Xyrem

描述

氧酸钠是一种中枢神经系统抑制剂，是Xyrem的有效成分。氧酸钠的化学名称是4-羟基丁酸钠。分子式是C₄H₇NaO_3.，分子量为126.09 g/mol。其化学结构为:

氧化钠是一种白色到灰白色的结晶粉末，极易溶于水溶液。每mL Xyrem含有0.5 g氧化钠(相当于0.413 g/mL氧化钠)，在USP纯净水中，用苹果酸中和至pH 7.5。

迹象

Xyrem适用于7岁及以上发作性睡病患者的猝厥或日间过度嗜睡(EDS)。

剂量和给药方法

成人给药信息

推荐起始剂量为每晚口服4.5克(g)，分为两次剂量:睡前服用2.25克，2.5至4小时后服用2.25克(见表1)。每周间隔增加剂量每晚1.5克(睡前增加0.75克，2.5至4小时后服用0.75克)，有效剂量范围为每晚口服6克至9克。剂量可根据疗效和耐受性逐渐滴定。没有研究过高于每晚9克的剂量，通常不应使用。

表1:推荐成人Xyrem剂量方案
(g = g)

如果患者每晚的总剂量为:	睡前服用:	2.5 - 4小时后:
每晚4.5克	2.25克	2.25克
每晚6克	3 g	3 g
每晚7.5克	3.75克	3.75克
每晚9克	4.5克	4.5克

儿科给药信息

Xyrem每晚口服两次。推荐的儿科起始剂量、滴定方案和最大夜间总剂量基于患者体重，见表2。剂量可根据疗效和耐受性逐渐滴定。

表2:7岁及以上儿童Xyrem推荐剂量*

病人体重	初始剂量		每周最大剂量增加量		最大推荐剂量
	睡前服用:	2.5 - 4小时后:	睡前服用:	2.5 - 4小时后:	睡前服用:	2.5 - 4小时后:
< 20公斤* *	没有足够的信息为体重低于20公斤的患者提供具体的剂量建议。
20kg ~ < 30kg	≤1克	≤1克	0.5克	0.5克	3 g	3 g
30kg ~ 45kg	≤1.5克	≤1.5克	0.5克	0.5克	3.75克	3.75克
≥45公斤	≤2.25克	≤2.25克	0.75克	0.75克	4.5克	4.5克
*对于每晚睡眠超过8小时的患者，可在就寝时间或初始睡眠后给予第一剂Xyrem。 **如果Xyrem用于7岁及以上体重小于20kg的患者，应考虑降低起始剂量、降低每周最大剂量增加、降低夜间总最大剂量。 注:在就寝时间和2.5 - 4小时后给药，一些患者可能获得更好的疗效。

所有患者的重要给药说明

Xyrem的夜间总剂量分为两剂。在睡觉前准备两剂Xyrem。在服用前，每剂Xyrem应在提供的空药房容器中用约1 / 4杯(约60毫升)水稀释。

在进食后至少2小时服用第一剂量的Xyrem临床药理学]。在第一次服药后2.5至4小时服用第二次夜间剂量。

患者应在床上服用两剂Xyrem，并在给药后立即躺下，并在每次服用后保持在床上。Xyrem可能使患者在没有睡意的情况下突然入睡不良反应]。患者通常会在服用Xyrem后的5分钟内入睡，通常会在15分钟内入睡，尽管每个患者入睡的时间可能会因夜而异。患者可能需要设置一个闹钟来唤醒第二次剂量。罕见的是，患者可能需要长达2小时才能入睡。

如果错过了第二次剂量，应跳过该剂量，Xyrem不应再次服用，直到第二天晚上。两种剂量的Xyrem不应同时服用。

肝损害患者的剂量调整

肝功能损害患者的推荐起始剂量为每晚原剂量的一半，分两次口服[见]特定人群使用和临床药理学]。

双丙戊酸钠联合给药的剂量调整

当服用稳定剂量Xyrem的患者开始使用双丙戊酸钠时，建议将Xyrem剂量减少至少20%，并首次同时使用[见]药物的相互作用和临床药理学]。当已经服用双丙戊酸钠的患者启动Xyrem时，建议降低Xyrem的起始剂量。随后，Xyrem的剂量可根据个人临床反应和耐受性进行调整。

如何提供

剂型及剂量

Xyrem是一种透明至略带乳白色的口服溶液，浓度为0.5 g/mL (0.5 g/mL的氧化钠相当于0.413 g/mL的氧化盐)。

储存和处理

Xyrem是一种透明到微乳白色的口服液。每个处方包括一瓶Xyrem与附加的压在瓶适配器，一个口腔测量装置(塑料注射器)，和用药指南。药房为每批Xyrem货提供两个带儿童安全帽的空容器。

每个琥珀瓶含有Xyrem口服液，浓度为0.5 g/mL (0.5 g/mL的氧化钠相当于0.413 g/mL的氧化盐)，并有一个儿童防盖。

一个180毫升的瓶子国防委员会68727-100-01

存储

请放在儿童接触不到的地方。

Xyrem应储存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)的范围内漂移(参见USP控制的室温)。

分配在紧密的容器。

稀释后配制的溶液应在24小时内用完。

处理及弃置

Xyrem是受控物质法案下的附表III药物。Xyrem应按照州和联邦法规处理。将Xyrem放入下水道处理是安全的。

发行单位:Jazz Pharmaceuticals, Inc。加州帕洛阿尔托94304。修订日期:2022年3月

副作用

以下临床显著不良反应出现在标签的其他部分:

• 中枢神经系统衰退[见警告和注意事项]
• 滥用和误用[参见警告和注意事项]
• 呼吸抑制和睡眠呼吸障碍[见警告和注意事项]
• 抑郁和自杀[见警告和注意事项]
• 其他行为或精神不良反应[见]警告和注意事项]
• 异态睡眠(见警告和注意事项]
• 用于对高钠摄入敏感的患者[见]警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

成人患者中

Xyrem在三个安慰剂对照临床试验(试验N1、N3和N4，见第14.1和14.2节)中对611例发作性睡病患者进行了研究(398例接受Xyrem治疗，213例接受安慰剂治疗)。在对照和非对照临床试验中，共有781例发作性睡病患者接受Xyrem治疗。

下节和表4列出了三个合并对照试验(N1, N3, N4)对发作性睡病患者的不良反应。

导致停止治疗的不良反应

在接受Xyrem治疗的398例发作性睡病患者中，10.3%的患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为2.8%。导致停药的最常见不良反应是恶心(2.8%)。大多数导致停药的不良反应发生在治疗的最初几周。

对照临床试验中常见的不良反应

在Xyrem治疗的患者中，最常见的不良反应(发生率≥5%，是安慰剂组的两倍)是恶心、头晕、呕吐、嗜睡、遗尿和震颤。

不良反应发生率为2%或以上

表4列出了三个对照试验中任何治疗组的不良反应发生率为2%或更高，并且Xyrem治疗组的不良反应发生率高于安慰剂组。不良反应按起始剂量总结。在这些研究中，几乎所有的患者都以每晚4.5 g的剂量开始治疗。在继续接受治疗的患者中，不良反应往往会早期发生，并随着时间的推移而减少。

表4
三项对照试验(N1, N3, N4)中，不良反应发生率≥2%的成人患者，Xyrem比安慰剂更频繁

不良反应	安慰剂 (n = 213) ％	Xyrem 4.5克 (n = 185) ％	Xyrem 6克 (n = 258) ％	Xyrem 9克 (n = 178) ％
任何不良反应	62	45	55	70
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	3.	8	13	20.
呕吐	1	2	4	11
腹泻	2	4	3.	4
腹部疼痛	2	3.	1	2
口干	2	1	2	1
一般混乱和行政现场情况
疼痛	1	1	＜1	3.
感觉醉了	1	0	＜1	3.
水肿外围	1	3.	0	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
猝倒	1	1	1	2
肌肉痉挛	2	2	＜1	2
四肢疼痛	1	3.	1	1
神经系统紊乱
头晕	4	9	11	15
嗜眠症	4	1	3.	8
地震	0	0	2	5
注意障碍	0	1	0	4
感觉异常	1	2	1	3.
睡眠瘫痪症	1	0	1	3.
精神疾病
定向障碍	1	1	2	3.
易怒	1	0	＜1	3.
梦游	0	0	0	3.
焦虑	1	1	1	2
肾脏和泌尿系统疾病
尿床	1	3.	3.	7
皮肤和皮下组织紊乱
多汗	0	1	1	3.

剂量反应信息

在发作性睡病的临床试验中，观察到恶心、呕吐、感觉异常、定向障碍、易怒、注意力障碍、感觉醉酒、梦游和遗尿的剂量-反应关系。所有这些反应的发生率在每晚9 g时明显更高。

在发作性睡病的对照试验中，由于不良反应而中断治疗的Xyrem剂量越大。

儿科患者(7岁及以上)

在儿科临床试验(试验N5)中，104例7 - 17岁的患者(37例7 - 11岁;67例(12 ~ 17岁)发作性睡病患者接受Xyrem治疗长达一年。该研究包括一个开放标签的安全延续期，在此期间，符合条件的患者接受了最多2年的Xyrem治疗。整个研究的中位数和最大暴露时间分别为371天和987天。

导致停止治疗的不良反应

在儿科临床试验中，104例患者中有7例报告了导致退出研究的不良反应(幻觉、触觉;自杀意念;体重下降;睡眠呼吸暂停综合征;影响不稳定性;愤怒、焦虑、抑郁;和头痛)。儿科临床试验中最常见的不良反应(≥5%)为恶心(20%)、遗尿(19%)、呕吐(18%)、头痛(17%)、体重下降(13%)、食欲下降(9%)、头晕(8%)和梦游(6%)。

关于儿科患者安全性的其他信息见以下部分:

• 呼吸抑制和睡眠呼吸障碍[见警告和注意事项]
• 抑郁和自杀[见警告和注意事项]
• 其他行为或精神不良反应[见]警告和注意事项]
• 异态睡眠(见警告和注意事项]

Xyrem在儿科临床试验中的总体不良反应与在成人临床试验项目中看到的相似。

上市后经验

在批准后使用Xyrem期间发现了以下不良反应。

由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

关节痛、食欲减退、跌倒、液体潴留、宿醉、头痛、过敏、高血压、记忆障碍、夜尿症、惊恐发作、视力模糊和体重下降。

*服用氧酸钠的患者突然入睡，包括站立或从床上起身时，会导致跌倒并受伤，在某些情况下需要住院治疗。

药物的相互作用

酒精镇静催眠药中枢神经抑制剂

Xyrem禁止与酒精或镇静催眠药合用。使用其他中枢神经系统抑制剂可能增强Xyrem的中枢神经系统抑制作用[见]警告和注意事项]。

双丙戊酸钠

同时使用Xyrem和双丙戊酸钠会导致全身GHB暴露增加，在一项临床研究中，这在一些注意力和工作记忆测试中造成了更大的损害[见]临床药理学]。当与双丙戊酸钠同时使用时，建议减少Xyrem的初始剂量[见]剂量和给药方法]。建议开处方者密切监测患者反应，如果有必要同时使用Xyrem和双丙戊酸钠，应相应调整剂量。

药物滥用和依赖

控制物质

Xyrem是联邦管制物质法案下的附表III管制物质。非医疗使用Xyrem可能导致根据更高的附表一管制评估的处罚。

滥用

Xyrem(氧化钠)，GHB的钠盐，产生剂量依赖性中枢神经系统效应，包括催眠和积极的主观强化效应。药效起效迅速，增加了滥用或误用的可能性。

滥用药物是指为了达到预期的心理或生理效果而故意非治疗性地使用药物产品或物质，即使只有一次。滥用是指个人为了治疗目的故意使用一种药物，而不是按照卫生保健提供者的规定或没有为其开处方的方式使用。药物误用和滥用可能伴随或不伴随成瘾的进展而发生。吸毒成瘾是一组行为、认知和生理现象，可能包括强烈的吸毒欲望、控制吸毒的困难(例如，不顾有害后果继续吸毒，将吸毒置于其他活动和义务之上)，以及可能的耐受或身体依赖。

镇静作用的迅速起效，加上GHB的健忘特征，特别是与酒精混合使用时，已证明对自愿和非自愿服用者(例如攻击受害者)是危险的。

非法GHB在社会环境中主要由年轻人滥用。一些估计被滥用的剂量与用于治疗中风患者的剂量范围相似。在有限的剂量范围内，GHB与乙醇有一些共同之处，并且也报道了与乙醇的一些交叉耐受性。据报道，在24小时服用GHB的情况下，出现了严重依赖和渴望GHB的病例。表明药物依赖的滥用模式包括:1)使用剂量越来越大，2)使用频率增加，3)尽管有不良后果仍继续使用。

由于有非法使用和滥用GHB的报道，医生应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们滥用或滥用GHB的迹象(例如，剂量或频率增加，寻求药物行为，假装中风)。根据州和联邦法规处置Xyrem。将Xyrem放入下水道处理是安全的。

依赖

身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。在频繁重复使用GHB(每天18克至250克)超过推荐剂量范围后停止非法使用GHB，出现了从轻微到严重的戒断病例报告。

突然停药后GHB停药的体征和症状包括失眠、不安、焦虑、精神病、嗜睡、恶心、震颤、出汗、肌肉痉挛、心动过速、头痛、头晕、反跳性疲劳和嗜睡、精神错乱，特别是在严重停药的情况下，还会出现视觉幻觉、躁动和谵妄。这些症状通常在3至14天内减轻。在严重戒断的情况下，可能需要住院。Xyrem的停药效果尚未在对照临床试验中进行系统评估。在Xyrem在发作性睡病/猝厥患者中推荐剂量的临床试验经验中，在临床试验终止时突然停药后，2名患者报告焦虑，1名患者报告失眠;在两例有焦虑的患者中，猝倒的频率同时明显增加。

宽容

耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。对Xyrem的耐受性尚未在对照临床试验中进行系统研究。有一些病例报告称，在非法使用远远超过推荐的Xyrem给药方案的剂量后出现耐受性症状。临床研究表明，氧酸钠治疗酒精戒断可能与酒精产生交叉耐受性。Xyrem治疗酒精戒断的安全性和有效性尚未确定。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

中枢神经系统抑郁

Xyrem是一种中枢神经系统抑制剂。在推荐剂量的成人临床试验中，使用Xyrem治疗的患者出现了眩晕和临床显著的呼吸抑制。Xyrem禁忌与酒精和镇静催眠药合用。Xyrem与其他中枢神经系统抑制剂(包括但不限于阿片类镇痛药、苯二氮卓类药物、镇静性抗抑郁药或抗精神病药、镇静性抗癫痫药、全身麻醉剂、肌肉松弛剂和/或非法中枢神经系统抑制剂)同时使用，可能增加呼吸抑制、低血压、深度镇静、晕厥和死亡的风险。如果需要将这些CNS抑制剂与Xyrem联合使用，应考虑减少剂量或停用一种或多种CNS抑制剂(包括Xyrem)。此外，如果需要短期使用阿片类药物(如术后或围手术期)，应考虑中断Xyrem治疗。

医疗保健提供者应提醒患者操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他们有理由确定Xyrem不会对他们产生不利影响(例如，损害判断、思考或运动技能)。服用Xyrem后至少6小时内，患者不应从事危险职业或需要完全精神警觉或运动协调的活动，如操作机械或机动车辆或驾驶飞机。在Xyrem治疗开始时，应定期询问患者中枢神经系统抑郁相关事件。

Xyrem只能通过REMS下的受限程序获得[参见]XYWAV和XYREM]。

滥用和误用

Xyrem是附表III管制物质。Xyrem的有效成分氧化钠或γ -羟基丁酸盐(GHB)是附表I管制物质。滥用非法GHB，无论是单独使用还是与其他中枢神经系统抑制剂联合使用，都与中枢神经系统不良反应有关，包括癫痫发作、呼吸抑制、意识水平下降、昏迷和死亡。镇静作用迅速起效，加上Xyrem的健忘特征，特别是与酒精混合使用时，已被证明对自愿和非自愿使用者(例如攻击受害者)是危险的。由于有非法使用和滥用GHB的报告，医生应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们滥用或滥用GHB的迹象(例如，剂量或频率增加，寻求药物行为，假装中风)[见]药物滥用和依赖]。

Xyrem只能通过REMS下的受限程序获得[参见]XYWAV和XYREM]。

XYWAV和XYREM

由于存在中枢神经系统抑郁和滥用和误用的风险，Xyrem只能通过一个名为XYWAV和Xyrem REMS的有限分销计划获得中枢神经系统抑郁，滥用和误用]。

XYWAV和XYREM REMS的显著要求包括:

开Xyrem处方的医疗保健提供者是经过专门认证的

Xyrem只能由经过专门认证的中心药房配药

Xyrem将仅分发和运送给参加XYWAV和Xyrem REMS的患者，并提供安全使用文件

更多信息请访问www.XYWAVXYREMREMS.com或1-866-997-3688。

呼吸抑制和睡眠呼吸障碍

Xyrem可能损害呼吸驱动，特别是呼吸功能受损的患者。据报道，过量服用会导致危及生命的呼吸抑制过量]。

在一项成人研究中，在21例发作性睡患者中，以每晚9 g的剂量评估Xyrem的呼吸抑制作用，在整个组中没有发现与剂量相关的血氧饱和度变化。四名先前存在中度至重度睡眠呼吸暂停的患者中，有一名在治疗期间呼吸暂停/低通气指数显著恶化。

在一项成人研究中，对50名阻塞性睡眠呼吸暂停患者每晚服用9g Xyrem的效果进行评估，Xyrem没有增加睡眠呼吸障碍的严重程度，也没有对总体上的平均持续时间和氧饱和度降低的严重程度产生不利影响。然而，服用Xyrem的患者中枢性呼吸暂停的数量明显增加，并且在服用Xyrem后，有3例患者(6%)测量到临床显著的氧饱和度(≤55%)，其中1例患者退出研究，2例患者在单次短暂的氧饱和度下降后继续进行研究。

在多导睡眠图评估(PSG)中，观察到Xyrem治疗的儿童发作性睡症患者的中枢性睡眠呼吸暂停和氧去饱和。

开处方者应该意识到，在成人和儿童患者中，Xyrem给药会增加中枢性呼吸暂停和临床相关的去饱和事件。

在128例发作性睡症患者的成人临床试验中，2例受试者有深度中枢神经系统抑制，经支持呼吸干预后消退。另外两名患者因为严重的呼吸困难和阻塞性睡眠呼吸暂停症的增加而停用了氧酸钠。在两项评估成人发作性睡症患者PSG测量的对照试验中，477名患者中有40名患者的基线呼吸暂停/低通气指数为每小时16至67次，表明轻度至重度睡眠呼吸障碍。通过呼吸暂停/低通气指数和脉搏血氧仪测量，每晚剂量为4.5 g至9 g的40例患者中没有出现临床显著的呼吸功能恶化。

开处方者应该意识到，与睡眠有关的呼吸障碍在肥胖患者、男性、未接受激素替代治疗的绝经后妇女和发作性睡症患者中更为普遍。

抑郁和自杀

在成人发作性睡病患者的临床试验中(n=781)， Xyrem治疗的患者中有2例自杀和2例自杀未遂，其中3例患者既往有抑郁症精神障碍史。在两起自杀事件中，一名患者同时使用Xyrem和其他药物。Xyrem与第二起自杀无关。781例服用Xyrem的患者中，有7%的患者报告了抑郁症的不良反应，有4例患者(<1%)因抑郁症而停药。在大多数情况下，不需要改变Xyrem治疗。

在一项成人对照试验中，患者随机分为每晚3克、6克或9克Xyrem或安慰剂的固定剂量，每晚服用3克Xyrem时只出现一次抑郁事件。在另一项成人对照试验中，患者从每晚4.5 g的初始剂量开始滴定，安慰剂、每晚4.5 g、6 g和9 g的抑郁发生率分别为1(1.7%)、1(1.5%)、2(3.2%)和2(3.6%)。

在儿童发作性睡病患者的临床试验中(n=104)， 1例患者在服用Xyrem期间出现自杀意念，2例患者报告抑郁。

使用Xyrem治疗的患者出现抑郁需要仔细和立即的评估。既往有抑郁病史和/或自杀企图的患者在服用Xyrem期间应仔细监测抑郁症状的出现。

其他行为或精神不良反应

在成人发作性睡症患者的临床试验中，781例接受Xyrem治疗的患者中有3%出现精神错乱，其发生率普遍随剂量增加而增加。

不到1%的患者因为混淆而停药。在每晚6克至9克的所有推荐剂量中均报告了混淆。在一项成人对照试验中，患者被随机分配到每晚固定的总剂量为3g、6g或9g或安慰剂，证明了混淆的剂量-反应关系，每晚9g的患者中有17%出现混淆。在该对照试验中的所有病例中，这种混淆在治疗结束后很快就消失了。在试验3中，从最初的每晚4.5 g剂量滴定氧化钠，在每晚9 g剂量时，有一名患者出现了单一的混淆事件。在所有成人发作性睡病患者的临床试验中，大多数病例在终止给药或继续治疗后很快消除了意识混乱。

在另一个人群的成人临床试验中，接受Xyrem治疗的874名患者中有5.8%出现焦虑。

在发作性睡症患者的成人临床试验中报告的其他神经精神反应包括幻觉、偏执、精神病、攻击和躁动。

在小儿发作性睡病患者的临床试验中，在服用Xyrem时报告了神经精神反应，包括急性精神病、精神错乱和焦虑。应仔细监测服用Xyrem的成人和儿童患者出现或增加的行为或精神事件。

异态睡眠

在成人对照试验和长期开放标签研究中，781名接受Xyrem治疗的发作性睡病患者中有6%出现了梦游，梦游被定义为夜间发生的混乱行为，有时伴有徘徊。在对照试验中，服用安慰剂的患者和服用Xyrem的患者的梦游率相似。目前尚不清楚部分或全部报道的梦游发作是否符合真正的梦游症，这是一种发生在非快速眼动睡眠期间的睡眠异常，或任何其他特定的医学疾病。在Xyrem治疗嗜睡症患者的临床试验中，报告了5例伴有潜在损伤或严重损伤的梦游。

在Xyrem的儿科临床试验和上市后的经验中也报告了睡眠异常，包括梦游。因此，应该充分评估梦游的发作，并考虑适当的干预措施。

用于对高钠摄入敏感的患者

Xyrem的含盐量很高。对盐摄入敏感的患者(如心力衰竭、高血压或肾功能损害患者)，应考虑每剂量Xyrem每日钠摄入量。表3提供了每剂量Xyrem的大致钠含量。

表3
每晚大概的钠含量
Xyrem剂量(g = g)

Xyrem剂量	钠含量/夜间总暴露量
每晚3克	550毫克
每晚4.5克	820毫克
每晚6克	1100毫克
每晚7.5克	1400毫克
每晚9克	1640毫克

患者咨询信息

建议患者和/或护理人员阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明）.

中枢神经系统抑郁

告知患者和/或护理人员Xyrem可能引起的疾病中枢神经系统抑郁症,包括呼吸抑郁，低血压，深度镇静;晕厥和死亡。指导患者在服用Xyrem后至少6小时内不要从事需要精神警觉或运动协调的活动，包括操作危险机械。指导患者和/或他们的护理人员告知他们所服用的所有药物警告和注意事项]。

滥用和误用

告知患者和/或护理人员Xyrem的有效成分是γ -羟基丁酸盐(迷奸)，与非法使用和滥用的严重不良反应有关[见警告和注意事项]。

XYWAV和XYREM

Xyrem只能通过一个名为XYWAV和Xyrem REMS的受限程序获得警告和注意事项]。告知患者和/或护理人员以下值得注意的要求:

• Xyrem只由中央药房配药
• Xyrem将只分配和运送给参加XYWAV和Xyrem REMS的患者

Xyrem只能从参与该计划的中心药房获得。因此，向患者和/或护理人员提供电话号码和网站，以获取产品的信息。

酒精或镇静催眠药

建议患者和/或护理人员酒精和其他镇静剂催眠药不应与Xyrem一起服用禁忌症]。

镇静

告知患者和/或护理人员，患者可能在服用Xyrem后很快入睡(通常在5分钟内，通常在15分钟内)，但入睡所需的时间每晚都不相同。突然入睡，包括站姿或从床上起来时，会导致跌倒并受伤，在某些情况下需要住院[见]不良反应]。指导患者和/或护理人员，患者在服用第一次和第二次夜间剂量后应卧床休息。指导患者和/或护理人员，患者在第一次给药后2.5至4小时内不应服用第二次夜间剂量[见]剂量和给药方法]。

食物对Xyrem的影响

告知患者和/或护理人员，第一次夜间剂量应在进食后至少2小时服用。

呼吸抑制和睡眠呼吸障碍

告知患者，Xyrem可能会损害呼吸驱动，特别是对呼吸功能受损的患者，并可能导致呼吸暂停(见警告和注意事项]。

抑郁和自杀

如果患者出现情绪低落、对日常活动的兴趣或乐趣明显下降、体重和/或食欲显著变化、精神运动激动或发育迟缓、疲劳加剧、内疚或无价值感、思维迟钝或注意力不集中或有自杀念头，应指导患者和/或护理人员立即联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

其他行为或精神不良反应

告知患者和/或护理人员Xyrem可能导致行为或精神不良反应，包括混乱、焦虑和焦虑精神病。如果出现任何这些类型的症状，指示他们通知他们的医疗保健提供者[参见警告和注意事项]。

梦游

告知与Xyrem相关的患者和/或护理人员梦游以及睡眠中的其他行为，如果发生这种情况，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

钠的摄入

告知患者和/或护理人员Xyrem含有大量钠，并告知对钠摄入敏感的患者(例如心脏衰竭，高血压(或肾功能受损)应限制钠摄入量[见警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

给大鼠以高达1,000 mg/kg/天的口服剂量，持续83周(雄性)或104周(雌性)，没有导致肿瘤增加。所测最高剂量下的血浆暴露量(AUC)是人体最大推荐剂量(MRHD)每晚9克时的2倍。

对小鼠和大鼠进行了2年的γ -丁内酯致癌性研究，该化合物可代谢为氧化钠在活的有机体内，没有明确的证据表明致癌活动。在这些研究中测试的最高剂量下，血浆中氧酸钠的auc低于MRHD患者的auc。

诱变

氧酸钠在在体外细菌基因突变测定在体外哺乳动物细胞的染色体畸变测定在活的有机体内大鼠微核试验。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠在交配前和整个交配过程中口服(150、350或1000 mg/kg/天)，雌性大鼠在妊娠早期持续口服，对生育能力没有不良影响。测试的最高剂量约等于每毫克/米的MRHD²的基础上。

特定人群使用

怀孕

风险概述

没有足够的数据表明孕妇使用氢氧化钠会有发育风险。在整个器官发生过程中，对怀孕大鼠(150、350或1000 mg/kg/天)或家兔(300、600或1200 mg/kg/天)口服氧酸钠没有明显的发育毒性证据;然而，在妊娠期和哺乳期给大鼠口服该药会导致死产增加，并降低后代的产后生存能力和生长，剂量与临床相关[见]数据]。

在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2-4%和15-20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床考虑

分娩或分娩

Xyrem还没有在分娩中被研究过。在产科麻醉使用注射配方的氢氧化钠，新生儿有稳定的心血管呼吸测量，但非常困倦，导致轻微的下降阿普加分数。注射后20分钟子宫收缩率下降。胎盘移植迅速而有效γ在母亲静脉注射GHB后，在分娩时的新生儿中检测到GHB。氧化钠对人类后期生长、发育和成熟的后续影响尚不清楚。

数据

动物的数据

在整个器官发生过程中，对怀孕大鼠(150、350或1000 mg/kg/天)或家兔(300、600或1200 mg/kg/天)口服氧酸钠没有明显的发育毒性证据。在大鼠和家兔中测试的最高剂量分别约为人体最大推荐剂量(MRHD)每晚体表面积(mg/m) 9g的1倍和3倍²)的基础。

在妊娠和哺乳期给大鼠口服氧酸钠(150、350或1,000 mg/kg/天)导致死产增加，在最高剂量下降低后代的产后生存能力和体重增加。大鼠产前和产后发育毒性的无效应剂量小于MRHD (1 mg/m)²的基础上。

泌乳

风险概述

GHB在口服氧化钠后从人乳中排出。关于母乳喂养婴儿的风险的信息不足，关于哺乳期母亲的产奶量的信息也不足。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对Xyrem的临床需要以及Xyrem对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

Xyrem治疗老年痴呆的安全性和有效性猝倒或白天过度嗜睡小儿患者(7岁及以上)猝睡症已在一项双盲、安慰剂对照、随机戒断研究中得到证实[见不良反应和临床研究]。

在小儿临床试验中用Xyrem给药治疗发作性睡症患者，不良反应严重集中睡眠呼吸暂停氧饱和度由多导睡眠描记术评估;抑郁症;自杀意念;神经精神反应包括急性精神病、精神错乱和焦虑;睡眠异常，包括梦游，也有报道警告和注意事项和不良反应]。

Xyrem在7岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物毒性数据

在一项研究中，在幼年期(出生后第21天至第90天)给鼠口服(0、100、300或900 mg/kg/天)氧化钠，观察到两种最高剂量的死亡。死亡发生在给药的第一周，并与临床症状(包括活动减少和神经衰弱)相关呼吸速率)与药物的药理作用相一致。在最高剂量的试验中，观察到男性和女性体重增加减少，男性性成熟延迟。幼年大鼠的不良反应无效应剂量与血浆暴露量(AUC)小于最大推荐剂量(9 g/夜)有关。

老年使用

Xyrem对发作性睡症患者的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。在另一个人群的对照试验中，874例患者中有39例(5%)年龄在65岁或以上。由于不良反应而中断治疗的老年人比年轻人增加(21%对19%)。头痛的频率在老年人中明显增加(39%对19%)。两个年龄组中最常见的不良反应相似。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

肝损伤

由于Xyrem暴露量增加，肝功能损害患者的起始剂量应减少一半[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

人类经验

关于过量服用Xyrem的信息主要来自医学文献中的报告，这些报告描述了非法摄入GHB的个人的症状和体征。在这些情况下，其他药物和酒精的共同摄入是常见的，并且可能影响了过量临床表现的表现和严重程度。在成人临床试验中，报告了两例过量使用Xyrem的病例。

在第一个病例中，估计剂量为150克，超过最大推荐剂量的15倍，导致患者无反应并伴有短暂的呼吸暂停大小便失禁尿液和粪便。这个人康复了后遗症。在第二起案件中，据报告死亡是由于Xyrem和许多其他药物组成的多种药物过量。

体征和症状

与Xyrem过量有关的体征和症状的信息来自非法使用GHB的报告。过量服用后的患者表现受摄入剂量、摄入时间、其他药物和酒精的共同摄入以及进食或禁食状态的影响。患者表现出不同程度的抑郁意识，可能在混乱、激动、好斗和抑郁状态之间迅速波动共济失调和昏迷。呕吐(即使减轻)、出汗、头痛和精神运动技能受损已被观察到。没有典型的瞳孔变化描述，以协助诊断;瞳孔对光的反应性保持不变。有报道称视力模糊。昏迷的深度不断增加酸中毒在较高剂量下被观察到。肌阵挛强直阵挛发作也有报道。呼吸速率和深度可能不受影响或受损。Cheyne-Stokes呼吸和呼吸暂停已被观察到。心动过缓和体温过低可能伴随着无意识，以及肌肉发达的张力减退,但肌腱反射仍然完好无损。

药物过量的推荐治疗方法

一般症状和支持性护理应该立即建立，并且胃如果怀疑共摄入，可以考虑去污处理。因为呕吐可能发生在水肿，适当的姿势(左横向平卧位)和气道的保护插管可能是有根据的。尽管在深度昏迷的病人中呕吐反射可能不存在，甚至无意识的患者可能对插管产生抵抗性，应考虑快速诱导(不使用镇静剂)。应密切监测生命体征和意识。GHB过量引起的心动过缓对阿托品静脉注射管理。不能指望Xyrem中枢抑制作用的逆转烯丙羟吗啡酮或者氟马西尼。的使用血液透析以及其他形式的体外尚未对GHB过量的药物清除进行研究，但已报道了与GHB摄入125 g或更多相关的酸中毒病例;然而，由于发展迅速新陈代谢对于氧化钠，这些措施可能不合理。

中毒控制中心

与所有药物过量病例的处理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。鼓励医疗保健提供者收集尿液和血液样本进行常规毒理学筛查，并咨询地区中毒控制中心(1-800-222-1222)当前的治疗建议。

禁忌症

Xyrem禁止用于:

• 与镇静催眠药联合使用[参见警告和注意事项]。
• 与酒精混合[参见警告和注意事项]。
• 琥珀半醛脱氢酶缺乏症患者[见临床药理学]。

临床药理学

作用机制

Xyrem是一种中枢神经系统抑制剂。Xyrem治疗发作性睡病的作用机制尚不清楚。氧酸钠是γ -羟基丁酸盐(GHB)的钠盐内生化合物和代谢物神经递质伽马氨基丁酸。假设Xyrem对猝厥和日间嗜睡的治疗作用是通过GABAB作用于去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元以及丘脑皮质神经元介导的。

药物动力学

GHB的药代动力学是非线性的，并且在单次或重复给药Xyrem后相似。

吸收

口服Xyrem后，GHB在整个临床剂量范围内被迅速吸收，绝对生物利用度约为88%。两种2.25 g剂量在空腹条件下间隔4小时给药后的平均峰值血浆浓度(Cmax)相似。达到血药浓度峰值的平均时间(Tmax)为0.5 ~ 1.25小时。口服Xyrem后，血浆GHB水平增加超过剂量比例，随着每日总剂量从4.5 g增加到9 g，血液水平增加3.7倍。单次剂量大于4.5克的研究尚未进行。

食物的影响

在高脂肪餐后立即服用Xyrem导致吸收延迟(平均Tmax从0.75小时增加到2小时)，GHB的Cmax平均减少59%，全身暴露(AUC)减少37%。

分布

GHB是一种亲水性化合物，表观分布体积平均为190 mL/kg ~ 384 mL/kg。在GHB浓度为3微克/毫升至300微克/毫升的情况下，只有不到1%的GHB与血浆蛋白结合。

消除

新陈代谢

动物研究表明，代谢是GHB的主要消除途径，产生二氧化碳和水通过三羧酸(克雷布斯)循环和二次氧化。主要途径涉及胞质内NADP+连接酶GHB脱氢酶，该酶催化GHB转化为琥珀酸半醛，然后由琥珀酸半醛脱氢酶生物转化为琥珀酸。琥珀酸进入克雷布斯循环，在那里它被代谢成二氧化碳和水。第二个线粒体氧化还原酶，一种转氢酶，也在α-酮戊二酸存在下催化转化为丁二醛。另一种生物转化途径是通过3,4-二羟基丁酸酯氧化β生成二氧化碳和水。未发现活性代谢物。

排泄

GHB的清除几乎完全是通过生物转化为二氧化碳，然后通过过期消除。平均而言，在给药后6至8小时内，不到5%的未改变药物出现在人体尿液中。粪便排泄可以忽略不计。GHB的消除半衰期为0.5至1小时。

特定的人群

老年患者

Xyrem在老年人中的应用经验有限。另一研究人群的药代动力学研究(n=20)结果表明，GHB的药代动力学特征在年轻人(48至64岁)和老年人(65至75岁)中是一致的。

儿科患者

在7 ~ 17岁的儿童患者中(n=29)评估了氧酸钠的药代动力学。在成人和儿童患者中，氧酸钠的药代动力学特征是相似的。体重被发现是主要因素内在影响氧酸盐药代动力学的因素。

男女患者

在一项对18名女性和18名男性健康成年志愿者的研究中，单次口服4.5 g Xyrem后，GHB的药代动力学没有发现性别差异。种族或民族没有足够的数据来评估种族之间的药代动力学差异。

肾脏损害患者

没有进行肾脏损害患者的药代动力学研究。

肝功能损害患者

16例肝硬化患者GHB的药代动力学，其中一半没有腹水(儿童A类)和一半的腹水(儿童C类)，比较动力学8例肝功能正常的受试者口服Xyrem单次剂量25 mg/kg。肝硬化患者的AUC值翻倍，口腔表观清除率分别从健康成人的9.1 mL/min/kg降至A类和C类患者的4.5和4.1 mL/min/kg。C类和A类患者的消除半衰期明显长于对照组患者(分别为59分钟和32分钟的平均t1/2，而不是22分钟)。有肝损害的患者应减少Xyrem的起始剂量剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

研究在体外结果表明，在3mm (378 mcg/mL)浓度下，氧酸钠对人同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A的活性没有显著抑制作用，这一水平明显高于推荐剂量。

在健康成人(18至50岁)中进行了Xyrem和双丙戊酸钠、双氯芬酸和布洛芬的药物相互作用研究。

• 双丙戊酸钠:Xyrem(每天6克，两剂3克，间隔4小时给药)与双丙戊酸钠(丙戊酸，每天1250毫克)共给药，AUC显示，GHB的平均全身暴露增加了约25% (AUC比值范围为0.8至1.7)，而Cmax是相当的。联合给药似乎不影响丙戊酸的药代动力学。在一些注意力和工作记忆与单独使用任何一种药物相比，两种药物联合使用观察到的死亡率更高[见?药物的相互作用和剂量和给药方法]。
• 双氯芬酸:与双氯芬酸(50毫克/剂，每天两次，每次间隔4小时)同时服用Xyrem(每天6克，每次3克，每次相等)，对全身暴露于GHB没有显著差异。联合给药似乎不影响双氯芬酸的药代动力学。
• 布洛芬:Xyrem(每天6克，每次3克，每次间隔4小时)与布洛芬(800毫克/次，每天4次，每次间隔4小时)同时服用，可产生类似的全身GHB暴露，如血浆Cmax和AUC值所示。同时给药不影响布洛芬的药代动力学。

在健康成人中进行的药物相互作用研究表明，Xyrem与盐酸丙替林、酒石酸唑吡坦和盐酸丙替林之间没有药代动力学相互作用莫达非尼。此外，与醇脱氢酶抑制剂福美唑没有药代动力学相互作用。然而，不能排除与这些药物的药效学相互作用。奥美拉唑改变胃pH值对GHB的药代动力学无显著影响。此外，健康成人的药物相互作用研究表明，Xyrem和盐酸度洛西汀之间没有药代动力学或临床显著的药效学相互作用。

临床研究

Xyrem治疗7岁及以上发作性睡病患者的猝厥或白天嗜睡(EDS)的疗效已在以下充分和良好对照的试验中得到证实:

• 试验N1和N2中成人发作性睡病的猝倒[见]成人发作性睡病的猝倒]
• 试验N3和N4中成人嗜睡症患者的日间过度嗜睡(EDS)[见]成人嗜睡症的日间过度嗜睡]
• N5试验中小儿发作性睡病的猝倒和EDS[见]小儿发作性睡病的猝倒和日间过度嗜睡]

成人发作性睡病的猝倒

两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组试验(试验N1和N2)在发作性睡症患者中证实了Xyrem治疗猝厥的有效性(见表5)。在试验N1和N2中，85%和80%的患者同时接受CNS兴奋剂治疗。同时使用兴奋剂的高百分比使得不可能评估Xyrem独立使用兴奋剂的有效性和安全性。在每项试验中，治疗期为4周，Xyrem夜间总剂量为3g至9g，夜间总剂量为两个等剂量。第一剂在每晚睡前服用，第二剂在2.5至4小时后服用。进食和给药之间的时间没有限制。

试验N1在基线时招募了136例中度至重度猝倒(每周发作21次)的发作性睡病患者。之前随机化在美国，可能对猝倒有影响的药物被停药，但兴奋剂继续以稳定剂量服用。患者随机接受安慰剂、Xyrem每晚3 g、Xyrem每晚6 g或Xyrem每晚9 g。

试验N2是一项随机戒断试验，55名发作性睡患者在研究开始前已服用开放标签Xyrem 7至44个月。纳入研究的患者在接受任何中风治疗之前，每周至少有5次中风发作的病史。患者被随机分为两组，一组以稳定剂量(每晚3 - 9克)继续接受Xyrem治疗，另一组接受安慰剂治疗，持续2周。试验N2专为评估长期使用氧化钠后的持续疗效而设计。

试验N1和N2的主要疗效指标是中风发作的频率。

表5
试验N1和N2中位数猝倒发作数

试验/剂量组	基线	基线变化中值	与安慰剂的比较 (假定值)
试验N1(前瞻性、随机、平行组试验)
		(中位数攻击/周)
安慰剂(n = 33)	20.5	－4	- - - - - -
Xyrem每晚6克(n = 31)	23.0	-10年	0.0451
Xyrem每晚9克(n = 33)	23.5	-16年	0.0016
试验N2(随机停药试验)
		(平均发作次数/2周)
安慰剂(n = 29)	4.0	21	- - - - - -
Xyrem(n = 26)	1.9	0	< 0.001

在试验N1中，每晚6 g和9 g的Xyrem剂量都导致中风发作频率的统计学显著降低。每晚3克的剂量几乎没有影响。在试验N2中，停止长期开放标签Xyrem治疗后随机分配到安慰剂组的患者中风发作显著增加(p<0.001)，这为Xyrem的长期疗效提供了证据。在试验N2中，剂量为每晚6 g至9 g的患者的反应在数值上相似，但剂量低于每晚6 g的患者未见效果，表明这些剂量几乎没有影响。

成人嗜睡症的日间过度嗜睡

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验(试验N3和N4)中，Xyrem治疗发作性睡病患者白天过度嗜睡的有效性得到了证实(见表6至8)。试验N3中78%的患者也接受了中枢神经系统兴奋剂的治疗。

试验N3是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，评估了228例进入研究时出现中度至重度症状的患者，包括Epworth嗜睡量表(见下文)的中位数得分为18分，清醒维持测试(见下文)的中位数得分为8.3分钟。患者被随机分为4个治疗组:安慰剂、Xyrem每晚4.5 g、Xyrem每晚6 g或Xyrem每晚9 g。本试验双盲治疗期为8周。抗抑郁药在随机化前被撤回;继续使用稳定剂量的兴奋剂。

试验N3的主要疗效测量是Epworth嗜睡量表和临床总体印象变化。爱普沃斯嗜睡量表旨在通过询问患者一系列问题来评估日常情况下的嗜睡程度。在这些问题中，患者被要求在0-3的范围内评估他们在8项活动中打瞌睡的几率(0=从不;1 =轻微;2 =温和;3 =高)。总分越高，越容易犯困。临床总体变化印象以7分制进行评估，以无变化为中心，范围从非常糟糕到非常改善。在试验N3中，评估者根据基线时发作性睡病的严重程度对患者进行评估。

在试验N3中，与安慰剂组相比，每晚服用6g和9g Xyrem的患者在第8周的Epworth嗜睡量表评分和第8周的临床总体印象变化评分上有统计学上的显著改善。

表6
试验N3第8周白天嗜睡评分(Epworth嗜睡量表)与基线的变化(范围0-24)

治疗组	基线	第八周	第8周基线的中位数变化	假定值
安慰剂(n = 59)	17.5	17.0	-0.5	-
Xyrem每晚6克(n = 58)	19.0	16.0	-2.0	< 0.001
Xyrem每晚9克(n = 47)	19.0	12.0	-5.0	< 0.001

表7
在试验N3中，白天和夜间症状改变的临床总体印象非常或非常改善的患者比例

治疗组	应答者百分比 (改善很大或改善很大)	与安慰剂相比，基线意义的变化 (假定值)
安慰剂(n = 59)	22%	-
Xyrem每晚6克 (n = 58)	52%	< 0.001
Xyrem每晚9克 (n = 47)	64%	< 0.001

试验N4是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，评估了222名在进入研究时出现中度至重度症状的患者，其中Epworth嗜睡量表得分中位数为15分，清醒维持测试(见下文)得分中位数为10.3分钟。在入组时，患者必须在随机分组前至少1个月每天服用200mg、400mg或600mg稳定剂量的莫达非尼。参与研究的患者被随机分为4个治疗组:安慰剂、Xyrem、莫达非尼或Xyrem加莫达非尼。Xyrem的剂量为每晚6 g，连续4周，随后为每晚9 g，连续4周。莫达非尼在单用莫达非尼组和Xyrem加莫达非尼治疗组中继续使用患者先前的剂量。试验N4不是为了比较Xyrem和莫达非尼的效果而设计的，因为接受莫达非尼的患者没有滴定到最大剂量。随机分配到安慰剂组或Xyrem组的患者停止服用稳定剂量的莫达非尼。服用抗抑郁药的患者可以以稳定的剂量继续服用这些药物。

N4试验的主要疗效指标为清醒维持试验。保持清醒测试测量睡眠潜伏期(以分钟为单位)，平均每隔2小时进行4次夜间多导睡眠检查。在每次测试中，受试者都被要求保持清醒，不使用特别措施。如果没有睡眠，每次测试在20分钟后结束，如果有睡眠，则在10分钟后结束。总体得分是4个会话的平均睡眠潜伏期。

在试验N4中，与安慰剂组相比，Xyrem和Xyrem加莫达非尼组在第8周的清醒维持测试分数的变化方面有统计学上的显著改善。

这项试验的目的不是比较Xyrem和莫达非尼的效果，因为接受莫达非尼的患者没有滴定到最大有效剂量。

表8
试验N4第8周清醒测试评分维持基线的变化(以分钟为单位)

治疗组	基线	第八周	第8周与基线的平均变化	假定值
安慰剂(已停用莫达非尼)(n = 55)	9.7	6.9	-2.7	-
Xyrem(已停用莫达非尼)(n = 50)	11.3	12.0	0.6	< 0.001
Xyrem加莫达非尼(n = 54)	10.4	13.2	2.7	< 0.001

小儿发作性睡病的猝倒和日间过度嗜睡

在一项双盲、安慰剂对照、随机戒断研究(试验N5) (NCT02221869)中，Xyrem治疗7岁及以上儿童发作性睡病患者的猝厥和日间过度嗜睡的有效性得到了证实。该研究纳入106例儿科患者(中位年龄:12岁;范围:7至17岁)，在治疗发作性睡病症状前典型的2周内至少有14次发作的基线病史。在106例患者中，2例未接受研究药物治疗，63例患者按1:1的比例随机分为Xyrem继续治疗组和安慰剂组。由于在预先计划的中期分析中达到了疗效标准，因此提前停止了安慰剂的随机化。

进入研究的患者要么服用稳定剂量的Xyrem，要么是Xyrem-naïve。在入组时允许使用中枢神经系统兴奋剂，大约50%的患者在稳定剂量和双盲期间使用稳定剂量的兴奋剂。Xyrem-naïve患者在长达10周的时间内开始并根据体重进行滴定。夜间总剂量分两次给药，第一次在夜间给药，第二次在2.5至4小时后给药剂量和给药方法]。一旦达到Xyrem的稳定剂量，这些患者进入2周的稳定剂量期;在研究开始时服用稳定剂量的Xyrem的患者在随机分配之前继续服用该剂量3周。在每晚3至9克Xyrem剂量范围内确定了疗效。

主要疗效指标是中风发作频率的变化。此外，用临床总体印象变化评估中风严重程度的变化[见]描述鳞片的临床研究]。采用Epworth嗜睡量表(儿童及青少年)评分的变化评价Xyrem治疗小儿发作性睡病患者日间过度嗜睡的疗效。爱普沃斯嗜睡量表(儿童和青少年)是上述成人临床试验中使用的量表的修改版本临床研究的描述和评分]。发作性睡病病情的总体变化通过发作性睡病总体变化的临床总体印象来评估。在2周双盲治疗期间或结束时，相对于最后2周或稳定剂量期结束时评估疗效(见表9和表10)。

服用稳定剂量Xyrem的儿童患者在双盲治疗期间退出Xyrem治疗并随机分配到安慰剂，与随机分配继续使用Xyrem治疗的患者相比，每周发作的发作次数有统计学显著增加。在双盲治疗期间随机接受安慰剂的患者与随机继续接受Xyrem的患者相比，EDS的恶化具有统计学意义(见表9)。

表9
每周猝倒发作次数与Epworth嗜睡量表(儿童及青少年)评分(试验N5)

治疗组	基线*,__	双盲治疗期‡，§	基线变化中值	与安慰剂比较(p值¶）
猝倒发作中位数(次/周)
安慰剂 (n = 32)	4.7	21.3	12.7	-
Xyrem (n = 31)	3.5	3.8	0.3	< 0.0001
艾普沃斯嗜睡量表(儿童和青少年)得分中位数
安慰剂 (n = 31 * *)	11	12	3.	-
Xyrem (n = 30 * *)	8	9	0	0.0004
*每周猝倒发作次数，基线值从稳定剂量期的最后14天计算。 __Epworth嗜睡量表评分在稳定给药期结束时采集基线值。 ‡在双盲治疗期间，每周的中风发作次数由所有天数计算。 §对于Epworth嗜睡量表，在双盲治疗期结束时收集数值。 ¶基于秩的协方差分析(ANCOVA)的p值，以治疗为因素，秩基线值为协变量。 **每个治疗组均有1例患者未获得ESS基线评分，因此未纳入本分析。

根据临床医生的评估，在双盲治疗期间随机接受安慰剂的患者与随机继续接受Xyrem的患者相比，发作性睡病的严重程度和发作性睡病的总体恶化具有统计学意义(见表10)。

表10
猝倒严重程度和发作性睡病总体的临床总体印象变化(CGIc)(试验N5)

恶化,%__	CGIc发作严重程度*		CGIc嗜睡症*
	安慰剂 (n = 32)	Xyrem (n = 29)‡	安慰剂 (n = 32)	Xyrem (n = 29)‡
更糟或更糟	66%	17%	59%	10%
假定值§	0.0001		< 0.0001
*反应表明相对于基线接受Xyrem治疗的严重程度或症状的变化。 __基于观测值总数的百分比。 ‡两名随机分配到Xyrem的患者没有完成CGIc评估，因此被排除在分析之外。 §皮尔逊卡方检验的p值。

患者信息

XYREM^®
(ZIE-rem)
(氧化钠)口服液

在您开始或您的孩子开始服用XYREM之前，请仔细阅读本药物指南，每次您或您的孩子获得补充。可能会有新的消息。这些信息并不能代替你和你的医生谈论你或你孩子的医疗状况或治疗。

关于XYREM我应该知道的最重要的信息是什么?

• XYREM是一种中枢神经系统抑制剂。将XYREM与其他中枢神经系统抑制剂(如用于使您或您的孩子入睡的药物)一起服用，包括阿片类镇痛药、苯二氮卓类药物、镇静抗抑郁药、抗精神病药、镇静抗癫痫药、全身麻醉剂、肌肉松弛剂、酒精或街头毒品，可能会导致严重的医疗问题，包括:
  • 呼吸困难(呼吸抑制)
  • 低血压(低血压)
  • 警觉性变化(嗜睡)
  • 晕倒(晕厥)
  • 死亡

    如果你不确定你或你的孩子是否正在服用上述药物，请咨询你的医生。

• XYREM是联邦管制物质(CIII)。XYREM的有效成分是γ -羟基丁酸酯(GHB)的一种形式，也是联邦管制物质(CI)。滥用非法GHB，无论是单独使用还是与其他中枢神经抑制剂一起使用，都可能导致严重的医疗问题，包括:
  • 癫痫发作
  • 呼吸困难(呼吸抑制)
  • 警觉性变化(嗜睡)
  • 昏迷
  • 死亡
  • 如果你或你的孩子有这些严重的副作用，马上去看医生。
• 任何服用XYREM的人在服用XYREM后至少6小时内不应做任何需要他们完全清醒或危险的事情，包括驾驶汽车，使用重型机械或驾驶飞机。在你知道XYREM如何影响你或你的孩子之前，不应该做这些活动。
• 将XYREM保存在安全的地方，防止滥用和误用。出售或赠送XYREM可能会伤害他人，并且是违法的。告诉你的医生，如果你曾经滥用或依赖酒精、处方药或街头毒品。
• 由于存在中枢神经系统抑郁、滥用和误用的风险，XYREM只能通过处方获得，并通过XYWAV和XYREM REMS的中心药房进行配药。您或您的孩子必须在XYWAV和XYREM REMS中注册才能获得XYREM。有关如何接收XYREM的信息，请访问www.XYWAVXYREMREMS.COM。在您或您的孩子接受XYREM之前，您的医生或药剂师将确保您了解如何安全有效地服用XYREM。如果您对XYREM有任何疑问，请咨询您的医生或致电XYWAV和XYREM REMS 1-866-997-3688。

XYREM是什么?

XYREM是一种处方药，用于治疗7岁以上嗜睡症患者的以下症状:

• 肌肉突然无力或麻痹(猝倒)，或
• 白天过度嗜睡(EDS)

目前尚不清楚XYREM对7岁以下儿童是否安全有效。

如果您或您的孩子有以下情况，请勿服用XYREM:

• 服用其他安眠药或镇静剂(引起困倦的药物)
• 酒精饮料
• 有琥珀半醛脱氢酶缺乏症吗

在服用XYREM之前，告诉你的医生你的身体状况，包括如果你或你的孩子:

焦虑	看到或听到不真实的东西(幻觉)
感觉更可疑(偏执)	脱离现实(精神病)
代理积极	搅动

• 有滥用药物的历史。
• 睡觉时有短时间无法呼吸(睡眠呼吸暂停)
• 有呼吸困难或肺部问题。当你或你的孩子服用XYREM时，可能会有更大的机会出现严重的呼吸问题。
• 患有抑郁症或曾试图伤害自己或自己。你或你的孩子应该仔细观察抑郁症的新症状。
• 有或曾经有行为或其他精神问题，例如:
• 有肝脏问题
• 我们在进行限盐饮食。XYREM含有大量的钠(盐)，可能不适合你或你的孩子。
• 有高血压
• 心脏衰竭
• 有肾脏问题
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道XYREM是否会伤害你未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。XYREM会进入母乳。你和你的医生应该决定你或你的孩子是服用XYREM还是母乳喂养。

告诉你的医生你或你的孩子服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

特别是，如果你或你的孩子服用其他药物来帮助你或你的孩子睡眠(镇静剂)，告诉你的医生。了解你或你的孩子服用的药物。当你或你的孩子得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用或给予XYREM?

• 请阅读本药物指南末尾的使用说明，了解如何服用XYREM的详细说明。
• 按照医生的指示服用或服用XYREM。
• 如果不按照指示服用，XYREM会导致身体依赖和对药物的渴望。
• 千万不要在没有和医生商量的情况下改变XYREM的剂量。
• XYREM能使人很快入睡而不会感到困倦。有些人在5分钟内入睡，大多数人在15分钟内入睡。每晚入睡所需的时间可能不同。
• 快速入睡，包括站着或从床上起来时，会导致跌倒并受伤，一些人需要住院治疗。
• XYREM夜间服用，分2次服用。
  • 成人:当你躺在床上时，在睡前服用第一剂XYREM，然后立即躺下。在第一次服用XYREM后2½至4小时服用第二剂XYREM。你可能想要设置一个闹钟，以确保你醒来时服用第二剂XYREM。服用第一剂和第二剂XYREM后，你应该卧床休息。
  • 孩子们:在睡前或刚睡一段时间后，当你的孩子躺在床上时，给他们第一剂XYREM，让他们立即躺下。在第一剂XYREM后2½至4小时给予第二剂XYREM。你可能想要设置一个闹钟，以确保你醒来时服用第二剂XYREM。在服用第一剂和第二剂XYREM后，您的孩子应该卧床休息。
• 如果您或您的孩子错过了第二剂XYREM，请跳过该剂量，并且在第二天晚上之前不要再次服用或给予XYREM。不要一次服用或服用2剂XYREM。
• 在进食后至少等待2小时再服用XYREM。
• 如果你或你的孩子服用了太多的XYREM，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。

XYREM可能有哪些副作用?

XYREM会引起严重的副作用，包括:

• 看到“关于XYREM我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 呼吸问题，包括:
  • 缓慢呼吸
  • 呼吸困难
  • 睡眠时短暂的停止呼吸(睡眠呼吸暂停)。已经有呼吸或肺部问题的人在服用XYREM时更有可能出现呼吸问题。
• 心理健康问题，包括:
  • 混乱
  • 看到或听到不真实的东西(幻觉)
  • 不寻常的或令人不安的想法(不正常的想法)
  • 感到焦虑或不安
  • 抑郁症
  • 有自杀或试图自杀的念头
  • 增加疲劳
  • 内疚或无价值感
  • 难以集中注意力

如果你或你的孩子有心理健康问题的症状，或者体重或食欲有变化，请立即打电话给你的医生。

• 梦游。梦游会造成伤害。如果你或你的孩子开始梦游，打电话给你的医生。你的医生应该检查你或你的孩子。

XYREM对成人最常见的副作用包括:

• 恶心想吐
• 睡意
• 头晕
• 呕吐
• 尿床
• 地震

XYREM对儿童最常见的副作用包括:

• 恶心想吐
• 体重下降
• 尿床
• 食欲下降
• 呕吐
• 头晕
• 头疼
• 梦游

服用高剂量的XYREM时，副作用可能会增加。

这些还不是XYREM可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存XYREM?

• 在与水混合之前，将XYREM储存在原瓶中。与水混合后，将XYREM储存在药房提供的带有儿童防盖的药房容器中。
• 将XYREM储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 配制好的XYREM溶液与水混合后，应在24小时内服用。
• 当你用完XYREM瓶后:
  • 把所有没用过的XYREM倒进下水道
  • 用记号笔把XYREM瓶上的标签划掉
  • 把XYREM空瓶扔进垃圾桶

XYREM采用儿童防护包装。将XYREM和所有药物放在儿童和宠物接触不到的地方。

关于XYREM安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用XYREM。不要给其他人服用XYREM，即使他们有同样的症状。这可能会伤害他们。

你可以向你的药剂师或医生询问XYREM的信息，这是为健康专业人士写的。

XYREM的成分是什么?

活性成分:钠oxybate

活性成分:纯净水和苹果酸

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。

使用说明

XYREM^®
(ZIE-rem)
(oxybate钠)
口服溶液,
CIII

在您(或您的孩子)开始服用XYREM之前，请仔细阅读本使用说明，每次您(或您的孩子)都要重新补充。可能会有新的消息。这些信息并不能代替你和你的医生谈论你(或你的孩子)的医疗状况或治疗。

重要信息:

• 您需要将您(或您的孩子)的处方XYREM剂量分成两个单独的药房容器进行混合。
• 在服用或给孩子服用之前，您需要将XYREM与水混合。
• 安全储存配制的XYREM剂量，并在混合后24小时内服用。如果在这段时间内没有服用配制的剂量，将混合物扔掉。有关如何安全丢弃XYREM的说明，请参阅下面的“丢弃(处置)XYREM”部分。
• 两剂XYREM都应在床上服用。
• 药剂容器可以用水冲洗干净，然后倒进水槽排水管。

混合和服用(或给孩子)XYREM所需的用品。看到图一个：

• 一瓶XYREM药
• 用于测量和分配XYREM剂量的给药注射器
• 能够测量约¼杯水的量杯(不随XYREM发货提供)
• 2空有儿童防盖的药品容器，用于混合、储存和服用XYREM剂量
• 闹钟(不在图中，可能包含在第一批货中)
• 用药指南

图一个

1 .设置

• 将XYREM药瓶、注射器和药品容器从运输箱中取出。
• 把注射器从塑料包装袋里拿出来。仅使用随XYREM处方提供的注射器。
• 在量杯(未提供)中加入约四分之一杯的水来混合你的剂量。
• 确保药箱是空的。
• 打开两个药房容器，按住瓶盖下的标签，逆时针旋转(向左)。看到图B。

图B

通过在穿孔处拔出明显的篡改带，然后从XYREM瓶中取出瓶盖，同时逆时针旋转瓶盖。看到图C。

图C

步骤2。准备第一剂XYREM(睡前准备)

将XYREM瓶放在坚硬平坦的表面上，一只手握住瓶，另一只手将注射器牢牢地压入瓶的中心开口。看到图D。

图D

拉回柱塞，直到药物流入注射器，液位与注射器上的标记对齐，符合您或您孩子的剂量。看到图E。

图E

注意:XYREM药物不会流入注射器，除非你保持瓶子直立。

图F显示了一个绘制XYREM剂量为2.25 g的例子。图G显示了在绘制剂量时形成空气空间的例子。

图F、图G

注意:如果在抽药时柱塞和液体之间形成空气空间，请将液体水平与注射器上的标记对齐，以匹配您或您孩子的剂量。参见上面的图G。

图H

图我

• 当你抽出第一个XYREM剂量后，将注射器从XYREM瓶的开口取出。
• 通过向下按压柱塞，将注射器中的所有药物倒入其中一个提供的空药房容器中，直到柱塞停止。见图H。
• 用量杯，将四分之一杯的水倒入药瓶中。注意，在药瓶中只加水，不要加XYREM。
• 所有装运的XYREM瓶都含有浓缩药物。货物中没有提供混合药物的水。
• 将灌装的药品容器上提供的儿童防护帽放在药品容器上，顺时针(向右)转动瓶盖，直到瓶盖发出咔哒声并锁定到儿童防护位置。见图1。

步骤3。准备第二剂XYREM(睡前准备)

• 重复步骤2，为你(或你的孩子)的第二次剂量拟定药量:
  • 将注射器倒入第二个药剂容器
  • 加1 / 4杯水，然后
  • 关闭药剂容器

步骤4。储存配制的XYREM剂量

• 将瓶盖盖回XYREM瓶上，并将XYREM瓶和配制的剂量存放在安全可靠的地方。如有需要，请储存在上锁的地方。
• 将XYREM瓶和配制的XYREM剂量放在儿童和宠物接触不到的地方。
• 用水冲洗注射器，向下推柱塞，将液体喷射到水槽排水管中，直到停止。

第5步。服用或给予第一剂XYREM

• 睡前，在你服用(或给予)第一剂XYREM之前，把第二剂XYREM放在一个安全的地方。护理人员应确保在给药前将所有XYREM剂量保存在安全的地方。你可能想把闹钟定在2个半小时到4个小时后，以确保你醒来服用(或给药)第二剂。
• 当需要服用(或给予)第一次XYREM剂量时，按下儿童防锁标签并逆时针转动瓶盖，将瓶盖从药品容器上取下。
• 当你坐在床上时，喝下(或让你的孩子喝下)所有的第一次XYREM剂量。把盖子盖回第一个药瓶上，立即躺下睡觉(或让你的孩子躺下睡觉)。
• 你(或你的孩子)应该很快就会入睡。有些人在5分钟内入睡，大多数人在15分钟内入睡。有些病人入睡的时间较短，有些则较长。你(或你的孩子)入睡的时间可能每晚都不一样。

步骤6。服用或给予第二剂XYREM

• 当你醒来2个半小时到4小时后，你(或你的孩子)的第二剂XYREM，取下第二个药房容器的盖子。
• 如果您(或您的孩子)在闹钟响之前醒来，并且距离第一次服用XYREM至少有两个半小时，请关闭闹钟并服用(或给您的孩子)第二剂XYREM。
• 当你坐在床上的时候喝下(或者让你的孩子喝下)第二剂XYREM。将瓶盖盖回第二个药瓶上，并立即躺下(或让孩子躺下)继续睡觉。

我应该如何储存XYREM?

• 在与水混合之前，将XYREM储存在原瓶中。混合后，将XYREM储存在药房提供的药用容器中。原来的瓶子和药品容器上的瓶盖是儿童保护的。
• 将XYREM储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 配制好的XYREM溶液与水混合后，应在24小时内服用或倒进水槽排水管。

丢弃(处理)XYREM的

• 当你用完XYREM瓶后:
  • 把所有没用过的XYREM倒进下水道
  • 用记号笔划掉XYREM瓶上的标签(XYREM装运时未提供)
  • 把XYREM空瓶扔进垃圾桶
• 将XYREM和所有药物放在儿童和宠物接触不到的地方。

这些使用说明已被美国食品和药物管理局批准。