Xyzal

描述

盐酸左西替利嗪是一种具有口服活性的h1受体，是XYZAL片剂和口服液的有效成分拮抗剂．化学名称为(R)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸盐酸盐。盐酸左西替利嗪是盐酸西替利嗪的R对映体，是一种具有抗组胺作用的外消旋化合物。盐酸左西替利嗪的实验式为C₂₁H₂₅ClN₂O_3.•2盐酸。分子量为461.82，化学结构如下:

盐酸左西替利嗪为白色结晶粉末，可溶于水。

XYZAL 5mg片剂为立即释放的白色薄膜包衣椭圆形刻划片，口服给药。在评分线的两边都印有红色字母Y (Opacode®red)。非活性成分是:微晶纤维素，乳糖一水，胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁。薄膜涂层含有羟丙纤维素、二氧化钛和巨醇400。

XYZAL 0.5 mg/mL口服溶液配制为立即释放，透明，无色液体。非活性成分有:三水合乙酸钠、冰醋酸、麦芽糖醇溶液、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖精、调味剂(由三乙酸酯、天然和人工香料、dl- α -生育酚组成)、纯净水。

迹象

常年变应性鼻炎

XYZAL适用于6个月至2岁儿童常年性变应性鼻炎相关症状的缓解。

慢性特发性荨麻疹

XYZAL适用于治疗成人和6个月及以上儿童慢性特发性荨麻疹的简单皮肤表现。

剂量和给药方法

XYZAL有2.5 mg/ 5ml (0.5 mg/mL)的口服液和5mg可碎(记分)片剂，如果需要，可以给药2.5 mg。XYZAL可以不考虑食物消耗而服用。

常年变应性鼻炎

6个月至2岁儿童

XYZAL的推荐初始剂量为1.25 mg(1/2茶匙口服溶液)(2.5 mL)，每天一次，晚上服用。基于接受5毫克的成人的可比暴露量，每日一次1.25毫克的剂量不应超过[见]临床药理学]。

慢性特发性荨麻疹

成人及12岁及以上儿童

XYZAL的推荐剂量为5毫克(1片或2茶匙[10毫升]口服液)，每天一次，晚上服用。一些患者可适当控制每晚一次2.5 mg(1/2片或1茶匙[5ml]口服液)。

6至11岁儿童

XYZAL的推荐剂量为2.5毫克(1/2片或1茶匙[5毫升]口服液)，每天一次，晚上服用。不应超过2.5毫克的剂量，因为5毫克的全身暴露量大约是成人的两倍[见]临床药理学]。

6个月至5岁儿童

XYZAL的推荐初始剂量为1.25 mg(1/2茶匙口服溶液)(2.5 mL)，每天一次，晚上服用。基于接受5毫克的成人的可比暴露量，每日一次1.25毫克的剂量不应超过[见]临床药理学]。

肾和肝损害的剂量调整

12岁及以上的成人和儿童:

• 轻度肾功能损害(肌酐清除率)_CR] = 50-80 mL/min):建议2.5 mg，每日1次;
• 中度肾损害(CL)_CR= 30-50 mL/min):建议每隔一天服用2.5 mg;
• 严重肾损害(CL)_CR= 10- 30ml /min):推荐2.5 mg，每周2次(每3-4天给药一次);
• 终末期肾病患者_CR<10 mL/min)和正在进行血液透析的患者不应接受XYZAL。

单纯肝功能损害患者无需调整剂量。对于同时存在肝肾损害的患者，建议调整剂量。

如何提供

剂型及剂量

XYZAL口服溶液为透明无色液体，每毫升含有0.5毫克盐酸左西替利嗪。

XYZAL片剂为白色，薄膜包衣，椭圆形，有刻痕，有刻痕的片剂(刻痕片剂的两半刻有红色字母Y)，含盐酸左西替利嗪5mg。

储存和处理

XYZAL平板电脑白色，薄膜涂层，椭圆形，有刻痕，有印记(刻痕片的两边都有红色的字母Y)，含5mg盐酸左西替利嗪。它们以单位使用的HDPE瓶供应。

90片(国防委员会0024-5803-90)

XYZAL口服液为透明无色液体，每毫升含有0.5毫克左西替利嗪。

5盎司聚丙烯瓶口服液(国防委员会0024-5804-05)

存储

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。

制造用于:A SANOFI COMPANY, SANOFI -aventis, U.S. LLC Bridgewater, NJ 08807。修订日期:2019年4月

副作用

使用XYZAL与嗜睡、疲劳、虚弱和尿潴留有关警告和预防措施]。

临床试验经验

下面描述的安全性数据反映了在14项为期1周到6个月的对照临床试验中，2708例变应性鼻炎或慢性特发性荨麻疹患者暴露于XYZAL。

成人和青少年的短期(暴露长达6周)安全性数据是基于8项临床试验，其中1896名患者(825名男性和1071名女性，年龄在12岁及以上)每天晚上一次接受XYZAL 2.5、5或10mg治疗。

儿童患者的短期安全性数据基于两项临床试验，其中243名过敏性鼻炎儿童(162名男性和81名女性，6至12岁)接受XYZAL 5 mg每日1次治疗，持续4至6周，一项临床试验中114名患有过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的儿童(65名男性和49名女性，1至5岁)接受XYZAL 1.25 mg每日2次治疗，持续2周。在一项临床试验中，45名患有过敏性鼻炎或慢性荨麻疹症状的儿童(28名男性和17名女性，6至11个月大)接受XYZAL 1.25 mg治疗，每天一次，持续2周。

成人和青少年的长期(暴露4或6个月)安全性数据基于两项临床试验，其中428名变应性鼻炎患者(190名男性和238名女性)暴露于XYZAL 5mg治疗，每天一次。长期安全性数据也可从一项为期18个月的试验中获得，试验对象为255名12-24个月大的xyzal治疗受试者。

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年

在持续时间长达6周的研究中，成人和青少年患者的平均年龄为32岁，44%的患者为男性，56%的患者为女性，绝大多数(超过90%)为高加索人。

在这些试验中，XYZAL 2.5 mg组和5 mg组分别有43%和42%的受试者至少发生一次不良事件，而安慰剂组的这一比例为43%。

在持续时间为1-6周的安慰剂对照试验中，最常见的不良反应为嗜睡、鼻咽炎、疲劳、口干和咽炎，且大多数不良反应的强度为轻至中度。XYZAL的嗜睡在2.5、5和10mg的试验剂量之间显示出剂量顺序，是导致停药的最常见不良反应(0.5%)。

表1列出了在8项安慰剂对照临床试验中，大于或等于2%的12岁及以上受试者暴露于XYZAL 2.5 mg或5mg的不良反应，XYZAL比安慰剂更常见。

表1:在为期1-6周的安慰剂对照临床试验中，12岁及以上受试者暴露于2.5 mg或5mg每日一次的XYZAL中报告的不良反应≥2%*

不良反应	XYZAL 2.5 mg (n = 421)	XYZAL 5毫克 (n = 1070)	安慰剂 (n = 912)
嗜眠症	22 (5%)	61例(6%)	16 (2%)
鼻咽炎	25 (6%)	40 (4%)	28 (3%)
乏力	5 (1%)	46 (4%)	20 (2%)
口干	12 (3%)	26 (2%)	11 (1%)
咽炎	10 (2%)	12 (1%)	9 (1%)
*四舍五入到最接近的单位百分比

在暴露于XYZAL的成人和12岁及以上的青少年中，观察到的发生率高于安慰剂的其他具有医学意义的不良反应是晕厥(0.2%)和体重增加(0.5%)。

6至12岁的儿科患者

在两项短期安慰剂对照双盲试验中，共有243名6至12岁的儿童患者接受了XYZAL 5mg每日一次的治疗。患者平均年龄9.8岁，6 ~ 8岁79例(32%)，白种人占50%。表2列出了在安慰剂对照临床试验中暴露于XYZAL 5mg的6 - 12岁受试者中大于或等于2%报告的不良反应，XYZAL比安慰剂更常见。

表2:在为期4周和6周的安慰剂对照临床试验中，6-12岁受试者暴露于XYZAL 5 mg每日1次中报告的不良反应≥2%*

不良反应	XYZAL 5毫克 (n = 243)	安慰剂 (n = 240)
发热	10 (4%)	5 (2%)
咳嗽	8 (3%)	2 (< 1%)
嗜眠症	7 (3%)	1 (< 1%)
鼻出血	6 (2%)	1 (< 1%)
*四舍五入到最接近的单位百分比

1至5岁的儿科患者

在为期两周的安慰剂对照双盲安全性试验中，共有114名1至5岁的儿童患者接受了XYZAL 1.25 mg，每天两次。患者平均年龄3.8岁，1 ~ 2岁占32%，白种人占71%，黑人占18%。表3列出了在安慰剂对照安全性试验中，大于或等于2%的1 - 5岁受试者暴露于XYZAL 1.25 mg，每日两次，并且XYZAL比安慰剂更常见的不良反应。

表3:在为期2周的安慰剂对照临床试验中，1-5岁暴露于XYZAL 1.25 mg每日两次的受试者中报告的不良反应≥2%*

不良反应	XYZAL 1.25 mg，每日两次 (n = 114)	安慰剂 (n = 59)
发热	5 (4%)	1 (2%)
腹泻	4 (4%)	2 (3%)
呕吐	4 (4%)	2 (3%)
中耳炎	3 (3%)	0 (0%)
*四舍五入到最接近的单位百分比

6至11个月大的儿科患者

在为期两周的安慰剂对照双盲安全性试验中，共有45名6至11个月大的儿科患者接受了XYZAL 1.25 mg，每日一次。患者平均年龄为9个月，51%为白种人，31%为黑人。在安慰剂对照安全性试验中，超过1名6 - 11个月大的受试者(即大于或等于受试者的3%)暴露于XYZAL 1.25 mg每日一次，XYZAL比安慰剂更常见的不良反应包括腹泻和便秘，XYZAL和安慰剂治疗组分别有6名(13%)和1名(4%)和3名(7%)和1名(4%)儿童报告了这些不良反应。

长期临床试验经验

在两项对照临床试验中，年龄在12岁及以上的428例患者(男性190例，女性238例)接受XYZAL 5 mg每日1次治疗，疗程为4或6个月。患者特征和安全性与短期研究相似。10例(2.3%)接受XYZAL治疗的患者因嗜睡、疲劳或虚弱而停药，而安慰剂组为2例(<1%)。

目前还没有针对12岁以下儿童过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的长期临床试验。

实验室检查异常

在临床试验中，<1%的患者报告血胆红素和转氨酶升高。升高是短暂的，没有导致任何患者停药。

上市后经验

除了上述临床试验期间报告的不良反应外，在批准后使用XYZAL期间也发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 心脏疾病:心悸、心动过速
• 耳部和迷宫症:眩晕
• 眼部疾病:视力模糊，视觉障碍
• 胃肠道功能紊乱:恶心、呕吐
• 一般疾病和行政现场情况:水肿
• 肝胆的障碍:肝炎
• 免疫系统紊乱:过敏反应和过敏反应
• 代谢和营养紊乱:增加食欲
• 肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:关节痛、肌痛
• 神经系统紊乱:头晕、语言障碍、发热性癫痫发作、运动障碍(包括肌张力障碍和眼部危象)、感觉异常、癫痫发作(在有或没有已知癫痫发作障碍的受试者中报告)、震颤
• 精神障碍:攻击性和躁动，抑郁，幻觉，失眠，噩梦，自杀意念
• 肾脏和泌尿系统疾病:排尿困难，尿潴留
• 呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难
• 皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿，固定药疹，瘙痒，皮疹，荨麻疹

除了用XYZAL治疗时报告的这些反应外，西替利嗪上市后报告的其他潜在的严重不良事件。由于左西替利嗪是西替利嗪的主要药理活性成分，因此应考虑到以下不良事件在使用XYZAL治疗时也可能发生。

• 心脏疾病:严重低血压
• 胃肠道功能紊乱:胆汁淤积
• 神经系统紊乱:锥体外系症状，肌阵挛，口面运动障碍，抽搐
• 妊娠、产褥期及围产期情况:死胎
• 肾脏和泌尿系统疾病:肾小球肾炎
• 皮肤及皮下组织疾病:急性全身脓疱病(AGEP);反弹性瘙痒——停服西替利嗪后数日内出现瘙痒，通常在长期服用西替利嗪(如数月至数年)后出现。

药物的相互作用

在体外数据表明，左西替利嗪不太可能通过抑制或诱导肝脏药物代谢酶产生药代动力学相互作用。没有在活的有机体内用左西替利嗪进行了药物相互作用研究。用消旋西替利嗪进行了药物相互作用研究。

安替比林，阿奇霉素，西咪替丁，红霉素，酮康唑，茶碱，伪麻黄碱

与外消旋西替利嗪进行的药代动力学相互作用研究表明，西替利嗪与安替比林、伪麻黄碱、红霉素、阿奇霉素、酮康唑和西咪替丁没有相互作用。400 mg剂量的茶碱对西替利嗪的清除率有较小的降低(~16%)。高剂量的茶碱可能有更大的效果。

例如

利托那韦使西替利嗪的血浆AUC增加约42%，并伴有西替利嗪半衰期增加(53%)和清除率降低(29%)。利托那韦的处置不因同时使用西替利嗪而改变。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

嗜眠症

在临床试验中，一些接受XYZAL治疗的患者出现嗜睡、疲劳和虚弱。服用XYZAL后，应告诫患者不要从事需要完全精神警觉和运动协调的危险职业，如操作机械或驾驶机动车辆。应避免与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用XYZAL，因为可能会发生额外的警觉性降低和中枢神经系统功能的额外损害。

尿潴留

XYZAL上市后有尿潴留的报道。有尿潴留易感因素(如脊髓病变、前列腺增生)的患者慎用，因为XYZAL可能增加尿潴留的风险。如果发生尿潴留，停用XYZAL。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

没有关于左西替利嗪的致癌性研究。然而，评价西替利嗪的致癌性研究与确定左西替利嗪的致癌潜力是相关的。在一项为期2年的致癌性研究中，在大鼠中，西替利嗪在高达20mg /kg的膳食剂量下(大约是成人、6至11岁儿童、2-5岁儿童和6个月至2岁儿童的mrhd的40、40、25和10倍)没有致癌性²基础)。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，西替利嗪在16 mg/kg的膳食剂量下(约为成人、6 - 11岁儿童、2-5岁儿童和6个月至2岁儿童的mrhd的15、15、9和5倍)，导致男性良性肝脏肿瘤的发病率增加²基础)。在成人、6 ~ 11岁儿童、2 ~ 5岁儿童和6个月~ 2岁儿童中，膳食剂量为4 mg/kg(约为mrhd的4倍、4倍、2倍和1倍)时，良性肿瘤的发生率未见增加²基础)。这些发现在长期使用XYZAL的临床意义尚不清楚。

左西替利嗪在Ames试验中不具有诱变性，在人淋巴细胞试验、小鼠淋巴瘤试验中不具有致裂性在活的有机体内小鼠微核试验。

口服西替利嗪的雄性和雌性小鼠和大鼠的生育能力和生殖能力分别为64和200毫克/公斤/天(大约是成人每毫克/公斤MRHD的60和390倍)，不受影响²基础)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

从已发表的文献和孕妇使用左西替利嗪的上市后经验中获得的现有数据不足以确定任何与药物相关的流产、出生缺陷或不良母婴结局的风险。在动物生殖研究中，没有证据表明怀孕大鼠和家兔在器官发生期间口服左西替利嗪对胎儿造成伤害，剂量分别高达成人最大推荐剂量(MRHD)的390倍和470倍。在妊娠晚期和哺乳期治疗的大鼠中，口服西替利嗪对幼犬的发育没有影响，剂量约为成年MRHD的60倍。在妊娠晚期和哺乳期治疗的小鼠中，口服西替利嗪对幼鼠的发育没有影响，剂量约为成年MRHD的25倍;然而，哺乳期间幼犬体重增加较低的剂量是成人MRHD的95倍[见]数据]。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠从妊娠第6天至第15天每天接受200 mg/kg/天的左西替利嗪，怀孕的家兔从妊娠第6天至第18天每天接受120 mg/kg/天的左西替利嗪。左西替利嗪对大鼠和家兔的剂量分别高达MRHD的390倍和470倍(每毫克/米)，没有产生胎儿伤害的证据²母鼠和家兔口服剂量分别为200和120 mg/kg/天)。

未对左西替利嗪进行动物产前和产后发育(PPND)研究。在对小鼠进行的PPND研究中，从妊娠第15天到哺乳第21天，西替利嗪以高达96 mg/kg/天的口服剂量给予。西替利嗪在哺乳期间降低幼犬体重增加，口服剂量约为MRHD的95倍(每毫克/米)²母体口服剂量为96 mg/kg/天);然而，口服剂量约为MRHD的25倍(每毫克/米)对幼犬体重增加没有影响²母体口服剂量为24mg /kg/天)。在对大鼠进行的PPND研究中，从妊娠第17天到哺乳第22天，西替利嗪以高达180 mg/kg/天的口服剂量给予。西替利嗪在高达MRHD约60倍(每毫克/米)的剂量下，对大鼠的发育或后代发育没有任何不良影响²母体口服剂量为30mg /kg/天)。西替利嗪在口服剂量约为MRHD(每毫克/米)的350倍时引起了过量的母体毒性²母体口服剂量为180 mg/kg/天)。

泌乳

风险概述

没有关于左西替利嗪在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。然而，据报道，西替利嗪存在于人类母乳中。在老鼠和比格犬身上，研究表明西替利嗪会从牛奶中排泄出来数据]。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对XYZAL的临床需要以及XYZAL对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

动物的数据

在小鼠乳汁中检测到西替利嗪。在哺乳期给母鼠口服西替利嗪，剂量约为成年鼠MRHD的25倍，未见对幼崽发育不利的影响怀孕]。对比格犬的研究表明，大约3%剂量的西替利嗪在牛奶中排泄。动物奶中的药物浓度不一定能预测人奶中的药物浓度。

儿童使用

对于6个月至17岁的慢性特发性荨麻疹患者，XYZAL治疗无复杂皮肤症状的推荐剂量是基于18岁及以上成人的疗效推断[见]临床研究]。

XYZAL推荐剂量的患者6个月到2岁的治疗常年性过敏性鼻炎的症状,6个月至11岁患有慢性特发性荨麻疹是基于cross-study比较XYZAL系统性接触的成人和儿科患者的安全性XYZAL成人和儿科患者剂量等于或高于推荐剂量对患者6个月到11岁。

在两项为期4周和6周的安慰剂对照临床试验中，243名6至12岁的儿童患者评估了XYZAL 5mg每日一次的安全性。在114名1 - 5岁儿童患者的一项为期2周的临床试验中，对XYZAL 1.25 mg每日两次的安全性进行了评估。在45名6 - 11个月儿童患者的一项为期2周的临床试验中，对XYZAL 1.25 mg每日一次的安全性进行了评估不良反应]。

XYZAL每日1.25 mg 1次(6个月至5岁)和每日2.5 mg 1次(6至11岁)治疗常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹症状的有效性得到了基于成人和儿童药代动力学比较的XYZAL每日5 mg 1次对12岁及以上患者的有效性的推断的支持。

交叉研究比较表明，给6至12岁儿童患者5mg剂量的XYZAL导致大约2倍的全身暴露(AUC)，当给健康成人5mg XYZAL时观察到。因此，在6至11岁的儿童中，不应超过每日2.5毫克的推荐剂量。在一项人群药代动力学研究中，6个月至5岁的儿童每天服用1.25毫克导致的全身暴露与成人每天服用5毫克相当。(见剂量和给药方法，临床研究,临床药理学]。

老年使用

XYZAL对每一种获批适应症的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

肾功能损害

已知XYZAL基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的剂量和给药方法和临床药理学]。

肝损伤

由于左西替利嗪主要由肾脏不加改变地排出，因此单纯肝功能损害患者的左西替利嗪清除率不太可能显著降低[见]临床药理学]。

过量

XYZAL有过量用药的报道。

过量服用的症状可能包括成人嗜睡。儿童最初可能出现躁动和不安，随后是嗜睡。目前还没有已知的XYZAL特异性解毒剂。如果发生过量，建议对症或支持治疗。XYZAL不能通过透析有效去除，除非同时摄入可透析剂，否则透析是无效的。

小鼠左西替利嗪急性最大非致死口服剂量为240 mg/kg(约为成人最大每日口服剂量的190倍，约为6至11岁儿童最大每日口服剂量的230倍，约为6个月至5岁儿童最大每日口服剂量的180倍，剂量为mg/m。²基础)。在大鼠中，最大非致死口服剂量为240 mg/kg(约为成人最大每日口服剂量的390倍，约为6至11岁儿童最大每日口服剂量的460倍，约为6个月至5岁儿童最大每日口服剂量的370倍，剂量为1 mg/m²基础)。

禁忌症

使用XYZAL是禁忌的:

已知过敏的患者

已知对左西替利嗪或XYZAL的任何成分或西替利嗪过敏的患者。观察到的反应范围从荨麻疹到过敏反应[见]不良反应]。

终末期肾病患者

终末期肾病(CL)患者_CR<10 mL/min)和血液透析患者

儿童肾功能受损患者

6个月至11岁肾功能受损的儿童

临床药理学

作用机制

左西替利嗪是西替利嗪的活性对映体，是一种抗组胺药;其主要作用是通过选择性抑制H₁受体。左西替利嗪的抗组胺活性已在多种动物和人类模型中得到证实。在体外结合研究表明，左西替利嗪对人H₁-受体比西替利嗪高2倍(Ki = 3 nmol/L vs. 6 nmol/L)。这一发现的临床意义尚不清楚。

药效学

对成人健康受试者的研究表明，2.5 mg和5 mg剂量的左西替利嗪可抑制皮内注射组胺引起的皮肤起皱和耀斑。相反，右西替利嗪在抑制轮状和耀斑反应方面没有明显的变化。5 mg左西替利嗪可抑制14例儿童(6 ~ 11岁)皮内注射组胺引起的车轮和耀斑，且活性持续至少24小时。组胺轮皮试验的临床意义尚不清楚。

一项使用单剂量30mg左西替利嗪的QT/QTc研究未显示对QTc间期有影响。单次剂量的左西替利嗪没有效果，单次剂量后左西替利嗪的效果可能不稳定。左西替利嗪对多剂量给药后QTc间隔的影响尚不清楚。由于西替利嗪的QTc研究结果和西替利嗪上市后的长期历史未见QT延长的报道，预计左西替利嗪不会有QT/QTc效应。

药物动力学

在成人健康受试者中，左西替利嗪在治疗剂量范围内呈线性药代动力学。

吸收

左西替利嗪在口服后被迅速和广泛吸收。成人在口服片剂0.9小时后达到血药浓度峰值。每日口服后累积比为1.12,2天后达到稳定状态。在单次和重复每日一次5mg后，峰值浓度通常分别为270纳克/毫升和308纳克/毫升。食物对左西替利嗪片的暴露程度(AUC)没有影响，但高脂肪膳食给药后Tmax延迟约1.25小时，Cmax降低约36%;因此，左西替利嗪可伴餐或不伴餐使用。

剂量为5mg (10ml)的XYZAL口服溶液与5mg剂量的XYZAL片剂具有生物等效性。健康成人口服5mg XYZAL口服液后，平均血药浓度在给药后约0.5小时达到峰值。

分布

左西替利嗪的平均血浆蛋白结合在体外范围从91%到92%，独立于90-5000 ng/mL的浓度范围，其中包括观察到的治疗血浆水平。口服给药后，平均表观分布体积约为0.4 L/kg，代表在全身水中的分布。

新陈代谢

左西替利嗪在人体中的代谢程度小于剂量的14%，因此基因多态性或同时摄入肝脏药物代谢酶抑制剂造成的差异预计可以忽略不计。代谢途径包括芳香氧化、n -和o -脱烷基和牛磺酸偶联。脱烷基途径主要由CYP3A4介导，而芳香氧化涉及多种和/或未知的CYP异构体。

消除

成人健康受试者口服片剂和口服溶液后血浆半衰期约为8 ~ 9小时，左西替利嗪的平均口服总清除率约为0.63 mL/kg/min。左西替利嗪及其代谢物主要通过尿液排出，平均占剂量的85.4%。通过粪便排出的剂量仅占12.9%。左西替利嗪通过肾小球滤过和活跃的小管分泌排出。左西替利嗪的肾脏清除率与肌酐清除率相关。肾损害患者左西替利嗪清除率降低[见]剂量和给药方法]。

药物相互作用研究

在体外代谢物相互作用的数据表明，左西替利嗪不太可能产生或受到代谢物相互作用的影响。在治疗剂量范围内，远高于Cmax水平的左西替利嗪不是CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2A1、2D6、2E1和3A4的抑制剂，也不是UGT1A或CYP同工酶1A2、2C9和3A4的诱诱剂。

没有正式的在活的有机体内用左西替利嗪进行了药物相互作用研究。已对消旋西替利嗪进行了研究[见]药物的相互作用]。

儿科患者

一项儿童药代动力学研究的数据显示，14名6至11岁、体重在20至40公斤之间的儿童口服单剂量5mg左西替利嗪，其Cmax和AUC值比交叉研究比较中健康成人受试者的Cmax和AUC值高约2倍。平均Cmax为450 ng/mL，平均发生时间为1.2小时，体重标准化，该儿童人群的全身清除率比成人高30%，消除半衰期短24%。

专门的药代动力学研究尚未在6岁以下的儿科患者中进行。对323名受试者(181名1至5岁的儿童，18名6至11岁的儿童，124名18至55岁的成年人)进行了回顾性人群药代动力学分析，这些受试者接受单次或多次剂量的左西替利嗪，剂量范围为1.25 mg至30 mg。该分析产生的数据表明，6个月至5岁的儿童每天服用1.25 mg，其血浆浓度与每天服用5 mg的成人相似。

老年患者

老年受试者的药代动力学数据有限。9名老年受试者(65-74岁)每天口服30mg左西替利嗪1次，持续6天，与年轻人相比，总清除率降低了约33%。外消旋西替利嗪的处置已被证明是依赖于肾功能而不是年龄。这一发现也适用于左西替利嗪，因为左西替利嗪和西替利嗪都主要通过尿液排出。因此，老年患者应根据肾功能调整XYZAL剂量[见]剂量和给药方法]。

性别

对77例患者(40例男性，37例女性)的药代动力学结果进行了评估，以确定性别的潜在影响。女性的半衰期(7.08±1.72 hr)略短于男性(8.62±1.84 hr);然而，女性体重调整后的口服清除率(0.67±0.16 mL/min/kg)似乎与男性相当(0.59±0.12 mL/min/kg)。相同的日剂量和给药间隔适用于肾功能正常的男性和女性。

比赛

种族对左西替利嗪的影响尚未研究。由于左西替利嗪主要通过肾脏排泄，且在肌酐清除率方面没有明显的种族差异，因此左西替利嗪的药代动力学特征在不同种族之间不会存在差异。未观察到外消旋西替利嗪动力学的种族相关差异。

肾功能损害

左西替利嗪暴露(AUC)在轻度、中度、重度、肾功能受损和终末期肾病患者中分别比健康受试者增加1.8倍、3.2倍、4.3倍和5.7倍。相应的半衰期估计分别增加1.4倍、2.0倍、2.9倍和4倍。

口服给药后左西替利嗪的全身清除率与肌酐清除率相关，并根据肾功能损害的严重程度逐渐降低。因此，建议轻、中、重度肾功能损害患者根据肌酐清除率调整左西替利嗪的剂量和给药间隔。在终末期肾病患者(CL_CR< 10ml /min)左西替利嗪是禁忌。在标准的4小时血液透析过程中，左西替利嗪的移除量<10%。

轻度肾功能损害患者应减少XYZAL的剂量。中度或重度肾功能损害的患者应减少给药剂量和给药频率[见]剂量和给药方法]。

肝损伤

XYZAL尚未在肝功能损害患者中进行研究。经口服给药后，非肾清除率(表明肝脏的贡献)约占健康成人全身清除率的28%。

由于左西替利嗪主要由肾脏不加改变地排出，因此在单纯肝功能损害的患者中，左西替利嗪的清除率不太可能显著降低[见]剂量和给药方法]。

临床研究

常年变应性鼻炎

12岁及以上的成人和青少年

在四项随机、安慰剂对照、双盲临床试验中，对12岁及以上有常年性变应性鼻炎症状的成人和青少年患者进行了XYZAL的疗效评估。这四项临床试验包括两项持续时间为4周的剂量范围试验和两项疗效试验(一项为6周，一项为6个月)，针对常年性变应性鼻炎患者。

这些试验共纳入1729例患者(752例男性和977例女性)，其中227例为12至17岁的青少年。疗效评估采用三项研究中患者记录的4种症状(打喷嚏、鼻漏、鼻瘙痒和眼部瘙痒)和一项研究中患者记录的5种症状(打喷嚏、鼻漏、鼻瘙痒、眼部瘙痒和鼻塞)的总症状评分。患者使用0-3分类严重程度量表(0 =无症状，1 =轻度，2 =中度，3 =严重)记录症状，每天晚上记录一次，反映24小时的治疗期。主要终点是常年性变应性鼻炎试验第一周和超过4周的平均总症状评分。

进行两项剂量范围试验，以评估XYZAL 2.5、5和10 mg每日一次，每晚服用的疗效。这些试验持续4周，包括常年性变应性鼻炎患者。在这些试验中，XYZAL的三种剂量中的每一种都比安慰剂表现出更大的反射总症状评分的下降，并且两项研究中三种剂量的差异具有统计学意义。其中一个试验的结果如表4所示。

表4:变应性鼻炎剂量范围试验的平均反射总症状评分*

治疗	N	基线	治疗调整平均	与安慰剂的区别
				估计	95%可信区间	假定值
常年性变应性鼻炎试验-反映总症状评分
XYZAL 2.5 mg	133	7.14	4.12	1.17	(0.71, 1.63)	< 0.001
XYZAL 5毫克	127	7.18	4.07	1.22	(0.76, 1.69)	< 0.001
XYZAL 10毫克	129	7.58	4.19	1.10	(0.64, 1.57)	< 0.001
安慰剂	128	7.22	5.29
*总症状评分是患者在0-3分类严重程度量表上评估的打喷嚏、鼻漏、鼻瘙痒和眼部瘙痒的个体症状的总和。

一项临床试验评估了XYZAL 5mg，每天一次，晚上与安慰剂相比，在多年生患者中的疗效过敏性鼻炎在6周的治疗期内。另一项为期6个月的试验在第4周时评估了疗效。与安慰剂相比，XYZAL 5 mg在反思性总症状评分上比基线有更大的下降，与安慰剂的差异具有统计学意义。前者的结果如表5所示。

表5:变应性鼻炎试验的平均反射总症状评分*

治疗	N	基线	治疗调整平均	与安慰剂的区别
				估计	95%可信区间	假定值
常年性变应性鼻炎试验-反映总症状评分
XYZAL 5毫克	150	7.69	3.93	1.17	(0.70, 1.64)	< 0.001
安慰剂	142	7.44	5.10
*总症状评分是患者在0-3分类严重程度量表上评估的打喷嚏、鼻漏、鼻瘙痒和眼部瘙痒的个体症状的总和。

在过敏的两个环境暴露单位研究中评估了起效鼻炎患者使用单剂量的XYZAL 2.5或5mg。XYZAL 5mg在口服后1小时起效。在变应性鼻炎试验中，还从给药前晚上的每日症状记录中评估起效。在这些试验中，在给药1天后出现效果。

12岁以下儿童患者

XYZAL 2.5 mg每日1次治疗12岁以下儿童无临床疗效试验，XYZAL 1.25 mg每日1次治疗6个月~ 5岁儿童无临床疗效试验。XYZAL在12岁以下儿童患者中的临床疗效是根据药代动力学比较从成人临床疗效试验中推断出来的[见]特定人群使用]。

慢性特发性荨麻疹

18岁及以上的成年患者

观察XYZAL治疗慢性单纯性皮肤症状的疗效特发性荨麻疹在两项多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验中对18至85岁的慢性特发性荨麻疹成年患者进行了为期4周的评估。两项试验包括一项为期4周的剂量范围试验和一项为期4周的单剂量水平疗效试验。这些试验包括423名患者(139名男性和284名女性)。大多数患者(>90%)为白种人，平均年龄41岁。在这些患者中，146例接受了XYZAL 5 mg，每天一次，每晚一次。根据患者的记录评估疗效瘙痒严重性评分为0-3(0 =无至3 =严重)。主要疗效终点是第一周和整个治疗期间的平均反射性瘙痒严重程度评分。其他疗效变量包括瞬时瘙痒严重程度评分、皮疹的数量和大小以及瘙痒的持续时间。

采用剂量范围试验，评价XYZAL 2.5、5、10 mg每日1次，晚间给药的疗效。在本试验中，三种剂量的XYZAL均比安慰剂在反思性瘙痒严重程度评分上表现出更大的下降，并且三种剂量的差异具有统计学意义(见表6)。

在为期4周的治疗期内，单剂量水平试验评估了XYZAL 5 mg每天一次，在晚上与安慰剂相比对慢性特发性荨麻疹患者的疗效。

与安慰剂相比，XYZAL 5 mg在反思性瘙痒严重程度评分上比基线有更大的下降，与安慰剂的差异具有统计学意义。

瘙痒的持续时间、皮疹的数量和大小以及瞬时瘙痒严重程度评分也比安慰剂有显著改善。与安慰剂相比，瞬时瘙痒严重程度评分的显著改善证实了给药间隔疗效的结束(见表6)。

表6:慢性特发性荨麻疹试验中反射性瘙痒严重程度平均评分

治疗	N	基线	治疗调整平均	与安慰剂的区别
				估计	95%可信区间	假定值
剂量范围试验-反射性瘙痒严重程度评分
XYZAL 2.5 mg	69	2.08	1.02	0.82	(0.58, 1.06)	< 0.001
XYZAL 5毫克	62	2.07	0.92	0.91	(0.66, 1.16)	< 0.001
XYZAL 10毫克	55	2.04	0.73	1.11	(0.85, 1.37)	< 0.001
安慰剂	60	2.25	1.84
慢性特发性荨麻疹试验-反射性瘙痒严重程度评分
XYZAL 5毫克	80	2.07	0.94	0.62	(0.38, 0.86)	< 0.001
安慰剂	82	2.06	1.56

儿科患者

目前尚无针对儿童慢性特发性荨麻疹患者的临床疗效试验特定人群使用]。

患者信息

嗜眠症

警告患者在摄入XYZAL后，不要从事需要完全精神警觉和运动协调的危险职业，如操作机械或驾驶机动车辆。

同时使用酒精和其他中枢神经系统抑制剂

指导患者避免与酒精或其他药物同时使用中枢神经系统服用抑制剂，因为可能会进一步降低精神警觉性。

Xyzal的剂量

成人和12岁及以上的青少年每天晚上服用一次，不要超过推荐的每日剂量5毫克。在6至11岁的儿童中，推荐剂量为2.5毫克，每天一次，晚上服用。对于6个月至5岁的儿童，推荐剂量为1.25毫克，每天一次，晚上服用。建议患者不要摄入超过推荐剂量的XYZAL，因为风险增加嗜眠症剂量越高。