Xerese

描述

XERESE包含无环鸟苷一种合成的核苷类似物疱疹病毒和氢化可的松，一种消炎药皮质类固醇，混合在乳膏中用于局部施用。每一个克XERESE含有50毫克(相当于5%，w/w)的阿昔洛韦，10毫克(相当于1%，w/w)的氢化可的松和以下无活性成分:ceto硬脂醇、一水柠檬酸、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、poloxam188、丙二醇、纯水、USP、氢氧化钠、十二烷基硫酸钠和白凡士林。可以加入氢氧化钠或盐酸将pH值调整到pH值约为5。

无环鸟苷，2-氨基-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-1,9-二氢- 6h -嘌呤-6- 1，是一种具有抗疱疹病毒活性的合成核苷类似物。无环鸟苷在37℃水中的最大溶解度为2.5 mg/mL。阿昔洛韦的pKa值分别为2.27和9.25。它的实验式是C₈H₁₁N₅O_3.。结构公式如图1所示:

图1:阿昔洛韦结构式

氢化可的松，孕4-烯-3,20-二酮，11,17,21-三羟基-(11β)，是一种抗炎皮质类固醇。它的实验式是C₂₁H_30.O₅。结构公式如图2所示:

图2:氢化可的松结构式

迹象

XERESE是阿昔洛韦(一种单纯疱疹病毒脱氧核苷类似物DNA聚合酶抑制剂)和氢化可的松(一种皮质类固醇)的组合，适用于复发性唇疱疹(唇疱疹)的早期治疗，以减少溃疡性唇疱疹的可能性，缩短成人和儿童(6岁及以上)的病变愈合时间。

剂量和给药方法

每天局部使用XERESE 5次，持续5天。治疗应在出现最初体征和症状后尽早开始(即，在前驱期或出现病变时)。

对于每次剂量，局部使用足以覆盖受影响区域的XERESE，包括外缘。避免不必要的摩擦患处，以免加重或转移感染。对于6岁及以上的儿童，剂量与成人相同。

如何提供

剂型及剂量

每克XERESE含有50mg(相当于5%，w/w)的阿昔洛韦和10mg(相当于1%，w/w)的氢化可的松。

储存和处理

XERESE是在一个塑料层压铝管含有5克XERESE供应。每克XERESE含有50mg(相当于5%，w/w)的阿昔洛韦和10mg(相当于1%，w/w)的氢化可的松。

国防委员会5克管

储存在室温控制20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内远足。不要冻住。

生产商:加拿大魁北克省拉瓦尔市Bausch Health Companies Inc. H7L 4A8。修订日期:2020年8月

副作用

临床试验中的不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，观察到的不良反应率不能直接与其他临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

来自XERESE临床试验的安全性数据反映了1056例复发性唇疱疹患者每天接受5次XERESE治疗，持续5天。

最常见的不良反应(<1%)为局部皮肤反应，发生在应用部位的区域，包括:

• 皮肤干燥:皮肤干燥或剥落;使用后有灼烧感或刺痛感;红斑;色素的变化;应用部位的反应包括炎症的体征和症状。

接触性皮炎后应用已被观察到，当在皮肤安全性试验下应用。在进行过接触敏感性试验的地方，反应性物质是氢化可的松或乳膏基的一种成分。

一项纳入225名健康成人的试验采用重复损伤贴片试验方法评估XERESE的接触致敏潜力。在205名可评估的受试者中，确认了1例(0.5%)对氢化可的松过敏，另外2例(1.0%)可能对XERESE碱基过敏。此外，在光安全研究中，一名受试者对丙二醇产生了接触性过敏，丙二醇是霜基的一种非活性成分。

在36名健康受试者的21天累积刺激试验中评估皮肤耐受性。XERESE，它的霜底和Zovirax^®(阿昔洛韦)5%乳膏在闭塞和半闭塞条件下均表现出较高的累积刺激电位。

在两项试验中分别对50名和30名健康志愿者进行了光过敏电位和光毒性评估。没有发现XERESE的光过敏或光毒性。

药物的相互作用

没有与XERESE进行药物相互作用研究。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

一般

XERESE仅用于唇部和口腔周围唇疱疹的皮肤治疗。XERESE不应用于眼睛，嘴巴或鼻子内，或生殖器。

还有其他口腔面部病变，包括细菌和真菌感染，这可能很难与唇疱疹区分开来。如果感冒疮在两周内不能愈合，应鼓励患者寻求医疗建议。

XERESE有潜在的刺激和接触致敏不良反应］.

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

一般

患者应被告知，XERESE不能治愈唇疱疹。应告知患者，XERESE仅用于唇部和口腔周围唇疱疹的皮肤使用。应告知患者，XERESE不应用于眼睛、口鼻内或生殖器。

使用说明

建议患者每天局部使用XERESE 5次，持续5天。指导患者局部使用足以覆盖受影响区域的XERESE，包括外缘。建议病人避免不必要地摩擦患处，以免加重或转移感染。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

局部给予阿昔洛韦后的全身暴露是最小的。先前关于阿昔洛韦和氢化可的松致癌性、诱变性和生育能力的研究结果没有包括在XERESE的完整处方信息中，因为皮肤应用导致的暴露极小。全身暴露后这些研究的信息可在批准口服或肠外给药的阿昔洛韦和氢化可的松产品的完整处方信息中找到。皮肤致癌性研究尚未进行。

特定人群使用

怀孕

皮肤干燥:皮肤干燥或剥落;使用后有灼烧感或刺痛感;红斑;色素的变化;应用部位的反应包括炎症的体征和症状。

风险概述

没有关于孕妇使用XERESE的可用数据。然而，数十年来发表的观察性研究表明，在妊娠期间局部使用阿昔洛韦和中、低效皮质类固醇并没有建立使用这些产品与主要出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局之间的任何关联数据）.

还没有使用XERESE进行动物生殖研究。局部给药XERESE后，全身暴露的阿昔洛韦和氢化可的松预计是最小的。已经进行了全身暴露于阿昔洛韦和氢化可的松的动物生殖研究。更多细节请参考阿昔洛韦和氢化可的松处方信息。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

虽然现有的研究不能明确地证实无风险，但来自多个大型观察性研究的已发表数据并未证实妊娠期间外用阿昔洛韦或低效和中效外用皮质类固醇(包括氢化可的松)与主要出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局之间存在关联。现有的研究存在方法学上的局限性，包括按处方服药的妇女是否实际服用了药物、非随机设计、回顾性数据收集，以及无法控制潜在的母体疾病和使用伴随药物等混杂因素。

泌乳

风险概述

没有数据显示局部用药后人乳中存在阿昔洛韦或氢化可的松。没有关于阿昔洛韦或氢化可的松对母乳喂养的婴儿或对产奶量的影响的数据。局部用药后的全身暴露预计是最小的。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对XERESE的临床需求以及XERESE或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

6岁以下儿童受试者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在临床研究中，没有足够的65岁以上的受试者来得出关于XERESE在该组中的安全性和有效性的确切结论，尽管现有的结果与较低年龄的受试者相似。

免疫功能不全的受试者

尽管已经在免疫功能低下的受试者中研究了XERESE的安全性，但数据不足以支持在该人群中使用XERESE。应鼓励免疫功能低下的受试者就任何感染的治疗咨询医生。

免疫功能低下患者的获益尚未得到充分评估。一项随机双盲试验在107名稳定的HIV感染和复发性唇疱疹免疫功能低下的受试者中进行。受试者在过去12个月平均有3.7次唇疱疹发作。中位年龄为30岁(19 - 64岁)，46%为女性，均为白种人。筛查时CD4+ t细胞计数中位数为344/mm^3.(范围100 - 500毫米^3.）.受试者在XERESE载体中接受XERESE或5%阿昔洛韦治疗。主要目的是排除任何治疗组的愈合时间加倍。两个治疗组的唇疱疹平均愈合时间相似:XERESE组为6.6天，XERESE载药中5%阿昔洛韦组为6.9天。

过量

局部应用XERESE不太可能过量，因为全身暴露最小[见]临床药理学］.

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

阿昔洛韦是一种抗α-疱疹病毒的抗病毒药物，氢化可的松是一种抗炎药物微生物学］.

药物动力学

在局部给药XERESE治疗唇疱疹后，没有测量阿昔洛韦和氢化可的松的血浆浓度。

局部皮质类固醇的经皮吸收程度由许多因素决定，包括载体、表皮屏障的完整性和闭塞敷料的使用。

局部皮质类固醇可以从正常完整的皮肤中吸收，并可能有全身副作用，这取决于皮质类固醇的效力和应用的表面积。破坏皮肤屏障的皮肤炎症和/或其他疾病过程可增加经皮吸收。

一旦通过皮肤吸收，局部皮质类固醇通过药代动力学途径处理，类似于全身给药皮质类固醇。皮质类固醇不同程度地与血浆蛋白结合。它们主要在肝脏代谢，然后由肾脏排泄。一些外用皮质类固醇及其代谢物也被排泄到胆汁中。

微生物学

作用机制

无环鸟苷是一种合成嘌呤脱氧核苷类似物，对1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2) DNA聚合酶具有抑制活性。它抑制HSV-1和HSV-2在细胞培养中的复制在活的有机体内。

无环鸟苷的抑制活性是选择性的，因为它对HSV编码的胸苷激酶(TK)有亲和力。这种病毒酶将无环鸟苷转化为一种脱氧核苷酸类似物——单磷酸无环鸟苷。单磷酸盐通过细胞鸟苷酸激酶进一步转化为二磷酸盐，并通过一些细胞酶转化为三磷酸盐。在生化试验中，三磷酸无环鸟苷抑制α-疱疹病毒DNA的复制。这种抑制通过3种方式实现:1)病毒DNA聚合酶的竞争性抑制，2)结合并终止生长中的病毒DNA链，3)病毒DNA聚合酶的失活。

氢化可的松主要是由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素。它是局部使用的抗炎作用，抑制疾病的临床表现，在广泛的疾病，炎症是一个突出的特征。

抗病毒活性

疱疹病毒在细胞培养中对抗病毒药物的易感性与人类对治疗的临床反应之间的定量关系尚未建立，病毒敏感性测试也尚未标准化。敏感性试验结果，表示为抑制细胞培养中50%病毒生长所需的药物浓度(EC)₅₀价值)，取决于许多因素而变化很大。通过对Vero细胞进行斑块减少试验，EC₅₀无环鸟苷对HSV-1和HSV-2的抑制作用范围分别为0.09 ~ 60 μM (0.02 ~ 13.5 μg/mL)和0.04 ~ 44 μM (0.01 ~ 9.9 μg/mL)。

电阻

细胞培养

在细胞培养中分离出耐无环韦的HSV-1和HSV-2菌株。无环韦耐药HSV是由病毒胸苷激酶(TK)突变引起的;pUL23)和DNA聚合酶(POL;pUL30)基因。帧移通常被分离出来，导致HSV TK产物过早截断，从而降低对阿昔洛韦的敏感性。病毒TK基因的突变可能导致TK活性完全丧失(TK阴性)，TK活性水平降低(TK部分)，或病毒TK磷酸化药物的能力发生改变，而胸苷磷酸化能力却没有相应的丧失(TK改变)。在细胞培养中，观察到HSV-1和HSV-2在TK中出现以下与耐药性相关的替换(表1)。

表1:细胞培养中与阿昔洛韦(ACV)耐药相关的氨基酸替换总结

1型单纯疱疹病毒	TK	P5A、H7Q、L50V、G56V、G59A、G61A、K62N、T63A、E83K、P84S、D116N、P131S、R163H、A167V、P173L、Q185R、R216S、R220H、T245M、R281stop、T287M、M322K
HSV-2	TK	L69p, c172r, t288m
1型单纯疱疹病毒	波尔	D368a, y557s, e597d, v621s, l702h, n815s, v817m, g841c
HSV-2	波尔

在单纯疱疹病毒感染的患者中

临床HSV-1和HSV-2分离株来自α-治疗失败的患者疱疹病毒评估感染后TK和POL的基因型变化基因以及对阿昔洛韦的表型耐药(表2)。在TK和POL中鉴定出移码突变和耐药相关替换的HSV分离株。导致对阿昔洛韦易感性降低的HSV TK和POL的替代列表并非全部包括，从含阿昔洛韦方案失败的患者中分离出的HSV变体可能会发现其他变化。对无环鸟苷无反应的患者应考虑病毒对无环鸟苷耐药的可能性复发性治疗期间病毒脱落。

表2:治疗患者观察到的与ACV耐药相关的氨基酸替代总结

1型单纯疱疹病毒	TK	G6C, R32H, R41H, R51W, Y53C/D/H, Y53stop, D55N, G56D/S, P57H, H58/N/R/Y, G59R, G61A, K62N, T63I, Q67stop, S74stop, Y80N, E83K, P84L, Y87H, W88R, R89Q/W, E95stop, T103P, P84L, y104h, Q104H, E95stop, H105P, d1163v, A156V, D162A/H/N, R163G/H, L170P, Y172C, P173L, A174P, A175V, V187M, A189V, V192A, G200C/D/S, T201P, V204G, A207P, l208p, l216c /H, R216C/H, r224m /P, L249P, Q250Stop, C251G, R256W, E257K, Q261R，T287M、L288Stop、L291P/R、L297S、L315S、L327R、C336Y、Q342Stop、T354P、L364P、A365T
HSV-2	TK	R34C、G39E、R51W、Y53N、G59P、G61W、S66P、A72S、D78N、P85S、A94V、N100H、I101S、Q105P、T131P、D137stop、F140L、L158P、S169P、R177W、S182N、M183I、V192M、G201D、R217H、R221C/H、Q222stop、R223H、Y239stop、R271V、P272S、D273R、T287M、C337Y
1型单纯疱疹病毒	波尔	K532t、q570r、l583v、a605v、a657t、d672n、v715g、a719t / v、s724n、f733c、e771q、s775n、l778m、e798k、v813m、n815s、g841s、i890m、g901v、v958l h1228d
HSV-2	波尔	E250q、d307n、k533e、a606v、c625r、r628c、e678g、a724v、s725g、s729n、i731f、q732r、m789k / t、v818a、n820s、y823c、q829r、t843a、m910t、d912n / v、a915v、f923l、t934a、r964h

注:可能存在其他替代阿昔洛韦耐药的药物。

抗力移转

在携带移链突变和耐药相关替换的HSV分离株中观察到交叉耐药，这使得对喷昔洛韦(PCV)、泛昔洛韦(FCV)和氟膦酸钠(FOS)的敏感性降低[表3]。

表3:对PCV、FCV或FOS具有交叉抗性的氨基酸取代摘要

对PCV/FCV具有交叉抗性	1型单纯疱疹病毒TK	G6C、R32H、R51W、Y53C/H、H58N、G61A、S74Stop、E83K、P84L、T103P、Q104Stop、D116N、M121R、I143V、R163H、L170P、Y172C、A174P、R176Q/W、Q185R、A189V、G200D、L208H、R216C、R220H、R222C/H、T245M、Q250Stop、R256W、R281Stop、T287M、L315S、M322K、C336Y
对PCV/FCV具有交叉抗性	1型单纯疱疹病毒波尔	A657t, d672n, v715g, a719v, s724n, e798k, n815s, g81s
对PCV/FCV具有交叉抗性	HSV-2 TK	G39e、r51w、y53n、r177w、r221h、t288m
对PCV/FCV具有交叉抗性	HSV-2波尔	K533e、a606v、c625r、r628c、s729n、q732r、m789k / t、v818a、n820s、f923l、t934a
对FOS的交叉抗性	1型单纯疱疹病毒波尔	D368a、a605v、d672n、l702h、v715g、a719t / v、s724n、l778m、e798k、v813m、n815s、v817m、g841c / s、i890m、
对FOS的交叉抗性	HSV-2波尔	K533e、a606v、c625r、r628c、a724v、s725g、s729n、i731f、q732r、m789k / t、v818a、y823c、d912v、f923l、t934a、r964h

临床研究

成人临床试验经验

在一项双盲临床试验中，1443名复发性唇疱疹随机接受XERESE、5%阿昔洛韦联合XERESE或单独XERESE治疗。在过去的12个月里，受试者平均有5.6次唇疱疹发作。中位年龄为44岁(18 ~ 80岁)，72%为女性，91%为白种人。受试者在发现体征或症状后1小时内开始治疗，持续治疗5天，每天应用研究药物5次。在接受XERESE治疗的受试者中，有58%的人出现溃疡性唇疱疹，而在接受XERESE治疗的受试者中，这一比例为74%，在接受5%阿昔洛韦治疗的受试者中，这一比例为65%。与对照组相比，接受XERESE治疗的受试者皮肤正常化的平均时间缩短了约1.6天。临床表现就大小而言冷痛与载具相比，XERESE减轻了压痛等症状。

儿科临床试验经验

一项针对复发性唇疱疹青少年的开放标签安全性试验在134名受试者中进行。在过去的12个月里，受试者平均有4次唇疱疹发作。中位年龄为14岁(12至17岁);50%为女性，全部为白种人。XERESE采用与成人相同的给药方案，并监测受试者的不良事件和选定的疗效参数。XERESE的安全性与在成人中观察到的相似。

一项针对复发性唇疱疹儿童的开放标签安全性试验在54名受试者中进行，这些受试者在试验开始前2个月平均有一次唇疱疹发作。平均年龄9岁(范围6 ~ 11岁);57%为女性，90%为白种人。XERESE采用与青少年和成人相同的给药方案，并监测受试者的不良事件和选择疗效参数。XERESE的安全性与在成人中观察到的相似。

患者信息

XERESE^®
(sur-eeze)
(阿昔洛韦和氢化可的松)乳膏5%/1%

重要信息:XERESE仅用于唇部和口腔周围的唇疱疹。XERESE不应该用在你的眼睛、嘴巴、鼻子或生殖器上。

什么是XERESE?

• XERESE是一种用于6岁及以上人群的处方药，用于缩短唇疱疹(唇疱疹)的愈合时间，降低感冒的几率痛恶化(溃烂)。
• XERESE不能治疗唇疱疹。目前尚不清楚XERESE对6岁以下儿童是否安全有效。

目前尚不清楚XERESE对6岁以下儿童是否安全有效。

在使用XERESE之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在使用XERESE之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 很容易生病(身体虚弱)免疫系统）
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚XERESE是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚XERESE是否会进入母乳。如果您使用XERESE，请与您的医疗保健提供者讨论喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我应该如何使用XERESE?

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式使用XERESE。
• 一旦出现唇疱疹的第一个症状，如瘙痒、发红、灼烧或刺痛，或唇疱疹出现时，立即使用XERESE。
• 将XERESE涂抹在受影响的区域，包括唇疱疹的外缘。
• 不揉搓唇疱疹，因为这可能会导致唇疱疹扩散到口腔周围的其他区域，或者使唇疱疹恶化。
• 不用绷带盖住唇疱疹或唇疱疹周围区域。
• 不在唇疱疹或唇疱疹周围使用其他皮肤产品(如化妆品、防晒霜或润唇膏)或其他皮肤药物。
• 如果你的唇疱疹在两周内没有好转，告诉你的医生。

XERESE可能有哪些副作用?

XERESE最常见的副作用是治疗部位的皮肤反应，可能包括:

• 使用XERESE后皮肤干燥或脱落，刺痛或灼烧，发红，涂抹面霜处皮肤颜色变化，肿胀。

这些并不是XERESE可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储XERESE?

• 储存XERESE在室温68°至77°F(20°至25°C)。不要冻结XERESE。

将XERESE和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用XERESE的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。请勿将XERESE用于未指定的病症。不要给其他人服用XERESE，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人员编写的有关XERESE的信息。

XERESE的成分是什么?

活性成分:阿昔洛韦和氢化可的松

活性成分:ceto硬脂醇、一水柠檬酸、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、poloxam188、丙二醇、十二烷基硫酸钠、纯净水、USP、氢氧化钠和白凡士林。也可能含有盐酸。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。