效剂量 †标准化为7天间隔

静脉注射

未对MMN患者进行完整的药代动力学研究。然而，在该人群中测量了IgG的低谷水平(n = 44;5个为期12周的研究部分)。在所有研究部分，无论给药间隔和输注周期长短，血清总IgG谷水平的中位数为16.40 g/L(95%置信区间:15.7至17.1)。在服用安慰剂期间，中位波谷水平为12.35 g/L (95% CI: 10.6至13.6)。未评估血清IgG浓度与疗效的关系。

临床研究

PI:静脉给药

一项针对受试者(N=61)的研究支持静脉注射GAMMAGARD LIQUID，这些受试者每21至28天接受300至600毫克/公斤的治疗，持续12个月。受试者年龄范围为6 ~ 72岁，女性占54%，男性占46%，白人占93%，非洲裔美国人占5%，亚洲人占2%。由于与研究产品无关的原因，3名受试者被排除在方案分析之外。研究预先规定的急性严重细菌感染的年化率，即每位受试者每年平均预先规定的急性严重细菌感染的数量(见表11)。

表11:按方案分析验证的急性严重细菌感染的总结

	事件数
验证感染*
菌血症/败血症	0
细菌性脑膜炎	0
骨髓炎/感染性关节炎	0
细菌性肺炎	0
内脏脓肿	0
总计	0
继发感染住院	0
每年每个受试者的平均有效感染数	0
假定值组合	p < 0.0001
95%置信区间†	(0.000。0.064)
*严重急性细菌感染由FDA定义并满足特定诊断要求 †根据FDA血液制品咨询委员会的建议，将验证感染率与每年1例受试者的感染率进行比较

其他预先指定的经证实的细菌感染的年化率(见表12)，以及所有经证实的感染并发症继发的住院人数也进行了研究(见表11和表12)。

表12:确认的其他细菌感染摘要

	事件数
有效感染*
尿路感染	1
肠胃炎	1
下呼吸道感染:气管支气管炎、细支气管炎	0
(无肺炎迹象)
下呼吸道感染:	0
其他感染(如肺脓肿、脓胸)
中耳炎	2
总计	4
继发感染住院	0
每年每个受试者的平均有效感染数	0.07
95%置信区间	(0.018.0.168)
*符合特定诊断要求的其他细菌感染

61名接受治疗的受试者都没有HCV阳性，艾滋病毒hiv -1和HIV-2乙型肝炎病毒在研究开始之前，在12个月内没有人从阴性转化为阳性。

PI:皮下给药

一个未来的在美国进行了一项开放标签、非对照、多中心研究，以确定GAMMAGARD LIQUID皮下输注在PI的成人和儿童受试者(N=49)中的疗效、耐受性和PK。所有受试者每3周或4周静脉输注一次GAMMAGARD液体，治疗12周。在进入研究之前接受静脉注射治疗的受试者以相同的剂量和频率切换到GAMMAGARD LIQUID。接受皮下免疫球蛋白治疗的受试者在接受皮下免疫球蛋白治疗前，按静脉注射剂量改用GAMMAGARD LIQUID。在所有12岁及以上的受试者静脉注射结束时进行PK分析。

在最后一次静脉输注一周后，每位受试者开始皮下注射GAMMAGARD液体，剂量为静脉注射剂量的130%，持续至少12周。使用前15名成年受试者的PK数据来确定所需剂量，以确保免疫球蛋白皮下暴露治疗则不然劣质通过静脉注射治疗。从这些受试者中确定的中位剂量为静脉注射剂量的137%，随后所有受试者以该剂量治疗至少6周。经6次皮下输注后，获得一个谷IgG水平，并用于单独调整GAMMAGARD LIQUID的皮下剂量，以补偿来自平均值137%的个体差异[见]药物动力学和剂量和给药方法]。

所有受试者都接受了至少12次单独调整剂量的输注，并继续接受皮下治疗GAMMAGARD液体，直到最后一名受试者完成研究。受试者(N=47)接受2294次皮下输注GAMMAGARD液体治疗:4名受试者治疗长达29周，17名受试者治疗30至52周，26名受试者治疗53周或更长时间。完成静脉治疗部分的两名受试者没有继续进行皮下治疗部分的研究。皮下治疗的中位持续时间为379天(范围:57至477天)。

在整个皮下期确定疗效。16岁及以上成人31人，12岁至<16岁青少年4人，2岁至<12岁儿童14人。对于体重在40 kg及以上的受试者，GAMMAGARD LIQUID输注量为每个部位30 mL，对于体重在40 kg以下的受试者，每个部位20 mL。每周总剂量除以这些值来确定位点的数量。

平均每周皮下剂量从181.9毫克/kg至190.7毫克/kg(静脉注射剂量的130%至137%)。在本研究中，每次注射的注射点数量取决于IgG的剂量，范围从2到10。在75%的输注中，输注点数为5个或更少。

严重细菌感染3例，均为细菌性感染肺炎．这些受试者都不需要住院治疗感染。在GAMMAGARD液体皮下治疗期间，急性严重细菌感染的年发生率为0.067,99%的置信上限为0.133，低于实现每位患者年细菌感染率<1的最低目标。

表13列出了受试者在皮下使用GAMMAGARD液体治疗期间感染和相关事件的总结。在这项研究中，在皮下治疗期间，包括病毒和真菌感染在内的任何感染的年发生率为每名受试者每年4.1次感染。

表13:感染和相关事件摘要

受试者人数(疗效期)	47
总科目年数	44
年感染率	4.1例(95% Cl 3.2 ~ 5.1)感染/受试者年
抗生素使用*(预防或治疗)	40 (85.1%)
受试者人数(%)	50.2 (95% Cl 33.4至71.9)
年增长率	天/年主题
不能上班/上学/日托或不能进行正常活动	25 (53.2%)
受试者人数(%)	4.0 (95% Cl 2.5至6.1)
年增长率	天/年主题
因感染而住院	0 (0.0%)
受试者人数(%)	0.0 (95% Cl 0.0 ~ 0.1)
年增长率	天/年主题
*包括全身和局部抗菌、抗真菌、抗病毒和抗原虫抗菌剂

MMN

进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉戒断研究，以评估GAMMAGARD LIQUID在成年MMN患者(N=44)中的疗效和安全性/耐受性。¹²这项研究检查了受影响更严重的那只手的握力¹¹(用测功机测量)和盖伊的神经系统残疾量表(GNDS)[上肢第6部分分段]。¹³研究对象服用了一种药物免疫球蛋白(现有的维持剂量范围为0.5 - 2.0克/公斤/月)，因此，结果不能推广到naïve患者。

该研究包括五个研究期，每个研究期持续12周:3个稳定期，1个随机停药期和1个交叉期。开放标签的GAMMAGARD LIQUID在研究开始(研究期1)和研究结束(研究期5)用于临床稳定，以及在双盲治疗期间(研究期3)之间用于防止结转效应。受试者涉及受影响肌肉的上肢功能恶化，以至于受试者难以完成日常活动或在受影响更严重的那只手的握力下降≥50%，受试者直接切换到开放标签GAMMAGARD LIQUID的下一个稳定阶段(“加速切换”)，而不打破盲眼。

所有受试者在初始稳定期间使用开放标签的GAMMAGARD LIQUID治疗12周(研究期1)。然后，每个受试者以双盲方式随机选择继续使用GAMMAGARD LIQUID或停用GAMMAGARD LIQUID并用安慰剂替代12周(研究期2);不能耐受治疗的受试者立即改用开放标签的GAMMAGARD LIQUID。在输注开放标签GAMMAGARD LIQUID 12周(研究期3)后，受试者交叉接受安慰剂或GAMMAGARD LIQUID 12周(研究期4)。在研究期间，受试者不允许使用安慰剂超过一次。在研究结束时，受试者接受开放标签的GAMMAGARD液体治疗12周(研究期5)。

总体而言，69% (n=29)的受试者由于功能恶化，在安慰剂期间需要加速切换到使用GAMMAGARD LIQUID的开放标签治疗，但在接受GAMMAGARD LIQUID时没有切换。使用GAMMAGARD LIQUID的中位治疗天数为84天，使用安慰剂的中位天数为28天。1名受试者(2.4%)在盲法GAMMAGARD LIQUID交叉期1切换到开放标签治疗，但在安慰剂治疗期间没有切换(p <0.001)。

对44名受试者进行评估，以证明GAMMAGARD LIQUID在改善或维持MMN患者肌肉力量和功能能力方面的有效性。

GAMMAGARD LIQUID优于安慰剂的统计学显著性(p<0.001)表现为较基线的显著下降(22.30%;95% CI: 9.92%至34.67%)，治疗后受影响更大的手的平均握力(见表14)。GAMMAGARD LIQUID和安慰剂的相对变化差异为22.94% (95% CI: 10.69 - 35.19)。

表14:在交叉期间，受影响较多的手握力的相对变化(方差分析)(薄荷-治疗数据集)(N=41)

统计数据	序列1		序列2		区别
	商标的液体	安慰剂	安慰剂	商标的液体	(GAMMAGARD液体-安慰剂)
N	22	22	19	20 *	41
意思是(SD)	-16.36 (32.84)	-30.52 (29.68)	-29.19 (39.95)	1.46 (10.72)	22.30 (39.21)
中位数	-3.90	-27.00	-25.03	-0.11	26.6
*序列2中被认为异常的单个受试者被排除在分析之外

盖氏神经功能障碍评分(GNDS)上肢，反映精细运动技能和近端强度，显示GAMMAGARD LIQUID和安慰剂之间的疗效有显著差异，在2.5%的水平上，GAMMAGARD LIQUID更有利。GNDS是一种以患者为导向的临床残疾量表多发性硬化症也被认为适用于其他神经系统疾病。

根据上肢的GNDS评分，35.7%的受试者在接受安慰剂治疗期间恶化，而在GAMMAGARD LIQUID治疗期间没有恶化，而11.9%的受试者在GAMMAGARD LIQUID治疗期间恶化，而在安慰剂期间没有恶化。差异有统计学意义(p=0.021)(见表15)。总体而言，4.8%的受试者使用安慰剂和GAMMAGARD液时均出现病情恶化，而47.6%的受试者使用任何一种均未出现病情恶化。

表15:McNemar对盖伊神经功能障碍评分恶化受试者的测试(意向治疗数据集)(N=42)

安慰剂组恶化	15 (35.7%)
在GAMMAGARD液体上变质	5 (11.9%)
两者都恶化	2 (4.8%)
没有恶化	20 (47.6%)

当两种治疗序列的数据相结合时，42.9%的受试者在安慰剂期间(但在GAMMAGARD LIQUID治疗期间没有)受影响较重的手的握力相对下降≥30%，而4.8%的受试者在GAMMAGARD LIQUID治疗期间(但在安慰剂期间没有)出现≥30%的下降。在安慰剂期间，31.0%的受试者受影响较小的手的握力相对下降≥30%，但在使用GAMMAGARD液体治疗期间没有出现这种情况。在使用GAMMAGARD液体治疗期间，没有受试者出现≥30%的下降。

总体残疾总评分(ODSS)在安慰剂期间变化-7.14%(表明残疾恶化)，在GAMMAGARD液体治疗期间变化-1.11%(表明残疾变化最小)。对于这种特殊的分析，分数越低代表残疾越多。

与占主导地位的与基线相比，受试者在安慰剂期结束时完成9孔钉测试(一种衡量灵活性的测试)所需的时间延长了17%。相比之下，在GAMMAGARD液体治疗期结束时，与基线相比，受试者完成优势手9孔栓测试所需的时间延长了1.2%。与基线相比，非优势手受试者在安慰剂期结束时需要多33%的时间完成9孔钉测试，在GAMMAGARD液体治疗期结束时需要多6.7%的时间。

与基线相比，受试者的身体功能评估，通过视觉测量模拟量表(VAS)显示，与基线相比，安慰剂期间平均变化为290%。受试者的身体功能评估显示，在GAMMAGARD液体治疗期间，平均变化为73%。视觉模拟量表得分越高表示残疾越严重。

参考文献

11.刘建军，李建军，李建军，等。动态测功机的可靠性和有效性。[j] .中国生物医学工程学报，2005;18(3):339-347。

12.Hahn A.等人;的对照试验静脉注射免疫球蛋白在多病灶的汽车neurophathy。美国医学杂志周围神经系统2013;18:321 - 330

13.Sharrack B, Hughes类风湿性关节炎．盖伊神经功能障碍量表(GNDS):一种新的多种功能障碍测量方法硬化．乘。中华医学会。1999;5:23 3- 233。

患者信息

商标的液体

免疫球蛋白输注(人)10%

静脉和皮下给药

患者资讯

以下总结了关于GAMMAGARD LIQUID的重要信息。用药前请仔细阅读说明书。此信息不能代替与您的医疗保健提供者交谈，也不包括有关GAMMAGARD LIQUID的所有重要信息。如果您在阅读本文后有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者。

关于GAMMAGARD LIQUID我需要知道的最重要的信息是什么?

GAMMAGARD LIQUID可引起以下严重反应:

• 严重的过敏反应，导致呼吸困难或皮疹
• 肾功能下降或肾功能衰竭
• 血凝块在心脏，大脑，肺或者身体的其他部位
• 严重头痛、嗜睡、发烧、眼动疼痛或恶心和呕吐
• 尿色深，肿胀，疲劳或呼吸困难

什么是GAMMAGARD LIQUID?

GAMMAGARD LIQUID是一种即食液体药物，含有免疫球蛋白G(IgG)抗体，保护身体免受感染。

GAMMAGARD LIQUID用于治疗原发性糖尿病患者免疫缺陷疾病(PI)和患者多灶性运动神经病(MMN)。

PI有很多种形式。最常见的PI类型导致无法产生一种非常重要的蛋白质，称为抗体，这种蛋白质可以帮助身体抵抗细菌或病毒的感染病毒．GAMMAGARD LIQUID是由健康人捐献的血浆制成的。GAMMAGARD液体含有从这些健康人身上收集的抗体，可以替代PI患者体内缺失的抗体。

MMN是一种罕见的疾病，它会导致肌肉无力，并随着时间的推移而恶化。与腿部相比，它对手臂和手部下部的力量影响更大，通常不会影响触觉。

哪些人不应该使用GAMMAGARD LIQUID?

如果您有免疫球蛋白或其他血液制品的严重过敏史，请勿使用GAMMAGARD LIQUID。如果您有这样的病史，请与您的医疗保健提供者讨论，以确定是否可以给您使用GAMMAGARD LIQUID。如果你有选择性(或严重)的情况，告诉你的医疗保健提供者。免疫球蛋白的（IgA)缺乏。

我应该如何使用GAMMAGARD LIQUID?

GAMMAGARD液体被注入静脉(静脉注射)或皮下(皮下注射)。对于PI患者，静脉输注通常每3 - 4周进行一次，皮下输注则每周进行一次。对于MMN患者，根据医生的指示，每2至4周静脉输注一次。您和您的医疗保健提供者将决定哪种方法最适合您。大多数情况下，皮下注射是由患者或护理人员在家中进行的。虽然可以在家里给自己静脉输液，但更多的是在医院或输液中心由护士输液。

使用说明手册中提供了在皮肤下(皮下)给予GAMMAGARD液体的说明。在您的医疗保健提供者的指导下，您只能自行使用GAMMAGARD LIQUID。

服用GAMMAGARD LIQUID时应该避免什么?

GAMMAGARD LIQUID可以制作疫苗(如麻疹/流行性腮腺炎/风疹或水痘疫苗)对你就没那么有效了。在你接种任何疫苗之前，告诉你的医疗保健提供者你服用了GAMMAGARD液体。

告诉你的医疗保健提供者，如果你怀孕了，或计划怀孕，或如果你正在哺乳。

什么是可能的或合理可能的副作用GAMMAGARD液体?

输注部位可能发生以下一种或多种可能的反应。这些症状通常会在几个小时内消失，在最初几次注射后就不太可能了。

• 轻度或中度疼痛
• 发红
• 肿胀
• 瘀伤
• 瘙痒
• 温暖

在输注GAMMAGARD液体期间，注意以下常见副作用的第一个迹象:

• 头疼
• 发冷/打摆子
• 偏头痛
• 头晕
• 发热
• 恶心/呕吐
• 乏力
• 心率加快
• 瘙痒
• 上腹部疼痛
• 皮疹、荨麻疹
• 血压升高
• 咳嗽
• 肌肉痉挛
• 胸痛/紧张
• 喉咙痛

如果在开始使用GAMMAGARD LIQUID治疗后出现以下任何问题，请立即停止输液并联系您的医疗保健提供者或拨打紧急服务电话。这些可能是严重问题的征兆。

• 荨麻疹、口腔或喉咙肿胀、瘙痒、呼吸困难、喘息，晕倒或者头晕。这些可能是严重过敏反应的征兆。
• 头痛，恶心，呕吐，脖子僵硬，发烧，对光敏感。这些可能是你大脑周围粘膜受到刺激的迹象。
• 排尿减少，体重突然增加，或腿部肿胀。这些可能是肾脏问题的征兆。
• 腿部或手臂疼痛、肿胀、发热、发红或肿块。这些可能是a的符号血凝块．
• 尿液呈棕色或红色，心率快，皮肤或眼睛发黄。这可能是肝脏问题或血液问题的征兆。
• 胸痛，呼吸困难，嘴唇发紫，四肢发紫。这些可能是严重的心脏或肺部问题的征兆。
• 发烧超过100华氏度。这可能是感染的征兆。

这些还不是GAMMAGARD液体可能产生的所有副作用。您可以向您的医疗保健提供者索取医生的信息单张。告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。

无论何时在家里给自己治疗，你应该有另一个负责任的人在场，以帮助治疗副作用或寻求帮助，如果你有严重的不良反应发生。询问你的医疗保健提供者你是否需要抢救药物，如抗组胺药或肾上腺素．

如何储存GAMMAGARD LIQUID?

将小瓶储存在原包装盒中以避光。不要冷冻GAMMAGARD液体。

您可以将GAMMAGARD LIQUID储存在冰箱或室温下。GAMMAGARD LIQUID的最长储存时间取决于您选择的储存温度。

在冰箱里:在2°至8°C(36°至46°F)下放置长达36个月。

室内温度:高达25°C(77°F)，最长可达24个月。

冰箱和室温下的有效期都印在瓶子的标签和包装盒上。一定要检查过期日期。过了保质期，你就不能再使用了。

注意:如果您从冰箱中取出GAMMAGARD液体并将其储存在室温下，请不要再次冷藏。

Baxalta提供给患者的资源:

有关患者资源、教育或保险援助的更多信息，请访问www.immunedisease.com。

仅PI患者皮下给药的详细说明

在您收到上述详细说明并且您可以自己执行所有步骤之前，不要开始使用GAMMAGARD LIQUID进行皮下治疗。

1.如果需要冷藏，请将GAMMAGARD液体从冰箱中取出将产品盒从冰箱中取出，并将小瓶从盒中取出。

让小瓶达到室温。这可能需要60分钟。

请勿加热或摇晃本产品。

如果在室温下储存，请将小瓶从盒中取出。检查:

• 过期日期。超过保质期不要使用。
• 小瓶看是否清澈无色至淡黄色。如果混浊或有颗粒，请勿使用。
• 小瓶上有保护帽。如果产品没有盖子，请勿使用。

根据需要，用尽可能多的GAMMAGARD液体重复此步骤。

2.收集所有物资 -”收集输注所需的所有物品:GAMMAGARD LIQUID小瓶、输注用品(针套、转移针、酒精拭子、注射器、纱布和胶带)、锐器容器、输注泵和治疗日志。

3.准备一个干净的工作区域用刷子清洁工作区域抗菌清洁并将所有收集的物品放在干净的表面上。找一个安静的工作环境，尽量少让人分心。

4.洗手,彻底洗手。如果你的医护人员指示你戴上干净的手套，请戴上。

5.GAMMAGARD液体制剂如果使用包或注射器接收GAMMAGARD LIQUID，请跳到步骤7。

从小瓶上取下瓶盖。用酒精棉签擦拭小瓶塞，让它自然风干(至少30秒)。

6.从GAMMAGARD液体瓶中填充注射器从包装上取下无菌注射器，并连接到无菌针头上。拉回注射器的柱塞，使其充满空气，这应该等于你将从小瓶中取出的液体量。将针插入小瓶塞的中心。向小瓶中注入空气，并将GAMMAGARD液体提取到注射器中。(例如:如果抽取50ml GAMMAGARD液体，向小瓶中注入50ml空气)。

如果需要多瓶才能达到所需剂量，请重复此步骤。

如果使用通气针，则不需要用注射器向小瓶中注入空气。

将无菌注射器连接到针头上，将针头插入塞子的中心，然后拉回柱塞以取出所需的体积。

7.准备输液泵和输液管如果使用注射器驱动泵，将充满GAMMAGARD液体的注射器连接到针组上。在坚硬的表面上，轻轻向下推柱塞，将泵管填充到针毂处。这将确保没有空气留在油管和针头(见图)。

如果使用袋装GAMMAGARD液体的便携式泵，如果需要，请按照制造商的说明准备泵和给药管。

8.选择注射部位-根据总剂量的体积选择注射部位的个数。建议每个输液部位儿童注射不超过20ml，成人注射不超过30ml。

可能的输液部位见图(如上臂、腹部、大腿、下背部)。确保两处至少相隔2英寸。避免骨骼区域，可见的血管，疤痕和炎症(刺激)或感染区域。

9.清洁输注部位用酒精拭子清洁输液部位。晾干(至少30秒)。

10.插入针 -“拆下针盖。紧紧抓住皮肤并用两个手指捏住至少一英寸的皮肤。将针头以90度角快速插入皮肤。用胶带把针固定好。对每个输液部位重复此步骤。

11.检查针头放置是否正确 -”在开始注射前，检查每根针的正确位置，轻轻拉回所附的注射器柱塞，并检查针管中是否有血液。如果你看到任何血，取出并把针头扔进锋利的容器里。用新针头在不同的注射部位重复填充(启动)和针头插入步骤。

12.把针头固定在皮肤上，开始输液将无菌绷带盖在针头上，将针头固定到位。

按照制造商的说明打开泵。在输注过程中不时检查输注部位。

13.拆针套 -”输液完成后，将针套直接拔出。轻轻地将一小片纱布压在针头上，并盖上保护性敷料。

将瓶中未使用的产品和一次性用品扔到锋利的容器中。按照容器附带的说明处置尖锐容器，或联系您的医疗保健提供者。

14.〇记录注射过程从GAMMAGARD LIQUID小瓶上取下可撕下的标签，标签上有产品批号和有效期，并将标签放在您的治疗日记/日志中。写下日期、时间、剂量和每次输注后的任何反应。