Xerava

描述

XERAVA含有依拉瓦环素，一种用于静脉注射的合成四环素类抗菌剂。化学上，依瓦环素是C7-， c9取代的三环素衍生物。盐酸依瓦环素的化学名称为[(4)]年代4,年代5,R, 12年代)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧基-9-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢四烯-2-羧酰胺]二盐酸盐。盐酸依瓦环素的分子式为C₂₇H₃₁FN₄O₈•2HCl，分子量为631.5。

下表为盐酸依瓦环素的化学结构:

XERAVA是一种无菌，无防腐剂，黄色至橙色，冻干粉末，装在玻璃单剂量瓶中，经重组和稀释后用于静脉输注。每瓶XERAVA含有50毫克依瓦环素(相当于63.5毫克盐酸依瓦环素)和赋形剂甘露醇(150毫克)。根据需要使用氢氧化钠和盐酸将pH值调整到5.5至7.0。

迹象

并发腹腔内感染

XERAVA适用于治疗由敏感微生物引起的复杂腹腔感染(cIAI):大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、氧化克雷伯菌、粪肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、血管链球菌组,产气荚膜梭菌，拟杆菌物种,Parabacteroides distasonis18岁及以上的患者[见微生物学和临床研究]。

使用限制

XERAVA不适用于复杂的治疗尿路感染(cUTI)[参见临床研究]。

使用

减少耐药菌的发展，维持XERAVA等的有效性抗菌XERAVA应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

成人推荐剂量

XERAVA的推荐剂量方案是每12小时1mg /kg。每12小时静脉输注XERAVA约60分钟。

XERAVA治疗cIAI的推荐疗程为4 - 14天。治疗的持续时间应根据感染的严重程度和部位以及患者的临床反应来确定。

肝损害患者的剂量调整

对于严重肝功能损害患者(Child Pugh C)，在第1天每12小时给予XERAVA 1mg /kg，然后从第2天开始每24小时给予XERAVA 1mg /kg，总持续时间为4至14天。轻中度肝功能损害患者无需调整剂量(Child Pugh A和Child Pugh B)[见]特定人群使用和临床药理学]。

同时使用强细胞色素P450同工酶(CYP) 3A诱导剂的患者剂量改变

同时使用强效CYP3A诱导剂，每12小时给药XERAVA 1.5 mg/kg，总持续时间为4至14天。同时使用弱或中度CYP3A诱导剂的患者无需调整剂量[见]药物的相互作用和临床药理学]。

准备和管理

XERAVA仅用于静脉输注。每瓶仅供单剂量使用。

准备

XERAVA是一种无菌的黄色到橙色干粉，装在单剂量小瓶中，在静脉输注前必须重新配制并进一步稀释，如下所述。XERAVA不含防腐剂。无菌技术必须用于重组和稀释如下:

1. 根据患者体重计算XERAVA剂量;1毫克/公斤实际体重。通过重组所需的适当数量的小瓶，准备所需的静脉输液剂量。用5ml注射用无菌水(USP)重新配制每瓶XERAVA。当XERAVA小瓶内容物用5ml无菌注射用水重构时，USP将递送50mg (10mg /mL)的依瓦环素(游离碱当量)。
2. 轻轻旋转小瓶，直到粉末完全溶解。避免摇晃或快速移动，因为这可能会导致泡沫。重组后的XERAVA溶液应为透明的淡黄色至橙色溶液。如果发现任何颗粒或溶液混浊，请勿使用该溶液。复配溶液不能直接注射。
3. 将重组后的XERAVA溶液进一步稀释至目标浓度0.3 mg/mL，在0.9%氯化钠注射液USP输液袋中静脉输注。为了稀释重组溶液，从每个小瓶中取出全部或部分重组小瓶内容物，并将其加入输注袋中，生成目标浓度为0.3 mg/mL的输注溶液(0.2至0.6 mg/mL范围内)。不要摇晃袋子。
4. 如果在室温下保存(不超过25°C/77°F)，则必须在6小时内注入重组和稀释的溶液;如果在2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏保存，则必须在24小时内注入。重组的XERAVA溶液和稀释的XERAVA输液溶液不应冷冻。
5. 在给药之前，目视检查稀释的XERAVA溶液是否有颗粒物质和变色(给药的XERAVA输液溶液是透明的，范围从浅黄色到橙色)。丢弃未使用的部分重组和稀释的溶液。

静脉输注的管理

稀释后的XERAVA溶液作为静脉输注约60分钟。

XERAVA可以通过专用管道或通过y位点静脉给药。如果使用同一静脉线连续输注几种药物，则应在用0.9%氯化钠注射液(USP)输注XERAVA之前和之后冲洗该线。

药物兼容性

XERAVA与0.9%氯化钠注射液(USP)兼容。XERAVA与其他药物和输液的相容性尚未确定。XERAVA不应与其他药物混合或添加到含有其他药物的溶液中。

如何提供

剂型及剂量

注射用XERAVA是一种黄色至橙色、无菌、不含防腐剂的冻干粉，单剂量小瓶中含有50mg依瓦环素(相当于63.5 mg盐酸依瓦环素)，用于重构和进一步稀释。

储存和处理

注射用XERAVA, 50mg /瓶是一种黄色到橙色，无菌，无防腐剂的粉末，用于单剂量10毫升透明玻璃小瓶中的重组，带有橡胶塞和铝盖密封。每瓶含有50毫克依瓦环素(相当于63.5毫克盐酸依瓦环素)。XERAVA以两种包装配置提供:

装一个50毫克单剂量小瓶的单瓶纸盒;国防委员会71773-050-05。

装12个50毫克单剂量小瓶的纸盒;国防委员会71773-050-12。

在重组之前，XERAVA应储存在2°C至8°C(36°F至46°F)剂量和给药方法]。在使用前将小瓶保存在纸箱中。

分发方:Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 480 Arsenal Way, Ste 110, Watertown, MA 02472。修订日期:2018年8月

副作用

以下临床显著的不良反应在警告和注意事项部分有更详细的描述:

• 超敏反应[警告和预防措施]
• 牙齿变色[警告和预防措施]
• 抑制骨生长[警告和预防措施]
• 艰难梭状芽胞杆菌-相关腹泻[警告和预防措施]
• 四环素类别不良反应[警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

XERAVA在3项主动对照临床试验(试验1、试验2和试验3)中对成年cIAI患者进行了评估。这些试验包括两个3期试验(Trial 1和Trial 2)和一个2期试验(Trial 3, NCT01265784)。3期试验包括520名接受XERAVA治疗的患者和517名接受比较药物(厄他培南或美罗培南)治疗的患者。接受XERAVA治疗的患者中位年龄为56岁，范围在18至93岁之间;30%的人年龄在65岁及以上。接受XERAVA治疗的患者主要是男性(57%)和高加索人(98%)。接受XERAVA治疗的人群占31%肥胖患者(身体质量指数≥30kg /m²)和8%的基线中度至重度肾功能损害(计算肌酐清除率15至小于60 mL/min)。在这些试验中，66例(13%)患者有基线中度肝功能损害(Child Pugh B);严重肝功能损害患者(Child Pugh C)被排除在试验之外。

导致停药的不良反应

在接受XERAVA治疗的患者中，有2%(11/520)和2%(11/517)的患者因不良反应而停止治疗。导致XERAVA停药的最常见不良反应与胃肠障碍。

最常见不良反应

在接受XERAVA治疗的患者中，发生在3%或以上的不良反应是输液部位反应、恶心和呕吐。

表1列出了在iii期cIAI临床试验中，接受XERAVA治疗的患者中发生的不良反应≥1%，发生率高于对照药。在2期cIAI临床试验(试验3)中观察到类似的不良反应概况。

表1。在iii期cIAI试验(试验1和试验2)中，接受XERAVA的患者报告的不良反应≥1%

不良反应	XERAVA一个 N = 520 n (%)	比较器b N = 517 n (%)
输液部位反应c	40 (7.7)	10 (1.9)
恶心想吐	34 (6.5)	3 (0.6)
呕吐	19日(3.7)	13 (2.5)
腹泻	12 (2.3)	8 (1.5)
低血压	7 (1.3)	2 (0.4)
伤口裂开	7 (1.3)	1 (0.2)
缩写:IV =静脉 一个XERAVA剂量为1mg /kg，每12小时静脉注射一次。 b比较物为厄他培南每24小时静脉注射1 g，美罗培南每8小时静脉注射1 g。 c输液部位反应包括:导管/血管穿刺部位疼痛、输液部位外渗、输液部位麻木、输液/注射部位静脉炎、输液部位血栓形成、注射部位/血管穿刺部位红斑、静脉炎、浅表性静脉炎、血栓性静脉炎、血管穿刺部位肿胀。

XERAVA其他不良反应

在3期试验中，xerava治疗的患者报告了以下不良反应，发生率低于1%:

心脏疾病:心慌

消化系统:急性胰腺炎、胰腺癌坏死

一般情况及行政场地情况:胸部疼痛

免疫系统紊乱:超敏反应

实验室调查:增加淀粉酶,增加脂肪酶,增加丙氨酸转氨酶延长活化部分凝血活酶时间，降低肾肌酐清除率，增加谷氨酰转移酶，降低白细胞计数，嗜中性白血球减少症

代谢和营养紊乱:低钙血症

神经系统:头晕,味觉障碍

精神障碍:焦虑，失眠，抑郁

呼吸、胸、纵隔系统:胸腔积液，呼吸困难

皮肤及皮下组织疾病:皮疹,多汗

药物的相互作用

强CYP3A诱导剂对XERAVA的影响

同时使用强CYP3A诱导剂可减少依拉瓦环素的暴露，这可能会降低XERAVA的疗效临床药理学]。在同时使用强CYP3A诱导剂的患者中增加XERAVA剂量[见]剂量和给药方法]。

抗凝药物

因为四环素类药物已经被证明可以降低血浆浓度凝血酶原活动，正在进行的病人抗凝剂治疗可能需要降低抗凝剂量。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

过敏反应

据报道，XERAVA有危及生命的超敏反应(过敏)不良反应]。XERAVA与其他四环素类抗菌药物结构相似，已知对四环素类抗菌药物过敏的患者应避免使用。如果发生过敏反应，请停用XERAVA。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育期间(妊娠后半期、婴儿期和婴儿期)使用XERAVA童年到8岁时)可能导致牙齿永久性变色(黄灰褐色)。这种不良反应在长期使用四环素类药物时更为常见，但在重复短期疗程后也观察到。搪瓷发育不全也有报道与四环素类药物。告知患者在妊娠中期或晚期使用XERAVA对胎儿的潜在风险特定人群使用]。

抑制骨生长

在妊娠中期和晚期、婴儿期和儿童期直至8岁期间使用XERAVA可能导致可逆的骨生长抑制。所有四环素在任何成骨组织中都能形成稳定的钙复合物。的减少腓骨在每6小时口服25毫克/公斤四环素的早产儿中观察到生长速度。研究表明，停药后这种反应是可逆的。告知患者在妊娠中期或晚期使用XERAVA对胎儿的潜在风险特定人群使用]。

艰难梭菌相关性腹泻

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)已被报道与使用几乎所有的抗菌剂，其严重程度可能从轻微腹泻到致命结肠炎．使用抗菌剂治疗会改变正常情况植物区系的结肠导致过度生长梭状芽孢杆菌。

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可能耐火材料来抗菌治疗，可能需要结肠切除术．所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD在使用抗菌剂两个多月后发生。

如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解液管理，补充蛋白质，抗菌药物治疗梭状芽孢杆菌,手术评价应根据临床需要建立。

四环素类不良反应

XERAVA在结构上与四环素类抗菌药物相似，可能有相似的不良反应。不良反应包括光敏性，可见到大脑，以及抗合成代谢作用，导致包子，氮血症，酸中毒，高磷血症，胰腺炎其他四环素类抗菌药也有肝功能异常的报道，XERAVA也可能出现这种情况。如果怀疑有任何不良反应，请停用XERAVA。

微生物过度生长的可能性

使用XERAVA可能导致非敏感生物(包括真菌)过度生长。如果发生这种感染，停用XERAVA并进行适当的治疗。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染的情况下开XERAVA不太可能给患者带来益处，而且增加了耐药细菌发展的风险[见]迹象]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

依瓦环素的致癌性研究尚未进行。然而，相关抗菌药物土霉素(肾上腺素和黄芪)在大鼠中有致癌活性的证据垂体肿瘤)和二甲胺四环素(甲状腺肿瘤)。

依拉瓦环素在一系列标准试验中没有遗传毒性，包括一项试验在体外哺乳动物细胞突变试验在体外致裂性试验在活的有机体内老鼠骨髓微核测定。

没有关于依拉瓦环素对生育能力影响的人类数据。静脉给药剂量约为0.65 mg/kg/天(根据另一项研究确定的AUC，约为临床暴露量的1.5倍)后，依拉瓦环素对雄性大鼠的交配或生育能力没有影响，然而，较高剂量的依拉瓦环素给药与雄性生育能力和生育能力的不良反应有关精子发生70天恢复期(1个生精周期)后至少部分可逆。减少精子计数，异常精子形态，并减少精子的运动性观察到睾丸效应(精子功能受损和精子成熟受损)。雌性大鼠静脉注射依瓦环素的临床剂量约为3.2 mg/kg/天(约为临床暴露量的18倍，根据另一项在未交配雌性中确定的AUC)，在交配或生育方面没有不良反应。

精子数量减少，在睾丸和附睾可见依伐环素相关病变毒理学在大鼠中进行的研究是可逆的。这些发现是四环素类化合物的预期效应。

特定人群使用

怀孕

风险概述

XERAVA与其他四环素类抗菌药物一样，在妊娠中期和晚期使用可能导致乳牙变色和可逆的骨生长抑制[见]警告和注意事项，数据，儿童使用]。在孕妇中使用XERAVA的有限可用数据不足以告知主要出生缺陷和流产的药物相关风险。动物研究表明，依伐环素穿过胎盘，并在胎儿血浆中发现;根据大鼠和家兔的AUC，在器官发生期间给药的剂量分别大于临床暴露量的约3倍和2.8倍，与减少有关骨化，降低胎儿体重，和/或增加后植入损失(见数据]。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究报告，在大约3倍和2.8倍的临床暴露(基于AUC)下，没有治疗相关的影响。在器官发生期间给药，即大鼠妊娠7-17天和家兔妊娠7-19天。较高的剂量，分别是大鼠和家兔临床暴露量的8.6倍和6.3倍(基于AUC)，与胎儿效应相关，包括两种物种的植入后损失增加、胎儿体重减轻和骨骼骨化延迟堕胎在兔子里。

一个邻近出生和出生后的大鼠毒性研究表明，依瓦环素穿过胎盘，并在静脉给药后的胎儿血浆中发现。这项研究没有显示解剖畸形，但幼崽体重早期下降，后来与对照组相当，并且在哺乳期死产或死亡幼崽增加的趋势不显著。用10 mg/kg/天的依拉瓦环素继续进行生育试验的雄性雄性雄性睾丸下降附睾这可能至少部分与该组体重较低有关。

四环素穿过胎盘，存在于胎儿组织中，对发育中的胎儿有毒性作用(通常与骨骼发育迟缓有关)。在妊娠早期治疗的动物中也发现了胚胎毒性的证据。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚XERAVA是否在人类母乳中排泄。依拉瓦环素(及其代谢物)在哺乳期大鼠的乳汁中排泄(见数据）.四环素在人乳中排泄;然而，母乳喂养的婴儿对四环素(包括依拉瓦环素)的吸收程度尚不清楚。目前还没有关于XERAVA对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于有其他抗菌药物可用于治疗哺乳期妇女的cIAI，并且由于潜在的严重不良反应，包括牙齿变色和抑制骨骼生长，建议患者在XERAVA治疗期间和最后一次剂量后4天(根据半衰期)不建议母乳喂养。

数据

动物的数据

在出生后第15天，在静脉给药3、5和10 mg/kg/天的依拉瓦环素后，泌乳大鼠排出依拉瓦环素(及其代谢物)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

基于动物研究，XERAVA可导致精子受精和精子成熟受损，导致精子形态异常和运动能力差。这种效果在大鼠身上是可逆的。XERAVA对男性生育能力的长期影响尚未被研究过临床前毒理学]。

儿童使用

XERAVA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

由于四环素类药物(包括XERAVA)对牙齿发育和骨骼生长的不良影响，不建议在8岁以下的儿童患者中使用XERAVA警告和注意事项]

老年使用

在接受XERAVA 3期临床试验的cIAI患者总数(n = 520)中，158例患者年龄≥65岁，59例患者年龄≥75岁。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

在一项依伐环素人群药代动力学分析中，依伐环素的药代动力学未观察到与年龄相关的临床差异[见]临床药理学]。

肝损伤

对于轻度至中度肝功能损害患者(Child Pugh A和Child Pugh B)， XERAVA无需调整剂量。对于重度肝功能损害患者(Child Pugh C)， XERAVA可调整剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

肾损害患者无需调整XERAVA的剂量[见]临床药理学]。

过量

临床试验中未见用药过量的报告。在怀疑用药过量的情况下，应停用XERAVA，并监测患者的不良反应。血液透析预计不会移除大量的XERAVA[参见?临床药理学]。

禁忌症

XERAVA禁忌用于已知对依瓦环素、四环素类抗菌药物或任何赋形剂过敏的患者警告和预防措施和不良反应]。

临床药理学

作用机制

依拉瓦环素是一种抗菌药物微生物学]。

药效学

AUC除以依拉瓦环素的MIC已被证明是活性的最佳预测因子。根据临床研究中观察到的平坦暴露-反应关系，在推荐给药方案下获得的依拉瓦环素暴露似乎处于暴露-反应曲线的平台期。

心脏电生理学

XERAVA对QTc间隔的影响在60名健康成人受试者的1期随机、安慰剂和阳性对照、双盲、单剂量、交叉彻底QTc研究中进行了评估。单次剂量为1.5 mg/kg(最大批准推荐剂量的1.5倍)时，XERAVA没有延长QTc间隔到任何临床相关的程度。

药物动力学

单次静脉给药后，依瓦环素AUC和Cmax约按剂量比例从1mg /kg增加到3mg /kg(批准剂量的3倍)。

每12小时给健康成人单次和多次静脉输注(约60分钟)1 mg/kg的依拉瓦环素平均暴露量见表2。

每12小时静脉给药1 mg/kg后，约有45%的积累。

表2:健康成人单次和多次静脉给药后依拉瓦环素的平均血浆暴露量(%CV)

暴露量[算术平均值(%CV)]
Cmax (ng / mL)		AUC0-12·h (ng / mL)
第一天	2125 (15)	4305 (14)一个
第十天	1825 (16)	6309 (15)b
缩写:Cmax =最大观察血浆浓度，CV =变异系数; AUC0-12 = 0 ~ 12小时血浆浓度-时间曲线下面积。 一个第1天AUC =首次给药后AUC0-12。 b第10天的AUC等于稳态AUC0-12。

分布

依瓦环素与人血浆蛋白的蛋白质结合随着血浆浓度的增加而增加，在血浆浓度范围为100至10,000 ng/mL时，结合率为79%至90%。稳态分布体积约为321 L。

消除

平均消除半衰期是20小时。

新陈代谢

依拉瓦环素主要通过CYP3A4-和fmo介导的氧化代谢。

排泄

单次静脉注射放射性标记依瓦环素60mg后，大约34%的剂量以不变的依瓦环素(20%在尿液中，17%在粪便中)和代谢物形式随尿液排出，47%随粪便排出。

特定的人群

依拉瓦环素的药代动力学在年龄(18-86岁)、性别和种族方面没有临床显著差异。

肾脏损害患者

依拉瓦环素的几何最小二乘平均Cmax增加8.8%结束阶段肾脏疾病(ESRD)与健康受试者相比，90% CI为-19.4,45.2。ESRD患者的依拉瓦环素几何最小二乘平均AUC0-inf比健康患者降低4.0%，CI为90%(-14.0,12.3)[见]特定人群使用]。

肝功能损害患者

轻度(Child-Pugh A级)、中度(Child-Pugh B级)和重度(Child-Pugh C级)肝功能损害受试者的依拉瓦环素Cmax分别比健康受试者高13.9%、16.3%和19.7%。轻度、中度和重度肝功能损害受试者的依拉瓦环素AUC0-inf分别比健康受试者高22.9%、37.9%和110.3%[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

临床研究

同时使用利福平(强CYP3A4/3A5诱导剂)可使依瓦环素AUC降低35%，使依瓦环素清除率提高54%[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

同时使用伊曲康唑(强CYP3A抑制剂)使依瓦环素Cmax增加5%，AUC增加32%，使依瓦环素清除率降低32%。

体外研究

依拉瓦环素不是CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5的抑制剂。依拉瓦环素不是CYP1A2、2B6或3A4的诱导剂。

依拉瓦环素不是P-的底物糖蛋白(P-gp),乳腺癌抗性蛋白(BCRP);胆汁有机盐出口泵(BSEP)阴离子转运体肽(OATP)1B1, OATP1B3，有机离子转运体(OAT)1, OAT3, OCT1, OCT2，多药和毒素挤出(蛋白)(MATE)1或MATE2-K转运蛋白。

依拉瓦环素不是BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2-K转运蛋白的抑制剂。

微生物学

作用机制

依拉瓦环素是四环素类抗菌药物中的一种氟环素类抗菌药物。依拉瓦环素通过与30S核糖体亚基结合而破坏细菌蛋白质合成，从而阻止氨基酸残基变成细长的肽链。

一般来说，依伐环素是抑菌反对克-阳性细菌(例如:金黄色葡萄球菌和粪肠球菌);然而,在体外已证明对某些菌株有杀菌作用大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。

电阻

一些细菌的依拉瓦环素耐药性与上调的非特异性有关内在耐多药(耐多药)外排，以及靶位点的修饰，例如到16s核糖体rna或某些30S核糖体蛋白(如S10)。

依拉瓦环素中的C7和C9取代不存在于任何天然存在或半合成的四环素中，并且取代模式赋予微生物活性包括在体外活动对革兰氏阳性和革兰氏阴性表达某种四环素特异性耐药机制的菌株[即由春节(一),春节(B)春节(K);编码的核糖体保护春节(M)和春节(问)]。

结果表明，依伐环素具有活性在体外在某些β-内酰胺酶(包括广谱β-内酰胺酶和AmpC)存在的情况下，对肠杆菌科细菌产生抗性。然而，一些产生β -内酰胺酶的分离株可能通过其他耐药机制赋予对依瓦环素的耐药性。

在测试的革兰氏阳性有机体中，自发突变的总体频率在10的范围内⁹到10^-10年依拉瓦环素最低抑制浓度(MIC)的4倍。革兰氏阴性菌株的多步选择导致依瓦环素MIC增加16至32倍隔离的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌,分别。中自发突变的频率k .肺炎是10⁷到10⁸是依拉瓦环素MIC的4倍。

与其他抗菌素的相互作用

在体外研究没有证明XERAVA和其他常用的抗菌药物对指定病原体有拮抗作用。

抗菌活性

XERAVA已被证明对以下微生物的大多数分离株都有活性在体外在临床感染中迹象]：

需氧细菌

革兰氏阳性细菌

粪肠球菌
肠球菌都有效
金黄色葡萄球菌
链球菌anginosus集团

革兰氏阴性细菌

枸橼酸杆菌属freundii
肠杆菌属下水道
大肠杆菌
克雷伯氏菌oxytoca
肺炎克雷伯菌

厌氧细菌

革兰氏阳性细菌

perfringens梭状芽胞杆菌

革兰氏阴性细菌

拟杆菌caccae
脆弱拟杆菌
拟杆菌ovatus
叫多形拟杆菌
拟杆菌均匀化
拟杆菌vulgatus
Parabacteroides distasonis

以下在体外有资料可查，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出一种在体外最小抑制浓度(MIC)小于或等于依拉瓦环素对相似属或生物群分离物的敏感断点。然而，依拉瓦环素治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

需氧细菌

革兰氏阳性细菌

唾液链球菌集团

革兰氏阴性细菌

枸橼酸杆菌属koseri
肠杆菌属aerogenes

药敏试验方法

有关药敏试验解释标准的具体信息，以及FDA认可的相关试验方法和质量控制标准，请参见https://www.fda.gov/STIC．

动物毒理学和/或药理学

在对大鼠、狗和猴子的反复剂量毒性研究中，淋巴损耗/萎缩淋巴结，脾和胸腺红细胞、网织红细胞减少;白细胞，血小板(狗和猴)，与骨髓细胞过少有关，以及不良胃肠道反应(狗和猴)被观察到使用依拉瓦环素。这些结果在3 ~ 7周的恢复期是可逆或部分可逆的。

在给药13周后的大鼠和猴子中，以及在出生后21-70天给药后的幼鼠研究中，观察到骨变色，在长达7周的恢复期内不能完全逆转。

静脉给药依瓦环素与a组胺大鼠和狗的反应研究。

临床研究

成人并发腹腔内感染

两项随机、双盲、主动对照、多国、多中心的3期试验(试验1,NCT01844856，试验2,NCT02784704)共纳入了1041名因cIAI住院的成年人。这些研究将XERAVA(每12小时1 mg/kg静脉注射)与厄他培南(每24小时1 g)或美罗培南(每8小时1 g)作为活性比较剂进行了4至14天的治疗。包括复杂的腹腔内感染阑尾炎，胆囊炎，憩室炎，胃/十二指肠穿孔、腹腔脓肿肠穿孔腹膜炎．

微生物治疗的意图(微ITT)人群，其中包括所有至少有一次基线腹腔内注射的患者致病源两项试验共纳入846名患者。试验1和试验2的人群相似。中位年龄为56岁，56%为男性。大多数患者(95%)来自欧洲;5%来自美国。最常见的主要cIAI诊断是腹腔内脓肿，发生在60%的患者中。菌血症在基线时，有8%的患者存在。

临床治愈被定义为完全治愈决议或在25至31天后进行的治愈试验(TOC)访问时指数感染的体征或症状显着改善随机化．选定的临床反应由外科裁决委员会进行审查。表3给出了微itt人群的临床治愈率。在TOC访问时选定病原体的临床治愈率见表4。

表3:3期cIAI试验中TOC的临床治愈率，Micro-ITT人群

	试验1		试验2
	XERAVA一个 N = 220 n (%)	厄他培南b N = 226 n (%)	XERAVA一个 N = 195 n (%)	Meropenemc N = 205 n (%)
临床治疗	191 (86.8)	198 (87.6)	177 (90.8)	187 (91.2)
差异(95% CI)d	-0.80 (-7.1, 5.5)		-0.5 (-6.3, 5.3)
缩写:CI =置信区间;IV =静脉注射;micro-ITT =所有随机受试者，他们的基线细菌病原体导致cIAI，并且至少有一种研究药物具有这种病原体在体外抗菌活性;N =微itt人群中的受试者人数;n =根据外科评审委员会的评估(如有)，在特定类别中具有临床治愈的人数;固化试验。 一个XERAVA剂量为1mg /kg，每12小时静脉注射一次。 b厄他培南剂量等于每24小时静脉注射1g c美罗培南的剂量等于每8小时静脉注射1克。 d治疗差异=临床治愈率的差异(依瓦环素减厄他培南或美罗培南)。使用未调整的Miettinen-Nurminen方法计算置信区间

表4:在汇集的3期cIAI试验中，微itt人群中选定基线病原体的TOC临床治愈率

致病源	XERAVA一个 N = 415 n / N1 (%)	比较器b N = 431 n / N1 (%)
肠杆菌科	271/314 (86.3)	289/325 (88.9)
枸橼酸杆菌属freundii	19/22 (86.4)	8/10 (80.0)
阴沟肠杆菌复合体	17/21 (81.0)	23/24 (95.8)
大肠杆菌	220/253 (87.0)	237/266 (89.1)
克雷伯氏菌oxytoca	14/15 (93.3)	16/19 (84.2)
肺炎克雷伯菌	37/39 (94.9)	42/50 (84.0)
粪肠球菌	45/54 (83.3)	47/54 (87.0)
肠球菌都有效	38/45 (84.4)	48/53 (90.6)
金黄色葡萄球菌	24/24 (100.0)	12/14 (85.7)
链球菌anginosus集团c	79/92 (85.9)	50/59 (84.7)
厌氧生物d	186/215 (86.5)	194/214 (90.7)
缩写:IV =静脉注射;N = micro-ITT人群中的受试者人数;N1 =感染特定病原体的受试者人数;n = TOC访问时临床治愈的受试者人数。百分比按100 × (n/N1)计算;固化试验 一个XERAVA剂量为1mg /kg，每12小时静脉注射一次。 b比较组为厄他培南1 g / 24小时静脉注射，美罗培南1 g / 8小时静脉注射。 c包括血管链球菌，星座链球菌，和链球菌中间部 d包括疫苗拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、陶氏拟杆菌、均匀拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌、和Parabacteroides distasonis。

成人并发尿路感染(cUTI)

两项随机、双盲、主动对照的临床试验(Trial 4, NCT01978938和Trial 5, NCT03032510)评估了每日一次静脉注射依瓦环素治疗复杂性尿路感染(cUTI)患者的疗效和安全性。试验4包括从静脉注射到口服依拉瓦环素治疗的选择性转换。这些试验并没有证明XERAVA在临床治愈和微生物治疗意向(micro-ITT)人群的联合终点上的疗效[见]迹象]。

患者信息

严重过敏反应

告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。询问患者以前是否对抗菌药物(包括四环素或其他过敏原)有过敏反应警告和预防措施]。

牙齿变色和骨骼生长的抑制

提醒患者，XERAVA与其他四环素类药物一样，在妊娠中期和晚期使用时可能导致乳牙永久性变色，并对骨骼生长产生可逆性抑制。如果您在治疗期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者警告和预防措施和特定人群使用]。

泌乳

建议妇女在XERAVA治疗期间和最后一次剂量后4天内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

腹泻

腹泻是包括XERAVA在内的抗菌药引起的常见问题，通常在停药后腹泻就会结束。有时在开始使用抗菌药物治疗后，患者可能出现水样和带血便(伴有或不伴有胃痉挛和发烧)，这可能是更严重的肠道感染的征兆，甚至在服用最后一剂抗菌药物后2个月或更长时间。如果发生这种情况，请指示患者尽快联系他们的医疗保健提供者[见]警告和预防措施]。

四环素类不良反应

告知患者XERAVA与四环素类抗菌药物类似，可能有类似的不良反应[见]警告和预防措施]。

非敏感微生物的过度生长

告知患者，包括XERAVA在内的抗菌药物可能会促进非敏感微生物(包括真菌)的过度生长警告和预防措施]。

抗菌耐

告知患者包括XERAVA在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如，艾滋病)普通感冒）.当XERAVA被用于治疗细菌感染时，患者应该被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但药物应该完全按照指示服用。

跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用XERAVA或其他抗菌药物治疗[见]警告和预防措施]。