Xarelto

警告

描述

利伐沙班是Xa (FXa)因子抑制剂，是XARELTO片剂的活性成分，化学名称为5-氯- n- ({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-morpholinyl)苯基]-1,3-恶唑烷-5基}甲基)-2-噻吩ecarboxamide。利伐沙班的分子式为C₁₉H₁₈ClN_3.O₅S，分子量为435.89。结构公式为:

利伐沙班是一种纯(S)-对映体。它是一种无味，不吸湿，白色至黄色粉末。利伐沙班仅微溶于有机溶剂(如丙酮、聚乙二醇400)，几乎不溶于水和含水介质。

每片XARELTO含有2.5毫克、10毫克、15毫克或20毫克的利伐沙班。XARELTO的非活性成分是:交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。此外，用于XARELTO 2.5 mg的专有薄膜涂层混合物是Opadry®浅黄色，含有氧化铁黄，羟丙醛，聚乙二醇3350和二氧化钛，XARELTO 10毫克片剂是Opadry®粉红色，XARELTO 15毫克片剂是Opadry®红色，都含有氧化铁红，羟丙醛，聚乙二醇3350和二氧化钛，XARELTO 20毫克片剂是Opadry®II暗红色，含有氧化铁红，聚乙二醇3350。聚乙烯醇(部分水解)、滑石粉和二氧化钛。

迹象

降低非瓣膜性心房颤动的卒中和全身性栓塞风险

XARELTO用于降低成人非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。

当华法林治疗得到良好控制时，关于XARELTO和华法林在降低中风和全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限[见]临床研究]。

深静脉血栓的治疗

XARELTO适用于治疗深静脉血栓(DVT)。

肺栓塞的治疗

XARELTO适用于治疗肺栓塞(PE)。

降低深静脉血栓和/或肺栓塞复发的风险

XARELTO适用于在完成至少6个月的初始治疗后仍有复发性DVT和/或PE风险的成人患者，用于降低DVT和/或PE复发风险。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

XARELTO适用于预防深静脉血栓形成，这可能导致接受膝关节或髋关节置换术的成年患者发生PE。

有血栓栓塞并发症危险的急性内科病人静脉血栓栓塞的预防

XARELTO适用于因急性医学疾病而入院的成年患者，由于中度或重度活动受限和其他VTE危险因素而有血栓栓塞并发症风险，且无高风险出血的患者，在住院和出院期间预防静脉血栓栓塞(VTE)和与VTE相关的死亡警告和注意事项和临床研究]。

降低冠心病(CAD)患者主要心血管事件的风险

XARELTO联合阿司匹林可降低成年冠心病患者发生主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死和中风)的风险。

降低外周动脉疾病(PAD)患者主要血栓性血管事件的风险，包括因症状性PAD而进行下肢血运重建术的患者

XARELTO联合阿司匹林可降低成年PAD患者发生主要血栓性血管事件(心肌梗死、缺血性卒中、急性肢体缺血和血管主要截肢)的风险，包括最近因症状性PAD接受了下肢血运重建术的患者。

静脉血栓栓塞的治疗和降低儿科患者静脉血栓栓塞复发的风险

XARELTO适用于静脉血栓栓塞(VTE)的治疗，并可降低出生至18岁以下儿童患者在接受至少5天的初始静脉外抗凝治疗后静脉血栓栓塞复发的风险。

小儿先天性心脏病患者Fontan手术后的血栓预防

XARELTO适用于2岁及以上接受Fontan手术的先天性心脏病患儿的血栓预防。

剂量和给药方法

成人推荐剂量

表1:成人推荐剂量

指示	肾因素*	剂量	食品/时间__
降低非瓣膜性心房颤动的卒中风险	CrCl > 50ml /min	20毫克，每日一次	与晚餐一起服用
	CrCl≤50ml /min‡	15毫克每日一次	与晚餐一起服用
DVT和/或PE的治疗	CrCl≥15ml /min‡	15毫克，每日两次	每天同一时间随食物服用
		∇21天后，过渡到∇ 20毫克每天一次
	CrCl < 15ml /min	避免使用
降低持续存在DVT和/或PE风险的患者DVT和/或PE复发风险	CrCl≥15ml /min‡	标准抗凝治疗至少6个月后，每日10mg	吃或不吃
	CrCl < 15ml /min	避免使用
预防深静脉血栓的措施如下:
髋关节置换手术§	CrCl≥15ml /min‡	10毫克，每日一次，连续35天，手术后6- 10小时止血	吃或不吃
	CrCl < 15ml /min	避免使用
膝关节置换术§	CrCl≥15ml /min‡	术后止血后6- 10小时，每日10毫克，连用12天	吃或不吃
	CrCl < 15ml /min	避免使用
急诊病人静脉血栓栓塞的预防	CrCl≥15ml /min‡	每日一次10毫克，在医院和出院后服用，建议总疗程为31至39天	吃或不吃
血栓栓塞性并发症的出血风险不高	CrCl < 15ml /min	避免使用
降低冠心病患者主要心血管事件(CV死亡、心肌梗死和中风)的风险	不需要根据CrCl调整剂量	2.5毫克每天两次,加上阿司匹林(75-100毫克)，每天一次	吃或不吃
降低PAD患者主要血栓性血管事件的风险，包括因症状性PAD而进行下肢血运重建术的患者	不需要根据CrCl调整剂量	2.5毫克每天两次,加上阿司匹林(75-100毫克)，每天一次。	吃或不吃
		在下肢血运重建术成功后开始治疗时，应在止血后立即开始。
*按实际重量计算CrCl。(见警告和注意事项和特定人群使用] __看到临床药理学 ‡CrCl <30 mL/min的患者未被研究，但XARELTO的使用预计会导致利伐沙班的血清浓度与中度肾功能损害患者(CrCl 30至<50 mL/min)相似[见]特定人群使用] §看到手术和其他干预的停药

儿科患者的推荐剂量

静脉血栓栓塞的治疗和降低儿科患者静脉血栓栓塞复发的风险

表2:18岁以下儿科患者治疗和降低静脉血栓栓塞复发风险的推荐剂量*^__

剂型	体重	1mg XARELTO = 1ml悬浮液
		剂量			总日剂量‡
		一天一次§	一天2次§	一天三次§
口服悬浮液	2.6公斤到2.9公斤			0.8毫克	2.4毫克
	3公斤到3.9公斤			0.9毫克	2.7毫克
	4公斤到4.9公斤			1.4毫克	4.2毫克
	5公斤到6.9公斤			1.6毫克	4.8毫克
	7公斤到7.9公斤			1.8毫克	5.4毫克
	8公斤到8.9公斤			2.4毫克	7.2毫克
	9公斤到9.9公斤			2.8毫克	8.4毫克
	10公斤到11.9公斤			3毫克	9毫克
	12公斤到29.9公斤		5毫克		10毫克
口服停药或 平板电脑	30公斤到49.9公斤	15毫克			15毫克
	≥50公斤	20毫克			20毫克
*在至少5天的初始静脉外抗凝治疗后开始XARELTO治疗。 __<6个月大的患者应符合以下标准:出生时妊娠至少37周，口服喂养至少10天，给药时体重≥2.6 kg。 ‡所有剂量应与饲料或食物一起服用，因为暴露量相当于成人每日20毫克的剂量。 §一天一次:间隔约24小时;一天2次:间隔约12小时;每天3次，间隔约8小时

XARELTO的剂量没有研究，因此不能可靠地确定以下患者群体的剂量。因此，不建议6个月以下有以下症状的儿童使用:

• 出生时怀孕少于37周的
• 少于10天的口服喂养
• 体重不超过2.6公斤。

为了增加吸收，所有剂量都应与喂食或食物一起服用。

监测孩子的体重，定期检查剂量，特别是12公斤以下的孩子。这是为了确保维持治疗剂量。

所有儿科患者(2岁以下伴导管相关血栓者除外)

对于血栓患儿，XARELTO治疗应持续至少3个月。当临床需要时，治疗可延长至12个月。持续治疗超过3个月的益处应在个体基础上进行评估，同时考虑到血栓复发的风险与潜在的出血风险。

2岁以下儿童导管相关血栓形成

对于2岁以下的导管相关血栓患儿，XARELTO治疗应持续至少1个月。当临床需要时，治疗可延长至3个月。持续治疗超过1个月的益处应在个体基础上进行评估，同时考虑到血栓复发的风险与潜在出血的风险。

小儿先天性心脏病患者Fontan手术后的血栓预防

表3:先天性心脏病患儿血栓预防的推荐剂量

剂型	体重	1mg XARELTO = 1ml悬浮液
		剂量		每日总剂量*
		一天一次__	一天2次__
口服悬浮液	7公斤到7.9公斤		1.1毫克	2.2毫克
	8公斤到9.9公斤		1.6毫克	3.2毫克
	10公斤到11.9公斤		1.7毫克	3.4毫克
	12公斤到19.9公斤		2毫克	4毫克
	20公斤到29.9公斤		2.5毫克	5毫克
	30公斤到49.9公斤	7.5毫克		7.5毫克
口服停药或 平板电脑	≥50公斤	10毫克		10毫克
*所有剂量均可与食物一起或不与食物一起服用，因为暴露量与成人每日10毫克的剂量相当。 __一天一次:间隔约24小时;一天2次，间隔约12小时。

儿科患者用药

食物的影响

对于儿童静脉血栓栓塞的治疗，该剂量应与食物一起服用，以增加吸收。对于丰坦治疗后的血栓预防，该剂量可伴或不伴食物服用。

呕吐或吐出来

如果患者在服药后30分钟内呕吐或吐出剂量，则应重新给药。但是，如果患者在服药后呕吐超过30分钟，则不应重新给药，并应按计划服用下一剂。如果患者反复呕吐或吐出剂量，护理人员应立即联系儿童的医生。

平板电脑

XARELTO片剂不得分裂以提供片剂剂量的一小部分。对于不能吞咽10、15或20毫克整片的儿童，应使用XARELTO口服混悬液。XARELTO 2.5 mg片剂不推荐用于儿科患者特定人群使用]。

用于儿科肾损害患者

1岁及以上患者

• 轻度肾功能损害(eGFR: 50 ~≤80 mL/min/1.73 m)²):不需要调整剂量。
• 中度或重度肾损害(eGFR: <50 mL/min/1.73 m²):避免使用，因为临床资料有限。

估算肾小球滤过率(eGFR)可以使用更新的Schwartz公式来完成，eGFR (Schwartz) = (0.413 x身高厘米)/血清肌酐(mg/dL)，如果血清肌酐(SCr)是通过酶促肌酐方法测量的，该方法已校准为可追溯到同位素稀释质谱法(IDMS)。

如果用常规方法测量SCr，而这些方法没有经过重新校准以可追溯到IDMS(例如，传统的jaff反应)，则eGFR应从原始Schwartz公式中获得:eGFR (mL/min/1.73 m)²) = k *高度(cm)/SCr (mg/dL)，其中k为比例常数:

• 1 - 13岁儿童K = 0.55
• > 13岁和< 18岁女孩的K = 0.55
• > 13岁和< 18岁男孩的K = 0.70

1岁以下患者

用血清肌酐测定肾功能。由于没有临床数据，1岁以下且血清肌酐结果高于97.5%的儿童患者应避免使用XARELTO。

表4:1岁以下儿童血清肌酐参考值

年龄	97.5百分位肌酐 (mg / dL)	97.5百分位肌酐 (μ摩尔/升)
星期2	0.52	46
星期3	0.46	41
星期4	0.42	37
月2	0.37	33
月3	0.34	30.
月4 - 6	0.34	30.
月7 - 9日	0.34	30.
10 - 12月	0.36	32

切换到和从XARELTO

从华法林切换到XARELTO

当患者从华法林切换到XARELTO时，应在成人国际标准化比率(INR)低于3.0和儿科患者低于2.5时立即停用华法林并开始使用XARELTO，以避免抗凝治疗不足的时期。

从XARELTO切换到华法林

没有临床试验数据可用于指导患者从XARELTO转向华法林。XARELTO影响INR，因此在与华法林共同给药期间测量的INR可能对确定华法林的适当剂量无效。一种方法是在下一次服用XARELTO时停用XARELTO，同时开始使用静脉抗凝剂和华法林。

为了确保在从XARELTO到华法林的过渡期间有足够的抗凝作用，在首次给药华法林后，XARELTO至少持续2天。联合给药2天后，应在XARELTO下一次计划剂量之前获得INR。建议XARELTO和华法林联合用药，直至INR≥2.0。

• 成人:
• 儿科患者:

一旦XARELTO停药，INR测试可以在最后一次给药后24小时可靠地进行。

从XARELTO切换到华法林以外的抗凝血药物

对于目前正在服用XARELTO的成人和儿童患者，正在过渡到一种快速起效的抗凝剂，在服用下一剂XARELTO的时候，停用XARELTO，并给予第一剂其他抗凝剂(口服或肠外注射)药物的相互作用]。

从华法林以外的抗凝药物切换到XARELTO

对于目前正在接受华法林以外抗凝剂治疗的成人和儿童患者，在下一次预定给药(例如，低分子肝素或非华法林口服抗凝剂)前0 - 2小时开始XARELTO治疗，并省略其他抗凝剂的给药。连续输注未分级肝素时，应停止输注，同时开始使用XARELTO。

手术和其他干预的停药

如果必须停止抗凝以减少手术或其他手术出血的风险，XARELTO应在手术前至少24小时停止，以减少出血的风险警告和注意事项]。在决定是否将手术推迟到最后一次XARELTO给药后24小时时，应权衡出血风险的增加与干预的紧迫性。XARELTO应在手术或其他手术后充分止血后立即重新开始，注意到治疗效果开始的时间很短[见]警告和注意事项]。如果在手术期间或手术后不能口服药物，可以考虑给予静脉注射抗凝剂。

错过剂量

成年人

• 对于接受2.5 mg每日两次的患者:如果漏服一剂，患者应在下一个计划时间按照建议服用2.5 mg XARELTO单剂。
• 对于每日两次服用15mg的患者:患者应立即服用XARELTO，以确保每天摄入30mg XARELTO。可同时服用两片15毫克的药片。
• 对于每日一次服用20mg, 15mg或10mg的患者:患者应立即服用遗漏的XARELTO剂量。不应在同一天内加倍剂量以弥补错过的剂量。

儿科患者

• 如果每天服用一次XARELTO，患者一旦发现漏服剂量应尽快补服，但只能在同一天补服。如果这是不可能的，病人应该跳过这一剂量，并继续按规定的下一剂量。病人不应该服用两剂来弥补漏服的剂量。
• 如果一天服用两次XARELTO，一旦发现患者应该尽快服用遗漏的早晨剂量。遗漏的早晨剂量可与晚上剂量一起服用。错过的晚上剂量只能在同一天晚上服用。
• 如果XARELTO每天服用三次，如果错过了一个剂量，患者应该跳过错过的剂量，并在正常时间回到常规给药计划，而不补偿错过的剂量。

第二天，患者应继续进行常规治疗。

管理选项

对于不能吞服整片的成年患者，XARELTO片(所有强度)可在使用前立即粉碎并与苹果酱混合，然后口服。服用压碎的XARELTO 15毫克或20毫克片剂后，应立即进食。2.5毫克或10毫克片剂不需要与食物一起服用[见]临床药理学]。

XARELTO片经鼻胃管或胃饲管给药

在确认胃管放置后，XARELTO片(所有强度)可粉碎并悬浮于50ml水中，通过胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收取决于药物释放的部位，因此避免XARELTO给药到胃的远端，这可能导致吸收减少，从而减少药物暴露。服用压碎的XARELTO 15毫克或20毫克片剂后，应立即进行肠内喂养。服用2.5毫克或10毫克片剂后不需要肠内喂养[见]临床药理学]。

压碎的XARELTO片剂(所有强度)在水和苹果酱中稳定达4小时。一个在体外相容性研究表明，碾碎XARELTO片剂的水悬浮液对PVC或硅胶鼻胃管没有吸附作用。

XARELTO混悬液经胃管或胃管给药

XARELTO口服混悬液可通过胃管或胃管给药。给药后，用水冲洗饲管。

为了治疗或降低儿科患者静脉血栓栓塞复发的风险，在给药后应立即进行肠内喂养以增加吸收。对于接受Fontan治疗的先天性心脏病患儿的血栓预防，该剂量不需要随后进行肠内喂养。

一个在体外相容性研究表明，XARELTO悬浮液可与PVC、聚氨酯或硅胶NG管配合使用。

XARELTO口服混悬剂的制备说明

产品已经有香味了(甜的和奶油味的)，所以不要添加任何香料。

配药前重组:

• 轻敲瓶子，直到所有颗粒自由流动。
• 加入150毫升纯净水进行重组。
• 摇晃60秒。检查所有颗粒是否湿润，悬浮液是否均匀。
• 将适配器推入瓶口，盖上瓶盖。
• 暂停必须在60天内使用。
• 在瓶子和纸盒上写上“过期丢弃”的日期。

分发产品说明:

• 在原瓶中分配。
• 用原始纸箱提供的注射器将瓶子直立分发。

在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下保存重组悬浮液;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间漂移。不要冻住。

建议药剂师咨询护理人员如何正确使用。提醒患者或护理人员阅读用药指南和使用说明。

如何提供

剂型及剂量

• 2.5毫克片剂:圆形，淡黄色，薄膜包衣，一面标有“2.5”，另一面标有“Xa”，上面有一个三角形
• 10mg片剂:圆形，浅红色，双凸，薄膜涂层，一面标有“10”，另一面标有“Xa”，上面有一个三角形
• 15mg片剂:圆形，红色，双凸，薄膜包衣，一面标有“15”，另一面标有“Xa”，上面有一个三角形
• 20mg片剂:三角形，深红色，薄膜包衣，一面标有“20”，另一面标有“Xa”，上面有一个三角形
• 口服混悬剂:白色至灰白色颗粒;一旦重组，提供浓度为1mg /mL的风味白色至灰白色不透明液体。

储存和处理

XARELTO^®(rivaroxaban)平板电脑在以下列出的优势和包中可用:

• 2.5毫克的片剂是圆形的，呈浅黄色，薄膜包裹着一个三角形，在一面标有“2.5”，另一面标有“Xa”。片剂的包装如下:

国防委员会50458-577-60瓶装60片
国防委员会50458-577-18瓶装180片
国防委员会50458-577-10 -吸塑包装，内含100片(10张吸塑卡，每张含10片)

• 10mg片剂为圆形、浅红色、双凸薄膜包衣片剂，片体上标有一个三角形，一边是“10”，另一边是“Xa”。片剂的包装如下:

国防委员会50458-580-30瓶装30片
国防委员会50458-580-90瓶含有90片
国防委员会50458-580-10 -吸塑包装，内含100片(10张吸塑卡，每张含10片)

• 15mg片剂是圆形、红色、双凸的薄膜包衣片剂，片头上方有一个三角形，一面标有“15”，另一面标有“Xa”。片剂的包装如下:

国防委员会50458-578-30瓶装30片
国防委员会50458-578-90瓶装90片
国防委员会50458-578-10 -吸塑包装，内含100片(10张吸塑卡，每张含10片)

• 20mg片剂为三角形，深红色薄膜包衣片剂，在一面标有“20”，另一面标有“Xa”的三角形上方。片剂的包装如下:

国防委员会50458-579-30瓶装30片
国防委员会50458-579-90瓶含有90片
国防委员会50458-579-89 -散装瓶含有1000片
国防委员会50458-579-10 -吸塑包装，内含100片(10张吸塑卡，每张含10片)

• 治疗深静脉血栓和肺栓塞的入门包:

国防委员会30天的吸塑包装包含51片:42片15毫克和9片20毫克

XARELTO^®(利伐沙班)口服混悬剂的剂量和包装如下:

国防委员会50458-575-01提供白色至灰白色颗粒，装在琥珀色玻璃瓶中，内含155毫克利伐沙班，包装有两个口服给药注射器。用150ml纯净水复溶后，1ml混悬液中含有1mg利伐沙班。

在瓶子上写有“丢弃后”日期后丢弃重组悬浮液。

片剂、颗粒剂、重组混悬液的储存:

在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下保存;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。

不要冷冻颗粒或重组悬浮液。

请置于儿童接触不到的地方。

制造商:杨森制药公司Titusville, NJ 08560。修订日期:2023年2月

副作用

以下具有临床意义的不良反应也在说明书的其他部分进行了讨论:

• 非瓣膜性房颤停药后卒中风险增加[见]黑框警告和警告和注意事项]
• 出血风险[见警告和注意事项]
• 脊髓/硬膜外血肿[见]黑框警告和警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在批准适应症的临床开发期间，34,947名成年患者暴露于XARELTO。

出血

XARELTO最常见的不良反应是出血并发症警告和注意事项]。

非瓣膜性心房颤动

在ROCKET AF试验中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件，XARELTO的发生率为4.3%，华法林为3.1%。在两个治疗组中，非出血性不良事件的停药发生率相似。

表5显示了ROCKET AF试验中出现各种类型出血事件的患者数量。

表5:ROCKET AF患者出血事件-治疗后2天

参数	XARELTO N = 7111 n(% /年)	华法令阻凝剂 N = 7125 n(% /年)	XARELTO vs.华法林 人力资源 (95%置信区间)
主要出血__	395 (3.6)	386 (3.5)	1.04 (0.90, 1.20)
颅内出血(ICH)‡	55 (0.5)	84 (0.7)	0.67 (0.47, 0.93)
出血性中风§	36 (0.3)	58 (0.5)	0.63 (0.42, 0.96)
其他的我	19日(0.2)	26日(0.2)	0.74 (0.41, 1.34)
胃肠(GI)¶	221 (2.0)	140 (1.2)	1.61 (1.30, 1.99)
致命的出血#	27日(0.2)	55 (0.5)	0.50 (0.31, 0.79)
我	24 (0.2)	42 (0.4)	0.58 (0.35, 0.96)
Non-intracranial	3 (0.0)	13 (0.1)	0.23 (0.07, 0.82)
缩写:HR =危险比，CI =置信区间，CRNM =临床相关非专业。 *每个子类别中的主要出血事件计数为每位患者一次，但患者可能对多个子类别的事件有贡献。这些事件发生在治疗期间或停止治疗后2天内。 __定义为临床明显出血，伴有血红蛋白降低≥2 g/dL，输血≥2单位的致密红细胞或全血，关键部位出血，或伴有致命结局。 ‡颅内出血事件包括脑实质内、脑室内、硬膜下、蛛网膜下和/或硬膜外血肿。 §本表中的出血性中风特指非外伤性脑实质内和/或脑室内血肿患者在治疗后2天。 ¶胃肠道出血事件包括上消化道出血、下消化道出血和直肠出血。 #致命出血被判定为死亡，主要死因是出血。

图1显示了主要亚组中大出血事件的风险。

图1:ROCKET AF治疗+ 2天的基线特征的主要出血事件风险

注:上图显示了不同亚组的效果，所有这些亚组都是基线特征，并且都是预先指定的(亚组中没有预先指定糖尿病状态，但这是CHADS2评分的一个标准)。所示的95%置信限没有考虑到进行了多少次比较，也没有反映出在对所有其他因素进行调整后某个特定因素的影响。不应过度解释群体间明显的同质性或异质性。

深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)的治疗

爱因斯坦DVT和爱因斯坦体育研究

在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE临床研究的汇总分析中，导致永久停药的最常见不良反应是出血事件，XARELTO与依诺肝素/维生素K拮抗剂(VKA)的发生率分别为1.7%和1.5%。xarelto治疗组的平均治疗时间为208天，依诺肝素/ vka治疗组的平均治疗时间为204天。

表6显示了EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究合并分析中发生大出血事件的患者数量。

表6:EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究合并分析中的出血事件*

参数	XARELTO__ N = 4130 n (%)	伊诺肝素/ VKA__ N = 4116 n (%)
大出血事件	40 (1.0)	72 (1.7)
致命的出血	3 (< 0.1)	8 (0.2)
颅内	2 (< 0.1)	4 (< 0.1)
非致命的关键器官出血	10 (0.2)	29 (0.7)
颅内‡	3 (< 0.1)	10 (0.2)
腹膜后‡	1 (< 0.1)	8 (0.2)
眼内‡	3 (< 0.1)	2 (< 0.1)
关节内的‡	0	4 (< 0.1)
非致命性非危重性器官出血§	27日(0.7)	37 (0.9)
Hb降低≥2 g/dL	28日(0.7)	42 (1.0)
输血≥2单位全血或红血球 血细胞	18 (0.4)	25 (0.6)
临床相关非大出血	357 (8.6)	357 (8.7)
任何出血	1169 (28.3)	1153 (28.0)
*出血事件发生在随机分组后和最后一次给药后2天。尽管患者可能有2个或更多的事件，但患者在一个类别中只计算一次。 __EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究的治疗方案:XARELTO 15mg，每日两次，持续3周，随后20mg，每日一次;依诺肝素/VKA[依诺肝素:1mg /kg，每日两次，VKA:单独滴定剂量，以达到2.5的目标INR(范围:2.0-3.0)] ‡在任何合并治疗组中至少有2名受试者出现治疗引起的大出血事件 §大出血，非致死性或发生在关键器官，但导致血红蛋白下降≥2 g/dL和/或输血≥2单位全血或红细胞

降低DVT和/或PE复发的风险

爱因斯坦选择研究

在EINSTEIN CHOICE临床研究中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件，XARELTO 10mg的发生率为1%，XARELTO 20mg的发生率为2%，乙酰水杨酸(阿司匹林)100mg的发生率为1%。XARELTO 10毫克组患者的平均治疗时间为293天，阿司匹林100毫克组患者的平均治疗时间为286天。

表7显示了EINSTEIN CHOICE研究中出现出血事件的患者数量。

表7:EINSTEIN CHOICE中的出血事件*

参数	XARELTO__ 10毫克 N = 1127 n (%)	乙酰水杨酸 (阿司匹林)__100毫克 N = 1131 n (%)
大出血事件	5 (0.4)	3 (0.3)
致命的出血	0	1 (< 0.1)
非致命的关键器官出血	2 (0.2)	1 (< 0.1)
非致命性非危重性器官出血‡	3 (0.3)	1 (< 0.1)
临床相关非大出血(CRNM)§	22日(2.0)	20 (1.8)
任何出血	151 (13.4)	138 (12.2)
*出血事件发生在第一次给药后和最后一次给药后2天。尽管患者可能有2个或更多的事件，但患者在一个类别中只计算一次。 __治疗方案:XARELTO 10毫克每日一次或阿司匹林100毫克每日一次。 ‡大出血，非致死性或发生在关键器官，但导致血红蛋白下降≥2 g/dL和/或输血≥2单位全血或红细胞。 §临床上明显的出血，不符合大出血的标准，但与医疗干预、计划外的医生接触、暂时停止治疗、患者不适或日常生活活动受损有关。

在EINSTEIN CHOICE研究中，与XARELTO 10 mg或阿司匹林100 mg组相比，XARELTO 20 mg组出血发生率增加，包括大出血和CRNM出血。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

在RECORD临床试验中，导致XARELTO永久停药的不良反应总发生率为3.7%。

RECORD临床试验中观察到的患者大出血事件和任何出血事件的发生率见表8。

表8:髋关节或膝关节置换术患者出血事件*(记录1-3)

	XARELTO 10毫克	伊诺肝素__
治疗总人数	N = 4487 n (%)	N = 4524 n (%)
大出血事件	14 (0.3)	9 (0.2)
致命的出血	1 (< 0.1)	0
出血进入要害器官	2 (< 0.1)	3 (0.1)
需要再次手术的出血	7 (0.2)	5 (0.1)
手术外部位出血，需要输2单位以上全血或填充细胞	4 (0.1)	1 (< 0.1)
任何出血事件‡	261 (5.8)	251 (5.6)
髋关节外科研究	N = 3281 n (%)	N = 3298 n (%)
大出血事件	7 (0.2)	3 (0.1)
致命的出血	1 (< 0.1)	0
出血进入要害器官	1 (< 0.1)	1 (< 0.1)
需要再次手术的出血	2 (0.1)	1 (< 0.1)
手术外部位出血，需要输2单位以上全血或填充细胞	3 (0.1)	1 (< 0.1)
任何出血事件‡	201 (6.1)	191 (5.8)
膝关节手术研究	N = 1206 n (%)	N = 1226 n (%)
大出血事件	7 (0.6)	6 (0.5)
致命的出血	0	0
出血进入要害器官	1 (0.1)	2 (0.2)
需要再次手术的出血	5 (0.4)	4 (0.3)
手术外部位出血 需要输2个单位的血 全血或致密细胞	1 (0.1)	0
任何出血事件‡	60 (5.0)	60 (4.9)
*在第一次双盲研究用药后的任何时间发生出血事件(可能发生在给药之前)，直到最后一次双盲研究用药后两天。患者可能出现不止一种症状。 __包括RECORD 2的安慰剂对照期，依诺肝素剂量为40mg，每日一次(RECORD 1-3) ‡包括大出血事件

接受XARELTO治疗后，大部分出血并发症(≥60%)发生在术后第一周。

有血栓栓塞并发症危险的急性内科病人静脉血栓栓塞的预防

在MAGELLAN研究中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件。观察肺出血及肺出血合并支气管扩张的病例。与依诺肝素/安慰剂相比，患有支气管扩张/肺空化、活动性癌症(即正在接受急性住院癌症治疗)、双重抗血小板治疗或活动性胃十二指肠溃疡或任何出血的患者在过去三个月内使用XARELTO均有出血过量，并被排除在表9中提供的所有MAGELLAN数据之外。XARELTO组出血导致停药的发生率为2.5%，而依诺肝素/安慰剂组为1.4%。

表9显示了在MAGELLAN研究中发生各种类型出血事件的患者数量。

表9:MAGELLAN*研究中的出血事件-安全性分析集-治疗+ 2天

麦哲伦的研究¶	XARELTO 10毫克 N = 3218 n (%)	依诺肝素40mg /安慰剂 N = 3229 n (%)
主要出血‡__	22日(0.7)	15 (0.5)
临界部位出血	7 (0.2)	4 (0.1)
致命的出血§	3 (< 0.1)	1 (< 0.1)
临床相关非大出血事件(CRNM)	93 (2.9)	34 (1.1)
*排除出血高风险患者(即支气管扩张/肺空化、活动性癌症、双重抗血小板治疗或活动性胃十二指肠溃疡或前三个月出血)。 __每个子类别中的主要出血事件计数为每位患者一次，但患者可能对多个子类别的事件有贡献。这些事件发生在治疗期间或停止治疗后2天内。 ‡定义为临床明显出血，伴有血红蛋白下降≥2 g/dL，输血≥2单位红细胞或全血，关键部位出血，或伴有致命结局。 §致命出血被判定为死亡，主要死因是出血。 ¶患者接受XARELTO或安慰剂治疗，每天1次，持续35±4天，从医院开始，出院后继续，或接受依诺肝素或安慰剂治疗，每天1次，持续10±4天。

降低冠心病患者主要心血管事件的风险

在COMPASS试验中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件，在所有服用阿司匹林100 mg每日1次的患者中，XARELTO 2.5 mg每日2次的发生率为2.7%，而安慰剂背景治疗的发生率为1.2%。冠心病和PAD人群中重要出血事件的发生率相似。

表10显示了COMPASS试验中出现各种类型大出血事件的患者数量。

表10:COMPASS治疗后2天的主要出血事件*

参数	XARELTO__ N = 9134 n(% /年)	安慰剂__ N = 9107 n(% /年)	XARELTO vs。 安慰剂 Hr (95% ci)
改良性ISTH大出血‡	263 (1.6)	144 (0.9)	1.8 (1.5, 2.3)
致命出血事件	12 (< 0.1)	8 (< 0.1)	1.5 (0.6, 3.7)
颅内出血(ICH)	6 (< 0.1)	3 (< 0.1)	2.0 (0.5, 8.0)
Non-intracranial	6 (< 0.1)	5 (< 0.1)	1.2 (0.4, 4.0)
危重患者出现症状性出血
器官(非致命的)	58 (0.3)	43 (0.3)	1.4 (0.9, 2.0)
ICH(致命和非致命)	23日(0.1)	21日(0.1)	1.1 (0.6, 2.0)
出血性中风	18 (0.1)	13 (< 0.1)	1.4 (0.7, 2.8)
其他的我	6 (< 0.1)	9 (< 0.1)	0.7 (0.2, 1.9)
出血进入手术部位需要再次手术(非致命性，非关键器官)	7 (< 0.1)	6 (< 0.1)	1.2 (0.4, 3.5)
出血导致住院(非致命性、非危重器官、不需要再手术)	188 (1.1)	91 (0.5)	2.1 (1.6, 2.7)
大出血	117 (0.7)	49 (0.3)	2.4 (1.7, 3.4)
*每个子类别中的主要出血事件计数为每位患者一次，但患者可能对多个子类别的事件有贡献。在COMPASS患者的安全性分析中，这些事件发生在治疗期间或停止治疗后2天内。 __治疗方案:XARELTO 2.5 mg，每日2次或安慰剂。所有患者均接受阿司匹林100mg的背景治疗，每日一次。 ‡定义为i)致命出血，或ii)关键部位或器官的症状性出血，如关节内、肌内伴有隔室综合征、椎管内、颅内、眼内、呼吸道、心包、肝脏、胰腺、腹膜后、肾上腺或肾脏;或iii)出血进入手术部位需要再次手术，或iv)出血导致住院。 CI:置信区间;HR:风险比;ISTH:国际血栓和止血学会

降低外周动脉疾病(PAD)患者主要血栓性血管事件的风险，包括因症状性PAD而进行下肢血运重建术的患者

在VOYAGER中，XARELTO 2.5 mg每日2次与阿司匹林100 mg每日1次的安慰剂背景治疗相比，因出血事件而过早永久停药的发生率分别为4.1%和1.6%，COMPASS PAD中为2.7%和1.3%。

表11显示了VOYAGER试验中出现各种类型TIMI(心肌梗死溶栓)大出血事件的患者数量。最常见的出血部位是胃肠道。

表11:VOYAGER治疗后2天的主要出血事件*

参数	XARELTO__ N = 3256		安慰剂__ N = 3248		XARELTO vs.安慰剂HR (95% CI)
	n (%)	事件率%/年	n (%)	事件率%/年
大出血 (CABG / non-CABG)	62 (1.9)	0.96	44 (1.4)	0.67	1.4 (1.0, 2.1)
致命的出血	6 (0.2)	0.09	6 (0.2)	0.09	1.0 (0.3, 3.2)
颅内出血	13 (0.4)	0.20	17 (0.5)	0.26	0.8 (0.4, 1.6)
临床明显的出血体征与血红蛋白下降≥5 g/dL或红细胞压积下降≥15%相关	46 (1.4)	0.71	24 (0.7)	0.36	1.9 (1.2, 3.2)
*每个子类别中的主要出血事件计数为每位患者一次，但患者可能对多个子类别的事件有贡献。 __治疗方案:XARELTO 2.5 mg，每日2次或安慰剂。所有患者均接受阿司匹林100mg的背景治疗，每日一次。 CABG:冠状动脉旁路移植术;CI:置信区间;HR:风险比;TIMI:溶栓在心肌梗死出血标准

其他不良反应

在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，≥1%的xarelto治疗患者报告的非出血性不良反应见表12。

表12:在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，≥1%的xarelto治疗患者报告的其他不良反应*

身体系统不良反应
爱因斯坦DVT研究	XARELTO 20毫克 N = 1718 n (%)	伊诺肝素/ VKA N = 1711 n (%)
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛	46 (2.7)	25 (1.5)
一般疾病和行政现场情况
乏力	24 (1.4)	15 (0.9)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	50 (2.9)	31 (1.8)
肌肉痉挛	23日(1.3)	13 (0.8)
神经系统紊乱
头晕	38 (2.2)	22日(1.3)
精神疾病
焦虑	24 (1.4)	11 (0.6)
抑郁症	20 (1.2)	10 (0.6)
失眠	28日(1.6)	18 (1.1)
爱因斯坦体育研究	XARELTO 20毫克 N = 2412 n (%)	伊诺肝素/ VKA N = 2405 n (%)
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	53 (2.2)	27日(1.1)
*与比较药相比，XARELTO的不良反应相对风险>1.5

RECORD 1-3研究中报告的≥1% xarelto治疗患者的非出血性不良反应见表13。

表13:RECORD 1-3研究中，≥1%的xarelto治疗患者报告的其他药物不良反应*

身体系统 不良反应	XARELTO 10毫克 N = 4487 n (%)	伊诺肝素__ N = 4524 n (%)
伤害、中毒和手术并发症
伤口分泌物	125 (2.8)	89 (2.0)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
四肢疼痛	74 (1.7)	55 (1.2)
肌肉痉挛	52 (1.2)	32 (0.7)
神经系统紊乱
晕厥	55 (1.2)	32 (0.7)
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	96 (2.1)	79 (1.8)
泡	63 (1.4)	40 (0.9)
*不良反应发生在首次双盲用药后的任何时间，可能发生在给药之前，直到最后一次双盲研究用药后两天 __包括RECORD 2的安慰剂对照期，依诺肝素剂量为40mg，每日一次(RECORD 1-3)

儿科患者

静脉血栓栓塞的治疗和降低儿科患者静脉血栓栓塞复发的风险

安全性评估是基于爱因斯坦初级3期研究的数据，该研究包括491名从出生到18岁以下的患者。患者按2:1随机分配，接受按体重调整剂量的XARELTO或比较剂(未分离肝素、低分子量肝素、fondaparinux或VKA)。

XARELTO组有6例(1.8%)患者因出血事件停药，比较剂组有3例(1.9%)患者因出血事件停药。

表14显示了EINSTEIN Junior研究中出现出血事件的患者数量。在12岁至<18岁的女性患者中，XARELTO组有23例(27%)女性患者出现月经过多，比较组有5例(10%)女性患者出现月经过多。

表14:EINSTEIN青少年研究中的出血事件-安全性分析集-主要治疗期*

参数	XARELTO__ N = 329 n (%)	比较器组‡ N = 162 n (%)
主要出血§	0	2 (1.2)
临床相关非大出血¶	10 (3.0)	1 (0.6)
微不足道的出血	113 (34.3)	44 (27.2)
任何出血	119 (36.2)	45 (27.8)
*这些事件发生在随机分组后直到治疗3个月(<2年中心静脉导管相关性静脉血栓栓塞(CVC-VTE)患者1个月)。患者可能出现不止一种症状。 __治疗方案:XARELTO按体重调整剂量;随机2:1 (XARELTO:比较剂)。 ‡未分离肝素(UFH)，低分子量肝素(LMWH)， fondaparinux或VKA。 §定义为临床明显出血，伴有血红蛋白降低≥2 g/dL，输血≥2单位的致密红细胞或全血，关键部位出血，或伴有致命结局。 ¶定义为临床上明显出血，不符合大出血的标准，但与医疗干预、计划外的医生接触、暂时停止治疗、患者不适或日常生活活动受损有关。

≥5%的xarelto治疗患者报告的非出血性不良反应见表15。

表15:EINSTEIN Junior Study中xarelto治疗患者报告的其他不良反应*发生率≥5%

不良反应	XARELTO N = 329 n (%)	比较器组 N = 162 n (%)
四肢疼痛	23日(7)	7 (4.3)
乏力__	23日(7)	7 (4.3)
*与比较药相比，XARELTO的不良反应相对风险>1.5。 __以下术语组合在一起:疲劳，虚弱。

XARELTO治疗患者的临床相关不良反应是呕吐(XARELTO组为10.6%，对照组为8%)。

小儿先天性心脏病(CHD)患者Fontan手术后的血栓预防

以下数据基于UNIVERSE研究的B部分，该研究旨在评估98名接受Fontan手术后服用至少一剂研究药物的CHD儿童XARELTO预防血栓的安全性和有效性。B部分的患者按2:1随机分配，接受根据体重调整剂量的XARELTO或阿司匹林(约5mg /kg)。

XARELTO组有1例(1.6%)患者因出血事件停药，阿司匹林组无患者因出血事件停药。

表16显示了UNIVERSE研究中出现出血事件的患者数量。

表16:UNIVERSE研究中的出血事件-安全性分析集-治疗后2天

参数	XARELTO * N = 64 n (%)	阿司匹林* N = 34 n (%)
主要出血__	1 (1.6)	0
鼻出血导致输血	1 (1.6)	0
临床相关非大出血(CRNM)§	4 (6.3)	3 (8.8)
微不足道的出血	21日(32.8)	12 (35.3)
任何出血	23日(35.9)	14 (41.2)
*治疗方案:根据体重调整剂量的XARELTO或阿司匹林(约5mg /kg);随机2:1 (XARELTO:阿司匹林)。 __定义为临床明显出血，伴有血红蛋白降低≥2 g/dL，输血相当于≥2单位的致密红细胞或全血，关键部位出血，或有致命结局。 §定义为临床上明显出血，不符合大出血的标准，但与医疗干预、计划外的医生接触、暂时停止治疗、患者不适或日常生活活动受损有关。

≥5%的xarelto治疗患者报告的非出血性不良反应见表17。

表17:UNIVERSE研究中≥5% xarelto治疗患者报告的其他不良反应* (B部分)

不良反应	XARELTO N = 64 n (%)	阿斯匹林 N = 34 n (%)
咳嗽	10 (15.6)	3 (8.8)
呕吐	9 (14.1)	3 (8.8)
肠胃炎__	8 (12.5)	1 (2.9)
皮疹__	6 (9.4)	2 (5.9)
* XARELTO与阿司匹林相对危险度>1.5的不良反应。 __以下术语合并: 胃肠炎:胃肠炎、病毒性胃肠炎 皮疹:皮疹、斑疹丘疹、病毒性皮疹

上市后经验

在批准后使用XARELTO期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症,血小板减少症

肝胆的障碍:黄疸、胆汁淤积、肝炎(包括肝细胞损伤)

免疫系统紊乱:过敏，过敏反应，过敏性休克，血管性水肿

神经系统紊乱:轻偏瘫

肾脏疾病:Anticoagulant-related肾病

呼吸、胸部和纵隔疾病:嗜酸性肺炎

皮肤及皮下组织疾病:史蒂文斯-约翰逊综合征，伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)

药物的相互作用

一般抑制和诱导性质

利伐沙班是CYP3A4/5、CYP2J2以及P-gp和atp结合盒G2 (ABCG2)转运体的底物。联合P-gp和强CYP3A抑制剂增加利伐沙班暴露，并可能增加出血的风险。P-gp和强CYP3A诱诱剂联合使用可减少利伐沙班暴露，并可能增加血栓栓塞事件的风险。

抑制细胞色素P450 3A酶和药物运输系统的药物

联合P-gp和强CYP3A抑制剂的相互作用

避免XARELTO与已知联合P-gp和强CYP3A抑制剂(如酮康唑和利托那韦)同时给药[见]警告和注意事项和临床药理学]。

虽然克拉霉素是P-gp和强CYP3A抑制剂的联合，但药代动力学数据表明，与XARELTO同时给药时不需要预防措施，因为暴露量的变化不太可能影响出血风险[见]临床药理学]。

联合P-gp和中度CYP3A抑制剂在肾功能损害患者中的相互作用

XARELTO不应用于CrCl 15至<80 mL/min且同时接受P-gp和中度CYP3A抑制剂(如红霉素)联合治疗的患者，除非潜在的益处证明了潜在的风险[见]警告和注意事项和临床药理学]。

诱导细胞色素P450 3A酶和药物转运系统的药物

避免XARELTO与P-gp和强CYP3A诱导剂联合使用(如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草)[见]警告和注意事项和临床药理学]。

抗凝血剂和非甾体抗炎药/阿司匹林

同时使用依诺肝素、华法林、阿司匹林、氯吡格雷和慢性非甾体抗炎药可能会增加出血的风险临床药理学]。

避免XARELTO与其他抗凝药物同时使用，因为出血风险增加，除非获益大于风险。如果患者同时服用阿司匹林、其他血小板聚集抑制剂或非甾体抗炎药(NSAIDs)，应及时评估任何失血的体征或症状警告和注意事项]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

过早停药后血栓事件风险增加

在没有足够的替代抗凝剂的情况下，过早停用任何口服抗凝剂，包括XARELTO，会增加血栓事件的风险。在房颤患者的临床试验中，观察到从XARELTO到华法林的过渡期间卒中发生率增加。如果XARELTO因病理性出血或疗程完成以外的原因停药，则考虑使用另一种抗凝剂剂量和给药方法和临床研究]。

出血风险

XARELTO增加出血的风险，并可能导致严重或致命的出血。在决定是否给出血风险增加的患者开XARELTO时，应该权衡血栓事件的风险和出血的风险。

及时评估任何失血的迹象或症状，并考虑是否需要补血。活动性病理性出血患者停用XARELTO。在20 - 45岁的健康受试者中，利伐沙班的最终消除半衰期为5 - 9小时。

同时使用其他损害止血的药物会增加出血的风险。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、双重抗血小板治疗、其他抗血栓药物、纤溶治疗、非甾体抗炎药(NSAIDs)[见]药物的相互作用]，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。同时使用已知的P-gp和强CYP3A抑制剂联合用药增加利伐沙班暴露，并可能增加出血风险[见]药物的相互作用]。

急性出血高危患者的出血风险

有下列情况的急性病患者在使用XARELTO进行静脉血栓栓塞预防时出血风险增加:支气管扩张史、肺空化或肺出血史、活动性癌症史(即正在接受急性住院癌症治疗)、治疗前三个月活动性胃十二指肠溃疡史、治疗前三个月出血史或双重抗血小板治疗。XARELTO不用于这些住院的静脉血栓栓塞高危患者的初级预防。

抗凝作用的逆转

有一种药物可以逆转利伐沙班的抗Xa因子活性。由于高血浆蛋白结合，利伐沙班不能透析[见]临床药理学]。预计硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝血活性。可以考虑使用促凝逆转剂，如凝血酶原复合物浓缩物(PCC)、活化凝血酶原复合物浓缩物或重组因子VIIa，但尚未在临床疗效和安全性研究中进行评估。不建议使用凝血试验(PT、INR或aPTT)或抗Xa因子(FXa)活性监测利伐沙班的抗凝作用。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经轴麻醉(脊髓/硬膜外麻醉)或脊髓穿刺时，为预防血栓栓塞并发症而使用抗凝剂治疗的患者有发生硬膜外血肿或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪[见]黑框警告]。

为了降低同时使用XARELTO和硬膜外或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺相关的潜在出血风险，考虑XARELTO的药代动力学特征[见]临床药理学]。当XARELTO抗凝作用较低时，最好放置或取出硬膜外导管或腰椎穿刺;然而，在每位患者中达到足够低抗凝效果的确切时间尚不清楚。

在最后一次给药XARELTO后至少2个半衰期(即20至45岁的年轻患者为18小时，60至76岁的老年患者为26小时)之前，不应拔出硬膜外或鞘内留置导管临床药理学]。下一次XARELTO剂量不应早于导管取出后6小时给予。如果发生外伤性穿刺，延迟XARELTO给药24小时。

如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或腰椎穿刺的情况下给予抗凝治疗，应经常监测任何神经损伤的体征或症状，如腰中线疼痛、感觉和运动缺陷(麻木、刺痛或下肢无力)、肠和/或膀胱功能障碍。指导患者在出现上述任何体征或症状时立即报告。如果怀疑有脊髓血肿的体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括考虑脊髓减压，即使这种治疗可能无法预防或逆转神经系统后遗症。

用于肾脏损害患者

非瓣膜性心房颤动

根据临床指示，定期评估肾功能(即，在肾功能可能下降的情况下更频繁)，并相应地调整治疗[见]剂量和给药方法]。在服用XARELTO期间发生急性肾功能衰竭的患者，考虑调整剂量或停用XARELTO特定人群使用]。

深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)的治疗，以及DVT和PE复发风险的降低

在CrCl <30 mL/min的患者中，与肾功能正常的患者相比，利伐沙班暴露和药效学效应增加。CrCl 15至<30 mL/min患者的临床数据有限;因此，应密切观察并及时评估这些患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者(包括透析患者)无临床资料;因此，避免在这些患者中使用XARELTO。

在治疗期间发生急性肾功能衰竭的患者停用XARELTO特定人群使用]。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

在CrCl <30 mL/min的患者中，与肾功能正常的患者相比，利伐沙班暴露和药效学效应增加。CrCl 15至<30 mL/min患者的临床数据有限;因此，应密切观察并及时评估这些患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者(包括透析患者)无临床资料;因此，避免在这些患者中使用XARELTO。

在治疗期间发生急性肾功能衰竭的患者停用XARELTO特定人群使用]。

有血栓栓塞并发症危险的急性内科病人静脉血栓栓塞的预防

在CrCl <30 mL/min的患者中，与肾功能正常的患者相比，利伐沙班暴露和药效学效应增加。CrCl 15至<30 mL/min患者的临床数据有限;因此，应密切观察并及时评估这些患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者(包括透析患者)无临床资料;因此，避免在这些患者中使用XARELTO。

在治疗期间发生急性肾功能衰竭的患者停用XARELTO特定人群使用]。

儿科患者

1岁及以上中度或重度肾损害(eGFR <50 mL/min/1.73 m)的儿科患者的临床资料有限²);因此，避免在这些患者中使用XARELTO。

没有1岁以下儿童患者血清肌酐结果高于97.5%的临床资料;因此，避免在这些患者中使用XARELTO剂量和给药方法和特定人群使用]。

用于肝损害患者

成人严重肝功能损害患者尚无临床资料。

中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能损害或任何与凝血功能相关的肝脏疾病患者避免使用XARELTO，因为药物暴露和出血风险可能增加[见]特定人群使用]。

目前尚无儿科肝功能损害患者的临床资料。

与P-gp和强CYP3A抑制剂或诱导剂一起使用

避免与已知的P-gp和强CYP3A抑制剂同时使用XARELTO药物的相互作用]。

避免XARELTO与已知P-gp和强CYP3A诱导剂联合使用的药物同时使用药物的相互作用]。

妊娠相关出血的风险

在孕妇中，只有在潜在的益处证明对母亲和胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该使用XARELTO。XARELTO在妊娠期的剂量还没有研究。XARELTO的抗凝作用不能通过标准的实验室检测来监测。立即评估任何提示失血的体征或症状(如血红蛋白和/或红细胞压积下降、低血压或胎儿窘迫)[见]出血风险和特定人群使用]。

人工心脏瓣膜患者

在GALILEO研究的基础上，不推荐在经导管主动脉瓣置换术(TAVR)患者中使用XARELTO，因为随机分配到XARELTO的患者比随机分配到抗血小板方案的患者有更高的死亡率和出血率。XARELTO在其他人工心脏瓣膜或其他瓣膜手术患者中的安全性和有效性尚未研究。XARELTO不推荐用于植入人工心脏瓣膜的患者。

血流动力学不稳定患者或需要溶栓或肺栓塞切除术患者的急性PE

对于出现血流动力学不稳定或可能接受溶栓或肺栓塞切除术的肺栓塞患者，不建议急性开始使用XARELTO作为未分割肝素的替代方案。

三阳性抗磷脂综合征患者血栓形成风险增加

直接作用口服抗凝剂(DOACs)，包括XARELTO，不推荐用于三阳性抗磷脂综合征(APS)患者。对于APS患者(尤其是红斑狼疮抗凝血剂、抗心磷脂和抗β 2糖蛋白I抗体呈三阳性的患者)，与维生素K拮抗剂治疗相比，DOACs治疗与复发性血栓事件发生率增加有关。

患者咨询信息

对于药片，建议患者和/或护理人员阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

对于停药，建议患者和/或护理人员阅读fda批准的患者标签(药物指南和使用说明)。

患者使用说明

• 建议患者仅按照指示服用XARELTO。
• 提醒患者不要停止使用XARELTO，除非先与他们的医疗保健专业人员交谈。

成年人

• 建议房颤患者每日一次随晚餐服用XARELTO。
• 建议接受DVT和/或PE初始治疗的患者每天大约在同一时间随食物服用XARELTO 15mg或20mg片剂[见]剂量和给药方法]。
• 建议在初始治疗至少6个月后仍有复发性DVT和/或PE风险的患者，每天服用XARELTO 10mg，伴或不伴食物服用[见]剂量和给药方法]。
• 建议不能整片吞下的患者将XARELTO压碎，并与少量苹果酱混合，然后再食用剂量和给药方法]。
• 对于需要胃管或胃管的患者，指导患者或护理人员将XARELTO片压碎并与少量水混合，然后通过胃管给药[见]剂量和给药方法]。
• 如果漏服了一剂，应根据患者的给药时间表，按照完整处方信息中的说明给患者建议剂量和给药方法]。

儿科患者

• 成人护理人员应给药。建议护理人员使用原始纸箱中提供的注射器。
• 建议护理人员是否需要与食物一起服用[见剂量和给药方法]。
• 建议护理人员不得将片剂分开以提供片剂剂量的一小部分[见]剂量和给药方法]。
• 如果儿童在服药后30分钟内呕吐或吐出剂量，则应重新给药。但是，如果儿童在服药后呕吐超过30分钟，则不应重新给药，并应按计划服用下一剂。如果孩子反复呕吐或吐出剂量，照顾者应立即联系孩子的医生剂量和给药方法]。
• 对于不能吞服整片的儿童，可以使用XARELTO口服混悬液。
• 如果漏服了一剂，应根据患者的给药时间表，按照完整处方信息中的说明给患者建议剂量和给药方法]。

出血风险

• 建议患者向医生报告任何不寻常的出血或瘀伤。告知患者可能需要比平时更长的时间来止血，并且当他们接受XARELTO治疗时，他们可能更容易擦伤和/或出血警告和注意事项]。
• 如果患者接受过神经轴麻醉或脊髓穿刺，特别是同时服用非甾体抗炎药或血小板抑制剂，建议患者观察脊髓或硬膜外血肿的体征和症状，如背痛、刺痛、麻木(尤其是下肢)、肌肉无力、大小便失禁。如果出现任何这些症状，建议患者立即联系他或她的医生黑框警告]。

侵入性或外科手术

指导患者在安排任何侵入性手术(包括牙科手术)之前告知他们的医疗保健专业人员他们正在服用XARELTO。

伴随药物和草药

建议患者告知他们的医生和牙医，如果他们正在服用或计划服用任何处方药或非处方药或草药，这样他们的医疗保健专业人员可以评估潜在的相互作用药物的相互作用]。

妊娠和妊娠相关出血

• 建议患者在使用XARELTO治疗期间，如果怀孕或打算怀孕，应立即告知医生特定人群使用]。
• 建议服用XARELTO的孕妇立即向医生报告任何出血或失血症状警告和注意事项]。

泌乳

如果患者正在哺乳或打算在抗凝治疗期间哺乳，建议患者与医生讨论XARELTO对母亲和孩子的益处和风险特定人群使用]。

生殖潜能的女性和男性

建议可能怀孕的病人与医生讨论怀孕计划[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

利伐沙班给小鼠或大鼠口服灌胃2年无致癌性。未结合利伐沙班在雄性和雌性小鼠体内最高剂量(60 mg/kg/d)的全身暴露量(auc)分别是未结合利伐沙班在人类剂量(20 mg/d)下的1倍和2倍。在最高剂量(60 mg/kg/天)下，雄性和雌性大鼠的全身暴露量分别是人类暴露量的2倍和4倍。

利伐沙班对细菌无诱变作用(ames试验)，对V79中国仓鼠肺细胞无致裂作用在体外或者在小鼠微核试验中在活的有机体内．

口服200 mg/kg/天的利伐沙班对雄性或雌性大鼠的生育能力没有损害。根据未结合的AUC，该剂量导致的暴露水平至少是每天服用20mg利伐沙班的人暴露水平的13倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于XARELTO在孕妇中的有限可用数据不足以告知药物相关的不良发育结局风险。孕妇慎用XARELTO，因为可能出现与妊娠相关的出血和/或紧急分娩。XARELTO的抗凝效果不能通过标准的实验室检测可靠地监测。在给孕妇开XARELTO处方时，应考虑XARELTO对母亲的益处和风险，以及对胎儿可能存在的风险警告和注意事项]。

无论母亲的健康状况如何或是否使用药物，妊娠期间都会发生不良后果。对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠是静脉血栓栓塞的危险因素，遗传或获得性血栓患者的风险增加。患有血栓栓塞性疾病的孕妇发生包括先兆子痫在内的产妇并发症的风险增加。母体血栓栓塞性疾病增加宫内生长受限、胎盘早剥和早期和晚期妊娠丢失的风险。

胎儿/新生儿不良反应

根据Xa因子抑制剂的药理学活性和穿过胎盘的可能性，出血可能发生在胎儿和/或新生儿的任何部位。

分娩或分娩

所有接受抗凝剂治疗的患者，包括孕妇，都有出血的风险，而且这种风险在分娩过程中可能会增加警告和注意事项]。当考虑在这种情况下使用XARELTO时，出血风险应与血栓事件风险相平衡。

数据

人类的数据

目前尚无关于XARELTO在孕妇中的充分或良好对照的研究，孕妇的剂量也尚未确定。上市后经验目前不足以确定利伐沙班相关的重大出生缺陷或流产风险。在一个在体外胎盘灌注模型，未结合的利伐沙班在人胎盘中快速转移。

动物的数据

利伐沙班在动物体内穿过胎盘。当怀孕兔在器官发生期间口服≥10 mg/kg的利伐沙班时，利伐沙班增加胎儿毒性(增加吸收，减少活胎数，降低胎儿体重)。根据最高推荐人体剂量20mg /天的AUC比较，该剂量相当于人体未结合药物暴露量的约4倍。在器官发生期间，妊娠大鼠口服剂量为120 mg/kg时，胎儿体重下降。这一剂量相当于人体未结合药物暴露量的14倍。在大鼠中，利伐沙班剂量为40mg /kg(约为20mg /天未结合药物人体最大暴露量的6倍)时，母体围产期出血和母婴死亡发生。

泌乳

风险概述

在人乳中发现了利伐沙班。没有足够的数据来确定利伐沙班对母乳喂养的儿童或对产奶量的影响。利伐沙班和/或其代谢物存在于大鼠乳汁中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对XARELTO的临床需要以及XARELTO对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况一起考虑(见数据）.

数据

动物的数据

单次口服3mg /kg放射性[¹⁴[C]-利伐沙班在产后8 ~ 10天给药，在给药后32小时收集的乳样中测定总放射性浓度。给药后32小时内随乳汁排出的放射性物质估计为母体剂量的2.1%。

生殖潜能的女性和男性

有生殖潜力的女性需要抗凝治疗，应与医生讨论妊娠计划。

口服抗凝剂(包括XARELTO)确定有临床意义的子宫出血风险，可能需要妇科手术干预，应评估具有生殖潜力的女性和子宫异常出血的女性。

儿童使用

XARELTO的安全性和有效性已经在出生至18岁以下的儿科患者中得到证实，用于治疗静脉血栓栓塞和降低静脉血栓栓塞复发的风险。在这些年龄组使用XARELTO的证据来自XARELTO在成人中充分和良好对照的研究，以及来自500名出生至18岁以下儿科患者的多中心、前瞻性、开放标签、主动对照随机研究的额外药代动力学、安全性和有效性数据。XARELTO未被研究，因此不能可靠地确定或推荐给出生时妊娠少于37周的6个月以下儿童的剂量;口服喂养少于10天，或体重少于2.6公斤[见剂量和给药方法，不良反应，临床药理学和临床研究]。

XARELTO的安全性和有效性已被确定用于2岁及以上患有先天性心脏病并接受Fontan手术的儿童患者。XARELTO在这些年龄组的使用得到了充分和良好对照的成人XARELTO研究证据的支持，另外还有来自112名儿科患者的多中心、前瞻性、开放标签、主动对照研究的数据，该研究评估了XARELTO单剂量和多剂量药代动力学特性，以及XARELTO在接受Fontan手术的单心室生理儿童中用于血栓预防12个月的安全性和有效性[见]剂量和给药方法，不良反应，临床药理学和临床研究]。

评估安全性、有效性、药代动力学和药效学数据的临床研究支持在儿科患者中使用XARELTO 10mg、15mg和20mg片剂。对于XARELTO 2.5 mg片剂，没有安全性、有效性、药代动力学和药效学数据来支持在儿科患者中的使用。因此，XARELTO 2.5 mg片剂不推荐用于儿科患者。

虽然在儿童和青少年患者的临床试验中并没有观察到所有在成人人群中发现的不良反应，但对成人的警告和预防措施也应考虑适用于儿童和青少年。

老年使用

在接受XARELTO批准适应症临床试验的成年患者总数中(N=64,943例患者)，64%的患者年龄在65岁及以上，27%的患者年龄在75岁及以上。在临床试验中，XARELTO对老年人(65岁或以上)的疗效与65岁以下患者的疗效相似。这些老年患者的血栓和出血事件发生率都较高[见]临床药理学和临床研究]。

肾功能损害

在药代动力学研究中，与肌酐清除率正常的健康成人受试者相比，患有肾功能损害的成人受试者的利伐沙班暴露量增加了约44%至64%。还观察到药效学效应的增加[见]临床药理学]。

非瓣膜性心房颤动

非透析的慢性肾病患者

在ROCKET AF试验中，CrCl为30 - 50ml /min的患者给予XARELTO 15mg，每日1次，产生利伐沙班的血清浓度，临床结果与肾功能较好的患者给予XARELTO 20mg，每日1次相似。CrCl <30 mL/min的患者未被研究，但XARELTO 15mg每日一次预计会导致利伐沙班的血清浓度与中度肾功能损害患者相似[见]临床药理学]。

终末期肾病透析患者

XARELTO的临床疗效和安全性研究没有纳入终末期肾病(ESRD)透析患者。对于维持间歇性血液透析的ESRD患者，每天一次给予XARELTO 15mg将导致利伐沙班浓度和药效学活性与ROCKET AF研究中观察到的相似[见]临床药理学]。目前尚不清楚这些浓度是否会导致与ROCKET AF中观察到的相似的透析ESRD患者卒中减少和出血风险。

DVT和/或PE的治疗和降低DVT和/或PE复发的风险

在EINSTEIN试验中，筛查时CrCl值<30 mL/min的患者被排除在研究之外，但服用XARELTO预计会导致利伐沙班的血清浓度与中度肾功能损害患者相似(CrCl 30至<50 mL/min)[见]临床药理学]。密切观察并及时评估CrCl 15至<30 mL/min患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者避免使用XARELTO。

髋关节或膝关节置换术后DVT的预防

RECORD 1-3临床疗效研究的综合分析未显示CrCl浓度为30 - 50 mL/min的患者出血风险增加，并报告了该人群中总静脉血栓栓塞的可能增加。在RECORD 1-3试验中，筛查时CrCl值< 30ml /min的患者被排除在研究之外，但每日一次给予XARELTO 10mg预计会导致利伐沙班的血清浓度与中度肾功能损害患者相似(CrCl 30至< 50ml /min)[见]临床药理学]。密切观察并及时评估CrCl 15至<30 mL/min患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者避免使用XARELTO。

有血栓栓塞并发症危险的急性内科病人静脉血栓栓塞的预防

筛查时CrCl值<30 mL/min的患者被排除在MAGELLAN研究之外。在CrCl < 30ml /min的患者中，每日一次XARELTO 10mg剂量预计会导致利伐沙班的血清浓度与中度肾功能损害患者(CrCl 30至< 50ml /min)相似[见]临床药理学]。密切观察并及时评估CrCl 15至<30 mL/min患者的任何失血体征或症状。CrCl <15 mL/min的患者避免使用XARELTO。

降低冠心病患者主要心血管事件的风险和降低PAD患者主要血栓性血管事件的风险，包括近期因症状性PAD进行下肢血运重建术的患者

非透析的慢性肾病患者

筛查时CrCl <15 mL/min的患者被排除在COMPASS和VOYAGER之外，CrCl为15至30 mL/min的患者的数据有限。在CrCl <30 mL/min的患者中，2.5 mg XARELTO每日两次的剂量预计与中度肾功能损害患者(CrCl 30至<50 mL/min)的暴露量相似[见]临床药理学]，其疗效和安全性结果与保留肾功能的患者相似。

终末期肾病透析患者

由于这些患者没有纳入COMPASS或VOYAGER试验，因此尚无XARELTO联合阿司匹林用于透析的ESRD患者的临床结果数据。在维持间歇性血液透析的ESRD患者中，每天两次给予XARELTO 2.5 mg将导致利伐沙班浓度和药效学活性与COMPASS研究中在中度肾损害患者中观察到的相似[见]临床药理学]。目前尚不清楚这些浓度是否会导致透析的ESRD患者心血管风险降低和出血风险与COMPASS中所见相似。

儿童使用

1岁及以上轻度肾功能损害患者(eGFR 50 ~≤80 mL/min/1.73 m)无需调整剂量²）.1岁及以上中度或重度肾损害(eGFR <50 mL/min/1.73 m)的儿科患者的临床资料有限²);因此，避免在这些患者中使用XARELTO。

没有1岁以下儿童患者血清肌酐结果高于97.5%的临床资料;因此，避免在这些患者中使用XARELTO剂量和给药方法]。

肝损伤

在一项药代动力学研究中，与肝功能正常的健康成人受试者相比，中度肝功能损害的成人受试者的AUC增加了127% (Child- Pugh B)。

XARELTO在严重肝功能损害(Child-Pugh C)患者中的安全性或PK尚未得到评估临床药理学]。

中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能损害或任何伴有凝血功能障碍的肝病患者避免使用XARELTO。

目前尚无儿科肝功能损害患者的临床资料。

过量

过量服用XARELTO可能导致出血。停用XARELTO并开始适当的治疗，如果出血并发症相关的过量发生。单次剂量> 50mg时，由于吸收有限，利伐沙班全身暴露量不会进一步增加。在XARELTO过量的情况下，可以考虑使用活性炭来减少吸收。由于高血浆蛋白结合，利伐沙班不能透析警告和注意事项和临床药理学]。使用血浆产品可以实现实验室抗凝参数的部分逆转。有一种药物可以逆转利伐沙班的抗Xa因子活性。

禁忌症

XARELTO禁忌用于以下患者:

• 活动性病理性出血[见警告和注意事项]
• 对XARELTO的严重超敏反应(如过敏性反应)[见不良反应]

临床药理学

作用机制

XARELTO是FXa的选择性抑制剂。它不需要辅助因子(如抗凝血酶III)的活性。利伐沙班抑制游离FXa和凝血酶原活性。利伐沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过抑制FXa，利伐沙班减少凝血酶的产生。

药效学

利伐沙班对FXa活性产生剂量依赖性抑制。凝血试验，如凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活素时间(aPTT)和HepTest^®，也是长期剂量依赖性的。在接受利伐沙班治疗的儿童中，抗Xa因子与血浆浓度呈线性相关，斜率接近1。

不建议使用抗fxa活性或凝血试验监测利伐沙班的抗凝作用。

特定的人群

肾功能损害

与健康对照者相比，在肾功能损害的成人受试者中，全身暴露与利伐沙班药效学活性之间的关系发生了改变特定人群使用]。

表18:来自临床药理学研究的利伐沙班PK和PD测量在肾脏损害的成年受试者中相对于健康受试者增加的百分比

测量	参数	肌酐清除率(mL/min)
		50 - 79	30 - 49	15 - 29	ESRD(透析)*	ESRD (post-dialysis) *
曝光	AUC	44	52	64	47	56
——抑制	AUEC	50	86	One hundred.	49	33
PT延长	AUEC	33	116	144	112	158
*独立的独立研究。 PT =凝血酶原时间;FXa =凝血因子Xa;AUC =血浆浓度-时间下的面积 曲线;AUEC =效应时间曲线下的面积

肝损伤

抗Xa因子活性在肝功能正常和轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)的成人受试者中相似。目前还不清楚超过这个程度的肝功能损害对肝脏的影响凝固级联及其与疗效和安全性的关系。

药物动力学

吸收

利伐沙班的绝对生物利用度是剂量依赖性的。2.5毫克和10毫克的剂量，估计是80%到100%不受食物影响。XARELTO 2.5毫克和10毫克片剂可与食物一起服用或不服用。XARELTO 20mg空腹给药的绝对生物利用度约为66%。XARELTO与食物共给药可提高20mg剂量的生物利用度(平均AUC和Cmax分别随食物增加39%和76%)。XARELTO 15毫克和20毫克片剂应与食物一起服用剂量和给药方法]。

利伐沙班的最大浓度(Cmax)出现在片剂摄入后2 ~ 4小时。利伐沙班的药代动力学不受药物改变的影响胃pH. XARELTO (30 mg单剂)与h2受体共给药拮抗剂雷尼替丁(150mg，每日两次)、抗酸氢氧化铝/氢氧化镁(10ml)或XARELTO (20mg单次剂量)与PPI奥美拉唑(40mg，每日一次)对利伐沙班的生物利用度和暴露没有影响(见图3)。

利伐沙班的吸收取决于药物在血管中的释放位置胃肠道．与片剂相比，利伐沙班颗粒剂在体外释放时AUC和Cmax分别降低了29%和56%近端小肠．当药物在体内释放时，暴露量进一步减少远端小肠，或升肠结肠．避免利伐沙班的施用远至胃，这可能导致减少吸收和相关的药物暴露。

在一项对44名健康受试者的研究中，20mg利伐沙班以压碎片混合在苹果酱中口服，其平均AUC和Cmax值与整片服用后的AUC和Cmax值相当。然而，对于压碎的片剂悬浮在水中，并通过一个给药NG管仅平均AUC与整片后相当，Cmax降低18%。

分布

利伐沙班在人血浆中的蛋白结合率约为92% ~ 95%白蛋白作为主要的绑定组件。健康受试者的稳态分布体积约为50 L。

新陈代谢

大约51%的口服[¹⁴C]-利伐沙班剂量在尿液(30%)和粪便(21%)中被回收为无活性代谢物。由CYP3A4/5和CYP2J2催化的氧化降解和水解是生物转化的主要位点。不变的利伐沙班是血浆中的主要成分，没有主要或活跃的循环代谢物。

排泄

在第一阶段研究中，在服用[¹⁴C]-利伐沙班，大约三分之一(36%)在尿液中被回收为不变药物，7%在粪便中被回收为不变药物。未改变的药物主要通过活跃的肾小管分泌进入尿液，少量通过肾小管分泌肾小球过滤(大约5:1的比例)。利伐沙班是外排转运蛋白P-gp和ABCG2(也缩写为BCRP)的底物。Rivaroxaban的亲和力对于内流，转运蛋白是未知的。

利伐沙班是一种低清除率的药物，健康志愿者静脉给药后的全身清除率约为10l /hr。在20 - 45岁的健康受试者中，利伐沙班的最终消除半衰期为5 - 9小时。

特定的人群

图2总结了肾功能损害程度、年龄、体重和肝功能损害程度对利伐沙班药代动力学的影响。

图2:特定成年人群对利伐沙班药代动力学的影响

(见剂量和给药方法]

性别

性别对XARELTO的药代动力学和药效学没有影响。

比赛

研究发现，健康的日本人比包括中国人在内的其他种族平均高出20%至40%。然而，当根据体重修正数值时，这些暴露的差异就会减少。

上了年纪的

60至76岁的老年受试者的最终消除半衰期为11至13小时特定人群使用]。

儿科患者

片剂和悬浮液的吸收速率和吸收程度相近。反复给予利伐沙班治疗静脉血栓栓塞后，在出生至18岁以下的受试者中，观察到利伐沙班在血浆中的Cmax中位时间为1.5至2.2小时。

在6个月到9岁的孩子中，在体外利伐沙班的血浆蛋白结合率约为90%。

利伐沙班在静脉血栓栓塞患儿血浆中的半衰期随年龄的降低而降低。青少年平均半衰期为4.2小时，2 ~ 12岁儿童为3小时，0.5 ~ <2岁儿童为1.9小时，<0.5岁儿童为1.6小时。

一项针对静脉血栓栓塞(VTE)患儿的探索性分析未发现基于性别或种族的利伐沙班暴露相关差异。

肾功能损害

在一项健康受试者[CrCl≥80 mL/min (n=8)]和不同程度肾功能损害受试者的研究中，评估了单剂量XARELTO (10 mg)的安全性和药代动力学(见图2)。与肌酐清除率正常的健康受试者相比，肾功能损害受试者的利伐沙班暴露量增加。还观察到药效学效应的增加[见]特定人群使用]。

ESRD受试者的血液透析

全身暴露于利伐沙班单次15mg剂量ESRD受试者在完成4小时后3小时给药血液透析会话(post -透析)比肾功能正常的受试者高56%(见表18)。透析前2小时全身暴露于利伐沙班，透析液流速为600 mL/min，血流量范围为320 ~ 400 mL/min，比肾功能正常的患者高47%。增加的程度与服用XARELTO 15mg的CrCl 15至50ml /min患者的增加相似。血液透析对利伐沙班暴露无显著影响。在本研究中，健康对照组和ESRD受试者的蛋白质结合相似(86%至89%)。

儿科患者

1岁及以上中度或重度肾功能损害(eGFR <50 mL/min/1.73 m)儿童的临床数据有限²)或1岁以下儿童血清肌酐结果高于97.5%[见剂量和给药方法和特定人群使用]。

肝损伤

单剂量XARELTO (10mg)的安全性和药代动力学在健康成人受试者(n=16)和不同程度肝功能损害的成人受试者中进行了评估(见图2)。没有研究严重肝功能损害患者(Child-Pugh C)。与肝功能正常的健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的利伐沙班暴露量显著增加(Child-Pugh B)(见图2)。药效学效应也有所增加[见图2]特定人群使用]。

目前尚无儿科肝功能损害患者的临床资料。

药物的相互作用

在体外研究表明，利伐沙班既不抑制主要的细胞色素P450酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2J2和3A，也不诱导CYP1A2、2B6、2C19或3A。在体外数据还表明，利伐沙班对P-gp和ABCG2转运蛋白的抑制潜力较低。

共给药对利伐沙班暴露药代动力学的影响见图3药物的相互作用]。

图3:共给药对成人利伐沙班药代动力学的影响

抗凝血剂

在药物相互作用研究中，单剂量的伊诺肝素(皮下40毫克)和XARELTO(10毫克)同时给予抗Xa因子活性的累加效应。在另一项研究中，单剂量华法林(15mg)和XARELTO (5mg)对Xa因子抑制和PT有叠加效应。依诺肝素和华法林都不影响利伐沙班的药代动力学(见图3)。

非甾体抗炎药/阿司匹林

在ROCKET AF试验中，双盲期同时服用阿司匹林(几乎全部为100mg或更少剂量)被确定为独立因素风险因素大出血。已知非甾体抗炎药会增加出血，当非甾体抗炎药与XARELTO合用时，出血风险可能会增加。萘普生和阿司匹林均不影响利伐沙班的药代动力学(见图3)。

氯吡格雷

在两项药物相互作用研究中，健康受试者同时服用氯吡格雷(300 mg负荷剂量，随后每日维持剂量为75 mg)和XARELTO(单次剂量为15 mg)，在这些研究中分别观察到约45%和30%的受试者出血时间增加至45分钟。出血时间的变化大约是单独用药时最大增幅的两倍。两种药物的药代动力学均无变化。

抑制细胞色素P450 3A酶和药物运输系统的药物-疾病相互作用

在一项药代动力学试验中，XARELTO作为单剂量给药给接受多剂量XARELTO的轻度(CrCl = 50至79 mL/min)或中度肾损害(CrCl = 30至49 mL/min)的受试者红霉素(P-gp联合中度CYP3A抑制剂)。与XARELTO单独给药的肾功能正常受试者(CrCl >80 mL/min)相比，轻度和中度肾功能损害患者同时接受红霉素的auinf分别增加76%和99%，Cmax分别增加56%和64%。在药效学效应方面也观察到类似的趋势。

延长QT /高职院校学前教育专业

在一项针对50岁及以上健康男性和女性的全面QT间期研究中，XARELTO (15mg和45mg，单剂量)未观察到延长QTc的作用。

临床研究

非瓣膜性心房颤动的卒中预防

XARELTO有效性和安全性的证据来源于利伐沙班一次口服直接因子Xa抑制C与维生素相比K拮抗剂用于预防中风和EmbolismT里亚尔在一个试验F颤动(ROCKET AF) [NCT00403767]是一项跨国双盲研究，比较XARELTO(剂量为20mg每天一次，CrCl >50 mL/min的患者的晚餐，剂量为15mg每天一次，CrCl 30至50 mL/min的患者的晚餐)和华法林(滴定到INR 2.0至3.0)降低卒中和非卒中风险中枢神经系统(中枢神经系统)系统性栓塞非瓣膜病患者心房纤颤(AF)。患者必须有以下一个或多个额外的中风危险因素:

• 既往中风(缺血性或未知类型);短暂性脑缺血发作（蒂雅)或非中枢系统栓塞，或
• 下列两项或以上的危险因素:
  • 年龄≥75岁;
  • 高血压，
  • 心脏衰竭或左心室射血分数≤35%,
  • 糖尿病

ROCKET AF是一项非效性研究，旨在证明XARELTO保留了华法林对中风和非中枢神经系统系统性栓塞的50%以上的效果，这是先前华法林在美国的安慰剂对照研究所建立的心房纤维性颤动．

共有14264名患者被随机分组，随访时间中位数为590天。平均年龄71岁，CHADS2平均评分3.5分。其中男性占60%，白种人占83%，亚洲人占13%，黑人占1.3%。55%的患者有卒中、TIA或非中枢神经系统全身性栓塞史，38%的患者未服用a维生素K拮抗剂(VKA)在筛选时的6周内。本研究患者的伴随疾病包括高血压，占91%;糖尿病40%，充血性心力衰竭63%以上心肌梗死17%。在基线时，37%的患者服用阿司匹林(几乎全部剂量为100毫克或更少)，很少患者服用氯吡格雷。患者入组于东欧(39%);北美(19%);亚洲、澳大利亚和新西兰(15%);西欧(15%);拉丁美洲(13%)。随机接受华法林治疗的患者在INR目标范围2.0至3.0的平均时间百分比为55%，在研究的前几个月较低。

在ROCKET AF中，XARELTO被证明是无效的劣质以首次发生卒中(任何类型)或非中枢神经系统全身性栓塞的时间为主要复合终点[HR (95% CI): 0.88(0.74, 1.03)]，但没有证明华法林的优势。没有足够的经验来确定在华法林治疗控制良好时XARELTO和华法林的比较。

表19显示了主复合端点及其组件的总体结果。

表19:ROCKET AF研究的主要综合终点结果(意向治疗人群)

事件	XARELTO		华法令阻凝剂		XARELTO vs.华法林
	N = 7081 n (%)	事件率 (每100磅)	N = 7090 n (%)	事件率 (每100磅)	风险比 (95%置信区间)
主要复合 端点*	269 (3.8)	2.1	306 (4.3)	2.4	0.88 (0.74, 1.03)
中风	253 (3.6)	2.0	281 (4.0)	2.2
出血性中风__	33 (0.5)	0.3	57 (0.8)	0.4
缺血性中风	206 (2.9)	1.6	208 (2.9)	1.6
笔画类型未知	19日(0.3)	0.2	18 (0.3)	0.1
Non-CNS系统性 栓塞	20 (0.3)	0.2	27日(0.4)	0.2
*主要终点为首次发生卒中(任何类型)或非中枢神经系统全身性栓塞的时间。 数据显示了所有随机患者随访到通知研究结束的现场。 __定义为原发性出血性中风，在所有随机患者随访到现场通知后经裁定确认

图4是两个治疗组中从随机化到第一个主要终点事件发生的时间图。

图4:治疗组(意向治疗人群)首次发生卒中(任何类型)或非中枢神经系统系统性栓塞的时间

图5显示了各主要亚组中风或非中枢系统栓塞的风险。

图5:ROCKET AF(意向治疗人群)中卒中或非中枢神经系统系统性栓塞的基线特征风险

*数据显示的是所有随机患者随访到研究结束的现场通知。 注:上图显示了不同亚组的效果，所有这些亚组都是基线特征，并且都是预先指定的(亚组中没有预先指定糖尿病状态，但这是CHADS2评分的一个标准)。所示的95%置信限没有考虑到进行了多少次比较，也没有反映出在对所有其他因素进行调整后某个特定因素的影响。不应过度解释群体间明显的同质性或异质性。

XARELTO的疗效在主要亚组中基本一致。

ROCKET AF的治疗方案没有规定研究药物停药后的抗凝治疗，但完成研究的华法林患者一般继续使用华法林。XARELTO患者通常在没有华法林和XARELTO联合使用一段时间的情况下切换到华法林，因此他们在停用XARELTO后没有充分的抗凝作用，直到达到治疗INR。在研究结束后的28天内，服用XARELTO的4637例患者中有22例中风，而服用华法林的4691例患者中有6例中风。

ROCKET AF患者很少因房颤而进行电复律。XARELTO预防转复后卒中和全身性栓塞的效用尚不清楚。

深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)的治疗

爱因斯坦深静脉血栓和爱因斯坦肺栓塞研究

XARELTO治疗DVT和/或PE在EINSTEIN DVT [NCT00440193]和EINSTEIN PE [NCT00439777]中进行了研究，这是一项多国家、开放标签、非效性研究，比较XARELTO(前三周初始剂量为15 mg/天两次，随食物服用，随后XARELTO 20 mg/天一次，随食物服用)与依诺肝素(1 mg/kg，每天两次，至少5天)与VKA的疗效，然后仅在达到目标INR(2.0-3.0)后继续使用VKA。需要取栓、插入腔静脉滤器或使用纤溶剂的患者以及肌酐清除率< 30ml /min、有明显肝脏疾病或活动性出血的患者被排除在研究之外。根据随机化前研究者的评估，预期治疗持续时间为3、6或12个月。

共有8281例患者(爱因斯坦DVT 3449例，爱因斯坦PE 4832例)被随机分组，XARELTO组平均随访208天，依诺肝素/VKA组平均随访204天。平均年龄约为57岁。人口中男性占55%，白种人占70%，亚洲人占9%，黑人约占3%。在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，分别约73%和92%的xarelto治疗患者接受了初始的静脉外抗凝治疗，中位疗程为2天。在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，依诺肝素/ vka治疗的患者接受初始肠外抗凝治疗，平均持续时间为8天。在两个治疗组中，约有12%的患者同时服用阿司匹林作为抗血栓药物。随机分配到VKA的患者在INR 2.0 - 3.0目标范围内的未调整平均时间百分比在爱因斯坦DVT研究中为58%，在爱因斯坦PE研究中为60%，较低的值发生在研究的第一个月。

在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，49%的患者在基线时患有特发性DVT/PE。其他危险因素包括既往DVT/PE发作(19%)、近期手术或创伤(18%)、固定(16%)、使用含雌激素药物(8%)、已知的血栓形成疾病(6%)或活动性癌症(5%)。

在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中，XARELTO被证明在首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的主要复合终点时间上不低于依诺肝素/VKA [EINSTEIN DVT HR (95% CI): 0.68 (0.44, 1.04);爱因斯坦PE比(95% ci): 1.12(0.75, 1.68)。在每项研究中，非劣效性的结论都是基于风险比的95%置信区间上限小于2.0。

表20显示了EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究的主要复合终点及其组成部分的总体结果。

表20:EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究的主要综合终点结果* -意向治疗人群

事件	XARELTO 20毫克__	伊诺肝素/ VKA__	XARELTO与依诺肝素/ VKA风险比 (95%置信区间)
爱因斯坦DVT研究	N = 1731 n (%)	N = 1718 n (%)
主要复合终点	36 (2.1)	51 (3.0)	0.68 (0.44, 1.04)
死亡(PE)	1 (< 0.1)	0
死亡(不能排除PE)	3 (0.2)	6 (0.3)
症状性PE和DVT	1 (< 0.1)	0
仅有复发性PE症状	20 (1.2)	18 (1.0)
复发性DVT症状 只有	14 (0.8)	28日(1.6)
爱因斯坦体育研究	N = 2419 n (%)	N = 2413 n (%)
主要复合终点	50 (2.1)	44 (1.8)	1.12 (0.75, 1.68)
死亡(PE)	3 (0.1)	1 (< 0.1)
死亡(不能排除PE)	8 (0.3)	6 (0.2)
症状性PE和DVT	0	2 (< 0.1)
仅有复发性PE症状	23日(1.0)	20 (0.8)
复发性DVT症状 只有	18 (0.7)	17 (0.7)
*对于主要疗效分析，无论实际治疗持续时间如何，所有确认的事件都是从随机化到预期治疗持续时间(3,6或12个月)结束时考虑的。如果同一患者有多个事件，则该患者可能被计算为多个组成部分。 __EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究的治疗方案:XARELTO 15mg，每日两次，持续3周，随后20mg，每日一次;依诺肝素/VKA[依诺肝素:1mg /kg，每日两次，VKA:单独滴定剂量，以达到2.5的目标INR(范围:2.0-3.0)]

图6和7分别是EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中两个治疗组从随机化到第一个主要疗效终点事件发生的时间图。

图6:治疗组(意向治疗人群)复发性深静脉血栓复合或非致死性或致死性PE首次发生的时间——爱因斯坦深静脉血栓研究

图7:治疗组(意向治疗人群)复发性DVT或非致死性或致死性PE复合的首次发生时间-爱因斯坦PE研究

降低DVT和/或PE复发的风险

爱因斯坦选择研究

XARELTO用于减少复发风险的深静脉血栓形成在EINSTEIN CHOICE研究[NCT02064439]中对PE的影响进行了评估，这是一项多国双盲的优势研究，比较了XARELTO(10或20毫克每日一次，与食物一起服用)和100毫克乙酰水杨酸(阿司匹林)每天一次，这些患者完成了6至12个月的药物治疗抗凝剂急性事件后DVT和/或PE的治疗。该研究的预期治疗时间长达12个月。排除有持续治疗剂量抗凝适应症的患者。

由于获益-风险评估更倾向于10mg剂量的阿司匹林，而不是20mg剂量的阿司匹林，下面只讨论10mg剂量的数据。共有2275名患者被随机分配，XARELTO和阿司匹林治疗组平均随访290天。平均年龄约为59岁。其中男性占56%，白种人占70%，亚洲人占14%，黑人占3%。在EINSTEIN CHOICE研究中，51%的患者仅患有DVT, 33%的患者仅患有PE, 16%的患者同时患有PE和DVT。其他风险因素包括特发性静脉血栓栓塞(43%)，既往DVT/PE发作(17%)，近期手术或创伤(12%)，长时间固定(10%)，使用雌激素含有药物(5%)，已知的血栓形成疾病(6%)，因素五莱顿基因突变(4%)或活动性癌症(3%)。

在EINSTEIN CHOICE研究中，XARELTO 10mg被证明优于阿司匹林100mg的主要复合终点，即首次发生的时间复发性DVT或非致死性或致死性PE。

表21显示了主复合端点及其组件的总体结果。

表21:EINSTEIN CHOICE研究-完整分析集的主要复合终点及其组成结果*

事件	XARELTO 10毫克 N = 1127 n (%)	的酸 (阿司匹林) 100毫克 N = 1131 n (%)	XARELTO 10毫克vs阿司匹林 100毫克 风险比 (95%置信区间)
主要复合终点	13 (1.2)	50 (4.4)	0.26 (0.14, 0.47) p < 0.0001
复发性DVT症状	8 (0.7)	29 (2.6)
有症状的复发性PE	5 (0.4)	19日(1.7)
死亡(PE)	0	1 (< 0.1)
死亡(不能排除PE)	0	1 (< 0.1)
*对于主要疗效分析，无论实际治疗持续时间如何，从随机化到预期治疗持续时间结束(12个月)，所有确认的事件都被考虑在内。主端点的单个组件表示事件的第一次发生。

图8是两个治疗组从随机化到第一个主要疗效终点事件发生的时间图。

图8:治疗组复发性DVT或非致死性或致死性PE复合的首次发生时间(完整分析集)-爱因斯坦选择研究

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

XARELTO在9011例患者中进行了研究(4487例XARELTO治疗，4524例依诺肝素治疗)再保险gulation的Coagulation在或骨科手术预防DVT和PE，对照，双盲，随机研究BAY 59-7939在手术患者VTE的扩展预防选修全髋关节或膝关节置换术(RECORD 1、2和3)[NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894]研究。

这两项随机、双盲、临床研究(RECORD 1和RECORD 2)在接受选择性治疗的患者中进行全髋关节置换XARELTO 10mg每日一次，在伤口愈合后至少6 - 8小时开始(约90%的患者在6 - 10小时开始)，依诺肝素40mg每日一次，术前12小时开始。在RECORD 1和RECORD 2中，共有6727名患者被随机分组，6579名患者接受了研究药物。平均年龄[±标准差(SD)]为63±12.2(18 ~ 93)岁，49%的患者≥65岁，55%的患者为女性。超过82%的患者是白人，7%是亚洲人，不到2%是黑人。研究排除了分期治疗的患者两国全髋关节置换术，严重肾功能损害的患者定义为估计肌酐清除率<30 mL/min，或明显的肝脏疾病（肝炎或肝硬化）.在RECORD 1中，对活性XARELTO和依诺肝素的平均暴露时间(±SD)分别为33.3±7.0和33.6±8.3天。在RECORD 2中，活性XARELTO和依诺肝素的平均暴露时间分别为33.5±6.9天和12.4±2.9天。第13天之后，依诺肝素组在双盲研究的剩余时间内继续口服安慰剂。RECORD 1和RECORD 2的疗效数据见表22。

表22:全髋关节置换术患者的主要疗效分析结果总结-修改意向治疗人群

	记录1			记录2
治疗剂量及持续时间	XARELTO 10毫克一次 每天	伊诺肝素 40毫克一次 每天	存款准备金率*, 假定值	XARELTO 10毫克一次 每天	伊诺肝素__ 40毫克一次 每天	存款准备金率*, 假定值
患者人数	N = 1513	N = 1473		N = 834	N = 835
总静脉血栓栓塞	17 (1.1%)	57 (3.9%)	71% (95% ci: 50; 83年), p < 0.001	17 (2.0%)	70例(8.4%)	76% (95% ci: 59， 86年), p < 0.001
总静脉血栓栓塞的组成
近端深静脉血栓形成	1 (0.1%)	31 (2.1%)		5 (0.6%)	40 (4.8%)
远端深静脉血栓形成	12 (0.8%)	26 (1.8%)		11 (1.3%)	43 (5.2%)
非致命的体育	3 (0.2%)	1 (0.1%)		1 (0.1%)	4 (0.5%)
死亡(任何 原因)	4 (0.3%)	4 (0.3%)		2 (0.2%)	4 (0.5%)
患者人数	N = 1600	N = 1587		N = 928	N = 929
主要的静脉血栓栓塞‡	3 (0.2%)	33 (2.1%)	91% (95% 词:71,97); p < 0.001	6 (0.7%)	45 (4.8%)	87% (95% 词:69,94); p < 0.001
患者人数	N = 2103	N = 2119		N = 1178	N = 1179
症状性静脉血栓栓塞	5 (0.2%)	11 (0.5%)		3 (0.3%)	15 (1.3%)
*相对降低风险;置信区间 __包括RECORD 2的安慰剂对照期 ‡近端深静脉血栓、非致死性PE或深静脉血栓相关死亡

一项随机、双盲、临床研究(RECORD 3)对接受选择性全膝关节置换术的患者进行了比较，XARELTO 10mg每日一次，在伤口愈合后至少6至8小时开始(约90%的患者在6至10小时服用)与依诺肝素。在RECORD 3中，依诺肝素方案为40mg，每日一次，术前12小时开始。研究中患者的平均年龄(±SD)为68±9.0岁(范围28 ~ 91)，66%的患者≥65岁。68%的患者为女性。81%的患者是白人，不到7%的患者是亚洲人，不到2%的患者是黑人。该研究排除了严重肾功能损害的患者，其定义为估计肌酐清除率<30 mL/min或有明显肝脏疾病(肝炎或肝硬化)的患者。活性XARELTO和依诺肝素的平均暴露时间(±SD)分别为11.9±2.3天和12.5±3.0天。疗效数据如表23所示。

表23:全膝关节置换术患者的主要疗效分析结果总结-修改意向治疗人群

	记录3
治疗剂量及 持续时间	XARELTO 10毫克，每日一次	伊诺肝素 40毫克每日一次	存款准备金率*, 假定值
患者人数	N = 813	N = 871
总静脉血栓栓塞	79例(9.7%)	164例(18.8%)	48% (95% ci: 34,60)， p < 0.001
导致总静脉血栓栓塞的事件组成部分
近端深静脉血栓形成	9 (1.1%)	19 (2.2%)
远端深静脉血栓形成	74例(9.1%)	154例(17.7%)
非致命的体育	0	4 (0.5%)
死亡(任何原因)	0	2 (0.2%)
患者人数	N = 895	N = 917
主要的静脉血栓栓塞__	9 (1.0%)	23 (2.5%)	60% (95% ci: 14,81); P = 0.024
患者人数	N = 1206	N = 1226
症状性静脉血栓栓塞	8 (0.7%)	24 (2.0%)
*相对降低风险;置信区间 __近端深静脉血栓、非致死性PE或深静脉血栓相关死亡

有血栓栓塞并发症危险的急性内科病人静脉血栓栓塞的预防

麦哲伦研究(MAGELLAN study)评估了XARELTO在有血栓栓塞并发症风险但无高风险出血的急性内科患者中预防静脉血栓栓塞的有效性和安全性。米ulticenter r一个ndomized,平行G组医学预防住院静脉血栓栓塞的疗效和安全性研究生病了患者比较利伐沙单一个依诺肝素[NCT00571649])。MAGELLAN是一项多中心、随机、双盲、平行组的疗效和安全性研究，比较XARELTO和依诺肝素在住院急症患者院内和院后出院期间预防静脉血栓栓塞的效果。符合条件的患者包括至少40岁、因急性内科疾病住院、因中度或重度不活动而有静脉血栓栓塞风险的成年人，以及有静脉血栓栓塞的其他危险因素。有静脉血栓栓塞危险的人群需要有以下一项或多项静脉血栓栓塞危险因素，即长时间固定、年龄≥75岁、癌症病史、静脉血栓栓塞病史、心力衰竭病史、血栓形成病史、导致住院的急性感染性疾病以及BMI≥35 kg/m²）.住院的原因包括心力衰竭、活动性癌症、急性缺血性中风、急性感染性和炎症性疾病以及急性呼吸功能不全。患者随机接受XARELTO 10mg每日一次，持续35±4天，从医院开始，出院后继续(n=4050)或依诺肝素40mg每日一次，持续10±4天，出院后服用安慰剂(n=4051)。

MAGELLAN试验的主要疗效终点是一个复合终点，包括下肢无症状近端深静脉血栓形成(DVT)、下肢症状近端或远端DVT、症状性非致死性肺栓塞(PE)和与静脉血栓栓塞(VTE)相关的死亡。

共有6024例患者可评估主要疗效结局分析(2967例XARELTO 10mg每日一次，3057例依诺肝素/安慰剂)。平均年龄为68.9岁，年龄≥75岁的受试者占37.1%。静脉血栓栓塞危险因素包括研究开始时严重固定(99.9%)、d -二聚体> 2X ULN(43.7%)、心力衰竭史(35.6%)、BMI≥35 kg/m²(15.2%)、慢性静脉功能不全(14.9%)、急性感染性疾病(13.9%)、严重静脉曲张(12.5%)、癌症史(16.2%)、静脉血栓栓塞(4.5%)、激素替代治疗(1.1%)、血栓形成(0.3%)、近期大手术(0.8%)和近期严重创伤(0.2%)。男性占54.7%，白人占68.2%，亚洲人占20.4%，黑人占1.9%，其他人口占5.3%。入院诊断以急性感染性疾病为主(43.8%)，其次为充血性心力衰竭(NYHA III级或IV级)(33.2%)、急性呼吸功能不全(26.4%)、急性缺血性脑卒中(18.5%)和急性炎症性疾病(3.4%)。

表24显示了预先指定的、修改后的治疗意向(mITT)分析的疗效结果及其组成部分的总体结果。该分析排除了大约25%的患者，主要原因是没有超声检查(13.5%)、第35天评估不充分(8.1%)或缺乏研究药物摄入(1.3%)。

表24:在MAGELLAN研究中，第35天(修改意向治疗)和第10天(每个方案)的疗效结果

从第1天到第35天的事件，mITT分析集	XARELTO 10毫克 N = 2967 n (%)	伊诺肝素 40毫克/ 安慰剂 N = 3057 n (%)	RR (95%置信区间)
第35天的主要复合终点	131例(4.4%)	175例(5.7%)	0.77 (0.62, 0.96)
症状性非致死性PE	10 (0.3)	14 (0.5)
下肢有症状性深静脉血栓形成	13 (0.4)	15 (0.5)
下肢近端无症状深静脉血栓形成	103 (3.5)	133 (4.4)
静脉血栓栓塞相关死亡	19日(0.6)	30 (1.0)
第1天至第10天的事件，PP分析集	XARELTO 10毫克 N = 2938 n (%)	伊诺肝素 40毫克 N = 2993 n (%)	RR (95%置信区间)
第10天的主要复合终点	78 (2.7)	82 (2.7)	0.97 (0.71, 1.31)
症状性非致死性PE	6 (0.2)	2 (< 0.1)
下肢有症状性深静脉血栓形成	7 (0.2)	6 (0.2)
下肢近端无症状深静脉血栓形成	71 (2.4)	71 (2.4)
静脉血栓栓塞相关死亡	3 (0.1)	6 (0.2)
mITT分析集加上全因死亡率	N = 3096 n (%)	N = 3169 n (%)	RR (95%置信区间)
第35天的其他复合终点	266 (8.6)	293 (9.2)	0.93 (0.80, 1.09)
症状性非致死性PE	10 (0.3)	14 (0.4)
下肢有症状性深静脉血栓形成	13 (0.4)	15 (0.5)
下肢近端无症状深静脉血栓形成	103 (3.3)	133 (4.2)
全因死亡率	159 (5.1)	153 (4.8)
mITT:修改意向治疗;PP:每协议;DVT:深静脉血栓;PE:肺栓塞;VTE:静脉血栓栓塞; CI:置信区间;RR:相对风险

与依诺肝素/安慰剂相比，在前三个月内发生支气管扩张/肺空化、活动性癌症、双重抗血小板治疗或活动性胃十二指肠溃疡或任何出血的患者(19.4%)均出现过量出血。因此，符合这些标准的患者被排除在以下分析之外。

表25给出了非高危出血患者亚组的疗效结果。

表25:在MAGELLAN研究*中，非高风险出血患者在第35天(修改意向治疗)和第10天(每个方案)的疗效结果

从第1天到第35天的事件，mITT分析集	XARELTO 10毫克 N = 2419 n (%)	伊诺肝素 40毫克/ 安慰剂 N = 2506 n (%)	RR (95%置信区间)
第35天的主要复合终点	94 (3.9)	143 (5.7)	0.68 (0.53, 0.88)
症状性非致死性PE	7 (0.3)	10 (0.4)
下肢有症状性深静脉血栓形成	9 (0.4)	10 (0.4)
下肢近端无症状深静脉血栓形成	73 (3.0)	110 (4.4)
静脉血栓栓塞相关死亡	15 (0.6)	26日(1.0)
第1天至第10天的事件，PP分析集	XARELTO 10毫克 N = 2385 n (%)	伊诺肝素 40毫克 N = 2433 n (%)	RR (95%置信区间)
第10天的主要复合终点	58 (2.4)	72 (3.0)	0.82 (0.58, 1.15)
症状性非致死性PE	5 (0.2)	2 (< 0.1)
下肢有症状性深静脉血栓形成	6 (0.3)	4 (0.2)
下肢近端无症状深静脉血栓形成	52 (2.2)	62 (2.5)
静脉血栓栓塞相关死亡	2 (< 0.1)	6 (0.2)
mITT分析集加上全因死亡率	N = 2504 n (%)	N = 2583 n (%)	RR (95%置信区间)
第35天的其他复合终点	184 (7.3)	225 (8.7)	0.84 (0.70, 1.02)
症状性非致死性PE	7 (0.3)	10 (0.4)
下肢有症状性深静脉血栓形成	9 (0.4)	10 (0.4)
无症状近端深静脉血栓 肢体	73 (2.9)	110 (4.3)
全因死亡率	107 (4.3)	112 (4.3)
*排除出血高风险患者(即支气管扩张/肺空化、活动性癌症、双重抗血小板治疗或活动性胃十二指肠溃疡或前三个月出血)。 mITT:修改意向治疗;PP:每协议;DVT:深静脉血栓;PE:肺栓塞;VTE:静脉血栓栓塞; CI:置信区间;RR:相对风险

降低冠心病患者主要心血管事件的风险

XARELTO降低冠状动脉疾病(CAD)或外周动脉疾病(PAD)患者卒中、心肌梗死或心血管死亡风险的有效性和安全性的证据来自双盲、安慰剂对照研究C冠心病患者Outco米西班牙文的P人们使用一个nticoagulation年代trategie年代试验(COMPASS) [NCT10776424]。共有27,395名患者被均匀随机分配到利伐沙班2.5 mg口服每日2次+阿司匹林100 mg每日1次，利伐沙班5 mg口服每日2次或阿司匹林100 mg每日1次。由于单独5mg剂量并不优于单独阿司匹林，下面只讨论2.5 mg剂量加阿司匹林的数据。

已确诊CAD或PAD的患者均符合条件。年龄小于65岁的冠心病患者还需要有至少两个血管床的动脉粥样硬化记录或至少两个额外的心血管危险因素(当前吸烟，糖尿病，估计肾小球滤过率[eGFR] <60 mL /分钟，心力衰竭或非腔隙性缺血性中风≥1个月)。PAD患者要么有踝肱指数<0.90的症状，要么有无症状的颈动脉狭窄≥50%，既往有颈动脉血运重建术，要么有单侧或双侧下肢缺血性疾病。排除使用双重抗血小板、其他非阿司匹林抗血小板或口服抗凝治疗、1个月内缺血性、非腔隙性卒中、任何时间出血性或腔隙性卒中、或eGFR <15 mL/min的患者。

平均年龄68岁，21%的受试者年龄≥75岁。在纳入的患者中，91%患有CAD(将被称为COMPASS CAD人群)，27%患有PAD(将被称为COMPASS PAD人群)，18%同时患有CAD和PAD。在冠心病患者中，69%既往有心肌梗死，60%既往有经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)/动脉粥样硬化切除术/经皮冠状动脉介入治疗(PCI)， 26%既往有冠状动脉旁路移植术(CABG)。在PAD患者中，49%有间歇性跛行，27%有外周动脉搭桥手术或外周经皮腔内血管成形术，26%有> 50%的无症状颈动脉狭窄，4%因动脉血管疾病而截肢或截肢。

平均随访时间23个月。与安慰剂相比，XARELTO降低了卒中、心肌梗死或心血管死亡等主要复合结局的发生率:HR 0.76 (95% CI: 0.66, 0.86;p = 0.00004)。在COMPASS CAD人群中，早期观察到这种益处，并在整个治疗期间保持恒定的治疗效果(见表26和图10)。

通过比较XARELTO组与安慰剂组预防的CV事件(CV死亡、心肌梗死和非出血性中风)与致命或危及生命的出血事件(致命出血+症状性非致命出血进入关键器官)的数量，对COMPASS数据进行了获益-风险分析。与安慰剂相比，在10,000患者年的治疗期间，XARELTO预计将减少70例CV事件和12例额外的危及生命的出血，表明有利的利益和风险平衡。

COMPASS CAD人群的结果在主要亚组中是一致的(见图9)。

图9:COMPASS CAD人群(意向治疗人群)中基线特征的主要疗效结局风险*

*所有患者均接受阿司匹林100mg，每日1次作为背景治疗。

表26:COMPASS CAD人群的疗效结果*

事件	XARELTO__ N = 8313		安慰剂__ N = 8261		风险比 (95%置信区间)‡
	n (%)	事件率 (% /年)	n (%)	事件率 (% /年)
中风、心肌梗塞或心血管死亡	347 (4.2)	2.2	460 (5.6)	2.9	0.74 (0.65, 0.86)
中风	74 (0.9)	0.5	130 (1.6)	0.8	0.56 (0.42, 0.75)
心肌梗死	169 (2.0)	1.1	195 (2.4)	1.2	0.86 (0.70, 1.05)
简历死亡	139 (1.7)	0.9	184 (2.2)	1.1	0.75 (0.60, 0.93)
冠心病死亡、心肌梗塞、缺血性中风、急性肢体缺血	299 (3.6)	1.9	411 (5.0)	2.6	0.72 (0.62, 0.83)
冠心病死亡§	80 (1.0)	0.5	107 (1.3)	0.7	0.74 (0.55, 0.99)
缺血性中风	56 (0.7)	0.3	114 (1.4)	0.7	0.49 (0.35, 0.67)
急性肢体缺血#	13 (0.2)	0.1	27日(0.3)	0.2	0.48 (0.25, 0.93)
简历死亡,¶MI，缺血性中风，急性肢体缺血	349 (4.2)	2.2	470 (5.7)	3.0	0.73 (0.64, 0.84)
全因死亡率	262 (3.2)	1.6	339 (4.1)	2.1	0.77 (0.65, 0.90)
意向处理分析集，初级分析。 __治疗方案:XARELTO 2.5 mg，每日2次vs安慰剂。所有患者均接受阿司匹林100mg，每日一次作为背景治疗。 ‡XARELTO vs.安慰剂。 §冠心病死亡:由急性心肌梗死、心源性猝死或心血管手术引起的死亡。 ¶心血管死亡包括冠心病死亡、其他心血管原因导致的死亡或未知死亡。 #急性肢体缺血被定义为危及肢体的缺血导致急性血管干预(即药物、外周动脉手术/重建、外周血管成形术/支架或截肢)。 CHD:冠心病，CI:置信区间;简历:心血管疾病;MI:心肌梗死

图10:COMPASS CAD人群中首次出现主要有效结局(卒中、心肌梗死、心血管死亡)的时间*

*所有患者均接受阿司匹林100mg，每日1次作为背景治疗。 CI:置信区间

降低PAD患者主要血栓性血管事件的风险，包括因症状性PAD而进行下肢血运重建术的患者

COMPASS研究(n=4996)评估了XARELTO 2.5 mg口服每日2次与安慰剂在阿司匹林100 mg每日1次背景下治疗PAD患者的疗效和安全性，该研究将被称为COMPASS PAD人群[见]降低冠心病患者主要心血管事件的风险]。

在双盲、安慰剂对照的研究中，XARELTO的有效性和安全性也被评估为降低心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡、急性肢体缺血(ALI)和下肢腹股沟下血管重建术患者因症状性外周动脉疾病(PAD)而接受下肢腹股沟下血管重建术的复合终点的风险V血管Outcomes螺柱Y的一个SA阿龙G有利伐沙班E无血管或手术肢体R外周动脉疾病(PAD)的血管重建试验(VOYAGER) [NCT02504216]。共有6564名患者被随机分为两组:XARELTO 2.5 mg，每日口服两次;安慰剂组，阿司匹林100 mg，每日一次。

符合条件的患者包括至少50岁的成年人，记录为中度至重度症状性下肢动脉粥样硬化性外周动脉外周手术和/或血管内手术成功，使用或不使用氯吡格雷(最多允许6个月;治疗中位持续时间为31天)。患者既往有肢血运重建术史且踝肱指数≤0.85或既往无肢血运重建术史且踝肱指数≤0.80。排除了需要双重抗血小板治疗>6个月，或除阿司匹林和氯吡格雷以外任何其他抗血小板治疗或口服抗凝剂的患者，以及有颅内出血、卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者，或eGFR <15 mL/min的患者。

平均年龄67岁，20%的受试者年龄≥75岁。在纳入的患者中，35%的患者行手术血运重建术，47%的患者行氯吡格雷血管内血运重建术，18%的患者行不使用氯吡格雷的血管内血运重建术。中位随访时间为30.8个月。

XARELTO 2.5 mg，每日2次，在降低心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡、急性肢体缺血(ALI)和血管病因导致的主要截肢的主要复合结局率方面优于安慰剂。主要疗效指标及其组成见表27。主要疗效结局的Kaplan-Meier图见图11。次要疗效结果按照预先指定的等级顺序进行了优越性测试，利伐沙班治疗组的7个终点中的前5个显著降低(见表27)。与安慰剂相比，在10,000患者年的治疗期间，XARELTO预计将导致181个主要结局事件减少，29个TIMI主要出血事件增加，表明有利的利益和风险平衡。

图11:VOYAGER中首次出现主要有效结果(心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡、急性肢体缺血、血管起源导致的主要截肢)的时间*

*所有患者均接受阿司匹林100mg，每日1次作为背景治疗。

图12显示了主要亚组的主要疗效结局风险。亚组分析必须谨慎解释，因为差异可以反映大量分析中的偶然性。主要疗效终点通常在亚组中显示出均匀的结果。

图12:VOYAGER(意向治疗人群)中按基线特征划分的主要疗效结局风险*

*所有患者均接受阿司匹林100mg，每日1次作为背景治疗。

表27给出了VOYAGER预先指定终点和COMPASS类似终点的疗效事件率垫人口。

表27:VOYAGER(意向治疗人群)和COMPASS PAD的疗效结果

结果 组件	“航行者”号			指南针垫
	XARELTO N = 3286	安慰剂 N = 3278	风险比 (95% CI) * 假定值__	XARELTO N = 2492	安慰剂 N = 2504	风险比 (95% CI) *
	事件率 (% /年)			事件率 (% /年)
5组分结局(主要血栓性血管事件)‡	6.8	8.0	0.85 (0.76, 0.96) p = 0.0085	3.4	4.8	0.71 (0.57, 0.87)
心肌梗死	1.7	1.9	0.88 (0.70, 1.12)	1.1	1.5	0.76 (0.53, 1.09)
缺血性中风§	0.9	1.0	0.87 (0.63, 1.19)	0.5	0.9	0.55 (0.33, 0.93)
简历死亡¶	2.5	2.2	1.14 (0.93, 1.40)	1.4	1.7	0.82 (0.59, 1.14)
阿里	2.0	3.0	0.67 (0.55, 0.82)	0.4	0.8	0.56 (0.32, 0.99)
主要截肢的血管病因#	1.3	1.5	0.89 (0.68, 1.16)	0.2	0.6	0.40 (0.20, 0.79)
VOYAGER的次要疗效结果Þ
心肌梗塞缺血性中风冠心病死亡ßALI，以及由于血管病因导致的主要截肢	5.8	7.3	0.80 (0.71, 0.91) p = 0.0008	2.8	4.2	0.66 (0.53, 0.83)
复发性肢体缺血的计划外下肢血运重建一个	8.4	9.5	0.88 (0.79, 0.99) p = 0.028	N/A	N/A	N/A
因冠状动脉或外周血源性血栓而住院#	3.5	4.8	0.72 (0.62, 0.85) p < 0.0001	1.7	2.9	0.58 (0.44, 0.77)
心肌梗塞、缺血性中风、全因死亡率、急性脑梗死和血管病因所致的主要截肢	8.2	9.3	0.89 (0.79, 0.99) p = 0.029	4.8	6.0	0.80 (0.67, 0.96)
心肌梗塞、全因中风、心血管死亡、急性脑梗死和血管病因所致的主要截肢	6.9	8.1	0.86 (0.76, 0.96) p = 0.010	3.4	4.9	0.70 (0.57, 0.86)
全因死亡率	4.0	3.7	1.08 (0.92, 1.27)	2.8	3.1	0.91 (0.72, 1.16)
静脉血栓栓塞事件e	0.3	0.5	0.61 (0.37, 1.00)	0.2	0.3	0.67 (0.30, 1.49)
COMPASS PAD的疗效终点根据预先指定的VOYAGER终点(如适用)进行分析。 * XARELTO vs.安慰剂。 __双面的假定值 ‡主要血栓性血管事件是心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡、急性脑损伤和主要血管截肢的复合病因。 §VOYAGER的缺血性中风包括病因不确定/未知的中风，而COMPASS只包括缺血性中风。 ¶心血管死亡包括冠心病死亡、其他心血管原因导致的死亡、心脏骤停和未知死亡。 #VOYAGER中的裁决事件和COMPASS中的调查员报告事件 Þ对VOYAGER的次要结果进行了顺序测试。 ß冠心病死亡包括心源性猝死、心肌梗死或冠状动脉血运重建术引起的死亡 一个在COMPASS研究中没有发现复发性肢体缺血的计划外指数肢体血运重建。 e研究者在VOYAGER中报告事件，在COMPASS中裁决事件 ALI=急性肢体缺血，CHD=冠心病;CI=置信区间，CV=心血管;MI=心肌梗死，VTE=静脉梗死 血栓栓塞。

静脉血栓栓塞的治疗和降低儿科患者静脉血栓栓塞复发的风险

XARELTO治疗静脉血栓栓塞(VTE)和降低VTE复发风险的疗效在EINSTEIN Junior 3期研究[NCT02234843]中得到了评估，该研究是一项多中心、开放标签、主动对照、随机研究，纳入了500名从出生到18岁以下确诊VTE的儿科患者。12 - 18岁以下儿童276人，6 - 12岁以下儿童101人，2 - 6岁以下儿童69人，2岁以下儿童54人。年龄<6个月的患者如果出生时妊娠<37周，或口服喂养<10天，或体重<2.6 kg，则被排除在研究对象之外。

VTE指数分为中心静脉导管相关性VTE (CVC-VTE)、脑静脉和脑窦血栓形成(CVST)，以及所有其他VTE，包括DVT和PE(非CVC-VTE)。

患者接受治疗剂量的未分级肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)或fondaparinux的初始治疗至少5天，并随机分为2:1，接受体重调整剂量的XARELTO(暴露量与成人每日20mg剂量相匹配)或比较组(UFH、LMWH、fondaparinux或VKA)，主要研究治疗期为3个月(CVC-VTE <2岁儿童为1个月)。在基线和主要研究治疗结束时进行诊断性影像学检查。当临床需要时，治疗延长至总共12个月(或对于小于2岁的CVC-VTE患儿总共延长至3个月)。

主要疗效和次要疗效结果见表28。

表28:EINSTEIN Junior研究的疗效结果-完整分析集

事件	XARELTO * N = 335 n (%) (95%置信区间)__	比较器组‡ N = 165 n (%) (95%置信区间)__	XARELTO 与比较器 集团 风险的区别 (95%置信区间)§	XARELTO 与比较国集团 风险比 (95%置信区间)
主要疗效:症状性静脉血栓栓塞复发	4 (1.2) (0.4%, 3.0%)	5 (3.0) (1.2%, 6.6%)	-1.8% (-6.0%, 0.6%)	0.40 (0.11, 1.41)
次要疗效结果:有症状的静脉血栓栓塞复发或重复显像无症状恶化	5 (1.5) (0.6%, 3.4%)	6 (3.6) (1.6%, 7.6%)	-2.1% (-6.5%, 0.6%)
*治疗方案:XARELTO按体重调整剂量(暴露量与成人每日20mg剂量相当);随机2:1 (XARELTO:比较剂)。 __发生率置信区间采用Blyth-Still-Casella法计算。 ‡未分离肝素(UFH)，低分子量肝素(LMWH)， fondaparinux或VKA。 §根据Agresti-Min标准，采用标准化检验统计量和反向双侧检验，采用非分层精确法计算发病率差异的置信区间。

XARELTO组335名儿童中有128名(38.2%，95% CI 33.0%， 43.5%)的血栓在重复成像中完全消失，而比较组165名儿童中有43名(26.1%，95% CI 19.8%， 33.0%)血栓没有复发。XARELTO组335名儿童中有4名(1.2%，95% CI 0.4%， 3.0%)出现症状性静脉血栓栓塞复发或大出血事件，比较组165名儿童中有7名(4.2%，95% CI 2.0%， 8.4%)出现症状性静脉血栓栓塞复发或大出血事件。

小儿先天性心脏病患者Fontan手术后的血栓预防

XARELTO用于接受Fontan手术的先天性心脏病患儿血栓预防的有效性和安全性在UNIVERSE 3期研究中进行了评估[NCT02846532]。UNIVERSE是一项前瞻性、开放标签、主动对照、多中心、两部分研究，旨在评估XARELTO单剂量和多剂量药代动力学特性(a部分)，并与阿司匹林(B部分)相比，评估XARELTO用于2至8岁接受Fontan手术的单心室生理儿童血栓预防12个月的安全性和有效性。B部分的患者按2:1随机分配，接受体重调整剂量的XARELTO(暴露量与成人每日10mg剂量相当)或阿司匹林(约5mg /kg)。eGFR <30 ml/min/1.73 m的患者²被排除在外。

在A部分中，Fontan手术和XARELTO首次剂量之间的中位时间为4(范围:2-61)天，在b部分中为34(范围:2-124)天。相比之下，开始使用阿司匹林的中位时间为24(范围:2-117)天。

主要疗效结果见表29。

表29:UNIVERSE研究的疗效结果-完整分析集

事件	部分*	B部分__
	XARELTO N = 12 n (%) (95%置信区间)‡	XARELTO§ N = 64 n (%) (95%置信区间)‡	阿斯匹林§ N = 34 n (%) (95%置信区间)‡	XARELTO与阿司匹林的风险差异 (95%置信区间)¶
主要功效 结果: 任何血栓事件	1 (8.3) (0.4%, 34.9%)	1 (1.6) (0.1%, 7.8%)	3 (8.8) (2.4%, 22.2%)	-7.3% (-21.7%, 1.1%)
缺血性中风	0 (0.0%, 23.6%)	0 (0.0%, 5.6%)	1 (2.9) 0.2%, 15.1%)	-2.9% (-16.2%, 2.9%)
肺栓塞	0 (0.0%, 23.6%)	1 (1.6) (0.1%, 7.8%)	0 (0.0%, 9.0%)	1.6% (-9.9%, 8.4%)
静脉血栓形成	1 (8.3) (0.4%, 34.9%)	0 (0.0%, 5.6%)	2 (5.9) (1.1%, 18.8%)	-5.9% (-20.6%, -0.1%)
* A部分:单臂;不是随机的 __B部分:随机2:1 (XARELTO:阿司匹林) ‡发生率置信区间采用Blyth-Still-Casella法计算。 §治疗方案:依体重调整剂量的XARELTO(成人每日剂量为10mg)或阿司匹林(约5mg /kg) ¶根据Agresti-Min标准，采用标准化检验统计量和反向双侧检验，采用非分层精确法计算发病率差异的置信区间。

患者信息

XARELTO^®
(zah-REL-toe)
(rivaroxaban)平板电脑

XARELTO^®
(zah-REL-toe)
利伐沙班口服混悬液

关于XARELTO我应该知道的最重要的信息是什么?

XARELTO可能会导致严重的副作用，包括:

不要停止服用XARELTO没有告诉医生谁开它给你。停用XARELTO会增加中风的风险。如果你必须停止服用XARELTO，你的医生可能会开另一种血液稀释剂来防止血栓形成。

• 停止服用XARELTO会增加血栓的风险。心房颤动(一种不规则的心脏跳动)不是由心脏瓣膜问题(非瓣膜)引起的，患有心房颤动的人在心脏形成血块的风险增加，这些血块可以进入大脑，导致中风，或者到身体的其他部位。XARELTO通过帮助防止血栓形成来降低患中风的几率。如果你停止服用XARELTO，你可能会增加在血液中形成血栓的风险。
• 增加出血的风险。XARELTO可引起严重出血，甚至可能导致死亡。这是因为XARELTO是一种血液稀释剂(抗凝剂)，可以降低血液凝结。在使用XARELTO治疗期间，您可能更容易擦伤，并且可能需要更长的时间才能止血。如果您服用XARELTO并有某些其他医疗问题，您可能会有更高的出血风险。

  如果您服用XARELTO并服用其他会增加出血风险的药物，您可能会有更高的出血风险，包括:

  告诉你的医生如果你吃了这些药。如果您不确定您的药物是否属于上述药物，请咨询您的医生或药剂师。

  如果您或您的孩子出现以下任何出血体征或症状，请立即致电您的医生或寻求医疗帮助:

  • 阿司匹林或含有阿司匹林的产品
  • 长期(慢性)使用非甾体抗炎药(NSAIDs)
  • 华法林钠^®, Jantoven^®）
  • 任何含有肝素的药物
  • 氯吡格雷^®）
  • 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)
  • 其他预防或治疗血栓的药物
  • 意外出血或持续很长时间的出血，如:
    • 经常流鼻血
    • 牙龈异常出血
    • 月经出血多于正常量或阴道出血
  • 出血严重或无法控制
  • 红色、粉红色或棕色尿液
  • 亮红色或黑色大便(看起来像焦油)
  • 咳出血液或血块
  • 吐血或者你的呕吐物看起来像咖啡渣
  • 头痛、头晕或虚弱
  • 伤口部位疼痛、肿胀或新出血
• 脊髓或硬膜外血栓(血肿)。服用XARELTO等血液稀释剂(抗凝血剂)，并将药物注射到脊髓和硬膜外区域，或进行脊髓穿刺的人有形成血块的风险，这可能导致长期或永久的行动能力丧失(瘫痪)。如果出现以下情况，你患脊髓或硬膜外血块的风险会更高:
  • 一根被称为硬膜外导管的细管被放置在你的背部，给你某种药物
  • 你服用非甾体抗炎药或药物来防止血液凝固
  • 你有硬膜外穿刺或脊髓穿刺困难或反复的病史
  • 你的脊柱有病史或做过脊柱手术

如果你服用XARELTO并接受脊髓麻醉或脊髓穿刺，你的医生应该密切关注你的脊髓或硬膜外血栓的症状。

告诉你的医生如果你有:

• 背部疼痛
• 刺痛
• 麻木
• 肌肉无力(尤其是腿和脚)
• 小便失禁(尿失禁)

XARELTO不适用于装有人工心脏瓣膜的患者。

XARELTO不适用于抗磷脂综合征(APS)患者，特别是三抗体检测阳性的患者。

XARELTO是什么?

XARELTO是一种处方药，用于:

• 降低患有非心脏瓣膜问题引起的房颤的成年人中风和血栓的风险。心房颤动是指心脏的一部分不能正常跳动。这可能会导致血栓的形成，血栓会进入大脑，导致中风，或者身体的其他部位。
• 治疗腿部静脉血栓(深静脉血栓或DVT)或肺部血栓(肺栓塞或PE)
• 在接受血栓治疗至少6个月后仍有发生深静脉血栓或血栓形成风险的成年人中，降低血栓再次发生的风险。
• 有助于防止刚刚做过髋关节或膝关节置换手术的成年人腿部和肺部形成血栓。
• 帮助预防某些因急性病住院和出院后因活动能力丧失或下降而有凝血风险的成年人凝血，以及有其他凝血风险和出血风险不高的人凝血。

XARELTO与低剂量阿司匹林一起使用:

• 降低患有冠状动脉疾病(一种心脏供血减少或阻塞的情况)的成年人患严重心脏问题、心脏病发作和中风的风险。
• 对于患有外周动脉疾病(腿部血液流动减少的一种情况)的成年人，降低腿部血液流动突然减少、重大截肢、严重心脏问题或中风的风险，包括最近接受过改善腿部血液流动手术的成年人。

XARELTO用于儿童:

• 在接受用于治疗血栓的注射或静脉注射药物治疗至少5天后，从出生到18岁以下儿童治疗血栓或降低血栓再次发生的风险。
• 帮助预防2岁及以上先天性心脏病患儿在Fontan手术后形成血栓。

XARELTO没有被研究过，也不推荐用于以下6个月以下的儿童:

• 出生时是否少于37周的生长(妊娠)
• 口服喂养不到10天，或
• 体重低于5.7磅(2.6公斤)

如果您或您的孩子:不要服用XARELTO:

• 目前有某些类型的异常出血。如果您目前有不寻常的出血，请在服用XARELTO之前咨询您的医生。
• 对利伐沙班或XARELTO中的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解XARELTO的完整成分列表。

在服用XARELTO之前，告诉你的医生你的所有医疗状况，包括如果你或你的孩子:

• 曾经有过出血问题吗
• 肝脏或肾脏有问题吗
• 患有抗磷脂综合征(APS)
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚XARELTO是否会伤害未出生的婴儿。
  • 告诉你的医生如果在XARELTO治疗期间怀孕，请立即服用。在怀孕期间服用XARELTO可能会增加您或未出生婴儿出血的风险。
  • 能够怀孕的女性:在使用XARELTO治疗期间，与您的医生讨论怀孕计划。和你的医生谈谈，如果你正在服用血液稀释剂，包括XARELTO，你会有严重子宫出血的风险。
  • 如果你在怀孕期间服用XARELTO告诉你的医生如果您有任何出血或失血的迹象或症状，请立即进行检查。看到“关于XARELTO，我应该知道的最重要的信息是什么?”for signs and symptoms of bleeding.
• 正在哺乳或计划哺乳。XARELTO可以进入你的母乳。与您的医生讨论在XARELTO治疗期间喂养宝宝的最佳方法。

告诉你所有的医生和牙医你或你的孩子正在服用XARELTO。在你做任何手术、医疗或牙科手术之前，他们应该和给你开XARELTO的医生谈谈。

告诉你的医生你或你的孩子服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

你的一些其他药物可能会影响XARELTO的工作方式，导致副作用。某些药物可能会增加出血的风险。看到“关于XARELTO，我应该知道的最重要的信息是什么?”

特别是告诉你的医生，如果你或你的孩子服用:

• 酮康唑
• 红霉素
• 苯妥英
• 圣约翰草
• 例如
• 卡马西平
• 利福平

我该如何服用XARELTO?

• 严格按照医生的处方服用XARELTO。
• 不要改变你的剂量或停止服用XARELTO，除非你的医生告诉你。如果需要，你的医生可能会改变你的剂量。
• 你的医生会决定你服用XARELTO的时间。
• XARELTO可能需要在任何手术或医疗或牙科程序之前停药一天或更多天。你的医生会告诉你什么时候停止服用XARELTO，什么时候在你的手术或程序后再次开始服用XARELTO。
• 如果您出于任何原因需要停止服用XARELTO，请咨询给您开XARELTO处方的医生，了解何时应该停止服用。不要停止服用XARELTO没有事先与医生交谈谁开它给你。
• 如果你吞咽整片XARELTO有困难，和你的医生谈谈服用XARELTO的其他方法。
• 不要用完XARELTO。在你的XARELTO用完之前再补上你的处方。在髋关节或膝关节置换术后离开医院时，请确保您有XARELTO可用，以避免错过任何剂量。
• 如果你服用了过多的XARELTO，立即去最近的医院急诊室或打电话给你的医生。

  如果你服用XARELTO是为了:

  对于服用XARELTO的儿童:

  • 心房颤动不是由心脏瓣膜问题引起的:
    • 采取XARELTO每天1次，随晚餐一起吃。
    • 如果你错过了一剂XARELTO，记得当天尽快服用。在你的常规时间服用下一剂。
  • 腿部或肺部血管中的血块:
    • 采取XARELTO每天1到2次这是医生开的处方。
    • 为10毫克剂量服用XARELTO有或没有食物．
    • 为15毫克和20毫克的剂量采取XARELTO每天在同一时间吃东西。
    • 如果你错过了一剂药:
      • 如果您每天两次服用15毫克剂量的XARELTO(1天共服用30毫克XARELTO):记得当天立即服用XARELTO。您可以同时服用两剂，以弥补错过的剂量。在你的常规时间服用下一剂。
      • 如果你每天服用一次XARELTO:记得当天立即服用XARELTO。在你的常规时间服用下一剂。
  • 髋关节或膝关节置换手术:
    • 每天服用XARELTO 1次，有或没有食物。
    • 如果你错过了一剂XARELTO，记得当天尽快服用。在你的常规时间服用下一剂。
  • 血块:因急性病住院病人的血块:
    • 每天服用XARELTO 1次，有或没有食物，当你在医院和出院后，你的医生开处方。
    • 如果你错过了一剂XARELTO，记得当天尽快服用。在你的常规时间服用下一剂。
  • 减少严重心脏问题、心脏病发作和冠状动脉疾病中风的风险;
    • 服用XARELTO 2.5毫克，每天2次，有或没有食物。
    • 如果你错过了一剂XARELTO，在你的常规时间服用下一剂。
    • 按照医生的指示，每天服用阿司匹林75至100毫克。
  • 对于患有外周动脉疾病的人，包括那些最近接受了改善腿部血液流动手术的人，降低腿部血液流动突然减少、重大截肢、严重心脏问题或中风的风险;
    • 服用XARELTO 2.5毫克，每天2次，有或没有食物。
    • 如果你错过了一剂XARELTO，在你的常规时间服用下一剂。
    • 按照医生的指示服用阿司匹林，每次75毫克至100毫克，每天一次。
  • XARELTO的剂量取决于您孩子的体重，并将由您孩子的医生计算。你孩子的医生会告诉你XARELTO是否可以在有食物的情况下给你的孩子服用。
  • 成人护理人员应该给药。
  • 如果您的孩子正在服用片剂，片剂应该整体服用，不应该为了提供较低剂量的XARELTO而将片剂分开。
  • 如果您的孩子正在服用口服悬浮液，请使用原包装盒中提供的注射器。停药将由药房准备。看到使用说明包括在纸箱里，告诉你如何正确地给孩子服用XARELTO口服混悬液。
  • 在没有与医生沟通之前，不要在XARELTO口服混悬液或片剂之间切换。
  • 如果你的孩子呕吐或吐痰:
    • 口服悬浮液后或服用后30分钟内，立即给一次新的全剂量。
    • 口服混悬液服用后超过30分钟，不要再给药。在规定的时间给下一剂。
    • 如果呕吐或吐口水持续存在，请立即联系孩子的医生。
  • 如果你的孩子错过了一剂药:
    • 如果您的孩子每天服用XARELTO 1次，请在您记得的当天尽快给药。如果这是不可能的，跳过这一剂量，并给予下一剂量在定期安排的时间。
    • 如果您的孩子每天服用XARELTO 2次，请在您记得的时候尽快将错过的早晨剂量给予。你可以把遗漏的早晨剂量和晚上剂量一起给药。但是，错过的晚上剂量只能在同一天晚上服用。
    • 如果您的孩子每天服用XARELTO 3次，请跳过错过的剂量，并在规定的时间给予下一剂量。

XARELTO可能有哪些副作用?

XARELTO可能会导致严重的副作用:

• 看到“关于XARELTO，我应该知道的最重要的信息是什么?”

成人服用XARELTO最常见的副作用是出血。

XARELTO对儿童最常见的副作用包括:

• 出血
• 呕吐
• 咳嗽
• 胃和肠道发炎

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1800 -FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储XARELTO?

• 将XARELTO片剂和悬浮液保存在室温68华氏度至77华氏度(20摄氏度至25摄氏度)。
• 储存注射器和瓶子直立在原来的纸箱XARELTO悬浮液。
• 不冻结XARELTO悬浮液。

将XARELTO和所有药物放在儿童接触不到的地方。

XARELTO混悬液应在瓶子上写有“使用后丢弃”日期后丢弃。

关于XARELTO安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将XARELTO用于没有处方的病症。不要给其他人服用XARELTO，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医生询问有关XARELTO的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

XARELTO的成分是什么?

活性成分:rivaroxaban

无效成分片:交联纤维素钠，羟丙纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。

XARELTO 2.5 mg片剂的专有薄膜涂层混合物是Opadry^®浅黄色，含有:氧化铁黄、羟丙纤维素、聚乙二醇3350和二氧化钛。

XARELTO 10mg片剂的专有薄膜涂层混合物是Opadry^®粉红色，含有:氧化铁红，羟丙纤维素，聚乙二醇3350和二氧化钛。

XARELTO 15mg片剂的专有薄膜涂层混合物是Opadry^®红色和含有:氧化铁红，羟丙纤维素，聚乙二醇3350和二氧化钛。

XARELTO 20mg片剂的专有薄膜涂层混合物是Opadry^®II暗红色，含有:氧化铁红，聚乙二醇3350，聚乙烯醇(部分水解)，滑石粉和二氧化钛。

口服混悬液的无效成分:无水柠檬酸、羟纤维素、甘露醇、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、三氯蔗糖、甜味和奶油味、黄原胶。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准，修订日期:2023年2月

使用说明

XARELTO^®
(zah-REL-toe)
(利伐沙班)口服混悬液

本使用说明书包含如何给药XARELTO口服混悬液的信息。

在服用XARELTO之前和每次重新服用时，请阅读本使用说明。可能会有新的消息。本手册不能代替您与医生讨论您孩子的医疗状况或治疗。

重要信息:

如果口服给药注射器丢失、丢失或损坏，请联系医生或药剂师。

• XARELTO混悬液仅用于口服。
• 严格按照医生的处方给孩子服用XARELTO。成人护理人员应该给药。如果您有疑问，请联系您的医生或药剂师，以获得更多关于给药的信息。
• 仅使用随XARELTO口服混悬液提供的口服给药注射器。

存储的信息

XARELTO口服混悬液在室温下保存68°F到77°F(20℃~ 25℃)。不冻结。

将瓶子与口服剂量注射器一起直立存放于原始纸箱中。

请将XARELTO和所有药物放在儿童拿不到的地方。

XARELTO口服给药注射器:

第一面:剂量单位为毫升(mL)

第2面:色带加药* (mL)

XARELTO瓶

1 .准备好

检查XARELTO瓶子上的“使用后丢弃”日期。

如果“在此之后丢弃”日期已过，不打电话给你的医生或药剂师。

洗手。

用肥皂和温水好好洗手。

步骤2准备XARELTO

每次使用前缓慢摇瓶10秒。

不快摇瓶子以免起泡。

泡沫可能导致给错剂量。

检查XARELTO口服混悬液。

如果瓶子底部有块状或颗粒，摇晃瓶子慢慢地再次10秒。

步骤3检查处方剂量

找到你的剂量线。

你可以使用注射器的任何一边来设定剂量。

如果使用注射器mL一侧:

柱塞顶部应与规定的mL对齐。

如果使用注射器的彩色面:

柱塞顶部应与规定的mL剂量线对齐色带的底部。

仅使用随XARELTO口服混悬液提供的口服给药注射器。

如果你的剂量超过5毫升。

您需要多次使用同一注射器。重复步骤4和5，完成你的剂量。如果你不确定，问你的药剂师。

步骤4设置处方剂量

将柱塞全部推入以排出空气。

将口服给药注射器插入瓶适配器。

拧开瓶盖。

不从瓶子上取下瓶子适配器。

将注射器尖端插入瓶子适配器。

填满口服给药注射器。

如图所示，把瓶子倒过来。

拉动柱塞填充口服给药注射器稍微超过你的处方剂量线帮助去除任何气泡。

警告:

确保你有足够剂量的药。不要服用部分剂量。

轻敲注射器使气泡向上移动。

这样做有助于设定正确的剂量。

调整你的处方剂量。

如果使用注射器mL一侧:推动柱塞对准规定剂量线。

如果使用注射器的彩色面:推柱塞，使其与规定的mL剂量线对齐色带的底部。

取下口服给药注射器。

把瓶子放在一个平面上。

将口服给药注射器从瓶中取出。

5 .给药

给药。

将口服给药注射器轻轻放入孩子的口中注射器的尖端指向脸颊，慢慢按压柱塞。

这样可以让孩子自然地吞咽。

一定要让孩子吞下足量的药。

如果您的孩子反复呕吐或吐出药物，请立即联系您孩子的医生。

如果你的剂量是超过5毫升您需要多次使用同一注射器。重复步骤4和5，完成你的剂量。

6 .清洗并保存

合上XARELTO瓶，冲洗口服给药注射器。

用自来水冲洗口服剂量注射器，让它自然风干。

不要将口服给药注射器放在洗碗机中。

处理XARELTO瓶和注射器

• 把XARELTO瓶子扔进你的家庭垃圾桶。
• 扔掉任何使用过的口服剂量注射器与新的XARELTO瓶的开放。
• 不要把XARELTO悬浮液倒进下水道(例如:水槽，马桶，淋浴或浴缸)。
• 不回收瓶子。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。