Yondelis

描述

Trabectedin是一种烷基化剂，化学名称为(1' r,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(乙酰氧基)-3'，4'，6,6a,7,13,14,16-八羟基-6'，8,14-三羟基-7'，9-二甲氧基-4,10,23-三甲基-螺[6,16-(乙酰丙氧基)]- 7,13-亚胺- 12h -1,3-二氧基[7,8]异喹啉[3,2-b][3]benzazocine- 201,1 '(2'H)-异喹啉]-19- 1。分子式是C₃₉H₄₃N_3.O₁₁S.分子量为761.84道尔顿。其化学结构如下:

Trabectedin疏水，在水中溶解度低。

注射用YONDELIS (trabectedin)为无菌冻干白色至灰白色粉末/饼，装在单剂量瓶中。每个单剂量小瓶含有1毫克曲曲霉丁，27.2毫克磷酸二氢钾，400毫克蔗糖，磷酸和氢氧化钾(Ph值调整为3.6 - 4.2)。

迹象

YONDELIS^®适用于既往接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者临床研究］.

剂量和给药方法

推荐剂量

推荐剂量为1.5 mg/m²每21天(3周)通过中心静脉线静脉输注24小时，直至疾病进展或不可接受的毒性。

肝损伤

推荐剂量为0.9 mg/m²中度肝功能损害患者(胆红素高于正常值上限的1.5 ~ 3倍，AST、ALT低于正常值上限的8倍)。严重肝功能损害(胆红素水平高于正常值上限的3倍以上，以及任何AST和ALT)的患者不要使用YONDELIS特定人群使用，临床药理学］.

术前用药法

在每次给药前30分钟静脉注射地塞米松20mg。

不良反应的剂量调整

永久停用YONDELIS的原因:

• 持续不良反应需要延迟给药超过3周。
• 以1.0 mg/m剂量给药YONDELIS后需要减少剂量的不良反应²对于肝功能正常的患者或0.3 mg/m²适用于已有中度肝功能损害的患者。
• 严重肝功能不全:肝功能基线正常的患者前一个治疗周期胆红素为正常上限的2倍，AST或ALT为正常上限的3倍，碱性磷酸酶低于正常上限的2倍。
• 已有中度肝功能损害患者的肝功能恶化。
• 毛细血管渗漏综合征。
• 横纹肌溶解。
• 3级或4级心脏不良事件(ae)，表明心肌病或LVEF低于正常下限的受试者。

不良反应的推荐剂量修改列于表1。一旦减少，在随后的治疗周期中不应增加YONDELIS的剂量。

表1:建议剂量调整

化验结果或不良反应	延后下一剂YONDELIS至多3周	根据前一个周期的不良反应，将YONDELIS的下一个剂量减少一个剂量水平
血小板	血小板少于10万/微升	血小板低于25000 /微升
绝对中性粒细胞计数	每微升中性粒细胞少于1500个	中性粒细胞低于1000 /微升，伴有发热/感染 中性粒细胞少于500 /微升，持续5天以上
总胆红素	大于normal的上限	大于normal的上限
谷草转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)	大于正常上限的2.5倍	大于正常上限值的5倍
碱性磷酸酶(ALP)	大于正常上限的2.5倍	大于正常上限的2.5倍
肌酸磷酸激酶	大于正常上限的2.5倍	大于正常上限值的5倍
其他非血液不良反应	三年级或四年级	三年级或四年级

YONDELIS的推荐起始剂量和减剂量见表2:

表2:推荐起始剂量和剂量减量

起始剂量和剂量减量	对于开始YONDELIS治疗前肝功能正常或轻度肝功能损害*的患者	对于开始YONDELIS治疗前有中度肝功能损害的患者**
起始剂量	1.5毫克/米2	0.9毫克/米2
剂量减少
第一次剂量减少	1.2毫克/米2	0.6毫克/米2
第二次剂量减少	1.0毫克/米2	0.3毫克/米2
*包括胆红素大于正常上限1 ~ 1.5倍的患者，以及任何AST或ALT。 **包括胆红素水平大于正常上限1.5 ~ 3倍，AST、ALT低于正常上限8倍的患者。

行政准备

• YONDELIS是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹
• 使用无菌技术，将20ml注射用无菌水(USP)注入瓶中。摇动药瓶直至完全溶解。该溶液透明，无色至淡棕黄色，含有0.05 mg/mL的trabectedin。
• 在进一步稀释之前，检查颗粒物质和变色情况。如果观察到颗粒或变色，丢弃小瓶。
• 重构后，立即取出计算体积的曲巴曲丁，用500 mL 0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)稀释。
• 请勿与其他药物混用。
• 在冻干粉重新配制后30小时内丢弃任何剩余的溶液。
• YONDELIS稀释溶液兼容I型无色玻璃小瓶，聚氯乙烯(PVC)和聚乙烯(PE)袋和管，PE和聚丙烯(PP)混合袋，聚醚砜(PES)在线过滤器，钛，铂或塑料端口，硅胶和聚氨酯导管，以及接触面由PVC, PE或PE/PP制成的泵。

政府

• 使用带有0.2微米聚醚砜(PES)在线过滤器的输液器，通过中心静脉输注重组的稀释溶液24小时，以减少在溶液制备过程中可能引入的外来病原体的暴露风险。
• 在30小时内完成输注。丢弃任何未使用的部分的重组产品或输液溶液。

如何提供

剂型及剂量

注射用

冻干粉1毫克，装在单剂量瓶中，用于重组。

YONDELIS本品装在玻璃瓶中，含有1mg trabectedin。每盒装一个小瓶(国防委员会: 59676-610-01)。

储存和处理

将YONDELIS小瓶储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中。

YONDELIS是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹

参考文献

1." OSHA危险药物。"OSHA。http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

制造商:Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen Germany。修订日期:2020年6月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 速发型过敏反应(见禁忌症］
• 中性粒细胞减少性败血症[参见警告和注意事项］
• 横纹肌溶解(见警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 心肌病(见警告和注意事项］
• 毛细血管渗漏综合征[见]警告和注意事项］
• 外渗导致组织坏死[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

以下数据反映了755例软组织肉瘤患者使用YONDELIS的情况，其中197例(26%)患者使用YONDELIS超过或等于6个月，57例(8%)患者使用YONDELIS超过或等于1年。YONDELIS的安全性在6项开放标签单臂试验中进行了评估，其中377名患者接受了YONDELIS;在1项开放标签、随机、主动对照临床试验中，378名患者接受了YONDELIS (trial ET743-SAR-3007)。所有患者均以推荐的1.5 mg/m给药方案接受YONDELIS治疗²每3周(q3wk, 24小时)1次，24小时静脉输注。中位年龄为54岁(范围:18 - 81岁)，63%为女性，所有患者均为转移性软组织肉瘤。

表3和表4分别列出了试验ET743-SAR-3007中观察到的部分不良反应和实验室异常，这是一项开放标签、随机(2:1)、主动对照试验，其中550例既往治疗过的平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化、粘液样圆细胞或多形性)患者接受了1.5 mg/m的YONDELIS治疗²静脉输注24小时以上，每3周1次(n=378)或达卡巴嗪1000 mg/m²静脉输注20 ~ 120分钟，每3周1次(n=172)[见]临床研究］.所有接受YONDELIS治疗的患者在开始YONDELIS输注前30分钟接受地塞米松20mg静脉注射。

在试验ET743-SAR-3007中，患者先前接受了蒽环类药物和含异环磷酰胺方案或含蒽环类药物方案和一个额外的细胞毒性化疗方案的治疗。该试验排除了已知中枢神经系统转移、血清胆红素升高或明显慢性肝病(如肝硬化或活动性肝炎)、6个月内心肌梗死史、纽约心脏协会II至IV级心力衰竭史或基线时左室射血分数异常的患者。试验ET743-SAR-3007患者的中位年龄为57岁(范围:17 - 81岁)，其中69%为女性，77%为白人，12%为黑人或非裔美国人，4%为亚洲人，<1%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民。trabectedin暴露的中位持续时间为13周(范围:1至127周)，其中30%的患者暴露于YONDELIS超过6个月，7%的患者暴露于YONDELIS超过1年。

在试验ET743-SAR-3007中，26%(98/378)的患者发生了导致永得利永久停药的不良反应;最常见的是肝脏检查增加(定义为ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素)(5.6%)、血小板减少(3.4%)、疲劳(1.6%)、肌酸磷酸激酶增加(1.1%)和射血分数降低(1.1%)。在接受YONDELIS治疗的患者中，有42%(158/378)发生了导致剂量减少的不良反应;最常见的是肝脏检查增加(24%)、中性粒细胞减少(包括发热性中性粒细胞减少)(8%)、血小板减少(4.2%)、疲劳(3.7%)、肌酸磷酸激酶增加(2.4%)、恶心(1.1%)和呕吐(1.1%)。在接受YONDELIS治疗的患者中，有52%(198/378)的不良反应导致剂量中断;最常见的是中性粒细胞减少症(31%)、血小板减少症(15%)、肝脏检查增加(6%)、疲劳(2.9%)、贫血(2.6%)、肌酐升高(1.1%)和恶心(1.1%)。

最常见的不良反应(≥20%)为恶心、疲劳、呕吐、便秘、食欲下降、腹泻、外周水肿、呼吸困难和头痛。最常见的实验室异常(≥20%)是AST或ALT升高、碱性磷酸酶升高、低白蛋白血症、肌酐升高、肌酸磷酸激酶升高、贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。

表3:选定的不良反应^一个在接受YONDELIS治疗的患者中发生率≥10%，发生率高于对照组(试验ET743-SAR-3007)

系统器官类不良反应	YONDELIS (N = 378)		达卡巴嗪 (N = 172)
	所有的成绩b （%）	等级3 - 4 （%）	所有的成绩 （%）	等级3 - 4 （%）
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	75	7	50	1.7
呕吐	46	6	22	1.2
便秘	37	0.8	31	0.6
腹泻	35	1.6	23	0
一般疾病和行政现场情况
乏力c	69	8	52	1.7
外周水肿	28	0.8	13	0.6
代谢和营养紊乱
食欲下降	37	1.9	21	0.6
呼吸，胸部和纵隔疾病
呼吸困难	25	4．2	20.	1.2
神经系统紊乱
头疼	25	0.3	19	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	15	0	8	1.2
肌痛	12	0	6	0
精神疾病
失眠	15	0.3	9	0
一个局限于不良反应发生率≥10%的trabectedin组和总发生率高于达卡巴嗪组≥5%或3-4级不良反应发生率≥2%的trabectedin组。 b毒性等级基于NCI通用毒性标准4.0版。 c疲劳是以下不良事件术语的组合:疲劳、虚弱和不适。

<10%接受YONDELIS治疗的软组织肉瘤患者(N=755)观察到的其他重要临床不良反应包括:

神经系统紊乱:周围神经病变，感觉异常，感觉不足。

呼吸、胸部和纵隔疾病:肺栓塞。

一般疾病和行政现场情况:粘膜炎症

表4:选定治疗的突发实验室异常发生率^一个审判et743 - sar - 3007

实验室异常	YONDELIS		达卡巴嗪
	所有的成绩 （%）	等级3 - 4 （%）	所有的成绩 （%）	等级3 - 4 （%）
化学
增加ALT	90	31	33	0.6
增加AST	84	17	32	1.2
碱性磷酸酶增加	70	1.6	60	0.6
低白蛋白血症	63	3.7	51	3.0
增加肌酸酐	46	4．2	29	1.2
肌酸磷酸激酶增加	33	6．4	9	0.6
高胆红素血	13	1.9	5	0.6
血液学
贫血	96	19	79	12
嗜中性白血球减少症	66	43	47	26
血小板减少症	59	21	57	20.
一个治疗后出现的实验室异常，包括trabectedin组比达卡巴嗪组高≥5%(所有级别)或≥2%(3-4级)。发生率基于同时进行基线和至少一次研究中实验室测量的患者人数。 YONDELIS组(范围:373 ~ 377例)和达卡巴嗪组(范围:166 ~ 168例)。

上市后经验

以下不良反应是在批准后使用YONDELIS期间发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血管疾病:毛细血管渗漏综合征

药物的相互作用

细胞色素CYP3A抑制剂的作用

YONDELIS与酮康唑(一种强CYP3A抑制剂)合用可使trabectedin的全身暴露增加66%。服用YONDELIS的患者避免使用强CYP3A抑制剂(如口服酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、因地那韦、洛匹那韦、利托那韦、波昔普韦、奈非那韦、沙奎那韦、泰拉韦、奈法唑酮、康尼伐坦)。如果必须使用强效CYP3A抑制剂短期使用(即少于14天)，在输注YONDELIS 1周后给予强效CYP3A抑制剂，并在下一次输注YONDELIS前一天停用[见]临床药理学］.

细胞色素CYP3A诱导剂的作用

YONDELIS与利福平(一种强CYP3A诱诱剂)联合使用可使trabectedin的全身暴露减少31%。在服用YONDELIS的患者中避免使用强效CYP3A诱导剂(如利福平、苯巴比妥、圣约翰草)临床药理学］.

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

粒细胞减少性脓毒症

使用YONDELIS可发生中性粒细胞减少性败血症，包括致命性病例。在试验ET743-SAR3007中，基于实验室值，接受YONDELIS的患者中3级或4级中性粒细胞减少的发生率为43%(161/378)。首次出现3级或4级中性粒细胞减少的中位时间为16天(范围:8天至9.7个月);中性粒细胞减少完全消退的中位时间为13天(范围:3天至2.3个月)。使用YONDELIS治疗的18例(5%)患者出现发热性中性粒细胞减少(发热≥38.5°C伴3级或4级中性粒细胞减少)。10例(2.6%)出现中性粒细胞减少性败血症，其中5例出现发热性中性粒细胞减少，4例(1.1%)死亡。

在每次给药前评估中性粒细胞计数，并在整个治疗周期中定期评估。根据不良反应的严重程度，保留或减少YONDELIS的剂量[见]剂量和给药方法］.

横纹肌溶解

YONDELIS可引起横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性。在试验ET743-SAR-3007中，378例接受YONDELIS治疗的患者中有3例(0.8%)发生横纹肌溶解导致死亡。在接受YONDELIS治疗的378例患者中，有122例(32%)患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24例(6%)患者出现3级或4级CPK升高，而172例接受达卡巴嗪治疗的患者中有15例(9%)患者出现CPK升高，包括1例(0.6%)患者出现3级CPK升高。在接受YONDELIS治疗的3级或4级CPK升高的24例患者中，有11例(2.9%)发生肾功能衰竭;11例患者中有4例(1.1%)横纹肌溶解合并肾功能衰竭。首次出现3级或4级CPK升高的中位时间为2个月(范围:1至11.5个月)。完成解决的中位时间为14天(范围:5天至1个月)。

评估每次给药前的CPK水平。根据不良反应的严重程度，保留、减少剂量或永久停药剂量和给药方法］.

肝毒性

使用YONDELIS可发生肝毒性，包括肝衰竭。血清胆红素水平高于正常值上限或AST或ALT水平>正常值上限的2.5倍的患者未纳入试验ET743-SAR-3007。在试验ET743-SAR-3007中，3-4级肝功能试验升高(LFTs)的发生率;接受YONDELIS治疗的患者ALT、AST、总胆红素或碱性磷酸酶升高为35%(134/378)。ALT或AST出现3-4级升高的中位时间为29天(范围:3天至11.5个月)。在134例LFTs 3-4级升高的患者中，114例(85%)完全缓解，中位完全缓解时间为13天(范围:4天至4.4个月)。

在试验ET743-SAR-3007中，接受YONDELIS的患者药物性肝损伤(定义为ALT或AST同时升高超过正常上限的3倍，碱性磷酸酶低于正常上限的2倍，总胆红素至少为正常上限的2倍)的发生率为1.3%(5/378)。接受YONDELIS治疗的患者中，18%(67/378)出现ALT或AST升高超过正常上限的8倍。

评估每次给药前的LFTs，并根据先前存在的肝功能损害的潜在严重程度进行临床指征。根据LFT异常的严重程度和持续时间，通过中断治疗、减少剂量或永久停药来处理升高的LFT剂量和给药方法和特定人群使用］.

心肌病

心肌病包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数降低、舒张功能不全或右室功能不全，YONDELIS可发生。在试验ET743-SAR-3007中，LVEF的显著下降定义为绝对下降≥15%或低于正常下限，绝对下降≥5%。有纽约心脏协会II至IV级心力衰竭病史或基线时左心室射血分数(LVEF)异常的患者不入选。在试验ET743-SAR-3007中，接受YONDELIS治疗的23例患者(6%)和接受达卡巴嗪治疗的4例患者(2.3%)发生心肌病。3级或4级心肌病发生在接受YONDELIS治疗的15例患者(4%)和接受达卡巴嗪治疗的2例患者(1.2%);接受YONDELIS治疗的1例患者(0.3%)发生心肌病导致死亡，而接受达卡巴嗪治疗的患者均未发生心肌病导致死亡。接受YONDELIS治疗的患者发展为3级或4级心肌病的中位时间为5.3个月(范围:26天至15.3个月)。

LVEF <正常下限的患者，既往累计蒽环类药物剂量≥300mg /m²年龄≥65岁，或有心血管疾病史的患者心功能障碍风险增加。在开始使用YONDELIS之前，通过超声心动图(ECHO)或多路采集(MUGA)扫描评估LVEF，此后每隔2- 3个月评估一次，直到停止使用YONDELIS。根据不良反应的严重程度停止使用YONDELIS治疗[见]剂量和给药方法］.

毛细血管渗漏综合征

以低血压、水肿和低白蛋白血症为特征的毛细血管渗漏综合征(CLS)在YONDELIS中有报道，包括导致死亡的严重CLS。监测CLS的体征和症状。停止使用YONDELIS并及时启动CLS患者的标准管理，这可能包括需要重症监护[见]不良反应］.

外渗导致组织坏死

可能发生YONDELIS外渗，导致组织坏死，需要清创。组织坏死的迹象可在外渗1周后出现。目前尚无针对YONDELIS外渗的特异性解药。通过中心静脉滴注YONDELIS剂量和给药方法］.

Embryo-Fetal毒性

根据其作用机制，YONDELIS给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次使用YONDELIS后至少2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次使用YONDELIS后至少5个月内使用有效避孕措施特定人群使用］.

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

Myelosuppression

告知患者骨髓抑制的风险。指导患者立即联系他们的医疗保健提供者发烧或不寻常的瘀伤，出血，疲劳，或苍白。

横纹肌溶解

建议患者联系他们的医疗保健提供者，如果他们经历严重的肌肉疼痛或无力。

肝毒性

建议患者在出现皮肤和眼睛发黄(黄疸)、右上象限疼痛、严重恶心或呕吐、注意力难以集中、定向障碍或意识混乱时立即联系医疗保健提供者。

心肌病

建议患者在新发胸痛、呼吸短促、疲劳、下肢水肿或心悸时联系他们的医疗保健提供者。

超敏反应

建议病人如出现呼吸困难、胸闷、喘息、严重头晕或头晕、嘴唇肿胀或皮疹等过敏反应症状，应立即求医。

外渗

告知患者外渗的风险，并通知他们的医疗保健提供者在注射部位出现红肿、瘙痒和不适或渗漏。

毛细血管渗漏综合征

建议患者报告有或无低血压的水肿等症状[见]警告和注意事项］.

Embryofetal毒性

提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议女性在使用YONDELIS治疗期间，如果怀孕或怀疑怀孕，请联系她们的医疗保健提供者警告和注意事项和特定人群使用］.

生殖潜能的女性和男性

建议有生殖潜力的女性在使用YONDELIS治疗期间和最后一次给药后至少2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用YONDELIS治疗期间以及在最后一次给药后至少5个月内采取有效避孕措施[见]警告和注意事项和特定人群使用］.

泌乳

建议女性在使用YONDELIS治疗期间不要母乳喂养[见特定人群使用］.

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

Trabectedin对两者都有遗传毒性在体外和在活的有机体内研究。长期致癌性研究尚未进行。

未进行trabectedin的生育研究。在雄性大鼠中，重复给药剂量约为1.5 mg/m的0.2倍的trabectedin后，睾丸出现有限的出血和变性的组织病理学迹象²人体剂量以体表面积为基础。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据其作用机制，妊娠期服用trabectedin会对胎儿造成伤害临床药理学］.尚无关于妊娠期间使用YONDELIS的可用数据。尚未使用trabectedin进行相关剂量的动物生殖和发育研究;然而，在怀孕大鼠中证实了trabectedin的胎盘转移。告知孕妇对胎儿的潜在风险。所指人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚;然而，在美国一般人群中，主要出生缺陷的背景风险为2%至4%，而流产的风险为临床确认妊娠的15%至20%。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在trabectedin、对母乳喂养的婴儿的影响或对乳汁产量的影响的数据。由于永得利可能对母乳喂养的婴儿产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在使用永得利治疗期间停止哺乳。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

在启动YONDELIS之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况怀孕］.

避孕

女性

建议有生育潜力的女性患者在最后一次使用YONDELIS期间及用药后2个月内采取有效避孕措施怀孕］.

男性

YONDELIS可能损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常。建议有生殖潜力的女性性伴侣的男性在最后一次使用YONDELIS期间及用药后5个月内采取有效避孕措施临床前毒理学］.

不孕不育

YONDELIS可能导致男性和女性生育能力下降[见临床前毒理学］.

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

在5项开放标签研究(NCT00006463、NCT01453283、NCT00005625、NCT00070109和ET-B-023-00)中，对儿童组织型肉瘤(主要是横纹肌肉瘤、骨肉瘤、Ewing肉瘤和非横纹肌肉瘤软组织肉瘤)的儿童患者(2至17岁)的安全性(n=61)和有效性(n=58)进行了评估。在这些研究中，没有在儿科患者中观察到新的安全信号。

17名儿童患者(3至17岁)的药代动力学参数在先前在给予相同体表面积剂量的成人中观察到的值范围内。

老年使用

YONDELIS的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

肝损伤

中度肝功能损害患者(胆红素水平大于正常上限的1.5 ~ 3倍，AST和ALT低于正常上限的8倍)与正常(总胆红素≤正常上限，AST和ALT≤正常上限)肝功能损害患者相比，平均曲比特素暴露量(97%)更高。减少中度肝功能损害患者的YONDELIS剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学］.

严重肝功能损害(胆红素水平高于正常值上限的3倍以上，以及任何AST和ALT)的患者不要使用YONDELIS警告和注意事项］.

肾功能损害

轻度[肌酐清除率(CLcr) 60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾功能损害患者不建议调整剂量。

trabectedin在严重肾功能损害(CLcr <30 mL/min)或终末期肾病患者中的药代动力学尚未评估临床药理学］.

过量

目前尚无针对YONDELIS的特效解药。血液透析预计不会促进YONDELIS的消除，因为trabectedin与血浆蛋白高度结合(97%)，并且没有显著的肾脏排泄。

禁忌症

YONDELIS禁忌用于已知对trabectedin有严重超敏反应(包括过敏反应)的患者。

临床药理学

作用机制

Trabectedin是一种烷基化药物，它结合DNA小凹槽中的鸟嘌呤残基，形成加合物并导致DNA螺旋向主凹槽弯曲。加合物的形成引发一系列事件，这些事件可以影响DNA结合蛋白的后续活性，包括一些转录因子和DNA修复途径，从而导致细胞周期的扰动和最终的细胞死亡。

药效学

心脏电生理学

在75例患者中，trabectedin对QT/QTc间期的影响进行了评估，这些患者在第1天接受安慰剂和trabectedin (1.3 mg/m)²)作为第2天3小时静脉输注。本研究中没有患者QTc间隔超过500 msec或较基线增加超过60 msec，平均QTc间隔没有大的变化(即>20 msec)。

药物动力学

trabectedin的药代动力学表现为输注结束时的快速下降期和较慢的指数期。群体药代动力学分析表明，trabectedin的药代动力学与剂量成正比(在0.024 ~ 1.8 mg/m的剂量范围内)²)，而且暴露程度与时间无关。在每3周重复给药后，未观察到血浆中trabectedin的积累。

分布

trabectedin与人血浆蛋白的结合率约为97%，与trabectedin浓度范围从10 ng/mL到100 ng/mL无关。被标记素稳态分布体积超过5000l。

消除

估计trabectedin的平均(变异系数)清除率为31.5 L/hr(50%)，最终消除半衰期约为175小时。

新陈代谢

CYP3A是主要的cypp酶负责肝代谢的trabectedin。

Trabectedin在给药后，在尿液和粪便中被广泛代谢，而未改变的药物可以忽略不计。

排泄

对于患有实体瘤的患者，在3小时或24小时静脉输注¹⁴c标记的trabectedin，总放射剂量的64%在24天内恢复，其中58%在粪便中，6%在尿液中。

特定的人群

以下人群特征与trabectedin药代动力学的临床显著影响无关:性别、年龄(19至83岁)、体重(36至148公斤)、体表面积(0.9至2.8米)²)，轻度肝功能损害，或轻度至中度肾功能损害。严重肝功能损害、严重肾功能损害或终末期肾脏疾病对trabectedin暴露的影响尚不清楚。

肝损伤

中度肝功能损害患者(胆红素水平大于正常值上限的1.5倍至3倍，AST和ALT低于正常值上限的8倍)在服用单剂量0.58 mg/m的YONDELIS后，几何平均剂量标准化trabectedin暴露(AUC)增加97% (90% CI: 20%， 222%)²)或0.9 mg/m²)，与服用单剂量1.3 mg/m YONDELIS后肝功能正常的患者相比²)(见剂量和给药方法和特定人群使用］.

药物的相互作用

强CYP3A抑制剂对Trabectedin的影响

多剂量酮康唑(200mg，每日两次，共给药7.5天)与单剂量YONDELIS (0.58 mg/m)共给药²与单次YONDELIS剂量(1.3 mg/m)相比，第1天trabectedin剂量标准化AUC增加66%，Cmax增加22%²)单独给出。

强CYP3A诱导剂对Trabectedin的影响

多剂量利福平(每日600毫克，共6天)与单剂量YONDELIS(1.3毫克/米)联合给药²与单剂量YONDELIS (1.3 mg/m)相比，第6天trabectedin AUC降低了31%，Cmax降低了21%²)单独给出。

Trabectedin对CYP酶的影响

在体外在美国，trabectedin对主要CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)具有有限的抑制或诱导潜能。

临床研究

试验ET743-SAR-3007 (NCT01343277)证实了YONDELIS治疗转移性或复发性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤的临床疗效和安全性，该试验是一项随机(2:1)、开放标签、主动对照试验，比较了YONDELIS 1.5 mg/m的治疗效果²)，每3周持续静脉输注一次达卡巴嗪1000 mg/m²静脉输注(20 ~ 120分钟)，每3周1次。两组患者均继续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性;YONDELIS组的所有患者在每次输注YONDELIS之前都需要接受地塞米松20mg静脉注射。患者必须患有不可切除的、局部晚期或转移性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化、黏液样圆细胞或多形性)，既往接受过蒽环类药物和异环磷酰胺治疗方案或蒽环类药物治疗方案和一种额外的细胞毒性化疗方案。随机分组根据软组织肉瘤亚型(平滑肌肉瘤vs脂肪肉瘤)、ECOG表现状态(0 vs. 1)和既往化疗方案数量(1 vs.≥2)进行分层。疗效结局指标是根据实体瘤反应评价标准(RECIST v1.1)，研究者评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和反应持续时间(DOR)。达卡巴嗪组患者在疾病进展时未给予YONDELIS。

共有518名患者被随机分配，345名患者进入YONDELIS组，173名患者进入达卡巴嗪组。患者年龄中位数为56岁(范围:17 - 81岁);30%为男性;76%是白人，12%是黑人，4%是亚洲人;73%为平滑肌肉瘤，27%为脂肪肉瘤;49%的患者ECOG PS为0;89%接受过≥2个化疗方案。最常见(≥20%)的研究前化疗药物是阿霉素(90%)、吉西他滨(81%)、多西他赛(74%)和异环磷酰胺(59%)。大约10%的患者接受了帕唑帕尼。

试验ET743-SAR-3007显示PFS的统计学显著改善。一项独立放射学委员会确定的PFS的探索性分析，在一个约占总人口60%的亚组中，提供了与研究者确定的PFS相似的结果。试验ET743-SAR-3007的疗效结果见下表。

表5:试验ET743-SAR-3007的疗效结果

疗效端点	YONDELIS N = 345	YONDELIS N = 345
无进展生存
PFS事件数，n (%)	217例(63%)	112例(65%)
疾病进展	204	109
死亡	13	3.
中位数(95% CI)(月)	4.2 (3.0, 4.8)	1.5 (1.5, 2.6)
Hr (95% ci)一个	0.55 (0.44, 0.70)
假定值b	< 0.001
总生存期c
事件数，n (%)	258例(67%)	123例(64%)
中位数(95% CI)(月)	13.7 (12.2, 16.0)	13.1 (9.1, 16.2)
Hr (95% ci)一个	0.93 (0.75, 1.15)
假定值b	0.49
客观有效率(ORR: CR+PR)
患者数(%)	23 (7%)	10 (6%)
95%可信区间d	(4.3, 9.8)	(2.8, 10.4)
反应持续时间(CR+ PR)
中位数(95% CI)(月)	6.9 (4.5, 7.6)	4.2 (2.9, ne)
一个以治疗组为唯一协变量的Cox比例风险模型。 b无分层对数秩检验。 c384例患者随机分到YONDELIS组，193例患者随机分到达卡巴嗪组。 d费雪精确的CI。 CR =完全缓解;公关=局部反应;CI=置信区间，HR=风险比，NE=不可估计。

图1:试验ET743-SAR-3007的无进展生存期Kaplan-Meier曲线

患者信息

YONDELIS^®
(yon-DEL-ess)
注射用(trabectedin

什么是YONDELIS?

YONDELIS是一种处方药，用于治疗糖尿病脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤:

• 不能通过手术治疗或已经扩散到身体的其他部位，和
• 接受过某些其他药物治疗的患者。

目前尚不清楚YONDELIS对儿童是否安全有效。

谁不应该接受YONDELIS?

• 如果您对永得利的活性成分trabectedin有严重的过敏反应，您将不会被给予永得利。有关YONDELIS的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在接受YONDELIS之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?在接受YONDELIS之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 怀孕或计划怀孕。YONDELIS会伤害未出生的宝宝。在使用YONDELIS治疗期间不应怀孕。
  • 女性能够怀孕的妇女应在使用YONDELIS治疗期间和最后一次使用YONDELIS后2个月内采取有效的避孕措施。
  • 男性在使用YONDELIS治疗期间以及最后一次使用YONDELIS后的5个月内，与有可能怀孕的女性伴侣发生性关系时，应采取有效的避孕措施。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚YONDELIS是否会进入母乳。在使用YONDELIS治疗期间不应母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我将如何收到YONDELIS?

• YONDELIS通过静脉(IV)输注进入静脉超过24小时。为了避免注射部位受到刺激，YONDELIS是通过一种叫做a的静脉输液管注入你的大静脉的中心静脉。
• YONDELIS通常每3周给药一次。
• 如果您有某些副作用，您的医疗保健提供者可能会减少您的剂量或延迟剂量。如果您有任何严重的副作用，您的医疗保健提供者可能会停止您的YONDELIS治疗。
• 在每次使用YONDELIS治疗之前，您将收到一份类固醇药物可以帮助你减少某些副作用的风险。
• 您的医疗保健提供者将决定您将继续使用YONDELIS治疗多久。
• 在您接受YONDELIS治疗时，您的医疗保健提供者可能会进行某些测试，以检查您的副作用，并了解您对治疗的反应如何。

YONDELIS可能有哪些副作用?

YONDELIS可能会导致严重的副作用，包括:

• 由于白细胞减少导致的严重感染。白细胞计数降低是YONDELIS的常见症状，但也可能导致严重感染和死亡。您的医疗保健提供者可能需要减少您的YONDELIS剂量，延迟或停止您的治疗，如果您白细胞计数浓度太低，否则会严重感染。如果出现发烧或其他感染症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 严重的肌肉问题(横纹肌溶解)。YONDELIS会引起严重的肌肉问题，甚至导致死亡。如果你有严重的肌肉疼痛或无力，立即告诉你的医疗保健提供者。
• 肝脏问题，包括肝功能衰竭。如果出现以下情况，请立即告知您的医疗保健提供者:
  • 你的皮肤变黄，你的眼睛变白
  • 一般感觉不舒服
  • 右上胃(腹部)疼痛
  • 注意力不集中
  • 混乱
  • 恶心想吐
  • 睡意
  • 呕吐
• 心脏肌肉问题，包括心力衰竭。您的医疗保健提供者将在您开始使用YONDELIS之前和治疗期间对您的心脏功能进行检查。如果你发展心肌问题或心脏衰竭在使用YONDELIS治疗期间，您的医疗保健提供者可能会停止您的治疗。如果你出现新的胸痛、呼吸短促、疲劳、腿部、脚踝、脚或心脏肿胀，立即告诉你的医疗保健提供者心慌。
• 注射过程中，永得利从静脉中漏出。如果YONDELIS渗漏到输注部位周围的组织中，可能会导致输注部位周围的组织细胞受损和死亡。你可能需要手术切除坏死组织。如果您看到任何YONDELIS从您的静脉或周围泄漏，请立即告知您的医疗保健提供者导管在输注过程中，或在任何时候发现输注部位出现红肿、瘙痒或不适。
• 有些人对YONDELIS有过敏反应。其中一些反应很严重。您的医疗保健提供者可能需要停止您的YONDELIS治疗，并可能给您药物治疗过敏反应。过敏反应的迹象可能包括:呼吸困难，胸闷，喘息嘴唇肿胀或皮疹。
• 毛细血管渗漏综合征。YONDELIS会导致液体从血管渗漏到身体组织中。这种情况被称为“毛细泄漏综合征”(CLS)。CLS可能会导致你出现可能导致死亡的症状。如果出现肿胀、头晕或头晕症状，请立即告知医生头晕不管有没有突然的血压下降。

YONDELIS最常见的副作用包括:

• 恶心想吐
• 呼吸急促（气促）
• 疲劳
• 头疼
• 呕吐
• 减少红细胞计数(血液中携带氧气的细胞)。如果你觉得比平时更累或脸色苍白，就告诉你的医生。
• 便秘
• 食欲下降
• 腹泻
• 血小板(帮助血液凝结的细胞)计数减少。如果你容易擦伤或出血，告诉你的医疗保健提供者。
• 肿胀:手、脚踝或脚的肿胀
• 肝肾功能血液检查有变化

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。这些并不是YONDELIS可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

有关YONDELIS安全有效使用的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关YONDELIS的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

永得利的成分是什么?

活性成分:trabectedin

活性成分:钾磷酸二氢，蔗糖，磷酸和氢氧化钾。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。