Zebeta

描述

ZEBETA(富马酸比索洛尔)是一种合成物₁-选择性(心脏选择性)肾上腺素受体阻滞剂。富马酸比索洛尔的化学名称是(±)-1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇(E)-2-丁烯二酸(2:1)(盐)。它有一个不对称碳原子在其结构中，以外消旋混合物的形式提供。S(-)对映体负责大部分的β阻断活性。它的实验式是(C₁₈H₃₁没有₄）₂•C₄H₄O₄其结构为:

富马酸比索洛尔分子量为766.97。它是一种白色结晶粉末，亲水性和亲脂性大致相等，易溶于水、甲醇、乙醇和氯仿。

ZEBETA有5毫克和10毫克口服片剂。

非活性成分包括胶体二氧化硅、玉米淀粉、交叉维酮、二碱性磷酸钙、羟丙纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯80和二氧化钛。5毫克片剂还含有红色和黄色氧化铁。

迹象

ZEBETA用于高血压的治疗。它可以单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。

剂量和给药方法

ZEBETA的剂量必须根据患者的需要进行个体化。通常起始剂量为5毫克，每日一次。对于某些患者，2.5 mg可能是合适的起始剂量(见Bronchospastic疾病在警告)．如果5mg的降压效果不足，剂量可以增加到10mg，然后，如有必要，增加到20mg，每天一次。

肾或肝损害患者

对于肝功能受损(肝炎或肝硬化)或肾功能不全(肌酐清除率低于40 mL/min)的患者，初始日剂量应为2.5 mg，剂量滴定时应谨慎使用。由于有限的数据表明富马酸比索洛尔不能透析，因此在接受透析的患者中不需要替代药物。

老年患者

老年人不需要调整剂量，除非有明显的肾功能或肝功能障碍(见上文和老年使用在预防措施)．

儿科患者

没有儿童使用ZEBETA的经验。

如何提供

ZEBETA^®(比索洛尔延胡索酸酯)以5毫克和10毫克片剂供应。

的5毫克牌位为粉红色，心形，双凸，涂膜，两侧垂直刻痕为两半，一面刻有风格化b/风格化b，另一面刻有6/0，供应如下:

30 Unit-of-use国防委员会51285-060-01

的10毫克牌位白色，心型，双凸，涂膜，一面刻有风格化的“b”，另一面为“61”，供应如下:

30 Unit-of-use国防委员会51285-061-01

储存在20至25摄氏度(68至77华氏度)[参见USP控制的室温]。

防止受潮。

分配在紧密的容器。

分销机构:梯瓦制药美国公司北威尔士，宾夕法尼亚州19454。修订日期:2016年5月

副作用

超过3万名患者或志愿者的安全数据可用。不良事件的频率估计和停药率来自两项美国安慰剂对照研究。

在研究A中，给药剂量分别为5,10和20mg富马酸比索洛尔4周。在研究B中，给药剂量分别为2.5、10和40 mg富马酸比索洛尔，疗程为12周。273例患者接受富马酸比索洛尔5- 20mg治疗;132人接受安慰剂治疗。

富马酸比索洛尔组的不良事件停药率为3.3%，安慰剂组为6.8%。心动过缓或疲劳/缺乏能量的停药率低于1%。

下表列出了在这些研究中至少1%的患者报告的不良经历，无论是否被认为与药物相关，包括所有安慰剂对照临床试验(2.5- 40mg)的患者，以及在推荐剂量范围内(5- 20mg)治疗的亚组。在表中列出的不良事件中，心动过缓、腹泻、虚弱、疲劳和鼻窦炎似乎与剂量有关。

身体系统/ 不良的经验	所有不良经历(%) 比索洛尔延胡索酸酯
	安慰剂 (n = 132) ％	5 - 20毫克 (n = 273) ％	2.5 -40毫克 (n = 404) ％
皮肤
增加出汗	1.5	0.7	1.0
肌肉骨骼
关节痛	2.3	2.2	2.7
中枢神经系统
头晕	3.8	2.9	3.5
头疼	11.4	8.8	10.9
触觉减退	0.8	1.1	1.5
自主神经系统
口干	1.5	0.7	1.3
心率/节奏
心动过缓	0	0.4	0.5
精神病学
生动的梦境	0	0	0
失眠	2.3	1.5	2.5
抑郁症	0.8	0	0.2
胃肠
腹泻	1.5	2.6	3.5
恶心想吐	1.5	1.5	2.2
呕吐	0	1.1	1.5
呼吸
支气管痉挛	0	0	0
咳嗽	4.5	2.6	2.5
呼吸困难	0.8	1.1	1.5
咽炎	2.3	2.2	2.2
鼻炎	3.0	2.9	4.0
鼻窦炎	1.5	2.2	2.2
URI	3.8	4.8	5.0
整体身体
衰弱	0	0.4	1.5
胸部疼痛	0.8	1.1	1.5
乏力	1.5	6.6	8.2
水肿(外围)	3.8	3.7	3.0
*发生事件的患者百分比

以下是富马酸比索洛尔在全球研究或上市后经验中报告的不良反应的综合列表(斜体):

中枢神经系统

头晕,不稳定眩晕,晕厥、头痛、感觉异常、感觉不足、感觉亢进、嗜睡、睡眠障碍焦虑/不安，注意力/记忆力下降。

自主神经系统

口干。

心血管

心动过缓、心悸等节律障碍、四肢寒冷、跛行、低血压、体位性低血压、胸痛、充血性心力衰竭、用力时呼吸困难。

精神病学

生动的梦，失眠，抑郁。

胃肠

胃/胃脘/腹痛、胃炎、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化性溃疡。

肌肉骨骼

肌肉/关节疼痛,关节痛，背部/颈部疼痛，肌肉痉挛，抽搐/震颤。

皮肤

皮疹，痤疮，湿疹，牛皮癣皮肤刺激瘙痒潮红出汗脱发皮炎、血管性水肿、剥脱性皮炎皮肤血管炎。

特殊的感觉

视力障碍，眼痛/眼压，异常流泪，耳鸣，听力下降耳朵疼，味觉异常。

代谢

痛风。

呼吸

哮喘/支气管痉挛，支气管炎，咳嗽，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，URI。

泌尿生殖器的

性欲减退、阳痿,佩罗尼氏病、膀胱炎、肾绞痛、多尿。

血液

紫癜。

一般

疲劳，虚弱，胸痛，不适，水肿，体重增加，血管性水肿。

此外，其他β -肾上腺素能阻滞剂也有各种不良反应的报道，这些不良反应应被视为ZEBETA的潜在不良反应:

中枢神经系统

可逆性精神抑郁发展为紧张症，幻觉，急性可逆性综合征，特征为时间和地点迷失，情绪不稳定，感觉轻度模糊。

过敏

发烧，并伴有喉咙痛、喉痉挛、呼吸窘迫。

血液

粒细胞减少症，血小板减少症，血小板减少性紫癜。

胃肠

肠系膜动脉血栓形成，缺血性结肠炎。

杂项

在研究使用ZEBETA(富马酸比索洛尔)或广泛的国外市场经验中，尚未报道与β受体阻滞剂普雷托尔相关的眼部皮肤综合征。

实验室异常

在临床试验中，最常报告的实验室变化是血清甘油三酯升高，但这并不是一致的发现。

有零星肝脏检查异常的报道。在美国的对照试验中，富马酸比索洛尔治疗4-12周，SGOT和SGPT同时升高的发生率为3.9%，为正常值的1 - 2倍，而安慰剂组为2.5%。没有患者同时升高超过正常的两倍。

在长期不受控制的富马酸比索洛尔治疗6-18个月的经历中，SGOT和SGPT同时升高1至2倍的发生率为6.2%。多次发病的发生率为1.9%。SGOT和SGPT同时升高大于正常的两倍，发生率为1.5%。多次发病的发生率为0.3%。在许多病例中，这些升高归因于潜在的疾病，或在继续使用富马酸比索洛尔治疗期间消退。

其他实验室变化包括尿酸、肌酐、尿素氮、血清钾、葡萄糖和磷的小幅增加，白细胞和血小板的减少。这些通常不具有临床重要性，很少导致富马酸比索洛尔停药。

与其他β受体阻滞剂一样，富马酸比索洛尔也有ANA转化的报道。在长期研究中，约15%的患者转为阳性滴度，尽管这些患者中约有三分之一随后在继续治疗时重新转为阴性滴度。

药物的相互作用

ZEBETA不应与其他β阻断剂合用。服用儿茶酚胺消耗药物(如利血平或胍乙啶)的患者应密切监测，因为ZEBETA增加的β -肾上腺素能阻断作用可能导致交感神经活动过度减少。在同时接受可乐定治疗的患者中，如果要停止治疗，建议在停用可乐定前停用ZEBETA数天。

当同时使用心肌抑制剂或房室传导抑制剂，如某些钙拮抗剂(特别是苯烷基胺[维拉帕米]和苯并噻唑类[地尔硫卓])或抗心律失常药物，如双双酰胺时，应谨慎使用ZEBETA。

洋地黄苷和β受体阻滞剂都能减缓房室传导并降低心率。同时使用可增加心动过缓的风险。

同时使用利福平可增加ZEBETA的代谢清除率，从而缩短ZEBETA的消除半衰期。然而，初始剂量的调整通常是不必要的。药代动力学研究表明，与其他合用药物(包括噻嗪类利尿剂和西咪替丁)没有临床相关的相互作用。ZEBETA对稳定剂量华法林患者凝血酶原时间无影响。

警告

心脏衰竭

在充血性心力衰竭的情况下，交感刺激是支持循环功能的重要组成部分，β -阻断可能导致心肌收缩力进一步下降，并导致更严重的心力衰竭。一般来说，有明显充血性衰竭的患者应避免使用β -阻滞剂。然而，在一些代偿性心力衰竭患者中，可能需要使用它们。在这种情况下，必须谨慎使用。

无心力衰竭史的患者

在某些患者中，β受体阻滞剂持续抑制心肌可诱发心力衰竭。在出现心力衰竭的最初体征或症状时，应考虑停用ZEBETA。在某些情况下，当心力衰竭用其他药物治疗时，受体阻滞剂治疗可以继续。

突然停止治疗

冠心病患者突然停止β受体阻滞剂治疗后，心绞痛加重，在某些情况下，心肌梗死或室性心律失常已被观察到。因此，在没有医生建议的情况下，这些患者应该被警告不要中断或停止治疗。即使在没有明显冠状动脉疾病的患者中，也可能建议在仔细观察患者的情况下，在大约一周的时间内逐渐减少ZEBETA治疗。如果出现戒断症状，ZEBETA治疗应重新开始，至少是暂时的。

外周血管疾病

受体阻滞剂可使周围血管疾病患者的动脉功能不全症状加速或加重。对这类人应谨慎对待。

Bronchospastic疾病

支气管痉挛患者一般不应使用-受体阻滞剂。因为它的相对₁然而，对于对其他降压治疗无反应或不能耐受的支气管痉挛性疾病患者，ZEBETA可谨慎使用。因为β₁-选择性不是绝对的，应使用最低剂量的ZEBETA，治疗起始剂量为2.5 mg。一个测试₂应提供激动剂(支气管扩张剂)。

大手术

大手术前不应常规停用长期给予的β -阻断治疗;然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险。

糖尿病和低血糖

受体阻滞剂可以掩盖低血糖的一些表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素诱导的低血糖和延迟血清葡萄糖水平的恢复。因为它是₁-选择性，这在ZEBETA中不太可能发生。然而，自发性低血糖的患者，或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者，应警惕这些可能性，并应谨慎使用富马酸比索洛尔。

甲状腺毒症

-肾上腺素能阻滞剂可能掩盖甲状腺机能亢进的临床症状，如心动过速。突然停用β -阻滞剂可引起甲亢症状加重或甲状腺风暴。

预防措施

肾功能或肝功能受损

对于肾功能或肝功能受损的患者，在调整ZEBETA的剂量时要谨慎临床药理学和剂量和给药方法)．

过敏反应的风险

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的刺激反应更强，无论是偶然的、诊断性的还是治疗性的。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

致癌，诱变，生育障碍

对小鼠(20个月和24个月)和大鼠(26个月)的饲料中口服富马酸比索洛尔进行了长期研究。在剂量高达250毫克/公斤/天的小鼠或剂量高达125毫克/公斤/天的大鼠中，没有发现致癌潜力的证据。以体重为基础，这些剂量分别是20毫克的最大推荐人体剂量(MRHD)的625和312倍(或根据50公斤的个体，0.4毫克/公斤/天);以体表面积为基础，这些剂量是MRHD的59倍(小鼠)和64倍(大鼠)。采用微生物致突变性(Ames)试验、中国仓鼠V79细胞点突变和染色体畸变试验、非计划DNA合成试验、小鼠微核试验和大鼠细胞遗传学试验评价富马酸比索洛尔的致突变性。没有证据表明它们具有诱变潜力在体外和在活的有机体内化验。

在大鼠的生殖研究中，富马酸比索洛尔的剂量高达150毫克/公斤/天，或根据体重和体表面积分别达到MRHD的375倍和77倍，没有显示出任何生育能力的损害。

妊娠丙类

在大鼠中，富马酸比索洛尔在150mg /kg/天的剂量下没有致畸性，150mg /kg/天分别是体重和体表面积MRHD的375倍和77倍。富马酸比索洛尔在50 mg/kg/天时对胎儿有毒性(后期吸收增加)，在150 mg/kg/天时对母体有毒性(食物摄入量减少和体重增加)。在以体重为基础的MRHD的125倍和以体表面积为基础的MRHD的26倍时，大鼠的胎儿毒性发生。母体毒性发生在以体重为基础的MRHD的375倍和以体表面积为基础的MRHD的77倍。在家兔中，富马酸比索洛尔在12.5 mg/kg/天的剂量下(分别是基于体重和体表面积的MRHD的31倍和12倍)没有致致性，但在12.5 mg/kg/天的剂量下会致胚胎死亡(增加早期吸收)。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。ZEBETA(富马酸比索洛尔)应在怀孕期间使用，只有当潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女

在哺乳期大鼠的乳汁中检测到少量富马酸比索洛尔(<剂量的2%)。目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物是通过母乳排出的，哺乳期妇女服用富马酸比索洛尔时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

ZEBETA已用于老年高血压患者。缓解率和收缩压和舒张压的平均下降与美国临床研究中年轻患者的下降相似。虽然没有在老年患者中进行剂量反应研究，但老年患者有维持高剂量富马酸比索洛尔的趋势。

观察到的心率下降在老年人中略大于年轻人，并且随着剂量的增加而增加。总的来说，在不良经历报告或因安全原因退出治疗方面，在老年和年轻患者之间没有观察到差异。没有必要根据年龄调整剂量。

过量

过量使用β受体阻滞剂最常见的症状是心动过缓、低血压、充血性心力衰竭、支气管痉挛和低血糖。迄今为止，已报告了几例富马酸比索洛尔过量(最大剂量:2000毫克)的病例。注意到心动过缓和/或低血压。部分病例给予拟交感神经药物治疗，所有患者均康复。

一般情况下，如果发生过量，应停止ZEBETA治疗，并提供支持和对症治疗。有限的数据表明富马酸比索洛尔不能透析。基于预期的药理学作用和其他β受体阻滞剂的推荐，当临床需要时，应考虑以下一般措施:

心动过缓

静脉注射阿托品。如果反应不足，异丙肾上腺素或其他具有正向变时特性的药物可谨慎使用。在某些情况下，可能需要经静脉植入起搏器。

低血压

应给予静脉输液和血管加压药。静脉注射胰高血糖素可能有用。

心脏传导阻滞(二级或三级)

患者应仔细监测和治疗异丙肾上腺素输注或经静脉心脏起搏器插入，酌情。

充血性心力衰竭

开始常规治疗(如洋地黄、利尿剂、肌力剂、血管舒张剂)。

支气管痉挛

给予支气管扩张剂治疗，如异丙肾上腺素和/或氨茶碱。

低血糖症

静脉注射葡萄糖。

禁忌症

ZEBETA禁忌用于心源性休克、明显心衰、二度或三度房室传导阻滞和明显窦性心动过缓的患者。

临床药理学

ZEBETA是一种β选择性(心脏选择性)肾上腺素受体阻滞剂，在其治疗剂量范围内没有显著的膜稳定活性或内在的拟交感神经活性。然而，心脏选择性不是绝对的，在较高剂量(≥20mg)富马酸比索洛尔也抑制β₂-肾上腺素受体，主要位于支气管和血管肌肉组织;因此，为了保持选择性，使用最低有效剂量是很重要的。

药代动力学和代谢

口服10mg富马酸比索洛尔后的绝对生物利用度约为80%。吸收不受食物的影响。富马酸比索洛尔的第一次代谢约为20%。不受食物影响的富马酸比索洛尔的第一次代谢约为20%。与血清蛋白的结合率约为30%。给药5 - 20mg后2-4小时内出现血药浓度峰值，平均峰值范围为5mg时16ng /mL至20mg时70ng /mL。每日一次给药富马酸比索洛尔导致血浆峰值水平的受试者间变化小于两倍。血浆消除半衰期为9-12小时，老年患者的半衰期略长，部分原因是该人群肾功能下降。每日一次给药后5天内达到稳定状态。 In both young and elderly populations, plasma accumulation is low; the accumulation factor ranges from 1.1 to 1.3, and is what would be expected from the first order kinetics and once daily dosing. Plasma concentrations are proportional to the administered dose in the range of 5 to 20 mg. Pharmacokinetic characteristics of the two enantiomers are similar.

富马酸比索洛尔通过肾脏和非肾脏途径同样被排出，约50%的剂量在尿液中保持不变，其余的以无活性代谢物的形式出现。在人类中，已知的代谢物是不稳定的或没有已知的药理活性。只有不到2%的剂量随粪便排出体外。富马酸比索洛尔不被细胞色素P450 II D6(碎片醌羟化酶)代谢。

在肌酐清除率低于40 mL/min的受试者中，血浆半衰期比健康受试者增加了约三倍。

在肝硬化患者中，ZEBETA(富马酸比索洛尔)的消除速度变化更大，明显慢于健康受试者，其血浆半衰期为8.3至21.7小时。

药效学

ZEBETA最突出的作用是负变时效应，导致静息和运动心率降低。静息和运动时心输出量下降，每搏量变化不大，静息或运动时右房压或肺毛细血管楔压仅小幅升高。

ZEBETA短期临床血流动力学研究结果与其他β阻断剂相似。

其降压作用机制尚未完全确定。可能涉及的因素包括:

1. 心输出量减少;
2. 抑制肾素释放，
3. 大脑血管舒缩中枢的紧张性交感神经流出减少。

在正常志愿者中，ZEBETA疗法导致运动和异丙肾上腺素引起的心动过速减少。最大效果发生在给药后1-4小时内。剂量等于或大于5mg时，效果持续24小时。

男性电生理学研究表明，ZEBETA显著降低心率，增加窦房结恢复时间，延长房室结不应期，并在快速心房刺激下延长房室结传导。

β₁- ZEBETA的选择性已在动物和人体研究中得到证实。没有观察到治疗剂量对肾上腺素能受体密度的影响。肺功能研究已在健康志愿者、哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中进行。ZEBETA的剂量为5至60毫克，阿替洛尔为50至200毫克，美托洛尔为100至200毫克，心得安为40至80毫克。在一些研究中，气道阻力(AWR)轻微无症状增加，用力呼气量(FEV)减少₁富马酸比索洛尔20mg及更高剂量组观察到AWR的小幅增加，类似于其他心脏选择性β受体阻滞剂也观察到的AWR的小幅增加。所有药物的β -阻滞剂引起的变化均可通过支气管扩张剂治疗逆转。

在抗高血压研究中，ZEBETA对血脂的影响很小。在美国的安慰剂对照试验中，富马酸比索洛尔组患者的总胆固醇平均变化为+0.8%，安慰剂组为+0.7%。富马酸比索洛尔组甘油三酯平均变化为+19%，安慰剂组为+17%。

ZEBETA(富马酸比索洛尔)也与噻嗪类利尿剂合用。即使是极低剂量的氢氯噻嗪(6.25 mg)也可与富马酸比索洛尔一起降低轻度至中度高血压患者的血压。

临床研究

在美国进行的两项随机双盲安慰剂对照试验中，轻度至中度高血压患者给药后24小时收缩压、舒张压和心率的降低如下图所示。在这两项研究中，基线时的平均收缩压/舒张压约为150/100 mm Hg，平均心率为76 bpm。药物效应是通过从血压和心率的总体变化中减去安慰剂效应来计算的。

坐位收缩压/舒张压(BP)和心率(HR)平均下降(D)后3至4周

研究		比索洛尔延胡索酸酯
	安慰剂	5毫克	10毫克	20毫克
n =	61	61	61	61
总ΔBP (mm Hg)	5.4/3.2	10.4/8.0	11.2/10.9	12.8/11.9
药物作用*	-	5.0/4.8	5.8/7.7	7.4/8.7
合计ΔHR (bpm)	0.5	7.2	8.7	11.3
药物作用*	-	6.7	8.2	10.8
研究B		比索洛尔延胡索酸酯
	安慰剂	2.5毫克	10毫克
n =	56	59	62
总ΔBP (mm Hg)	3.0/3.7	7.6/8.1	13.5/11.2
药物作用*	-	4.6/4.4	10.5/7.5
合计ΔHR (bpm)	1.6	3.8	10.7
药物作用*	-	2.2	9.1
*观察到从基线减去安慰剂的总变化。

血压在治疗一周内出现反应，此后变化不大。在更长时间的研究中，他们持续了12周，一年多。在一项长期研究中，富马酸比索洛尔服用两周后，血压恢复到基线水平。

总体而言，无论种族、年龄或性别，富马酸比索洛尔组的血压降低程度明显高于安慰剂组。黑人和非黑人患者的反应没有显著差异。

患者信息

病人，尤其是那些冠状动脉疾病在没有医生监督的情况下停止使用ZEBETA时，应予以警告。如果出现呼吸困难，或出现呼吸困难的体征或症状，也应建议患者咨询医生充血性心力衰竭或过度心动过缓．

患者自发低血糖症，或糖尿病患者接受胰岛素或口头血糖过低的应注意-受体阻滞剂可能掩盖低血糖的一些表现，特别是心动过速，富马酸比索洛尔应谨慎使用。在操作汽车和机械或从事其他需要警惕的任务之前，患者应了解他们对该药的反应。