Wynzora

描述

WYNZORA (calcipotriene乳霜含有无水钙三烯和二丙酸倍他米松，用于局部使用。

钙三烯是一种合成物维生素D3模拟．

化学式为(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-9,10-二胆-5,7,10(19)，22 -四烯- α，3β，24-三醇，实验式为C₂₇H₄₀O_3.，分子量为412.6，分子式如下:

钙三烯是一种白色或近乎白色的粉末。不溶于水，易溶于乙醇，微溶于二氯甲烷。

二丙酸倍他米松是一种合成皮质类固醇。

二丙酸倍他米松的化学名称为pregna -1,4-二烯-3,20-二酮，9-氟-11羟基-16-甲基-17,21-二(1-氧丙氧基)-，(11β，16β)，实验式为C₂₈H₃₇佛₇，分子量为504.6，分子式如下:

二丙酸倍他米松是一种白色至近乎白色的结晶粉末。几乎不溶于水，易溶于丙酮和二氯甲烷，少量溶于醇。

每克WYNZORA霜含有50微克钙化三烯和0.644毫克二丙酸倍他米松(相当于0.5毫克倍他米松)。WYNZORA面霜还含有以下非活性成分:肉豆肉酸异丙酯、矿物油、中链甘油三酯、异丙醇、聚氧十二醇醚、poloxomer(407)、聚氧40氢化蓖麻油、卡波姆间聚合物(A型)、丁基羟基异醇醚、三氯胺、磷酸二钠、七水、磷酸一钠、一水、α -生育酚和纯水。

迹象

WYNZORA乳膏适用于18岁及以上患者的斑块性银屑病的局部治疗。

剂量和给药方法

将WYNZORA面霜涂抹在患处，每天一次，持续8周。轻轻揉搓，确保斑块被面霜浸透。

每周用量不要超过100克。

达到控制后停止治疗。

不要使用:

• 除非医疗保健提供者指示，否则使用闭塞敷料
• 在面部、腹股沟或腋窝，或如果治疗部位出现皮肤萎缩

WYNZORA霜不用于口服、眼内或阴道内使用。

如何提供

剂型及剂量

奶油: 0.005% / 0.064%。

每克WYNZORA乳霜含有50微克钙三烯和0.644毫克二丙酸倍他米松。

储存和处理

WYNZORA^®(钙泊三烯和二丙酸倍他米松)乳膏，0.005%/0.064%，为白色乳膏。每克乳霜含有50微克无水钙三烯和0.644毫克二丙酸倍他米松。每支60克，单独包装(国防委员会73499-001-01)。

储存在20°C-25°C(68°F-77°F);允许在15°C-30°C(59°F-86°F)之间的偏移。[参见USP控制的室温。]

不要冻住。避免光和过热。

未使用的产品应在试管打开六个月后丢弃。

制造:MC2 Therapeutics, Ltd. 1A Guildford Business Park, Guildford, gu28xg, uk。修订日期:2021年12月。

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

以下不良反应发生率报告来自一项随机、多中心、前瞻性、载体和主动对照的临床试验，研究对象为斑块型银屑病的成年受试者。受试者使用WYNZORA乳膏、钙泊三烯/二丙酸倍他米松局部混悬液、0.005%/0.064%或整车，每天1次，连续8周。WYNZORA霜的平均周剂量为33.8 g。WYNZORA乳膏组342例，卡泊三烯/二丙酸倍他米松局部混悬液组337例，0.005%/0.064%组115例，载药组115例。大多数受试者为白人(87%)和男性(62%)。约72%为非西班牙裔/拉丁裔。平均年龄52岁，年龄18 ~ 89岁。

≥1%使用WYNZORA霜剂的受试者报告的最常见不良反应，发生率高于对照剂，见表1。

表1:截至第8周的不良反应

首选项	WYNZORA奶油 (N = 342)	车辆奶油 (N = 115)
上呼吸道感染(URI)一个	7%	5%
头疼	2%	0%
应用部位刺激	1%	0%
一个包括鼻咽炎、上呼吸道感染(URTI)和病毒性URTI

上市后经验

在批准后使用局部皮质类固醇期间，已确定以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

局部皮质类固醇不良反应的上市后报告包括:萎缩、斑纹、毛细血管扩张、瘙痒、干燥、色素沉着、口周皮炎、继发感染和粟疹。

在使用外用皮质类固醇(包括外用倍他米松产品)期间，有白内障、青光眼和眼压升高的眼部不良反应的报道。

药物的相互作用

未提供信息

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

高钙血症和高钙尿症

高钙血症和高钙尿已观察到使用局部钙三烯。如果出现高钙血症或高钙尿症，应停止治疗，直至钙代谢指标恢复正常。

对内分泌系统的影响

下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制

WYNZORA霜可引起可逆性下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制，并有可能导致临床糖皮质激素不足。这可能发生在治疗期间或停止治疗时。使患者易发生HPA轴抑制的因素包括使用高效类固醇、大面积治疗、长期使用、使用闭塞性敷料、皮肤屏障改变、肝功能衰竭和年轻。

评价HPA轴抑制可通过促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验来完成。如果HPA轴抑制被证实，逐渐停用WYNZORA霜，减少使用频率，或用效力较低的皮质类固醇替代。

以下试验评估了WYNZORA霜对HPA轴抑制的影响:

对患有广泛银屑病(包括头皮)的成人受试者(N=27)进行HPA轴抑制评估。治疗4周后，26名受试者中有6名(23%)出现肾上腺抑制，治疗8周后，25名受试者中有3名(12%)出现肾上腺抑制临床药理学]。

库欣综合征和高血糖症

库欣综合征和高血糖症可能由于局部皮质类固醇的全身作用而发生。这些并发症通常发生在长时间暴露于过大剂量，特别是高效外用皮质类固醇后。

内分泌不良反应的其他注意事项

儿科患者可能更容易受到全身毒性的影响，因为他们的皮肤表面与身体质量的比例较大特定人群使用]。

同时使用一种以上含皮质类固醇的产品可能会增加全身皮质类固醇暴露总量。

外用皮质类固醇治疗过敏性接触性皮炎

对局部皮质类固醇的过敏性接触性皮炎通常通过观察未能愈合而不是临床恶化来诊断。这样的观察结果应该通过适当的诊断贴片测试来证实。

局部钙泊三烯治疗过敏性接触性皮炎

过敏性接触性皮炎已观察到使用局部钙泊三烯。这样的观察结果应该通过适当的诊断贴片测试来证实。

眼部不良反应

局部使用皮质类固醇，包括WYNZORA霜，可能会增加青光眼和后囊膜下白内障的风险。白内障和青光眼已报道与上市后使用局部皮质类固醇产品[见]不良反应]。

避免WYNZORA面霜接触眼睛。WYNZORA面霜可能会引起眼睛刺激。建议患者报告任何视觉症状，并考虑转诊给眼科医生进行评估。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

政府的指令

• 指导患者每周用量不要超过100克。
• 除非医疗保健提供者另有指示，否则指导患者在病情得到控制后停止治疗。
• 建议患者避免在面部、腋下、腹股沟或眼睛使用WYNZORA霜。
• 除非医疗保健提供者指示，否则建议患者不要用绷带或其他覆盖物遮挡治疗区域。
• 指导患者使用后洗手。

局部反应和皮肤萎缩

告知患者闭塞使用、长期使用或使用高效皮质类固醇更容易发生局部反应和皮肤萎缩。

高钙血症和高钙尿症

提醒患者使用WYNZORA霜后可能出现高钙血症和高钙尿症[见警告和注意事项]。

HPA轴抑制，库欣综合征和高血糖

告知患者WYNZORA霜可导致HPA通路抑制、库欣综合征和/或高血糖警告和注意事项]。

眼部不良反应

建议患者避免与眼睛接触WYNZORA霜，并报告任何视觉症状[见]警告和注意事项]。

可能避免使用其他含有钙三烯或皮质类固醇的产品

指导患者在未与医疗保健提供者交谈之前，不要将含有钙三烯或皮质类固醇的其他产品与WYNZORA霜一起使用。

怀孕和哺乳

• 建议孕妇，WYNZORA面霜可能会增加婴儿出生体重过低的潜在风险，并在尽可能短的时间内使用WYNZORA面霜特定人群使用]。
• 建议哺乳期妇女不要将WYNZORA乳霜直接涂抹在乳头和乳晕上，以避免婴儿直接接触特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

当钙三烯以3、10和30微克/千克/天的剂量局部应用于小鼠长达24个月时(对应于9、30和90微克/立方米)²/天)，与对照组相比，未观察到肿瘤发生率的显著变化。

对雄性和雌性大鼠进行了为期104周的口服钙化三烯致癌性研究，剂量分别为1、5和15微克/千克/天(对应于大约6、30和90微克/立方米的剂量)²/天)。从第71周开始，雄性和雌性高剂量动物的剂量减少到10微克/千克/天(相当于大约60微克/米的剂量)²/天)。服用15 mcg/kg/天的女性甲状腺良性c细胞腺瘤的治疗相关增加。治疗相关的良性嗜铬细胞瘤的增加被观察到在男性肾上腺接受15微克/千克/天。与对照组相比，肿瘤发生率没有其他统计学上的显著差异。这些发现与患者的相关性尚不清楚。

将二丙酸倍他米松局部应用于CD-1小鼠长达24个月，雌性剂量约为1.3、4.2和8.5微克/千克/天，雄性剂量约为1.3、4.2和12.9微克/千克/天(相当于剂量约为26微克/立方米)²/day和39mcg /m²/天，分别在女性和男性中)，与对照组相比，未观察到肿瘤发生率的显著变化。

将二丙酸倍他米松以20、60和200 mcg/kg/天的剂量(对应于大约120、360和1200 mcg/m的剂量)灌胃给雄性和雌性Sprague Dawley大鼠长达24个月²/天)，与对照组相比，未观察到肿瘤发生率的显著变化。

在Ames诱变试验、小鼠淋巴瘤TK位点试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中，钙化三烯未引起任何基因毒性作用。二丙酸倍他米松在Ames诱变试验、小鼠淋巴瘤TK位点试验或大鼠微核试验中没有引起任何遗传毒性作用。

大鼠口服剂量高达54微克/千克/天(324微克/米)的研究²/天)的钙泊三烯显示生育能力或一般生殖性能没有损害。雄性大鼠口服剂量高达200微克/千克/天(1200微克/米)的研究²在雌性大鼠中，口服剂量高达1000微克/千克/天(6000微克/立方米)²/天)，二丙酸倍他米松未显示生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

风险概述

WYNZORA Cream的现有数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。虽然没有关于孕妇使用钙三烯成分的可用数据，但局部使用WYNZORA霜后全身暴露于钙三烯的可能性很低[见]临床药理学]。

观察性研究表明，母亲使用强效或非常强效的外用皮质类固醇会增加低出生体重儿的风险(见数据)。建议孕妇，WYNZORA面霜可能会增加婴儿出生体重过低的潜在风险，并在尽可能短的时间内使用WYNZORA面霜。

在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕大鼠口服钙泊三烯导致轻微骨骼异常的发生率增加，包括增大的囟门和多余的肋骨(见数据)。孕兔器官发生期口服钙泊三烯对胚胎发育无明显影响。器官发生期间妊娠大鼠和家兔皮下给予二丙酸倍他米松可导致胎儿毒性，包括胎儿死亡、胎儿体重减轻和胎儿畸形(腭裂和弯曲或短尾)(见数据)。现有的数据不允许计算在动物研究中观察到的钙泊三烯和二丙酸倍他米松的全身暴露与局部使用WYNZORA霜剂后预期的人体全身暴露之间的相关比较。

在指定人群中主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

现有的对孕妇的观察性研究未发现使用任何效力的局部皮质类固醇会导致重大出生缺陷、早产或胎儿死亡的药物相关风险。然而，当在整个怀孕期间，强效或非常强效的局部皮质类固醇的分配量超过300克时，母亲的使用与婴儿低出生体重的风险增加有关。

动物的数据

对大鼠和家兔口服钙泊三烯进行了胚胎-胎儿发育研究。妊娠大鼠的剂量分别为0、6、18或54 mcg/kg/天(0、36、108和324 mcg/m)²在妊娠第6-15天(器官发生期)。对母亲的生存、行为或体重增加没有明显影响，对产仔参数没有影响，对胎儿主要畸形的发生率没有影响。饲粮剂量为54微克/千克/天的母鼠胎儿表现出轻微骨骼异常的发生率显著增加，包括囟门增大和肋骨多余。

孕兔每天以0、4、12或36微克/公斤/天(0、48、144和432微克/米)的剂量服用钙三烯²在妊娠第6-18天(器官发生期)。给药12或36微克/千克/天的动物，母体平均体重增加减少。剂量为36微克/千克/天组胎儿死亡发生率升高;该组胎儿体重也有所减轻。胎儿主要畸形的发生率不受影响。在剂量为36微克/千克/天的组中，观察到轻微骨骼异常的发生率增加，包括胸骨、耻骨和前肢指骨的不完全骨化。

通过小鼠和家兔皮下注射双丙酸倍他米松进行胚胎发育研究。给孕鼠的剂量分别为0、156、625或2500微克/千克/天(0、468、1875和7500微克/千克/天)²在妊娠第7 ~ 13天(器官发生期)。二丙酸倍他米松诱发胎儿毒性，包括胎儿死亡、胎儿体重减轻、畸形(腭裂和弯曲或短尾发生率增加)和轻微骨骼异常(椎骨和胸骨骨化延迟)。在评估的最低暴露量(156微克/千克/天)下观察到胎儿毒性。

孕兔皮下注射剂量分别为0、0.625、2.5和10 mcg/kg/d(0、7.5、30和120 mcg/m)²在妊娠第6 ~ 18天(器官发生期)。二丙酸倍他米松在2.5微克/公斤/天及以上剂量下引起胎儿毒性，包括胎儿死亡、胎儿体重减轻、外部畸形(包括畸形耳朵、腭裂、脐疝、尾结、畸形足和畸形手)和骨骼畸形(包括第一指指骨缺失和颅骨发育不良)。

以0、6、18或54 mcg/kg/天(0、36、108和324 mcg/m)的剂量口服妊娠大鼠，评估钙泊三烯对围生期和产后发育的影响²/天)，从妊娠第15天至产后第20天。在任何参数上都没有观察到显著的影响，包括生存、行为、体重、产仔参数或哺育幼崽的能力。

以0、100、300和1000 mcg/kg/天(0、600、1800和6000 mcg/m)剂量口服妊娠大鼠，评估二丙酸倍他米松对围产期和产后发育的影响²/天)，从妊娠第6天至产后第20天。在妊娠第20天，300和1000微克/公斤的剂量显著降低了母鼠的平均体重。平均妊娠时间在100、300和1000 mcg/kg/day组略有增加，但有统计学意义。存活至第4天的幼崽平均百分比随剂量的增加而降低。哺乳第5天，1000 mcg/ kg/天的剂量显著降低了背卧时倒立反射的幼崽比例。没有观察到对幼鼠学习能力的影响，治疗后的幼鼠的繁殖能力也没有受到影响。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中局部给药钙三烯和倍他米松二丙酸的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。局部给药后，血浆中钙三烯的浓度很低，因此，人乳中的浓度可能很低[见]临床药理学]。

目前尚不清楚局部使用钙三烯或皮质类固醇是否会导致足够的全身吸收，从而在人乳中产生可检测的量。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对WYNZORA霜的临床需求以及WYNZORA霜对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

为了最大限度地减少通过母乳接触母乳喂养的婴儿的可能性，在母乳喂养期间，使用WYNZORA面霜的皮肤面积最小，持续时间尽可能短。建议哺乳期妇女不要将WYNZORA乳霜直接涂抹在乳头和乳晕上，以免婴儿直接接触。

儿童使用

在青少年和18岁以下儿童患者中使用WYNZORA霜的安全性和有效性尚未确定。

由于皮肤表面积与体重的比例较高，儿科患者在局部使用皮质类固醇治疗时比成人有更大的全身性毒性风险。因此，使用外用皮质类固醇(包括WYNZORA霜)的儿科患者也面临HPA轴抑制和肾上腺功能不全的更大风险临床药理学]。

据报道，在儿科患者中，特别是长期暴露于大剂量高效外用皮质类固醇的患者，出现了库欣综合征、线性生长迟缓、体重延迟增加和颅内高压等全身性毒性。局部不良反应，包括条纹也有报道使用局部皮质类固醇在儿科患者。

老年使用

该试验包括66名年龄≥65岁的受试者，使用WYNZORA霜治疗。

WYNZORA霜的安全性和有效性在这些受试者和年轻受试者之间没有总体差异。所有其他报告的临床经验都没有发现老年和年轻患者之间的反应有任何差异。然而，不能排除一些老年人更敏感的可能性。

过量

未提供任何资料

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

WYNZORA霜结合了钙三烯作为合成维生素D3类似物和倍他米松作为合成皮质类固醇的药理作用。然而，虽然它们的药理和临床作用是已知的，但它们在斑块型银屑病中的确切作用机制尚不清楚。

药效学

血管收缩

在健康受试者的血管收缩试验中，与其他外用皮质类固醇相比，WYNZORA霜的皮肤漂白反应与中等强度皮质类固醇一致。然而，相似的漂白评分并不一定意味着治疗等效。

下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制

对成人广泛银屑病患者(包括头皮)20-30%体表面积的HPA轴抑制进行评估。治疗包括每天一次将WYNZORA面霜涂抹在身体上(75%的受试者包括头皮)，持续8周。治疗4周后，26例受试者中有6例(23%)出现刺激后30分钟血清皮质醇水平≤18微克/分升的肾上腺抑制，25例受试者中有3例(12%;1名受试者从第4周开始持续抑制，另外2名受试者在治疗8周后继续抑制。

促肾上腺皮质激素刺激后皮质醇水平并没有随着全身倍他米松17-丙酸(B17P)浓度(以AUC0-7或Cmax测量)的增加或WYNZORA霜的平均周用量的增加而降低的趋势。

对钙代谢的影响

我们还研究了每天一次使用WYNZORA乳霜对钙代谢的影响(75%的受试者头皮受累)长达8周，没有报告高钙血症病例和尿钙的临床相关变化。

药物动力学

吸收

WYNZORA霜剂的药代动力学在成人受试者中进行了上述研究[见]药效学]。他们的平均±SD总体表面积受累为25±5%，74%的受试者表现为头皮受累，平均±SD头皮受累为52±40%。8周治疗期间平均±SD周剂量为79±30 g。

在使用WYNZORA霜剂4周和8周后分别测定钙三烯和二丙酸倍他米松及其主要代谢物的血浆浓度。

在大多数样品中，四种分析物的浓度低于或接近定量下限(LOQ)。27名受试者中有1名(4%)在第4周时具有可量化的钙三烯水平，Cmax和AUC0-7分别为30 pg/mL和229 pg*h/mL。对于钙三烯的主要代谢物MC1080, 27名受试者中有3名(11%)在第4周时具有可量化的水平。平均±SD Cmax和AUC0-7分别为30±4 pg/mL和224±16 pg*h/mL。在第8周，没有受试者有可量化的钙三烯或MC1080水平。

27名受试者中有3名(11%)在第4周时双丙酸倍他米松的可量化水平。Cmax和AUC0-7的平均±SD分别为22±9 pg/mL和160±36 pg*h/mL。2丙酸倍他米松的主要代谢物B17P在27名受试者中有13名(48%)在第4周时可量化。平均±SD Cmax和AUC0-7分别为96±234 pg/mL和419±646 pg*h/mL。没有受试者在第8周有可量化的二丙酸倍他米松水平，而19名受试者中有7名(37%)有可量化的B17P水平。平均±SD Cmax和AUC0-7分别为31±29 pg/mL和205±142 pg*h/mL。

新陈代谢

Calcipotriene

钙三烯在全身摄取后代谢迅速，发生在肝脏。钙三烯的初级代谢产物的效力低于母体化合物。

钙化三烯被代谢成MC1046(钙化三烯的α，ß-不饱和酮类似物)，后者被进一步代谢成MC1080(饱和酮类似物)。MC1080是血浆中的主要代谢物。MC1080被缓慢代谢为己钙酸。

倍他米松Dipropionate

倍他米松二丙酸通过水解代谢为倍他米松17-丙酸和倍他米松，包括这些化合物的6ß-羟基衍生物。倍他米松17-丙酸酯(B17P)是主要代谢物。

临床研究

WYNZORA霜剂的安全性和有效性在一项随机、多中心、载体和主动对照临床试验(NCT03308799)中进行了评估，该试验在轻度至中度斑块型银屑病的成人受试者中进行。在试验中，794名受试者被随机分为3个治疗组:WYNZORA乳膏、载体乳膏或钙泊三烯/二丙酸倍他米松局部混悬液，0.005%/0.064%。试验中的大多数受试者(81.7%)在基线时患有中度严重程度的疾病，而18.3%的受试者患有轻度严重程度的疾病。疾病严重程度由5级医师整体评估(PGA)量表确定。

主要疗效终点是第8周治疗成功的受试者比例。治疗成功的定义是PGA评分较基线至少改善2级，且PGA评分等于“清除”或“几乎清除”。其他评估结果包括瘙痒减少，从基线到第4周，瘙痒峰值数值评定量表(NRS)从11点改善至少4点。主要疗效结果见表2。

表2:第8周的主要疗效结果

	WYNZORA奶油 (N = 342)	车辆奶油 (N = 115)
PGA为清晰或基本清晰，改善≥2级	37.4%	3.7%
车辆差异 (95%置信区间)	33.7% (27.4%， 40.0%)

WYNZORA面霜则不含劣质与钙泊三烯/二丙酸倍他米松局部混悬液相比，0.005%/0.064%为第8周治疗成功的主要终点[差异(95% CI): 14.6%(7.6%， 21.6%)]。

在至少有一个高峰的研究对象中瘙痒基线时NRS评分为4分，WYNZORA霜组在第4周瘙痒峰值NRS评分较基线至少改善4分的受试者比例高于车辆霜组(60.3%对21.4%)。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。