Zanaflex

描述

Zanaflex®(盐酸替扎尼定)是一种中枢α 2肾上腺素能药物受体激动剂．盐酸替扎尼定为白色至灰白色细结晶粉末，无臭或有微弱的特征气味。替扎尼定微溶于水和甲醇;在水中的溶解度随着pH值的增加而降低。它的化学名称是5-氯-4-(2-咪唑-2-氨基)-2,1,3-苯并噻唑单盐酸盐。替扎尼定的分子式为C₉H₈ClN₅S-HCl，分子量为290.2，其结构式为:

Zanaflex胶囊®有2、4和6毫克口服胶囊。Zanaflex胶囊®含有活性成分，盐酸替扎尼定(2.29毫克相当于2毫克替扎尼定碱，4.58毫克相当于4毫克替扎尼定碱，6.87毫克相当于6毫克替扎尼定碱)，非活性成分，羟丙甲糖，二氧化硅，糖球，二氧化钛，明胶和着色剂。

Zanaflex®片剂为4毫克口服片剂。Zanaflex®片剂含有活性成分盐酸替扎尼定(4.58毫克相当于4毫克替扎尼定碱)和非活性成分胶体二氧化硅、硬脂酸、微晶纤维素和无水乳糖。

迹象

Zanaflex适用于痉挛的治疗。由于治疗效果持续时间短，Zanaflex的治疗应保留在那些日常活动和缓解痉挛最重要的时间[见]剂量和给药方法]。

剂量和给药方法

计量信息

Zanaflex胶囊®或Zanaflex片剂可随餐或不随餐服用。一旦选定了配方，并决定与食物或不食物一起服用，就不应改变这一方案。

食物对替扎尼定的药代动力学有复杂的影响，其影响随配方的不同而不同。Zanaflex胶囊和Zanaflex片剂在禁食条件下(餐后超过3小时)具有生物等效性，但在喂食条件下(餐后30分钟内)则没有。这些药代动力学差异可能导致片剂和胶囊给药切换以及进食或禁食状态切换给药时的临床显著差异。这些变化可能导致不良事件的增加，或延迟或更迅速地开始活动，这取决于转换的性质。因此，开处方者应该完全熟悉与这些不同条件相关的动力学变化[见临床药理学]。

建议起始剂量为2毫克。由于Zanaflex的效果在给药后约1至2小时达到峰值，并在给药后3至6小时之间消退，因此可根据需要间隔6至8小时重复治疗，最多可在24小时内给药3次。

每次剂量可逐渐增加2mg至4mg，每次增加剂量间隔1至4天，直至达到令人满意的肌肉张力降低。每日总剂量不应超过36毫克。单次剂量大于16毫克的研究尚未进行。

肾损害患者的用药

肾功能不全(肌酐清除率< 25ml /min)的患者应谨慎使用Zanaflex，因为清除率降低50%以上。在这些患者中，在滴定期间，个体剂量应减少。如果需要更高的剂量，应增加个体剂量而不是剂量频率[见]警告和注意事项]。

肝损害患者的剂量

有肝功能损害的患者应谨慎使用Zanaflex。在这些患者中，在滴定期间，个体剂量应减少。如果需要更高的剂量，则应增加个体剂量，而不是增加剂量频率。建议在基线和达到最大剂量后1个月，或怀疑肝损伤时监测转氨酶水平[见]特定人群使用]。

药物停药

如果需要停止治疗，特别是长期(9周或更长时间)服用高剂量(每天20mg至36mg)或可能同时服用麻醉剂的患者，剂量应缓慢减少(每天2mg至4mg)，以尽量减少停药和反跳性高血压、心动过速和高渗的风险药物滥用和依赖]。

如何提供

剂型及剂量

胶囊

2毫克:浅蓝色不透明体，浅蓝色不透明帽上印有“2毫克”;4毫克:白色不透明体，蓝色不透明帽上印有“4毫克”;6毫克:蓝色不透明体，白色条纹和蓝色不透明帽上印有“6毫克”

平板电脑

4毫克白色无包衣片剂，一面有四边形刻痕，另一面刻有“A594”字样

储存和处理

Zanaflex胶囊®

Zanaflex胶囊®(盐酸替扎尼定)胶囊有三种强度的两片式硬明胶胶囊，含有盐酸替扎尼定2.29毫克，4.58毫克和6.87毫克，相当于2毫克，4毫克和6毫克的替扎尼定碱。

2毫克胶囊为浅蓝色不透明瓶身及浅蓝色不透明瓶盖，瓶盖上印有“2毫克”字样:每瓶150粒(国防委员会70515-602-15)

4毫克胶囊为白色不透明体，蓝色不透明瓶盖上印有“4毫克”字样;每瓶150粒胶囊(国防委员会70515-604-15)

6毫克胶囊为蓝色不透明体和白色条纹，蓝色不透明瓶盖上印有“6毫克”字样。每瓶150粒胶囊(国防委员会70515-606-15)

保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。在儿童封闭的容器中分发。

Zanaflex®平板电脑

Zanaflex®(盐酸替扎尼定)片剂为4mg白色无包衣片剂，含盐酸替扎尼定4.58 mg，相当于4mg替扎尼定碱。平板电脑的一面有一个四边形的分数，另一面有“A594”的凹痕。片剂如下:每瓶150片(NDC 70515-594-15)。

保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。

在儿童封闭的容器中分发。

制造商:科维斯制药Zug, 6300瑞士。修订日期:2020年12月

副作用

下列不良反应在处方信息的其他部分中有描述:

• 低血压(见警告和注意事项]
• 肝损伤[参见警告和注意事项]
• 镇静(见警告和注意事项]
• 幻觉症/精神病样症状[见警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

我们进行了3项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，以评估替扎尼定对痉挛控制的作用。两项研究在多发性硬化症患者中进行，一项研究在脊髓损伤患者中进行。每项研究都有13周的积极治疗期，其中包括3周的滴定期，达到最大耐受剂量36mg /天，分三次给药，9周的平台期，替扎尼定的剂量保持不变，1周的剂量逐渐减少。总共有264名患者接受了替扎尼定，261名患者接受了安慰剂。在这三项研究中，患者的年龄从15岁到69岁不等，其中51.4%是女性。平台期的中位剂量为20- 28mg /天。

在涉及264例痉挛患者的多剂量安慰剂对照临床研究中，最常见的不良反应是口干、嗜睡/镇静、虚弱(无力、疲劳和/或疲倦)和头晕。四分之三的患者将这些事件评为轻度至中度，四分之一的患者将这些事件评为严重。这些事件似乎与剂量有关。

表1列出了在接受Zanaflex的三个多剂量安慰剂对照研究中，超过2%的患者报告的体征和症状，Zanaflex组的出现频率高于安慰剂组。为了进行比较，还提供了安慰剂治疗患者中相应的事件频率(每100名患者)。

表1:多剂量安慰剂对照研究- Zanaflex片发生率高于安慰剂的常见(>2%)不良反应报告

事件	安慰剂 N = 261%	Zanaflex平板电脑 N = 264%
口干	10	49
嗜眠症	10	48
衰弱*	16	41
头晕	4	16
泌尿道感染	7	10
感染	5	6
便秘	1	4
肝检查异常	2	6
呕吐	0	3.
语言障碍	0	3.
弱视(视力模糊)	＜1	3.
尿频	2	3.
流感综合征	2	3.
运动障碍	0	3.
紧张	＜1	3.
咽炎	1	3.
鼻炎	2	3.
*(虚弱、疲劳和/或疲倦)

在单剂量、安慰剂对照研究中，142例多发性硬化症痉挛患者(研究1)临床研究]，患者被特别询问他们是否经历过四种最常见的不良反应:口干、嗜睡(困倦)、虚弱(虚弱、疲劳和/或疲倦)和头晕。此外，观察到低血压和心动过缓。表2总结了这些反应的发生情况。一般来说，其他事件的报告率为2%或更低。

表2:单剂量，安慰剂对照研究-常见不良反应报告

事件	安慰剂 N = 48%	Zanaflex片剂，8mg; N = 45%	Zanaflex片剂，16毫克; N = 49%
嗜眠症	31	78	92
口干	35	76	88
衰弱*	40	67	78
头晕	4	22	45
低血压	0	16	33
心动过缓	0	2	10
*(虚弱、疲劳和/或疲倦)

上市后经验

在批准后使用Zanaflex期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

某些事件，如嗜睡、口干、低血压、血压下降、心动过缓、头晕、虚弱或乏力、肌肉痉挛、幻觉、疲劳、肝功能检查异常和肝毒性，已在上市后和临床试验中观察到，并在本文档的前面部分进行了讨论。

以下不良反应已被确定为发生在Zanaflex上市后的经验。根据提供的有关这些反应的信息，不能完全排除与Zanaflex的因果关系。事件按临床意义递减的顺序排列;上市后的严重程度没有报告。

• 史蒂文斯·约翰逊综合症
• 过敏反应
• 表皮剥脱的皮炎
• 室性心动过速
• 肝炎
• 痉挛
• 抑郁症
• 关节痛
• 感觉异常
• 皮疹
• 地震

药物的相互作用

氟伏沙明

禁忌同时使用氟伏沙明和Zanaflex。替扎尼定与氟伏沙明一起使用时药代动力学的变化导致血压显著降低、嗜睡增加和精神运动障碍增加[见]禁忌症和临床药理学]。

环丙沙星

禁忌同时使用环丙沙星和Zanaflex。替扎尼定与环丙沙星联合用药时药代动力学的变化导致血压显著降低、嗜睡增加和精神运动障碍增加[见]禁忌症和临床药理学]。

除氟伏沙明和环丙沙星以外的CYP1A2抑制剂

由于潜在的药物相互作用，应避免Zanaflex同时使用其他CYP1A2抑制剂，如zileuton、除强CYP1A2抑制剂外的氟喹诺酮类药物(这是禁忌)、抗心律失常药物(胺碘酮、美西汀、普罗帕酮和维拉帕米)、西咪替丁、法莫替丁、口服避孕药、阿昔洛韦和噻氯匹定)。如果临床需要，应以2mg剂量开始治疗，并根据患者对治疗的反应以每天2-4 mg的步骤增加。如果出现低血压、心动过缓或过度嗜睡等不良反应，应减少或停止Zanaflex治疗警告和注意事项和临床药理学]。

口服避孕药

不建议同时使用Zanaflex和口服避孕药。然而，如果临床需要同时使用Zanaflex，初始剂量为2毫克，并根据患者对治疗的反应每天增加2-4毫克。如果出现低血压、心动过缓或过度嗜睡等不良反应，应减少或停止Zanaflex治疗临床药理学]。

酒精

服用一剂Zanaflex后，酒精会增加血液中药物的总量。这与Zanaflex的不良反应增加有关。Zanaflex和酒精的中枢神经系统抑制作用是相加的临床药理学]。

其他中枢神经系统抑制剂

Zanaflex与中枢神经系统抑制剂(如苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环抗抑郁药)的镇静作用可能是加性的。监测服用Zanaflex和另一种中枢神经系统抑制剂的患者是否有过度镇静症状临床药理学]。

α2-Adrenergic受体激动剂

由于降压作用可能是累积性的，因此不建议Zanaflex与其他α2-肾上腺素能激动剂合用警告和注意事项]。

药物滥用和依赖

滥用

在人体研究中没有评估滥用的可能性。经过训练后，大鼠能够在标准识别范式中区分替扎尼定和生理盐水，但无法概括吗啡、可卡因、地西泮或苯巴比妥对替扎尼定的影响。

依赖

替扎尼定与可乐定密切相关，可乐定常与麻醉品联合滥用，已知在突然停药时引起反弹症状。本文报道了三例突然停用替扎尼定后出现反弹症状。病例报告显示，这些病人也滥用麻醉品。戒断症状包括高血压、心动过速、高张力、震颤和焦虑。在使用高剂量的情况下，特别是长时间使用或同时使用麻醉品的情况下，更有可能出现戒断症状。如果需要停止治疗，剂量应缓慢减少，以尽量减少戒断症状的风险[见]剂量和给药方法]。

猴子以剂量依赖的方式自我给药替扎尼定，当剂量> 35倍于人类最大推荐剂量(mg/m²)时，突然停止替扎尼定会产生短暂的停药迹象。这些短暂的戒断症状(运动增加、身体抽搐和对观察者的厌恶行为)没有被纳洛酮逆转。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

低血压

替扎尼定是一种α - 2肾上腺素能激动剂，可引起低血压。在上市后的环境中有晕厥的报道。通过滴定剂量和在给药前注意低血压的体征和症状，可以最大限度地减少发生明显低血压的机会。此外，患者从仰卧位移动到固定的直立位可能会增加低血压和直立作用的风险。

同时接受降压治疗的患者使用Zanaflex时监测低血压。不建议Zanaflex与其他α2-肾上腺素能激动剂合用。据报道，临床上显著的低血压(收缩压和舒张压均降低)与氟伏沙明或环丙沙星和单剂量4mg Zanaflex同时使用。因此，禁用Zanaflex与氟伏沙明或环丙沙星(有效的CYP1A2抑制剂)同时使用[见]禁忌症和药物的相互作用]。

肝损伤的风险

Zanaflex可能导致肝细胞性肝损伤。有肝功能损害的患者应谨慎使用Zanaflex。建议在基线和达到最大剂量后1个月，或怀疑肝损伤时监测转氨酶水平[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

镇静

Zanaflex可以引起镇静，这可能会干扰日常活动。在多剂量研究中，镇静患者的患病率在滴定的第一周后达到峰值，然后在研究的维持阶段保持稳定。Zanaflex与酒精和其他中枢神经系统抑制剂(如苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环抗抑郁药)的中枢神经系统抑制作用可能是加性的。监测服用Zanaflex和另一种中枢神经系统抑制剂的患者是否有过度镇静症状药物的相互作用]。

幻觉症/ Psychotic-Like症状

Zanaflex的使用与幻觉有关。在两项北美对照临床研究中，170名患者中有5名(3%)报告了形成的视觉幻觉或妄想。大多数病人都意识到这些事件是不真实的。一名患者出现了与幻觉有关的精神病。这5例患者中有1例在停用替扎尼定后至少2周仍有问题。考虑对出现幻觉的患者停用Zanaflex。

与CYP1A2抑制剂的相互作用

由于潜在的药物相互作用，服用强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明或环丙沙星)的患者禁用Zanaflex。当Zanaflex与其他CYP1A2抑制剂(如齐列顿、环丙沙星以外的氟喹诺酮类药物(禁忌)、抗心律失常药(胺碘酮、美西汀、普罗帕酮)、西咪替丁、法莫替丁、口服避孕药、阿昔洛韦和噻氯匹定)同时服用时，可发生低血压、心动过缓或过度嗜睡等不良反应。除非临床证明需要Zanaflex治疗，否则应避免同时使用。在这种情况下，请谨慎使用[参见药物的相互作用和临床药理学]。

过敏反应

Zanaflex会引起过敏反应。体征和症状包括呼吸衰竭、荨麻疹、喉咙和舌头血管性水肿。应告知患者严重过敏反应的体征和症状，并指示患者停止使用Zanaflex，一旦出现这些体征和症状，应立即就医[见]禁忌症]。

肾脏损害患者的不良反应风险增加

肾功能不全(肌酐清除率< 25ml /min)的患者应谨慎使用Zanaflex，因为清除率降低50%以上。在这些患者中，在滴定期间，个体剂量应减少。如果需要更高的剂量，则应增加个体剂量，而不是增加剂量频率。这些患者应密切监测常见不良事件(口干、嗜睡、虚弱和头晕)的发生或严重程度的增加，作为潜在用药过量的指标[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

不良反应

戒断后的不良反应包括反跳性高血压、心动过速和高张力。为尽量减少这些反应的风险，特别是长期(9周或以上)服用高剂量(每天20至28毫克)或可能同时服用麻醉品的患者，剂量应缓慢减少(每天2至4毫克)[见]剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

替扎尼定给予小鼠78周，口服剂量高达16mg /kg/天，这是人体最大推荐剂量(MRHD) 36mg /天(以体表面积(mg/m²)为基础)的2倍。替扎尼定给予大鼠104周，口服剂量高达9mg /kg/天，这是MRHD (mg/m²)的2.5倍。两种动物的肿瘤都没有增加。

诱变

替扎尼定在体外(细菌反向突变[Ames]、哺乳动物基因突变和哺乳动物细胞染色体畸变试验)和体内(骨髓微核和细胞遗传学)试验中均为阴性。

生育能力受损

替扎尼定分别在雌性大鼠交配前和交配期间口服，并在雌性大鼠妊娠早期继续口服，结果雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力下降，剂量分别为30和10 mg/kg/天。10(男性)和3(女性)mg/kg/天的剂量对生育力没有影响，以mg/m²为基础，这两个剂量分别约为MRHD的3倍和相似。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用Zanaflex的发育风险尚无充分的数据。在动物研究中，怀孕期间给予替扎尼定的剂量低于临床使用的剂量会导致发育毒性(胚胎和产后后代死亡率和生长缺陷)，这与母体毒性无关(见动物的数据）.

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2% - 4%和15% - 20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物的数据

在器官发生期间，妊娠大鼠口服替扎尼定(0.3 ~ 100 mg/kg/天)可导致胚胎和产后后代死亡，并在剂量为30 mg/kg/天及以上时减轻体重。在测试的最高剂量下观察到母体毒性。大鼠胚胎发育毒性的无效应剂量(3mg /kg/天)与以体表面积(mg/m²)为基础的最大推荐人体剂量(MRHD) 36mg /天相似。

在器官发生期间给怀孕的家兔口服替扎尼定(1 ~ 100 mg/kg/天)导致所有剂量的胚胎和出生后后代死亡。在测试的最高剂量下观察到母体毒性。围孕期(分娩前2-6天)口服替扎尼定(10和30 mg/kg/天)导致两种剂量的产后后代死亡率增加。对家兔胚胎发育毒性的无效应剂量尚未确定。最低试验剂量(1mg /kg/天)小于MRHD (mg/m²)。

在一项对大鼠进行的产前和产后发育研究中，口服替扎尼定(3 ~ 30mg /kg/天)导致了产后后代死亡率的增加。未确定产前和产后发育毒性的无效应剂量。测试的最低剂量(3mg /kg/天)分别与MRHD以mg/m²为基础相似。

泌乳

风险概述

没有关于替扎尼定在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对人乳产量的影响的数据。动物研究报告了在哺乳期动物的乳汁中存在替扎尼定。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对Zanaflex的临床需求以及Zanaflex对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。

生殖潜能的女性和男性

目前还没有关于Zanaflex对女性或男性生殖潜能影响的充分和良好对照的人类研究。替扎尼定口服给雄性和雌性大鼠对生育能力产生不利影响临床前毒理学]。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

已知Zanaflex基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

Zanaflex的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。单次给药6mg Zanaflex后的药代动力学数据的交叉研究比较显示，年轻受试者清除药物的速度是老年受试者的4倍。老年肾功能不全患者(肌酐清除率< 25 mL/min)，替扎尼定清除率比健康老年人降低50%以上;预计这将导致更长的临床效果持续时间。在滴定过程中，个体剂量应减少。如果需要更高的剂量，则应增加个体剂量，而不是增加剂量频率。监测老年患者，因为他们可能有增加的风险与Zanaflex相关的不良反应。

肾功能受损

已知Zanaflex基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。肾功能不全患者(肌酐清除率< 25ml /min)清除率降低50%以上。在这些患者中，在滴定过程中应减少个体剂量。如果需要更高的剂量，则应增加个体剂量，而不是增加剂量频率。这些患者应密切监测Zanaflex常见不良事件(口干、嗜睡、虚弱和头晕)的发生或严重程度的增加，作为潜在过量用药的指标[见]剂量和给药方法，警告和注意事项和临床药理学]。

肝功能受损

肝损害对替扎尼定药代动力学的影响尚未得到评价。由于替扎尼定在肝脏中被广泛代谢，肝损伤预计会对替扎尼定的药代动力学产生显著影响[见]给药和给药，警告和注意事项,临床药理学]。

过量

对安全监测数据库的回顾揭示了故意和意外服用Zanaflex过量的病例。一些病例导致死亡，许多故意过量服用多种药物，包括中枢神经系统抑制剂。替扎尼定过量的临床表现与已知药理学相符。在大多数情况下，感觉功能下降，包括嗜睡、嗜睡、精神错乱和昏迷。心功能下降也可观察到，包括最常见的心动过缓和低血压。呼吸抑制是替扎尼定过量的另一个常见特征。

如果发生过量，应采取基本措施确保气道通畅，并监测心血管和呼吸系统。替扎尼定为脂溶性药物，仅微溶于水和甲醇。因此，透析不太可能是清除体内药物的有效方法。一般情况下，在停用替扎尼定并给予适当治疗后，症状在一至三天内消退。由于作用机制相似，替扎尼定过量的症状和处理与可乐定过量相似。有关过量用药管理的最新信息，请联系中毒控制中心。

禁忌症

服用强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明或环丙沙星)的患者禁用Zanaflex药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

替扎尼定是一种中枢α -2肾上腺素能受体激动剂，可能通过增加运动神经元的突触前抑制来减少痉挛。替扎尼定对多突触通路的影响最大。这些行为的总体效果被认为是减少脊髓运动神经元的易化。

药物动力学

吸收与分布

口服后，替扎尼定基本上被完全吸收。由于广泛的首过肝脏代谢，替扎尼定的绝对口服生物利用度约为40% (CV = 24%)。替扎尼定广泛分布于全身，健康成人志愿者静脉给药后平均稳态分布容积为2.4 L/kg (CV = 21%)。替扎尼定约30%与血浆蛋白结合。

Zanaflex胶囊®和Zanaflex片剂的区别

Zanaflex胶囊和Zanaflex片剂在禁食条件下具有生物等效性，但在饲喂条件下则不具有生物等效性。在一项开放标签、四期、随机交叉研究中，96名志愿者在进食和禁食条件下服用单剂量的2片4mg片剂或2粒4mg胶囊，其中81人符合统计分析的条件。口服片剂或胶囊(空腹)后，替扎尼定的血药浓度在给药后1.0小时达到峰值，半衰期约为2小时。当2片4mg片剂与食物一起服用时，平均最大血药浓度增加了约30%，达到血药浓度峰值的中位时间增加了25分钟，达到1小时25分钟。相比之下，当2粒4 mg胶囊与食物一起服用时，平均最大血药浓度降低了20%，达到血药浓度峰值的中位时间增加了2 ~ 3小时。因此，胶囊与食物一起服用时的平均Cmax约为片剂与食物一起服用时Cmax的66%。食物也增加了片剂和胶囊的吸收程度。片剂的增加幅度(~30%)明显大于胶囊(~10%)。因此，当每一种药物与食物一起服用时，从胶囊中吸收的量约为片剂中吸收量的80%。将胶囊内容物洒在苹果酱上的管理与禁食条件下完整胶囊的管理没有生物等效性。 Administration of the capsule contents on applesauce resulted in a 15%–20% increase in Cmax and AUC of tizanidine and a 15 minute decrease in the median lag time and time to peak concentration compared to administration of an intact capsule while fasting.

图1:在禁食和进食条件下，Zanaflex片剂和胶囊(2 Ã - 4 mg)的平均替扎尼定浓度与时间曲线

代谢与排泄

替扎尼定在临床开发中研究的剂量(1- 20mg)具有线性药代动力学。替扎尼定的半衰期约为2.5小时(CV=33%)。大约95%的给药剂量被代谢。参与替扎尼定代谢的主要细胞色素P450同工酶是CYP1A2。替扎尼定的代谢物尚不清楚是否有活性;它们的半衰期从20到40小时不等。

单次和多次口服给药¹⁴c -替扎尼定，平均在尿液和粪便中分别回收总放射性的60%和20%。

特定的人群

年龄的影响

没有进行特定的药代动力学研究来调查年龄的影响。单次给药6mg Zanaflex后的药代动力学数据的交叉研究比较显示，年轻受试者清除药物的速度比老年受试者快4倍。Zanaflex尚未对儿童进行评估特定人群使用]。

肝损伤

肝损害对替扎尼定药代动力学的影响尚未得到评价。由于替扎尼定在肝脏中被广泛代谢，肝损害预计会对替扎尼定的药代动力学产生显著影响。这类患者不推荐使用Zanaflex[见]特定人群使用]。

肾功能损害

老年肾功能不全患者(肌酐清除率< 25 mL/min)与健康老年人相比，替扎尼定清除率降低50%以上;预计这将导致更长的临床效果持续时间。对于肾功能受损的患者，应谨慎使用Zanaflex警告和注意事项和特定人群使用]。

性别的影响

没有进行特定的药代动力学研究来调查性别影响。然而，对4 mg Zanaflex单次和多次给药后的药代动力学数据进行回顾性分析显示，性别对替扎尼定的药代动力学没有影响。

竞争的影响

由于种族的药代动力学差异尚未被研究。

药物的相互作用

CYP1A2抑制剂

Zanaflex与氟伏沙明或环丙沙星之间的相互作用很可能是由于氟伏沙明或环丙沙星抑制CYP1A2。在10名健康受试者中研究了氟伏沙明对单剂量4 mg Zanaflex药代动力学的影响。替扎尼定的Cmax、AUC和半衰期分别提高了12倍、33倍和3倍。研究了环丙沙星对10名健康受试者单剂量4 mg Zanaflex药代动力学的影响。替扎尼定的Cmax和AUC分别增加了7倍和10倍[见禁忌症]。

虽然没有临床研究评估其他CYP1A2抑制剂对替扎尼定的影响，但其他CYP1A2抑制剂，如齐列顿、其他氟喹诺酮类药物、抗心律失常药(胺碘酮、美西汀、普罗帕酮和维拉帕米)、西咪替丁、法莫替丁、口服避孕药、阿昔洛韦和噻氯匹定，也可能导致替扎尼定血药浓度大幅增加[见]警告和注意事项]。

利用人肝微粒体对细胞色素P450同工酶的体外研究表明，替扎尼定及其主要代谢物都不可能影响细胞色素P450同工酶代谢的其他药物的代谢。

口服避孕药

没有进行具体的药代动力学研究来调查口服避孕药和Zanaflex之间的相互作用。然而，对单次和多次给药4mg Zanaflex的人群药代动力学数据的回顾性分析表明，同时服用口服避孕药的妇女比不服用口服避孕药的妇女对替扎尼定的清除率低50%[见]警告和注意事项]。

对乙酰氨基酚

替扎尼定使对乙酰氨基酚的Tmax延迟16分钟。对乙酰氨基酚不影响替扎尼定的药代动力学。

酒精

酒精使替扎尼定的AUC增加了约20%，同时也使其Cmax增加了约15%。这与替扎尼定的副作用增加有关。替扎尼定与酒精对中枢神经系统的抑制作用是叠加的。

临床研究

两项针对多发性硬化症或脊髓损伤患者的充分且对照良好的研究(研究1和2)证明了tizanidine降低与痉挛相关的肌张力升高的能力。

多发性硬化伴痉挛患者的单剂量研究

在研究1中，多发性硬化症患者随机接受单剂量口服药物或安慰剂。患者和评估人员对治疗分配一无所知，并努力减少评估人员间接了解治疗分配的可能性(例如，他们不向患者提供直接护理，禁止询问有关副作用的问题)。总共有140名患者接受了安慰剂，8毫克或16毫克的Zanaflex。

通过体格检查评估反应;肌肉张力以5分制(阿什沃斯评分)进行评分，0分用于描述正常的肌肉张力。1分表示有轻微的痉挛，而2分表示更明显的肌肉阻力。3分用于描述音调明显增加，使被动动作变得困难。因痉挛而无法活动的肌肉得分为4分。同时收集痉挛计数。

分别于治疗后1、2、3、6小时进行评估。在治疗后1、2和3小时，与安慰剂相比，Zanaflex的Ashworth评分有统计学意义上的显著降低。下面的图2显示了Ashworth量表测量的肌肉张力与基线的平均变化的比较。肌张力最大的降低发生在治疗后1 - 2小时。治疗后6小时，8和16毫克Zanaflex组的肌张力与安慰剂组的肌张力没有区别。在一个给定的病人中，肌张力的改善与血浆浓度相关。在给定剂量下，不同患者的血浆浓度是不同的。虽然16毫克产生了更大的效果，但不良事件包括低血压比8毫克组更常见和更严重。两组发生痉挛的次数没有差异。

图2:单剂量研究-通过Ashworth量表测量的肌张力与基线相比的平均变化±95%置信区间(负Ashworth评分表示肌张力较基线有所改善)

脊髓损伤伴痉挛患者的7周研究

在一项为期7周的研究(研究2)中，118名继发性脊髓损伤痉挛患者被随机分配到安慰剂组或Zanaflex组。采用了与第一项研究类似的步骤来确保盲法的完整性。

患者在3周内滴定至最大耐受剂量或每天36毫克，分3次不等量给药(例如，上午和下午给药10毫克，晚上给药16毫克)。然后将患者维持最大耐受剂量4周(即维持期)。在整个维持阶段，在上午或下午给药后的2.5小时内，用Ashworth量表评估肌肉张力。患者每天记录白天痉挛次数。

在终点(方案规定的结果评估时间)，与安慰剂相比，Zanaflex治疗组的肌肉张力和痉挛频率有统计学意义的降低。肌肉张力的降低与肌肉力量的降低无关(这是一个理想的结果)，但也没有导致Zanaflex治疗患者在日常生活活动测量方面的任何一致性优势。下面的图3显示了通过Ashworth量表测量的肌肉张力与基线的平均变化的比较。

图3:七周研究 -给药后0.5 - 2.5小时肌肉张力的平均变化(Ashworth评分±95%置信区间)(负Ashworth评分表示肌肉张力较基线有所改善)

患者信息

严重的药物相互作用

如果患者正在服用氟伏沙明或环丙沙星，建议他们不要服用Zanaflex，因为严重不良反应的风险增加，包括严重降低血压和镇静。指导患者在开始或停止服用任何药物时告知医生或药剂师，因为Zanaflex与其他药物相互作用有风险。

Zanaflex剂量

告诉患者严格按照处方服用Zanaflex(无论是有食物还是没有食物)，不要在片剂和胶囊之间切换。告知患者不应服用超过处方剂量的Zanaflex，因为单次剂量大于8mg或每日总剂量大于36mg有不良事件的风险。告诉病人不要突然停用Zanaflex，因为反弹高血压和心动过速可能发生。

Zanaflex的效果

警告病人他们可能会经历低血压当你从躺着或坐着变成站着的时候要小心。告诉病人Zanaflex可能会使他们变得镇静或者令人昏昏欲睡的在进行需要警惕性的活动时，如驾驶车辆或操作机器，他们应该小心。告诉患者，当Zanaflex与其他药物(巴氯芬、苯二氮平类药物)或作为中枢神经系统抑制剂的物质(如酒精)。提醒病人，如果他们依赖他们的痉挛状态来维持的姿势平衡运动，或每当痉挛被用来获得增加的功能，Zanaflex减少痉挛，应谨慎使用。