Xatmep

描述

XATMEP含有甲氨蝶呤叶酸模拟代谢抑制剂。

化学上甲氨蝶呤是N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺]苯甲酰]-谷氨酸。结构公式为:

XATMEP是一种透明的黄色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤(相当于2.74毫克甲氨蝶呤钠/毫升)。非活性成分包括纯净水、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和三氯蔗糖。它也可能含有氢氧化钠或盐酸来调节pH值。

迹象

急性淋巴细胞白血病

XATMEP适用于儿科急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，作为多期联合化疗维持方案的一部分。

多关节幼年特发性关节炎

XATMEP适用于对包括全剂量非甾体抗炎药(NSAIDs)在内的一线治疗反应不足或不耐受的活动性多关节幼年特发性关节炎(pJIA)患儿的治疗。

剂量和给药方法

重要管理信息

XATMEP仅供口服使用。对于需要通过其他给药途径给药的患者，使用另一种甲氨蝶呤制剂作为替代给药。告诉患者和护理人员，推荐剂量应按指示每周服用一次，每日错误使用推荐剂量已导致致命毒性[见]警告和注意事项，过量]。

用精确的测量设备测量XATMEP是很重要的警告和注意事项，患者信息]。家用茶匙并不是一种精确的测量工具。药剂师可以提供适当的设备，并提供测量正确剂量的说明。

急性淋巴细胞白血病

在多药联合化疗维持方案中，XATMEP的推荐起始剂量为20mg /m²每周一次。在开始XATMEP后，继续适当的剂量需要定期监测绝对中性粒细胞计数(ANC)和血小板计数，以确保足够的药物暴露(即维持ANC在理想的水平)并调整过度的血液毒性。

多关节幼年特发性关节炎

XATMEP的推荐起始剂量为10mg /m²每周一次。

剂量应根据患者的具体情况进行调整，并逐渐调整以达到最佳效果。尽管有高达30毫克/米的剂量的经验²/周，剂量大于20mg /m²/周可能导致严重毒性反应的发生率和严重程度显著增加，特别是骨髓抑制。剂量在20 - 30mg /m之间²/周(0.65 ~ 1mg /kg/周)，如果甲氨蝶呤通过另一制剂的替代途径给药，可能有更好的吸收和更少的胃肠道副作用。

治疗反应通常在3至6周内开始，患者可能在另外12周或更长时间内继续改善。

某些副作用，如口腔溃疡可能会减少叶酸补充甲氨蝶呤在pJIA。

开始使用甲氨蝶呤前的评估

在开始使用XATMEP治疗前，以及在治疗期间和恢复治疗前定期评估血液学、肝脏和肾脏功能[见]警告和注意事项]。在开始XATMEP之前，排除有生殖潜力的女性怀孕[见]禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。

处理信息

XATMEP是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序

如何提供

剂型及剂量

XATMEP是一种透明的黄色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤。

储存和处理

XATMEP是一种透明的黄色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤(相当于2.74毫克甲氨蝶呤钠/毫升)。它是包装在一个高密度聚乙烯(HDPE)瓶与儿童防盖和篡改明显密封。

XATMEP每瓶60毫升(国防委员会52652-2001-6)和120毫升(52652-2001-1)。

储存XATMEP冷藏(2°C至8°C/36°F至46°F)，在配药前严密关闭在原始容器中。

一旦分配，患者可以将XATMEP冷藏(2°C至8°C/36°F至46°F)或在室温(20°C至25°C/68°F至77°F)下储存，并允许延长至15°C至30°C/59°F至86°F[见USP控制的室温]。如果在室温下保存，60天后丢弃。避免冷冻和过热。

为azity制药制造^®威尔明顿，马萨诸塞州01887美国。修订日期:2020年9月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分进行详细讨论。

• 骨髓抑制[见警告和注意事项]
• 严重感染[见警告和注意事项]
• 肾毒性和肾损害的毒性增加[见]警告和注意事项]
• 胃肠道毒性[见警告和注意事项]
• 肝毒性[参见警告和注意事项]
• 肺毒性[见警告和注意事项]
• 过敏和皮肤反应[见]警告和注意事项]
• 继发性恶性肿瘤[见警告和注意事项]
• 无效免疫和与活疫苗相关的风险[见]警告和注意事项]
• 不孕不育(见警告和注意事项]
• 由于第三空间积聚而增加毒性[见]警告和注意事项]
• 放射治疗的软组织和骨毒性[见]警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

最常见的不良反应包括溃疡性口炎、白细胞减少、恶心和腹部窘迫。其他经常报道的不良反应有不适、疲劳、寒战、发烧、头晕和对感染的抵抗力下降。叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。

多关节幼年特发性关节炎

每周口服甲氨蝶呤(5 ~ 20mg /m)治疗小儿JIA患者的不良反应发生率²/周或0.1至0.65 mg/kg/周)的结果如下(几乎所有患者同时服用非甾体类抗炎药，有些患者也服用低剂量的皮质类固醇):肝功能测试升高，14%;胃肠道反应(如恶心、呕吐、腹泻)，11%;口腔炎,2%;白血球减少症,2%;头痛,1.2%;脱发,0.5%;头晕,0.2%;皮疹，0.2%。虽然有剂量高达30mg /m的经验²在JIA中，已公布的剂量超过20mg /m的数据²/周的研究过于有限，无法提供可靠的不良反应率估计。

上市后经验

甲氨蝶呤上市后使用期间确定的其他不良反应按器官系统列出如下。

血液和淋巴系统疾病:抑制造血作用导致贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少症，白血球减少症，嗜中性白血球减少症，血小板减少症，淋巴结病，淋巴增殖性疾病(包括可逆性)，低丙种球蛋白血症

心血管疾病:血栓栓塞事件(包括动脉栓塞)血栓形成脑血栓;深静脉血栓视网膜静脉血栓;血栓性静脉炎,肺栓塞物），心包炎，心包积液，低血压

眼部疾病:视神经病变短暂性失明，视力模糊，眼愤怒,结膜炎，干眼病

胃肠道功能紊乱:牙龈炎，咽炎口腔炎,厌食症恶心、呕吐、腹泻、吐血，黑粪症，胃肠溃疡出血，肠炎，胰腺炎

肝胆的障碍:肝毒性、急性肝炎慢性纤维化和肝硬化，血清减少白蛋白肝酶升高

免疫系统疾病:血管炎淋巴瘤和类过敏反应

感染:致命的机会性感染(最常见)耶氏肺孢子菌肺炎）.也有其他感染、肺炎、脓毒症，诺卡氏菌病，组织胞浆菌病，隐球菌病，带状疱疹，单纯疱疹肝炎和传播性肝炎单纯疱疹。

代谢:高血糖和肿瘤溶菌作用并发症状

肌肉骨骼系统:应力性骨折，软组织坏死，骨坏死，关节痛，肌痛，骨质疏松症

神经系统紊乱:头痛，嗜睡，视力模糊，短暂性失明，语言障碍(包括构音障碍和失语症），轻偏瘫，麻痹性痴呆服用甲氨蝶呤后也会发生惊厥。

在低剂量下，有报告称有短暂的轻微认知功能障碍，情绪改变，不正常颅感觉，脑白质病，或脑病。

肾脏疾病:氮血症，血尿，蛋白尿，膀胱炎

生殖障碍:有缺陷的卵子发生或精子发生，月经紊乱，失去性欲，阳痿，阴道分泌物，男子女性型乳房

呼吸系统疾病:肺纤维化，呼吸衰竭、慢性间质阻塞性肺疾病，胸膜疼痛和增厚牙槽炎

皮肤疾病:红斑皮疹瘙痒，荨麻疹，光敏性，色素变化;脱发，瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、疖病、多形性红斑，中毒性表皮坏死松解，史蒂文斯—约翰逊综合征，皮肤坏死，皮肤溃疡，加速结节，剥落性皮炎

药物的相互作用

其他药物对XATMEP的影响

口服抗生素

青霉素可降低甲氨蝶呤的肾脏清除率;已观察到甲氨蝶呤血清浓度升高，同时伴有血液学和胃肠道毒性。相应地监测病人[见]警告和注意事项]。

据报道，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑的使用有所增加骨髓接受甲氨蝶呤的患者抑制。相应地监测病人[见]警告和注意事项]。

肝毒素

甲氨蝶呤与其他药物联合使用可能增加肝毒性肝毒素的尚未对药物进行评估;然而，在这种情况下，有肝毒性的报道。监测接受XATMEP的患者与其他潜在的肝毒素(如硫唑嘌呤、类维生素a和磺胺嘧啶)是否有可能出现肝毒性的迹象。

丙磺舒

丙戊酸可减少甲氨蝶呤的肾脏消除。考虑替代药物。

一氧化二氮

的使用一氧化二氮麻醉增强甲氨蝶呤对叶酸依赖代谢途径的影响，导致潜在的毒性增加。避免同时使用一氧化二氮和甲氨蝶呤。

非甾体抗炎药(NSAIDs)，阿司匹林和类固醇

据报道，一些非甾体抗炎药与高剂量甲氨蝶呤治疗同时使用可提高和延长血清甲氨蝶呤水平，导致严重的血液和胃肠道毒性死亡。

当非甾体抗炎药和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤(包括XATMEP)同时使用时，应谨慎使用。据报道，这些药物在动物模型中减少甲氨蝶呤的小管分泌，并可能增强其毒性。

尽管有潜在的相互作用，甲氨蝶呤在患者中的研究类风湿性关节炎，包括患有polyarticular少年特发性关节炎(pJIA)，通常包括同时使用非甾体抗炎药的恒定剂量方案，没有明显的问题。然而，值得注意的是，pJIA中使用的剂量(10mg /m)²/周作为起始剂量)的剂量略低于急性淋巴细胞白血病更大的剂量可能会导致意想不到的毒性。阿司匹林、非甾体抗炎药和/或低剂量类固醇可继续使用，但同时使用包括水杨酸盐在内的非甾体抗炎药增加毒性的可能性尚未得到充分探讨。对甲氨蝶呤有反应的患者可逐渐减少类固醇的使用。

XATMEP对其他药物的影响

茶碱

甲氨蝶呤可降低茶碱的清除率。当与XATMEP联合使用时，监测茶碱水平。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

骨髓抑制

XATMEP抑制造血，可引起严重和危及生命的全血细胞减少症、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。

在基线和治疗期间定期进行血液计数。监测患者骨髓抑制可能出现的临床并发症。提供支持性护理并根据需要调整剂量或停用XATMEP。

严重的感染

接受XATMEP治疗的患者发生危及生命或致命的细菌、真菌或病毒感染的风险增加，包括机会性感染，如耶氏肺孢子菌肺炎，侵袭性真菌感染，乙型肝炎重新激活,肺结核原发感染或再激活，并播散带状疱疹和巨细胞病毒感染。

在XATMEP治疗期间和治疗后监测患者感染的体征和症状并及时治疗。对于发生严重感染的患者，考虑调整剂量或停用XATMEP[见]骨髓抑制]。

肾毒性和肾损害的毒性增加

XATMEP可引起肾损害，包括急性肾衰竭。监测肾功能，降低肾损伤风险，减轻肾毒性。

考虑给甲氨蝶呤毒性血浆浓度(> 1微摩尔/人)的患者应用葡糖苷酶升)和肾功能受损导致的延迟清除[见]葡萄糖苷酶处方信息]。

胃肠道毒性

XATMEP可引起腹泻、呕吐、口炎、出血性肠炎和致命的肠穿孔。患者消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎发生严重胃肠道不良反应的风险更大。

中断或停止XATMEP，并根据需要进行适当的支持性治疗。

同时使用XATMEP(主要是高剂量)和非甾体抗炎药(NSAIDs)可发生意想不到的严重和致命的胃肠道毒性[见]药物的相互作用]。

肝毒性

XATMEP可引起严重和潜在不可逆的肝毒性，包括纤维化、肝硬化和致命肝衰竭。避免使用XATMEP患者慢性肝脏疾病。

在开始XATMEP之前评估肝功能，并在治疗期间监测肝功能检查。酌情中断或停止XATMEP。瞬态无症状的急性肝酶升高是常见的，但不能预测随后的肝脏疾病。肝功能检查的持续异常可能先于纤维化或肝硬化的出现。

肝毒性的其他危险因素包括酗酒，肥胖，糖尿病，高脂血症、既往明显暴露于肝毒素、肝病史、遗传性肝病家族史、持续的肝化学异常、治疗时间、高龄。

肺毒性

甲氨蝶呤引起的肺毒性，包括急性或慢性间质性肺炎以及不可逆或致命的病例，在所有剂量水平下都可能发生。监测患者的肺毒性迹象，并酌情中断或停止XATMEP。

过敏和皮肤反应

严重的，包括致命的，皮肤病学的反应，如中毒表皮坏死松解，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，皮肤坏死，红斑多形性，可与甲氨蝶呤一起发生。如果发生严重的皮肤反应，停用XATMEP。

速发型过敏反应可发生于甲氨蝶呤。如果发生过敏反应或任何其他严重的过敏反应，立即停止使用甲氨蝶呤并进行适当的治疗。甲氨蝶呤禁忌用于有严重过敏史的患者。

辐射使用甲氨蝶呤可使皮炎和晒伤“恢复”。

继发性恶性肿瘤

继发性恶性肿瘤可发生在所有剂量水平的甲氨蝶呤。

有一些例子淋巴组织与低剂量口服甲氨蝶呤相关的疾病，在停服甲氨蝶呤后完全消退抗肿瘤药治疗。首先停用XATMEP，如果出现这种情况，则进行适当的治疗淋巴瘤不回归。

Embryo-Fetal毒性

根据已发表的报告和甲氨蝶呤的作用机制，孕妇服用甲氨蝶呤可导致胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。在孕妇与非恶性疾病，甲氨蝶呤是禁忌症。在给患有糖尿病的孕妇开XATMEP处方时，要考虑XATMEP的益处和风险以及对胎儿的风险肿瘤疾病。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最终剂量后6个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力的男性在服用最终剂量甲氨蝶呤期间及服用后至少3个月内采取有效避孕措施禁忌症，特定人群使用，临床药理学]。

无效免疫和与活疫苗相关的风险

免疫接种在XATMEP治疗期间服用可能无效。

活病毒免疫疫苗不推荐使用。有报道称痘苗病毒传播感染后天花接受甲氨蝶呤治疗患者的免疫接种。

对生殖的影响

根据已发表的报告，甲氨蝶呤会导致生育能力受损，精子减少以及月经功能障碍。目前尚不清楚不孕不育在受影响的患者中是可逆的。讨论对女性和男性患者生殖影响的风险[见]特定人群使用]。

由于第三空间积聚而增加毒性

甲氨蝶呤可以缓慢地从第三空间积累中排出，从而延长终末血浆半衰期和毒性。在使用甲氨蝶呤之前疏散明显的第三空间堆积物[见]临床药理学]。

放射治疗的软组织和骨毒性

伴随的放射治疗增加与甲氨蝶呤相关的软组织坏死和骨坏死的风险。

实验室测试

密切监测接受XATMEP治疗的患者，以便及时发现毒性作用。一般情况下，建议监控以下参数:血液学至少每月检查一次肾功能和肝功能，每1至2个月检查一次[见]骨髓抑制，肾毒性和肾损害的毒性增加，肝毒性]。

在初始给药、剂量变化或甲氨蝶呤血药浓度升高风险增加期间(如脱水)增加监测频率。

肝功能检查

甲氨蝶呤给药后经常观察到一过性肝功能检查异常，通常不会引起甲氨蝶呤治疗的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白下降可能是严重肝毒性的指标，需要评估[见]肝毒性]。

肺功能检查

如果怀疑有甲氨蝶呤诱发的肺部疾病，肺功能检查可能是有用的，特别是在有基线测量的情况下肺毒性]。

用药不当的风险

医生和药剂师都应向患者强调，推荐剂量是按照指示每周服用一次，每日错误使用推荐剂量会导致致命毒性剂量和给药方法，过量]。

建议患者使用精确的毫升测量装置测量XATMEP。告知患者家属茶匙不是一个精确的测量装置，可能导致过量使用，从而导致严重的不良反应[见?过量]。建议患者向其药剂师咨询合适的测量装置和测量正确剂量的说明[见]剂量和给药方法，患者信息]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

甲氨蝶呤已经在一些动物研究中被评估为致癌潜力与不确定的结果。

虽然有证据表明甲氨蝶呤会对动物的染色体造成损伤体细胞与人骨髓细胞相比，临床意义尚不确定。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据已发表的报告和甲氨蝶呤的作用机制，甲氨蝶呤是一种畸胎原当孕妇服用这种药物时，可能导致胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡数据和临床药理学]。对于非恶性疾病的孕妇，XATMEP是禁忌。在给患有肿瘤的孕妇开XATMEP处方时，要考虑XATMEP的益处和风险以及对胎儿的风险。没有动物数据符合非临床发育毒性研究的现行标准。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指示的人群是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

人类的数据

已发表的病例数据、文献综述和观察性研究报告表明，妊娠期甲氨蝶呤暴露与胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡风险增加有关。妊娠前三个月接触甲氨蝶呤与自然流产发生率增加和多种不良发育结果相关，包括颅骨异常、面部畸形、中枢神经系统异常，肢体异常，有时心脏异常和智力损伤。与妊娠中期和晚期暴露相关的不良后果包括宫内生长受限以及功能异常。由于甲氨蝶呤广泛分布并在体内持续较长时间，孕前接触甲氨蝶呤对胎儿有潜在风险。

一个未来的美国和欧洲畸形学信息服务中心的一项多中心研究评估了服用少于或等于30mg /周甲氨蝶呤的妇女的妊娠结局概念。的速度自然流产暴露于甲氨蝶呤的孕妇的流产率为42.5%(95%可信区间[95% CI] 29.2-58.7)，高于未暴露于甲氨蝶呤的孕妇自身免疫性疾病比较组(22.5%，95% CI 16.8-29.7)和未暴露的非自身免疫性疾病比较组(17.3%，95% CI 13-22.8)。在活产婴儿中，怀孕后暴露于甲氨蝶呤的孕妇的主要出生缺陷率高于未暴露于甲氨蝶呤的孕妇自身免疫性疾病比较组(校正比值比(OR) 1.8 [95% CI 0.6-5.7])和非自身免疫性疾病比较组(校正比值比(OR) 3.1 [95% CI 1.03-9.5])。与怀孕后暴露于甲氨蝶呤的孕妇相关的主要出生缺陷并不总是与甲氨蝶呤相关的不良发育结果一致。

泌乳

风险概述

有限的已发表的文献报道在母乳中存在少量的甲氨蝶呤。母乳与血浆浓度的最高比值为0.08:1。没有关于甲氨蝶呤对母乳喂养的婴儿或对产奶量的影响的信息。由于甲氨蝶呤可能对母乳喂养的婴儿产生严重的不良反应，包括骨髓抑制，建议妇女在XATMEP治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

开始XATMEP治疗前进行妊娠检查。

避孕

女性

孕妇服用XATMEP可能对胎儿造成伤害怀孕]。

建议有生殖潜力的女性在服用甲氨蝶呤最后剂量期间及之后6个月内采取有效避孕措施。

男性

甲氨蝶呤可引起染色体损伤精子细胞。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在服用最终剂量甲氨蝶呤期间及服用后至少3个月内采取有效避孕措施。

不孕不育

女性

根据已发表的用甲氨蝶呤治疗女性不孕症的报告，建议有生殖潜力的女性在治疗期间和停止治疗后，XATMEP会导致生育能力受损和月经功能障碍。目前尚不清楚是否所有受影响的女性都能逆转不孕。

男性

根据已发表的甲氨蝶呤治疗后男性不育的报告，建议有生殖潜力的男性在治疗期间和停止治疗后，XATMEP可能导致少精子症或不育。目前尚不清楚是否所有受影响的男性都能逆转不育。

儿童使用

XATMEP治疗小儿急性淋巴母细胞白血病的安全性和有效性已得到证实白血病(ALL)作为多阶段组合的一部分化疗维持方案和管理活动性多关节幼年特发性关节炎(pJIA)的儿童患者[见]临床研究]。

肾功能损害

甲氨蝶呤消除在肾功能受损的患者中减少。长期监测肾功能损害患者。考虑减少剂量，或者在某些情况下，停止XATMEP的使用[见]警告和注意事项]。

肝损伤

肝损害对甲氨蝶呤药代动力学的影响尚未研究。肝功能受损的患者可能更容易发生肝毒性警告和注意事项]。考虑对基线肝功能损害患者进行剂量调整或替代治疗。

过量

表现

甲氨蝶呤曾发生致命的过量用药。过量的表现包括药理学剂量下报告的不良反应，特别是血液学和胃肠道反应(如白细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制、粘膜炎(如口腔炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡或胃肠道出血)。在某些情况下，未报告任何症状。

管理

甲酰四氢叶酸左旋卵黄酮被认为可以减少毒性并抵消无意中过量使用甲氨蝶呤的影响。过量服用后，应尽快给予亚叶酸钙或左左叶酸(参考亚叶酸钙或左左叶酸处方信息)。密切监测血清甲氨蝶呤浓度，以指导亚叶酸钙或左叶酸钙治疗。密切监测血清肌酐浓度，因为高血清甲氨蝶呤浓度可引起肾损害，导致急性肾功能衰竭。葡萄糖苷酶适用于因肾功能受损导致甲氨蝶呤清除延迟的患者中毒性甲氨蝶呤浓度的治疗(参考葡萄糖苷酶处方信息)。如果使用葡萄糖苷酶，在给药前或给药后2小时内不要使用亚叶酸素，因为亚叶酸素是葡萄糖苷酶的底物。

在大量过量的情况下，水合作用和尿碱化可能是必要的，以防止氨甲蝶呤和/或其代谢物在尿液中的沉淀肾小管。既不血液透析也不腹膜透析已被证明可以促进甲氨蝶呤的消除。然而，有报道称，使用高通量透析器进行急性间歇血液透析时，甲氨蝶呤的有效清除。

禁忌症

XATMEP有以下禁忌:

• 非恶性疾病患者的妊娠。妊娠期服用XATMEP可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[见]警告和注意事项，特定人群使用]。
• 对甲氨蝶呤严重过敏的患者[见警告和注意事项，不良反应]。

临床药理学

作用机制

甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶。二氢叶酸必须由该酶还原为四氢叶酸，然后才能作为一碳基载体用于合成嘌呤核苷酸和胸腺苷酸。因此，甲氨蝶呤干扰DNA的合成、修复和细胞复制。恶性细胞、骨髓、胎儿细胞、口腔和肠道等活跃增殖组织粘膜和尿液细胞膀胱通常对甲氨蝶呤的效果更敏感。

pJIA的作用机制尚不清楚;它可能影响免疫功能。

药效学

两份报告描述了在体外甲氨蝶呤抑制DNA前体受刺激的单核细胞的摄取，另一种描述了动物多关节炎用甲氨蝶呤部分矫正脾细胞低反应性和抑制IL - 2的产生。然而，其他实验室一直无法证明类似的效果。

药物动力学

吸收

在ALL患儿中，甲氨蝶呤的口服吸收似乎是剂量依赖性的;剂量大于40mg /m的吸收²明显低于低剂量。口服剂量为15mg /m后，口服吸收范围为23% ~ 95%，达到峰值浓度的时间(Tmax)为0.7 h ~ 4 h²。

在小儿pJIA患者中，口服6.4 mg/m甲氨蝶呤后1小时的平均血清浓度为0.59微摩尔(范围0.03至1.40)，2小时为0.44微摩尔(范围0.01至1.00)，3小时为0.29微摩尔(范围0.06至0.58)²降至11.2 mg/m²/周。

食物的影响

XATMEP与食物一起给药对曲线下面积(AUC)没有影响，但最大浓度(Cmax)降低50%，吸收延迟。

分布

静脉给药后，初始分布体积约为0.18 L/kg(占体重的18%)，稳态分布体积约为0.4 ~ 0.8 L/kg(占体重的40% ~ 80%)。

甲氨蝶呤通过单一载体介导的主动转运过程与还原性叶酸竞争跨细胞膜的主动转运。当血清浓度大于100微摩尔时，被动扩散成为实现有效细胞内浓度的主要途径。

血清中的甲氨蝶呤约有50%与蛋白质结合。

甲氨蝶呤不能渗透血液脑脊髓液口服时具有治疗剂量的屏障。

消除

在成人中，低剂量甲氨蝶呤(低于30mg /m)后的半衰期²)范围为3至10小时。

接受甲氨蝶呤治疗ALL的儿科患者(6.3 mg/m)²至30mg /m²)，据报道其终末半衰期为0.7至5.8小时。

在接受甲氨蝶呤治疗JIA的儿科患者中(3.75 mg/m)²到26.2毫克/立方米²)，其终末半衰期据报为0.9至2.3小时。

新陈代谢

甲氨蝶呤经过肝脏和细胞内新陈代谢转化为多谷氨酸形式，可通过水解酶转化回甲氨蝶呤。这些多谷氨酸作为二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶的抑制剂。少量的甲氨蝶呤多谷氨酸可在组织中存留较长时间。这些活性代谢物的保留和延长的药物作用在不同的细胞、组织和肿瘤中是不同的。7-羟基甲氨蝶呤的少量代谢在通常规定的剂量下可能发生。7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低3- 5倍。甲氨蝶呤部分经肠道代谢植物区系口服后。

排泄

肾脏排泄是消除的主要途径，并依赖于剂量和给药途径。静脉给药时，80%至90%的给药剂量在24小时内随尿液排出。是有限的胆排泄量为给药剂量的10%或更少。已经提出了甲氨蝶呤的肠肝再循环。

肾排泄发生于肾小球滤过和活跃的小管分泌。由于肾小管重吸收饱和的非线性消除已在剂量在7.5 mg和30 mg之间的患者中观察到。肾功能受损，以及同时使用同样经肾小管分泌的弱有机酸等药物，可显著增加甲氨蝶呤的血清水平。

高剂量甲氨蝶呤清除率降低。延迟药物清除已被确定为负责甲氨蝶呤毒性的主要因素之一。当患者因肾功能受损而延迟药物消除时，第三空间积液或其他原因，甲氨蝶呤血清浓度可长时间保持高水平。

临床研究

多关节幼年特发性关节炎

临床试验的多关节青少年特发性关节炎患者进行了使用其他配方的甲氨蝶呤。

在一项为期6个月的双盲、安慰剂对照试验中，127例儿童特发性关节炎(JIA)患者(平均年龄10.1岁;年龄范围2.5 - 18岁，平均病程5.1年)，服用背景非甾体抗炎药(NSAIDs)和/或甲氨蝶呤强的松，每周一次，口服剂量为10mg /m²与安慰剂相比，通过医生的整体评估或患者综合评估(关节严重程度评分降低25%，父母和医生对疾病活动的整体评估改善)，提供了显着的临床改善。在这项试验中，超过三分之二的患者有多关节期JIA，在这个亚组中，用10mg /m治疗的患者疗效最大²甲氨蝶呤。其余绝大多数患者为全身性JIA。

所有患者对非甾体抗炎药均无反应;大约三分之一的患者使用低剂量皮质类固醇。每周服用甲氨蝶呤，剂量为5mg /m²在这个试验中并没有比安慰剂更有效。

患者信息

正确给药和给药的重要性

告知患者推荐剂量应按指示每周服用一次，每日错误使用推荐剂量已导致致命毒性[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

建议患者和护理人员使用精确的毫升测量装置测量XATMEP。家用茶匙并不是一种精确的测量工具。建议患者和护理人员向他们的药剂师咨询合适的测量设备和正确剂量的测量说明。

骨髓抑制和严重感染

建议患者在出现新发发热、感染症状、易出现瘀伤或持续出血时联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

肾毒性

告知患者甲氨蝶呤可引起肾毒性警告和注意事项]。

胃肠道毒性

如果患者出现腹泻、呕吐或口炎，建议他们联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

肝毒性

建议患者在甲氨蝶呤治疗期间注意肝毒性风险和避免饮酒[见]警告和注意事项]。

肺毒性

建议患者联系他们的医疗保健提供者的症状咳嗽，发烧，和呼吸困难(见警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者因XATMEP治疗而发生严重过敏反应的风险。这些可能是致命的，可能包括严重的皮肤反应，如中毒性表皮坏死松解、史蒂文斯-约翰逊综合征、剥脱性皮炎和多形性红斑。建议患者联系他们的医疗保健提供者的迹象，新的或恶化皮疹[见]警告和注意事项]。

继发性恶性肿瘤

建议患者在XATMEP治疗期间或之后存在继发性恶性肿瘤的风险警告和注意事项]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]黑框警告，禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。

建议有生殖潜力的女性在XATMEP治疗期间和最终剂量后6个月内采取有效避孕措施特定人群使用]。

建议有生殖潜力的男性在XATMEP治疗期间和最终剂量后3个月内采取有效避孕措施特定人群使用]。

无效免疫和与活疫苗相关的风险

建议患者在XATMEP治疗期间避免接种疫苗，因为疫苗可能无效，而活病毒疫苗可能引起感染[见]警告和注意事项]。

不孕不育

建议有生殖潜力的患者，XATMEP可能会导致生育能力受损，少精子症和月经功能障碍[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

泌乳

建议女性在XATMEP治疗期间不要母乳喂养[见特定人群使用]。

妥善贮存及处置

建议患者将XATMEP冷藏(2°C至8°C/36°F至46°F)或在室温(20°C至25°C/68°F至77°F)下保存，并允许在15°C至30°C/59°F至86°F下存放。如果在室温下保存，60天后丢弃。告知患者和护理人员正确储存和处置配药瓶和给药装置的必要性[见]REFERNCES]。

参考文献

1.“危险药物”OSHA。http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html