Xenazine

描述

XENAZINE (tetrabenazine)是口服单胺消耗药。四苯那嗪的分子量为317.43;pKa为6.51。四苯那嗪是一种六氢-二甲氧基-苯并喹啉衍生物，化学名称如下:顺式rac - 1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)2H-苯并[一]quinolizin-2-one。

实验式C₁₉H₂₇没有_3.用以下结构公式表示:

四苯那嗪为白色至微黄色结晶粉末，微溶于水，易溶于乙醇。

每片XENAZINE (tetrabenazine)片含有12.5或25mg的tetrabenazine作为有效成分。

XENAZINE片含有四苯那嗪作为活性成分和以下非活性成分:乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉和滑石粉。25毫克强度的片剂还含有黄色氧化铁作为非活性成分。

XENAZINE (tetrabenazine)以含有25mg XENAZINE的淡黄色带纹片剂或含有12.5 mg XENAZINE的白色无纹片剂的形式供应。

迹象

XENAZINE用于治疗与亨廷顿舞蹈病相关的舞蹈病。

剂量和给药方法

一般给药注意事项

XENAZINE用于治疗与亨廷顿舞蹈病(HD)相关的舞蹈病的慢性每日剂量是针对每个患者单独确定的。首次开处方时，应在数周内缓慢滴定XENAZINE治疗，以确定XENAZINE减少舞蹈病并耐受的剂量。XENAZINE可以在不考虑食物的情况下使用临床药理学]。

剂量个体化

XENAZINE的剂量应个体化。

剂量建议高达50毫克/天

起始剂量为12.5 mg/天，早晨给药一次。1周后，剂量应增加至25mg /天，每次12.5 mg，每日两次。XENAZINE应以每周12.5 mg /天的间隔缓慢滴定，以确定减少舞蹈病的耐受剂量。如果需要37.5至50mg /天的剂量，则应以每天三次的方案给予。建议最大单次剂量为25毫克。如果出现静坐症、躁动、帕金森症、抑郁、失眠、焦虑或镇静等不良反应，应停止滴定并减少剂量。如果不良反应没有消除，应考虑停止XENAZINE治疗或开始其他特异性治疗(如抗抑郁药)[见]不良反应]。

剂量建议超过50毫克/天

需要XENAZINE剂量大于50mg /天的患者应首先进行检测和基因分型，通过表达药物代谢酶CYP2D6的能力来确定他们是贫代谢者(pm)还是广泛代谢者(EMs)。然后，XENAZINE的剂量应根据患者的pmm或emm状态进行个体化警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学]。

广泛和中间CYP2D6代谢物

被鉴定为CYP2D6广泛代谢物(EMs)或中间代谢物(IMs)的基因型患者，需要XENAZINE剂量高于50 mg/天的患者，应以每周12.5 mg/天的间隔缓慢滴定，以确定减少舞蹈病的耐受剂量。超过50毫克/天的剂量应该在一天三次的方案中给予。每日最大推荐剂量为100毫克，单次最大推荐剂量为37.5毫克。如果出现静坐症、帕金森氏症、抑郁、失眠、焦虑或镇静等不良反应，应停止滴定并减少剂量。如果不良反应没有消除，应考虑停止XENAZINE治疗或开始其他特异性治疗(如抗抑郁药)[见]警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学]。

CYP2D6代谢不良

在pmms中，初始剂量和滴定与EMs相似，但推荐的最大单次剂量为25mg，推荐的日剂量不应超过最大50mg[见]特定人群使用，临床药理学]。

CYP2D6抑制剂的剂量调整

强CYP2D6抑制剂

强CYP2D6抑制剂药物，如奎尼丁或抗抑郁药(如氟西汀、帕罗西汀)显著增加α-HTBZ和β-HTBZ的暴露;因此，XENAZINE的总剂量不应超过最大50毫克，单次最大剂量不应超过25毫克警告和注意事项，药物的相互作用，特定人群使用，临床药理学]。

停止治疗

XENAZINE的治疗可以停止而不逐渐减少。最后一次服用XENAZINE后12至18小时内可再次出现舞蹈病药物滥用和依赖]。

恢复治疗

治疗中断超过5天，XENAZINE治疗恢复时应重新滴定。对于短期治疗中断小于5天的，可按先前的维持剂量恢复治疗，无需滴定。

如何提供

剂型和剂量

XENAZINE片剂有以下剂型和包装:

12.5毫克XENAZINE片剂为白色圆柱形双平面片剂，边缘呈斜面，无刻痕，一侧压印“CL”和“12.5”。

25毫克XENAZINE片为浅黄黄色圆柱形双面片剂，片边呈斜角，有刻痕，一面压印“CL”和“25”。

储存和处理

XENAZINE^®(四苯喹嗪)平板电脑有以下优势和包:

12.5 mg XENAZINE片剂为白色圆柱形双平面片剂，片边呈斜角，无刻痕，一侧压印“CL”和“12.5”字样。

国防委员会12.5毫克，112支装

XENAZINE 25mg片剂为黄黄色圆柱形双面片剂，片边呈斜角，刻痕，一面压印“CL”和“25”字样。

国防委员会25毫克，112支装

存储

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。

制造商:Recipharm Fontaine SAS, Rue des prassims Potets, 21121 Fontaine- l -第戎，法国。修订日期:2019年11月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 抑郁和自杀[见警告和预防措施］
• 静坐症，烦躁不安和躁动[参见警告和预防措施］
• 震颤麻痹(见警告和预防措施］
• 吞咽困难(见警告和预防措施］
• 镇静和嗜睡[参见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在其开发过程中，XENAZINE被给予773名独特的受试者和患者。XENAZINE暴露的条件和持续时间差异很大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究(n=259)和患者的开放标签(n=529)和双盲研究(n=84)。

在一项针对HD患者的为期12周的随机安慰剂对照临床试验中，XENAZINE组的不良反应比安慰剂组更常见。54名接受XENAZINE治疗的患者中有49名(91%)在研究期间的任何时间出现了一种或多种不良反应。最常见的不良反应是(超过10%，至少比安慰剂多5%)镇静/嗜睡、疲劳、失眠、抑郁、静坐障碍和恶心。

≥4%患者发生不良反应

在≥4%的xenazine治疗患者中，在研究期间任何时间发生的最常见不良反应的数量和百分比，其频率高于安慰剂治疗患者，见表1。

表1:在一项为期12周、双盲、安慰剂对照试验中，亨廷顿舞蹈病患者的不良反应

不良Reactionm	XENAZINE N = 54%	安慰剂 N = 30%
镇静、嗜睡	31	3.
失眠	22	0
抑郁症	19	0
焦虑/焦虑加剧	15	3.
易怒	9	3.
食欲下降	4	0
强迫性的反应	4	0
静坐不能	19	0
平衡困难	9	0
帕金森症/ bradykine新航	9	0
头晕	4	0
构音障碍	4	0
不稳定的步态	4	0
头疼	4	3.
恶心想吐	13	7
呕吐	6	3.
乏力	22	13
秋天	15	13
裂伤(头)	6	0
瘀斑	6	0
上呼吸道感染	11	7
呼吸急促（气促）	4	0
支气管炎	4	0
排尿困难	4	0

54例随机分配到XENAZINE的患者中有28例(52%)由于一种或多种不良反应而停止剂量递增或减少研究药物的剂量。这些不良反应包括镇静(15例)、静坐(7例)、帕金森(4例)、抑郁(3例)、焦虑(2例)、疲劳(1例)和腹泻(1例)。有些患者有不止一次的AR，因此计数不止一次。

锥体外系症状引起的不良反应

表2描述了被认为是锥体外系不良反应的事件发生率，与安慰剂治疗的患者相比，xenazine治疗的患者发生锥体外系不良反应的频率更高。

表2:在一项为期12周、双盲、安慰剂对照的亨廷顿舞蹈病患者试验中，锥体外系症状引起的不良反应

	XENAZINE N = 54%	安慰剂 N = 30%
静坐不能1	19%	0
锥体束外的事件2	15%	0
任何锥体外事件	33%	0
1有以下不良事件首选术语的患者被计算在这一类别中:无运动障碍、运动亢进、躁动。 2有以下不良事件首选项的患者被计算在这一类别中:运动迟缓、帕金森症、锥体外系疾病、高张力。

患者可能有不止一种类型的事件。

上市后经验

在批准后使用XENAZINE期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

神经系统紊乱:地震

精神障碍:困惑，攻击性恶化

呼吸、胸部和纵隔疾病:肺炎

皮肤及皮下组织疾病:多汗症，皮疹

药物的相互作用

强CYP2D6抑制剂

在体外研究表明α-HTBZ和β-HTBZ是CYP2D6的底物。强CYP2D6抑制剂(如帕罗汀、氟西汀、奎尼丁)显著增加对这些代谢物的暴露。在维持XENAZINE稳定剂量的患者中，加入强效CYP2D6抑制剂(如氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁)时，可能需要减少XENAZINE的剂量。对于服用强CYP2D6抑制剂的患者，XENAZINE的日剂量不应超过50mg /天，单次最大剂量不应超过25mg剂量和给药方法，警告和预防措施，特定人群使用，临床药理学]。

利血平

利血平与VMAT2不可逆结合，其作用持续数天。开处方者应等待舞蹈病再次出现后再给药XENAZINE，以避免过量使用和中枢神经系统中血清素和去甲肾上腺素的大量消耗。停用利血平至少20天后再开始使用XENAZINE。XENAZINE和利血平不能同时使用[见]禁忌症，警告和预防措施]。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

XENAZINE是MAOIs患者的禁忌症。XENAZINE不应与MAOI合用，也不应在MAOI停止治疗后至少14天内使用[见]禁忌症，警告和预防措施]。

酒精

同时使用酒精或其他镇静药物可能有附加作用，使镇静和嗜睡恶化。

导致QTc延长的药物

XENAZINE可导致QTc的小幅延长(约8毫秒)，应避免与其他已知可导致QTc延长的药物同时使用，包括抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫硝嗪、齐拉西酮)、抗生素(如莫西沙星)、1A类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)和III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物或任何已知可延长QTc间隔的药物。XENAZINE应避免用于先天性长QT综合征患者和有心律失常史的患者。某些情况可能会增加心尖扭转或猝死的风险，如:(1)心动过缓;(2)低钾血症或低镁血症;(3)合用其他延长QTc间隔的药物;(4)先天性QT间期延长[见警告和预防措施，临床药理学]。

安定药

同时使用XENAZINE和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、硫硝嗪、齐拉西酮)可能会增加帕金森病、NMS和静坐症的风险。

药物滥用和依赖

控制物质

XENAZINE不是受管制的物质。

滥用

临床试验并没有显示患者有药物寻求行为，尽管这些观察并不是系统的。在XENAZINE已上市的国家中，没有关于上市后滥用的报告。

与任何中枢神经系统活性药物一样，开处方者应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们误用或滥用XENAZINE的迹象(如耐受性的发展、剂量需求的增加、寻求药物的行为)。

患者突然停药XENAZINE未产生停药症状或停药综合征;只观察到原发疾病的症状再次出现[见]剂量和用法]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

抑郁和自杀

患有亨廷顿氏病的患者患抑郁症、自杀意念或行为(自杀)的风险增加。XENAZINE增加HD患者的自杀风险。

在一项针对亨廷顿舞蹈病相关舞蹈病患者的为期12周的双盲安慰剂对照研究中，54名接受XENAZINE治疗的患者中有10名(19%)报告出现抑郁症或抑郁症恶化的不良事件，而30名接受安慰剂治疗的患者中没有出现任何不良事件。在两项开放标签研究中(在一项研究中，29名患者接受XENAZINE治疗长达48周;在第二项研究中，75名患者接受XENAZINE治疗长达80周)，抑郁症/抑郁症恶化率为35%。

在所有使用XENAZINE的HD舞蹈病研究中(n=187)， 1名患者自杀，1名患者企图自杀，6名患者有自杀意念。

在考虑使用XENAZINE时，应将自杀风险与治疗舞蹈病的需要进行权衡。所有接受XENAZINE治疗的患者应观察是否有新的或恶化的抑郁症或自杀倾向。如果抑郁或自杀倾向没有解决，考虑停止XENAZINE治疗。

应告知患者、其护理人员和家属与XENAZINE相关的抑郁症、抑郁症恶化和自杀的风险，并应指导他们及时向主治医生报告相关行为。有自杀意念的HD患者应立即进行评估。

临床恶化及不良反应

亨廷顿舞蹈病是一种进行性疾病，其特征是随着时间的推移，情绪、认知、舞蹈病、僵硬和功能能力发生变化。在一项为期12周的对照试验中，XENAZINE也被证明会导致情绪、认知、僵硬和功能能力的轻微恶化。这些影响是否持续、消退或随着持续治疗而恶化尚不清楚。

处方者应通过评估对舞蹈病的影响和可能的不良反应，包括抑郁和自杀、认知能力下降、帕金森病、吞咽困难、镇静/嗜睡、静坐症、躁动和残疾，定期重新评估患者对XENAZINE的需求。可能很难区分不良反应和潜在疾病的进展;减少剂量或停药可以帮助临床医生区分这两种可能性。在一些患者中，潜在的舞蹈病本身可能随着时间的推移而改善，减少了对XENAZINE的需求。

实验室测试

在处方XENAZINE的日剂量大于50mg /天之前，应该对患者进行基因分型，以确定他们是否表达药物代谢酶CYP2D6。CYP2D6检测对于确定患者是XENAZINE的贫代谢者(pm)、广泛代谢者(EMs)还是中间代谢者(IMs)是必要的。

XENAZINE的pm患者的主要药物代谢物水平明显高于EMs患者(α-HTBZ约为3倍，β-HTBZ约为9倍)。剂量应根据患者CYP2D6代谢状态调整。在确诊为CYP2D6 PMs的患者中，最大推荐日总剂量为50mg，最大推荐单次剂量为25mg[见]剂量和给药方法，特定人群使用，临床药理学]。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

据报道，XENAZINE和其他减少多巴胺能传递的药物与一种有时被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)的潜在致命症状有关[见]药物的相互作用]。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。NMS的诊断比较复杂;其他严重内科疾病(如肺炎、全身性感染)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系疾病也可能出现类似的体征和症状。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括:(1)立即停用XENAZINE;(2)加强对症治疗和医学监测;(3)治疗任何伴随的严重的医疗问题，并有专门的治疗方法。对于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

有恢复药物治疗后复发NMS的报道。如果从NMS恢复后需要XENAZINE治疗，应监测患者是否有复发迹象。

静坐症、躁动症和躁动症

XENAZINE可能增加静坐障碍、躁动和躁动的风险。

在一项针对舞蹈病合并HD患者的为期12周的双盲、安慰剂对照研究中，xenazine治疗的患者中有10例(19%)出现静坐症，安慰剂治疗的患者中有0%出现静坐症。在一项为期80周的开放标签研究中，20%的xenazine治疗患者出现了静坐障碍。

接受XENAZINE治疗的患者应监测有无静坐障碍。接受XENAZINE治疗的患者还应监测烦躁不安和躁动的体征和症状，因为这些可能是发生静坐症的指标。如果患者出现静坐症，则应减少XENAZINE的剂量;然而，一些患者可能需要停止治疗。

帕金森症

XENAZINE可引起帕金森病。

在一项为期12周的双盲、安慰剂对照研究中，对舞蹈病合并HD患者进行研究，xenazine治疗的患者中有15%出现帕金森症状(即运动迟缓、高张力和僵硬)，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0%。在48周和80周的开放标签研究中，分别在10%和3%的xenazine治疗患者中观察到帕金森症状。

由于在亨廷顿氏病中，刚性可以作为潜在疾病过程的一部分发展，因此可能很难区分这种药物引起的不良反应和潜在疾病过程的进展。对于一些亨廷顿舞蹈病患者来说，药物性帕金森病比未经治疗的舞蹈病更有可能导致功能性残疾。如果患者在XENAZINE治疗期间出现帕金森病，应考虑减少剂量;在一些患者中，可能需要停止治疗。

镇静和嗜睡

镇静是XENAZINE最常见的剂量限制性不良反应。在一项针对舞蹈病合并HD患者的为期12周的双盲安慰剂对照试验中，xenazine治疗的患者中有17/54(31%)发生镇静/嗜睡，安慰剂治疗的患者中有1(3%)发生镇静/嗜睡。镇静是15/54(28%)患者停止XENAZINE向上滴药和/或减少XENAZINE剂量的原因。除一例外，所有病例均减少XENAZINE的剂量导致镇静作用减弱。在48周和80周的开放标签研究中，镇静/嗜睡分别发生在17%和57%的xenazine治疗患者中。在一些患者中，镇静作用的剂量低于推荐剂量。

患者在服用XENAZINE维持剂量并了解药物对其的影响之前，不应进行需要精神警觉以维持自身或他人安全的活动，例如操作机动车辆或操作危险机械。

QTc延长

XENAZINE导致校正QT (QTc)间隔的小幅增加(约8毫秒)。QT延长可导致点扭转型室性心动过速的发展，随着延长程度的增加，风险增加[见]临床药理学]。XENAZINE应避免与其他已知延长QTc的药物合用，包括抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫硝嗪、齐拉西酮)、抗生素(如莫西沙星)、1A类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)和III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物或任何已知延长QTc间期的药物[见]药物的相互作用]。

XENAZINE也应避免用于先天性长QT综合征患者和有心律失常史的患者。某些情况下，与使用延长QTc间期的药物有关，可能会增加发生点扭转和/或猝死的风险，包括(1)心动过缓;(2)低钾血症或低镁血症;(3)合用其他延长QTc间隔的药物;(4)先天性QT间期延长[见临床药理学]。

低血压和直立性低血压

接受单次剂量25或50毫克XENAZINE诱导的健康志愿者体位性头晕。一名受试者有晕厥，一名体位性头晕的受试者有直立性站立的记录。在为期12周的对照试验中，4%的xenazine治疗患者出现头晕(安慰剂组为零);然而，在这些事件中没有测量血压。易患低血压的患者应考虑站立时监测生命体征。

高泌乳素血症

XENAZINE提高人血清催乳素浓度。健康志愿者服用25毫克后，血浆泌乳素峰值水平增加了4- 5倍。组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是催乳素依赖性的在体外这是一个潜在的重要因素，如果XENAZINE被考虑用于先前检测到乳腺癌的患者。虽然血清催乳素浓度升高可引起闭经、溢乳、男性乳房发育和阳痿，但大多数患者血清催乳素浓度升高的临床意义尚不清楚。血清催乳素水平的慢性升高(尽管未在XENAZINE开发项目中进行评估)与雌激素水平低和骨质疏松症风险增加有关。如果临床怀疑有症状性高泌乳素血症，应进行适当的实验室检测，并考虑停用XENAZINE。

与含黑色素的组织结合

由于XENAZINE或其代谢物与含黑色素的组织结合，随着时间的推移，它可能在这些组织中积累。这增加了XENAZINE在长期使用后可能对这些组织造成毒性的可能性。在有色素的动物(如狗)的慢性毒性研究中，既没有对眼睛进行眼科检查，也没有对眼睛进行显微镜检查。人类的眼科监测不足以排除长期接触后发生损伤的可能性。

XENAZINE与含黑色素组织结合的临床相关性尚不清楚。虽然没有关于定期眼科监测的具体建议，但开处方者应该意识到长期眼科影响的可能性临床药理学]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(药物指南)。

自杀风险

告知患者及其家属XENAZINE可能会增加自杀念头和行为的风险。建议患者及其家属对自杀意念的出现保持警惕，并立即向患者的医生报告禁忌症，警告和注意事项]。

抑郁风险

告知患者及其家属XENAZINE可能导致抑郁症或加重已有的抑郁症。鼓励患者及其家属警惕悲伤、抑郁加重、戒断、失眠、易怒、敌意(攻击性)、静坐症(精神运动性不安)、焦虑、躁动或惊恐发作的出现，并及时向患者的医生报告这些症状[见]禁忌症，警告和注意事项]。

XENAZINE的剂量

告知患者及其家属，XENAZINE的剂量将缓慢增加至最适合每位患者的剂量。可能出现镇静、静坐不动、帕金森症、抑郁和吞咽困难。此类症状应及时向医生报告，XENAZINE的剂量可能需要减少或停药剂量和给药方法]。

镇静和嗜睡的风险

告知患者XENAZINE可能诱导镇静和嗜睡，并可能损害执行需要复杂运动和心理技能的任务的能力。建议患者在了解对XENAZINE的反应之前，应谨慎从事需要保持警惕的活动，如开车或操作机器警告和注意事项]。

与酒精的相互作用

告知患者及其家属酒精可能增强XENAZINE诱导的镇静作用[见]药物的相互作用]。

孕期使用

如果患者在XENAZINE治疗期间怀孕或打算怀孕，或在治疗期间正在母乳喂养或打算母乳喂养婴儿，建议患者及其家属通知医生[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

p53未见肿瘤增加^+/-转基因小鼠口服丁苯那嗪(5、15和30 mg/kg/天)26周。

Tg未见肿瘤增加。rasH2转基因小鼠口服主要人类代谢物9-去甲甲基-β-DHTBZ(20、100和200 mg/kg/天)26周。

诱变

四苯那嗪及其代谢物α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ均阴性在体外细菌反突变试验。四苯那嗪对小鼠有致裂作用在体外代谢激活对中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变的影响。α-HTBZ和β-HTBZ均有致裂作用在体外代谢激活和不代谢激活对中国仓鼠肺细胞染色体畸变的影响。9-去甲基-β-DHTBZ在实验中无致裂性在体外存在或不存在代谢激活的人外周血单个核细胞的染色体畸变测定。在活的有机体内对雄性、雌性大鼠和雄性小鼠进行微核检测。Tetrabenazine在雄性小鼠和大鼠中呈阴性，但在雌性大鼠中产生模棱两可的反应。

生育能力受损

雌性大鼠在交配前和整个交配过程中口服丁苯那嗪(5、15或30 mg/kg/天)，并持续到妊娠第7天，当剂量大于5 mg/kg/天时(小于1 mg/m时的MRHD)，会导致发情周期中断²基础)。

当雄性口服丁苯那嗪(5、15或30 mg/kg/天)时，未观察到对交配和生育指标或精子参数(活力、数量、密度)的影响;每毫克/米可达MRHD的3倍²(基础)在与未经治疗的雌性交配之前和整个过程中。

由于给大鼠服用四苯那嗪不会产生一种主要的人体代谢物9-去甲基-β-DHTBZ，这些研究可能没有充分评估XENAZINE对人类生育能力的影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

没有足够的数据表明孕妇使用XENAZINE会有发育风险。在妊娠期和哺乳期给大鼠服用丁苯那嗪导致死产和产后后代死亡率增加。在怀孕期间或怀孕和哺乳期给大鼠服用丁苯那嗪的一种主要人类代谢物，会对发育中的胎儿和后代产生不利影响(增加死亡率、降低生长速度、神经行为和生殖功能障碍)。在临床相关剂量的大鼠中，丁苯那嗪和丁苯那嗪的一种主要人体代谢物对发育的不良影响发生了[见]数据]。

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物的数据

当怀孕大鼠在整个器官发生期间口服剂量高达30mg /kg/天(或最大推荐人剂量[MRHD] 100mg /m /天的3倍)时，Tetrabenazine对胚胎发育没有明显影响²基础)。在器官发生期间，给妊娠兔口服剂量高达60mg /kg/天(或MRHD的12倍，每mg/m)的Tetrabenazine对胚胎发育没有影响²基础)。

当怀孕大鼠从器官发生开始到哺乳期口服丁苯那嗪(5、15和30 mg/kg/天)时，观察到15和30 mg/kg/天死胎和子代产后死亡率增加，并观察到所有剂量的幼鼠成熟延迟。对大鼠产前和产后发育毒性的无效应剂量尚未确定。最低试验剂量(5 mg/kg/天)低于1 mg/m的MRHD²的基础上。

由于口服丁苯那嗪的大鼠不会产生丁苯那嗪的主要代谢物9-去甲基-β-DHTBZ，因此将代谢物直接给予妊娠和哺乳期大鼠。在整个器官发生期间，口服9-去甲甲基-β-DHTBZ(8、15和40 mg/kg/天)会增加15和40 mg/kg/天的胚胎胎儿死亡率，并降低40 mg/kg/天的胎儿体重，这也是母体毒性的。9-去甲甲基-β-DHTBZ(8、15和40 mg/kg/天)从器官发生开始至哺乳期给药，妊娠期、死胎和子代产后死亡率增加(40 mg/kg/天);幼崽体重下降(40 mg/kg/天);15和40 mg/kg/day各组小鼠神经行为(活动增加、学习和记忆缺陷)和生殖(产仔数减少)损伤。在最高剂量时观察到母体毒性。大鼠发育毒性无效应剂量(8mg /kg/天)与妊娠大鼠9-去甲甲基-β-DHTBZ的血浆暴露量(AUC)低于MRHD时的人有关。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中是否存在tetrabenazine或其代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或药物对产奶量的影响的数据。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对XENAZINE的临床需要以及XENAZINE对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况一起考虑。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

XENAZINE及其主要代谢物的药代动力学尚未在老年受试者中进行正式研究。

肝损伤

由于XENAZINE和其他循环代谢物暴露增加的安全性和有效性尚不清楚，因此不可能在肝功能损害时调整XENAZINE的剂量以确保安全使用。在肝功能损害患者中使用XENAZINE是禁忌禁忌症，临床药理学]。

CYP2D6代谢不良或过度

需要XENAZINE剂量大于50mg /天的患者应首先进行检测和基因分型，通过表达药物代谢酶CYP2D6的能力来确定他们是贫代谢(PMs)还是广泛代谢(EMs)。然后，XENAZINE的剂量应该根据他们是贫代谢(pm)还是广泛代谢(EMs)的状态进行个体化剂量和给药方法，警告和注意事项，临床药理学]。

可怜的代谢

与EMs相比，CYP2D6代谢不良者(PMs)对初级代谢物的暴露水平要高得多(α-HTBZ约为3倍，β-HTBZ约为9倍)。因此，剂量应根据患者CYP2D6代谢状态进行调整，CYP2D6 PMs患者单次剂量不超过25mg，推荐日剂量不超过50mg /天[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，临床药理学]。

广泛/中间代谢

在广泛代谢物(EMs)或中间代谢物(IMs)中，XENAZINE的剂量可以滴定到最大单次剂量37.5 mg和推荐的最大日剂量100 mg[见]剂量和给药方法，药物的相互作用，临床药理学]。

过量

在支持注册的开放标签试验中发生了三次过量发作。文献报道了8例XENAZINE用药过量的病例。在这些患者中，XENAZINE的剂量从100mg到1g不等。与XENAZINE过量相关的不良反应包括急性肌张力障碍、眼部危象、恶心和呕吐、出汗、镇静、低血压、精神错乱、腹泻、幻觉、疼痛和震颤。

治疗应包括在任何中枢神经系统活性药物过量管理中采用的一般措施。建议采取一般的支持性和对症措施。应监测心律和生命体征。在处理过量用药时，应始终考虑多种药物介入的可能性。医生应该考虑联系中毒控制中心治疗任何过量。

禁忌症

XENAZINE禁忌用于以下患者:

• 有自杀倾向的人，或者患有未治疗或治疗不充分的抑郁症的人警告和预防措施]。
• 肝功能受损[参见特定人群使用，临床药理学]。
• 服用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。XENAZINE不应与MAOI合用，也不应在MAOI停止治疗后至少14天内使用[见]药物的相互作用]。

利血平。停用利血平至少20天后再开始使用XENAZINE药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

XENAZINE (tetrabenazine)发挥其抗舞蹈病作用的确切机制尚不清楚，但据信与其作为神经末梢单胺(如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和组胺)的可逆消耗剂的作用有关。四苯那嗪可逆性抑制人囊泡单胺转运蛋白2型(VMAT2)_我≈100 nM)，导致单胺进入突触囊泡的摄取减少和单胺储存的消耗。二氢四苯那嗪(HTBZ)， α-HTBZ和β-HTBZ的混合物，也能抑制人VMAT2。α-和β-HTBZ是人类主要的循环代谢物在体外与牛VMAT2的结合亲和力。四苯那嗪表现弱在体外多巴胺D2受体的结合亲和力(Ki = 2100 nM)。

药效学

QTc延长

在一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究中，以莫西沙星为阳性对照，研究了单剂量25或50 mg XENAZINE对QT间期的影响。50mg时，XENAZINE导致QTc平均增加约8 msec (90% CI: 5.0, 10.4 msec)。其他数据表明，在健康受试者中，给予单剂量50mg XENAZINE抑制CYP2D6不会进一步增加对QTc间期的影响。高剂量接触XENAZINE或其代谢物的影响尚未得到评估警告和注意事项，药物的相互作用]。

黑色素绑定

四苯那嗪或其代谢物结合黑色素大鼠含黑色素组织(即，眼睛，皮肤，皮毛)。单次口服放射性标记的四苯那嗪后，在给药后21天，眼睛和皮毛仍检测到放射性[见]警告和注意事项]。

药物动力学

吸收

口服丁苯那嗪后，吸收程度至少为75%。单次口服12.5 ~ 50 mg后，由于四苯那嗪经羰基还原酶对活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ的快速而广泛的肝脏代谢，其血药浓度一般低于检测限。α-HTBZ和β-HTBZ主要由CYP2D6代谢。α-HTBZ和β-HTBZ的血药浓度峰值(Cmax)在给药后1 ~ 1.5小时内达到。α-HTBZ随后被代谢为一种次要代谢物，9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ随后代谢为另一种主要的循环代谢物9-去甲基-β-DHTBZ，其Cmax在给药后约2小时达到。

食物的影响

研究了食物对XENAZINE生物利用度的影响，受试者在有食物和没有食物的情况下给予单剂量。食物对α-HTBZ或β-HTBZ的平均血浆浓度、Cmax或浓度时间过程下面积(AUC)没有影响[见]剂量和给药方法]。

分布

人体pet扫描研究结果显示，放射性在静脉注射¹¹c标记的tetrabenazine或α-HTBZ在纹状体结合最高，在皮层结合最低。

的在体外在50 ~ 200 ng/mL的浓度范围内检测了丁苯那嗪、α-HTBZ和β-HTBZ在人血浆中的蛋白结合。四苯那嗪的结合范围为82% ~ 85%，α-HTBZ的结合范围为60% ~ 68%，β-HTBZ的结合范围为59% ~ 63%。

新陈代谢

经人类口服后，已鉴定出至少19种四苯那嗪的代谢物。α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ是主要的循环代谢物，随后被代谢为硫酸盐或葡萄糖醛酸缀合物。α-HTBZ和β-HTBZ是由主要发生在肝脏的羰基还原酶形成的。α-HTBZ被CYP450酶(主要是CYP2D6) o脱烷基化，部分CYP1A2参与形成少量代谢物9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ主要通过CYP2D6进行o脱烷基反应形成9-去甲基-β-DHTBZ。

的结果在体外研究未提示丁苯那嗪、α-HTBZ、β-HTBZ或9-去甲基-β-DHTBZ可能导致CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A的临床显著抑制。在体外研究表明，丁苯那嗪及其α-或β-HTBZ或9-去甲基-β- dhtbz代谢物都不可能导致CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19的临床显著诱导。

在临床相关浓度下，丁苯那嗪及其α-或β-HTBZ或9-去甲基-β- dhtbz代谢物都不可能是p -糖蛋白的底物或抑制剂在活的有机体内。

消除

口服后，丁苯那嗪被肝脏广泛代谢，代谢物主要通过肾脏排出。α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ的半衰期分别为7小时、5小时和12小时。在6名健康志愿者的质量平衡研究中，约75%的剂量随尿液排出，粪便回收约占剂量的7%至16%。在人类尿液中未发现未改变的四苯那嗪。尿中α-HTBZ或β-HTBZ的排泄量占给药量的10%以下。循环代谢物，包括HTBZ代谢物的硫酸盐和葡萄糖醛酸缀合物以及氧化代谢产物，占尿液代谢物的大部分。

特定的人群

性别

性别对α-HTBZ和β-HTBZ的药代动力学无明显影响。

肝损伤

本研究比较了12例轻中度慢性肝损害患者(Child-Pugh评分为5-9)和12例年龄和性别匹配的肝功能正常受试者(接受单次25mg剂量的tetrabenazine)对tetrabenazine的处理。在肝功能损害患者中，丁苯那嗪的血药浓度与α-HTBZ相似或高于α-HTBZ，反映了丁苯那嗪对α-HTBZ的代谢明显降低。肝损害受试者的平均丁苯那嗪Cmax比健康受试者的可检测峰值浓度高出约7- 190倍。丁苯那嗪在肝功能损害患者体内的消除半衰期约为17.5小时。与同龄对照组相比，肝损害组α-HTBZ和β-HTBZ达到浓度峰值的时间(tmax)略有延迟(1.75小时比1.0小时)，α-HTBZ和β-HTBZ的消除半衰期分别延长至约10小时和8小时。肝损害患者的α-HTBZ和β-HTBZ暴露量比同龄对照组高出约30%至39%。这种增加接触丁苯那嗪和其他循环代谢物的安全性和有效性尚不清楚，因此不可能在肝功能损害时调整丁苯那嗪的剂量以确保安全使用。因此，XENAZINE是肝功能损害患者的禁忌症禁忌症，特定人群使用]。

CYP2D6代谢不良

虽然XENAZINE及其代谢物在不表达药物代谢酶CYP2D6、代谢不良者(PMs)的患者中的药代动力学尚未得到系统评估，但α-HTBZ和β-HTBZ暴露可能会增加，与服用强CYP2D6抑制剂的患者相似(分别为3倍和9倍)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，特定人群使用]。

药物的相互作用

CYP2D6抑制剂

在体外研究表明α-HTBZ和β-HTBZ是CYP2D6的底物。在25名健康受试者中，在每日服用强CYP2D6抑制剂帕罗西汀20 mg后，给予单次50 mg剂量的tetrabenazine，研究了CYP2D6抑制对tetrabenazine及其代谢物的药代动力学的影响。与单独服用丁苯那嗪相比，在服用帕罗西汀之前服用丁苯那嗪的受试者Cmax增加了约30%，α-HTBZ的AUC增加了约3倍。对于β-HTBZ，服用帕罗西汀的受试者Cmax和AUC分别比单独服用丁苯那嗪的受试者高2.4倍和9倍。当丁苯那嗪与帕罗西汀联用时，α-HTBZ和β-HTBZ的消除半衰期约为14小时。

强CYP2D6抑制剂(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁)显著增加对这些代谢物的暴露。中度或弱CYP2D6抑制剂如度洛西汀、特比萘芬、胺碘酮或舍曲林对XENAZINE及其代谢物暴露的影响尚未评估[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，药物的相互作用，特定人群使用]。

地高辛

地高辛是p -糖蛋白的底物。一项对健康志愿者的研究表明，XENAZINE (25mg，每日两次，连续3天)不影响地高辛的生物利用度，这表明在该剂量下，XENAZINE不影响肠道中的p -糖蛋白。在体外研究也不表明XENAZINE或其代谢物是p -糖蛋白抑制剂。

临床研究

研究1

XENAZINE治疗亨廷顿舞蹈病的疗效主要是在一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验(研究1)中建立的，该试验在诊断为亨廷顿舞蹈病的门诊患者中进行。HD的诊断是基于家族史、神经学检查和基因检测。治疗时间为12周，包括7周剂量滴定期和5周维持期，然后是1周洗脱期。XENAZINE以12.5 mg/天的剂量开始，随后以每周一次的间隔向上滴定，以12.5 mg的剂量递增，直到舞蹈病得到满意的控制，出现无法忍受的副作用，或直到达到最大剂量100 mg/天。

主要疗效终点是舞蹈病总评分，这是统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)的一个项目。在这个量表上，舞蹈病的评分从0到4(0代表没有舞蹈病)，涉及身体的7个不同部位。总分的取值范围是0 ~ 28。

如图1所示，药物组患者的总舞蹈病评分在维持治疗期间估计下降了5.0个单位(第9周和第12周的平均评分与基线相比)，而安慰剂组估计下降了1.5个单位。3.5个单位的治疗效果有统计学意义。在研究1的第13周随访中(停止研究药物后1周)，接受XENAZINE治疗的患者的总舞蹈病评分恢复到基线。

图1:84例接受XENAZINE (n=54)或安慰剂(n=30)治疗的HD患者总舞蹈病评分与基线相比的平均值±s.e.m.变化

图2显示了XENAZINE和安慰剂治疗组患者达到Total降低水平的累积百分比舞蹈病分数显示在X上轴。xenazine治疗患者的曲线左移(朝着更大的改善)表明，这些患者更有可能在舞蹈病评分方面有任何程度的改善。例如，约7%的安慰剂患者有6点或更高的改善，而xenazine治疗的患者有50%的改善。从基线到第12周，至少降低10、6和3个点的患者百分比如图所示。

图2:总舞蹈病评分与基线相比有特定变化的患者的累积百分比。在每个治疗组中完成研究1的随机患者百分比为:安慰剂97%，Tetrabenazine 91%

一个医生评定的临床总体印象(CGI)在统计上支持XENAZINE。一般来说，功能能力和认知XENAZINE和安慰剂之间没有差异。然而，一项功能测量(UHDRS的第4部分)，一项25项的量表评估患者执行某些行为的能力日常生活活动研究显示，与安慰剂相比，XENAZINE治疗的患者出现了下降，这一差异在名义上具有统计学意义。一个3个认知专门用于评估HD患者认知功能的电池(UHDRS的第2部分)也显示，与安慰剂相比，XENAZINE治疗的患者认知功能下降，但差异无统计学意义。

研究2

第二项对照研究在接受开放标签XENAZINE治疗至少2个月(平均治疗时间为2年)的患者中进行。他们被随机分为两组，一组继续服用相同剂量的XENAZINE (n=12)，另一组服用安慰剂(n=6)，持续三天，在此期间比较他们的舞蹈病评分。虽然比较没有达到统计学意义(p=0.1)，但治疗效果的估计与研究1相似(约为3.5个单位)。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。