Wakix

描述

WAKIX片含有盐酸吡松酯。Pitolisant是一种拮抗剂/逆受体激动剂的组胺-3受体。盐酸吡松酯是一种白色或近乎白色的结晶粉末，分子式为C₁₇H₂₆ClNO•HCl，分子量为332.31。盐酸吡松酯可溶于水、乙醇和二氯甲烷，几乎不溶于环己烷。盐酸吡松剂的化学名称为1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶盐酸盐，其结构式为:

抗压自由碱的分子式为C₁₇H₂₆ClNO的分子量为295.85。

WAKIX片是口服给药，每片薄膜包衣片含有5mg或20mg盐酸匹托利松(分别相当于4.45 mg或17.8 mg匹托利松游离碱)和以下非活性成分:胶体二氧化硅、聚烷酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。

迹象

WAKIX适用于治疗成人嗜睡症患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝厥。

剂量和给药方法

推荐剂量

WAKIX的推荐剂量范围为17.8毫克至35.6毫克，每天早晨醒来后口服一次。滴定剂量如下:

• 星期1起始剂量为8.9毫克(2片4.45毫克)，每日1次
• 星期2增加剂量至17.8毫克(17.8毫克一片)，每日一次
• 星期3每日一次，可增加至最大推荐剂量35.6毫克(2片17.8毫克)

剂量可根据耐受性进行调整。

如果漏服一剂，患者应在第二天早晨醒来后服用下一剂。

一些患者可能需要长达8周的时间才能达到临床反应。

肝损害患者的剂量调整和建议

中度肝功能损害患者，WAKIX起始剂量为8.9 mg每日一次，14天后增加至最大剂量17.8 mg每日一次[见]警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学］．

WAKIX是严重肝功能损害患者的禁忌症。WAKIX尚未在严重肝功能损害患者中进行研究禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学］．

肾损害和终末期肾病患者的剂量调整和建议

对于中度(eGFR为30 - 59 mL/分钟/1.73 m²)或重度(eGFR为15 - 29 mL/分钟/1.73 m²)肾功能损害的患者，WAKIX起始剂量为8.9 mg /天一次，7天后增加至最大剂量17.8 mg /天一次[见]警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学］．

WAKIX不推荐用于终末期肾病(ESRD)患者(eGFR <15 mL/min /1.73 m²)警告和注意事项，特定人群使用，临床药理学］．

与强CYP2D6抑制剂和强CYP3A4诱导剂同时使用的剂量建议

与强CYP2D6抑制剂共给药

对于接受强CYP2D6抑制剂的患者，WAKIX起始剂量为8.9 mg，每日一次，7天后增加至最大剂量17.8 mg，每日一次。

对于使用稳定剂量WAKIX的患者，在启动强CYP2D6抑制剂时将WAKIX剂量减少一半[见]药物的相互作用，临床药理学］．

与强CYP3A4诱导剂共给药

WAKIX与强CYP3A4诱导剂同时使用可减少50%的抗压暴露。评估强效CYP3A4诱导剂启动后的疗效损失。

对于每日一次WAKIX 8.9 mg或17.8 mg稳定的患者，在7天内将WAKIX剂量增加至原每日剂量的两倍(即分别为17.8 mg或35.6 mg)。

如果同时停用强效CYP3A4诱导剂，将WAKIX的剂量减少一半[见]药物的相互作用，临床药理学］．

用于已知CYP2D6代谢不良(PMs)患者

对于已知CYP2D6代谢不良的患者，WAKIX起始剂量为8.9 mg，每日一次，7天后滴定至最大剂量17.8 mg，每日一次[见]特定人群使用，临床药理学］．

如何提供

剂型及剂量

• WAKIX 4.45毫克片剂:白色、圆形、双凸包膜片剂，一面有“S”字样，另一面为平纹。每片含有5毫克盐酸吡托里森相当于4.45毫克吡托里森。
• WAKIX片17.8毫克:白色、圆形、双凸包膜片剂，一面有“H”字，另一面无花纹。每片含有20毫克盐酸吡托里森相当于17.8毫克吡托里森。

WAKIX(pitolisant)片剂有:

4.45毫克:白色，圆形，双凸包膜片，直径3.7毫米，一面有“S”字样，另一面平纹。

国防委员会72028-045-03 每瓶30瓶

17.8 mg:白色，圆形，双凸包膜片，直径7.5毫米，一面有“H”字，另一面平纹。

国防委员会72028-178-03 每瓶30个

储存和处理

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移[见USP控制室温］．

分发方:Harmony Biosciences, LLC, Plymouth Meeting, PA 19462 USA。Â修订日期:2022年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• QT间期延长[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在发作性睡病的临床试验中，172名患者在安慰剂对照试验中接受WAKIX治疗长达8周，在开放标签扩展试验中接受长达5年的治疗。在将WAKIX与安慰剂直接比较的试验中，接受WAKIX治疗的152例患者中有6例(3.9%)和接受安慰剂治疗的114例患者中有4例(3.5%)因不良事件而停止治疗。

最常见不良反应

在伴有或不伴有猝厥的发作性睡病患者中进行的安慰剂对照临床试验中，使用WAKIX最常见的不良反应(发生在≥5%的患者中，至少是安慰剂发生率的两倍)是失眠(6%)、恶心(6%)和焦虑(5%)。

表1列出了在安慰剂对照的发作性睡病临床试验中，WAKIX治疗患者的不良反应发生率≥2%，且发生率高于安慰剂治疗患者。

表1:在三项安慰剂对照发作性睡症研究中，≥2%的wakix治疗患者发生不良反应，且不良反应发生率高于安慰剂治疗患者

不良反应	WAKIX (n = 152) %	安慰剂 (n = 114) %
头痛*	18	15
失眠*	6	2
恶心想吐	6	3.
上呼吸道感染*	5	3.
肌肉骨骼疼痛*	5	3.
焦虑*	5	1
心率增加*	3.	0
幻觉*	3.	0
易怒	3.	2
腹痛*	3.	1
睡眠障碍*	3.	2
食欲下降	3.	0
猝倒	2	1
口干	2	1
皮疹*	2	1
*下列术语合并:

腹痛包括:腹部不适;腹痛;腹部疼痛

焦虑包括:焦虑;紧张;压力;工作压力

幻觉包括:幻觉;视觉幻觉;催眠的幻觉

包括:头痛丛集性头痛;头痛;偏头痛;经前头痛;紧张性头痛

心率增加包括:心率增加;窦性心动过速;心动过速

失眠包括:最初的失眠;失眠;中间失眠;睡眠质量差

肌肉骨骼疼痛包括:关节痛;背部疼痛;腕管综合征;肢体不适;肌肉骨骼疼痛;肌痛;颈部疼痛;骨关节炎;极度痛苦;坐骨神经痛

皮疹包括:湿疹;游走性红斑;皮疹;荨麻疹

睡眠障碍包括:睡眠障碍;睡眠障碍;睡眠瘫痪症;梦呓

上呼吸道感染包括:咽炎;鼻炎;鼻窦炎;上呼吸道感染;上呼吸道炎症;病毒性上呼吸道感染

上市后经验

在批准后使用WAKIX期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般疾病和行政现场情况:乏力

免疫系统紊乱:超敏反应(过敏反应)

调查:体重增加了

神经系统紊乱:癫痫

精神障碍:异常行为，异常梦境，快感缺乏，双相情感障碍，抑郁症，抑郁情绪，噩梦，睡眠障碍，自杀企图，自杀意念

皮肤及皮下组织疾病:瘙痒

药物的相互作用

与WAKIX有重要临床相互作用的药物

表2:WAKIX的临床显著药物相互作用

其他药物对WAKIX的影响
强CYP2D6抑制剂
临床意义:	WAKIX与强CYP2D6抑制剂同时使用可使抗垂体瘤暴露增加2.2倍。
预防或管理:	将WAKIX的剂量减少一半[见剂量和给药方法，临床药理学］．
强CYP3A4诱导剂
临床意义:	WAKIX与强CYP3A4诱导剂同时使用可减少50%的暴露。
预防或管理:	评估强效CYP3A4诱导剂启动后的疗效损失。对于每日一次WAKIX 8.9 mg或17.8 mg稳定的患者，在7天内增加WAKIX的剂量，使其达到原每日剂量的两倍(即分别为17.8 mg或35.6 mg)。如果同时停用强效CYP3A4诱导剂，将WAKIX的剂量减少一半[见]剂量和给药方法，临床药理学］．
组胺-1 (H1)受体拮抗剂
临床意义:	WAKIX增加了大脑中的组胺水平;因此，穿过血脑屏障的H1受体拮抗剂可能会降低WAKIX的有效性。
预防或管理:	避免使用中枢作用的H1受体拮抗剂。
QT间期延长
临床意义:	同时使用延长QT间期的药物可能会增加WAKIX的QT效应，增加心律失常的风险。
预防或管理:	避免WAKIX与其他已知延长QT间期的药物合用[见]警告和注意事项］．
WAKIX对其他药物的影响
敏感CYP3A4底物
临床意义:	WAKIX是CYP3A4的交界/弱诱导剂。因此，敏感CYP3A4底物与WAKIX同时使用时，可能会出现有效性降低的情况[见]临床药理学］．与WAKIX一起使用时，激素避孕药(如乙炔雌二醇)的有效性可能会降低，并且在停药后21天内有效性可能会降低。
预防或管理:	应建议使用激素避孕的患者在WAKIX治疗期间和停止治疗后至少21天内使用其他非激素避孕方法[见]特定人群使用］．

与WAKIX无临床重要相互作用的药物

进行了一项临床研究，以评估WAKIX与莫达非尼或者是氧化钠。这项研究表明，莫达非尼或氧酸钠对WAKIX的药代动力学没有临床相关的影响，WAKIX对莫达非尼或氧酸钠的药代动力学也没有影响临床药理学］．

一项临床研究表明，强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、葡萄柚果汁)对WAKIX的药代动力学没有影响[见临床药理学］．

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

QT间期延长

WAKIX延长QT间期。已知QT间期延长或与其他已知延长QT间期药物合用的患者应避免使用WAKIX药物的相互作用］．有心律失常史的患者，以及其他可能增加心尖扭转或猝死发生风险的情况，包括有症状的患者，也应避免使用WAKIX心动过缓，低钾血或低镁症的存在先天性QT间期延长[见临床药理学］．由于pitolisant浓度较高，有肝脏或肾脏损害的患者QT间期延长的风险可能更大。监测肝或肾损害患者的QTc升高。中度肝功能损害和中度或重度肾功能损害的患者建议调整剂量[见]剂量和给药方法］．WAKIX是严重肝功能损害患者的禁忌症禁忌症］．WAKIX不推荐用于以下患者终末期肾病（ESRD)(见剂量和给药方法，特定人群使用，临床药理学］．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

Pitolisant不是致癌在小鼠或大鼠身上。

给药15、30和75 mg/kg/天，持续6个月治疗CB6F1 TgrasH2转基因小鼠不增加肿瘤发生率。根据mg/m²体表面积，这些剂量分别是MRHD的2倍、4倍和9倍。

Sprague-Dawley大鼠口服5、15和30 mg/kg/天吡托利坦，连续105周不增加肿瘤发生率。

诱变

Pitolisant及其代谢物在体外细菌反向突变试验(Ames)中不具有诱变性，在体外哺乳动物染色体畸变试验中不具有致裂性。Pitolisant在小鼠体内微核试验中呈阴性。

生育能力受损

在雄性和雌性大鼠交配前和整个交配过程中以及在雌性大鼠妊娠早期持续口服30、52和90mg /kg/天的吡托利坦会导致中剂量和高剂量的不良反应。根据毫克/平方米的体表面积，这两种剂量分别是MRHD的13倍和22倍。在剂量相关的增加百分比后植入与对照组相比，观察到损失，导致活胎率下降，剂量是MRHD的13和22倍，基于mg/m²体表面积。Pitolisant引起剂量相关的异常精子形态在以mg/m²体表面积为基础的MRHD剂量的13和22倍时，雄性大鼠的运动能力下降，对生育指标没有显著影响。30 mg/kg/天(7倍于mg/m²体表面积的MRHD)对生育力没有影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于WAKIX的妇女的妊娠结局。如果患者怀孕了，应鼓励他们在WAKIX妊娠登记中登记。患者可以拨打1-800-833-7460登记或从登记处获取信息。

风险概述

现有的临床试验病例报告和孕妇使用WAKIX的上市后报告尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或者母体或胎儿的不良结局。在动物生殖研究中，大鼠和家兔在器官发生过程中给药时，其剂量分别为人体最大推荐剂量35.6 mg(基于mg/m²体表面积)的≥13倍和>4倍，引起母胎和胚胎毒性。妊娠期和哺乳期给雌性大鼠口服吡柔酮，对母胎健康产生不利影响发育迟缓剂量≥MRHD的13倍时(基于mg/m²体表面积)，主要畸形的发生率增加到MRHD的22倍(见数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在妊娠大鼠器官发生期间，以30、52、90和110 mg/kg/天的剂量口服吡托利坦，以mg/m²体表面积为基础，分别约为MRHD的7、13、22和27倍。母体毒性发生在MRHD的22倍以上，包括体重下降、食物消耗和惊厥。在这些母体毒性剂量下，未注意到对胚胎发育的不良影响，未观察到的胚胎毒性不良影响水平是基于mg/m²体表面积的MRHD的27倍。

在器官发生期间，以4、8和16 mg/kg/d的剂量给药妊娠兔，分别是MRHD的2、4和8倍(基于mg/m²体表面积)。母体毒性发生在MRHD≥4倍时，包括显著的体重减轻和食物消耗减少。死亡(1只动物)和惊厥(2只动物)发生率为MRHD的8倍。在母体毒性剂量(MRHD的8倍)下，着床前丢失和流产的发生率增加，着床数和活胎数随之减少。Pitolisant不是产生畸形的剂量高达MRHD的8倍;然而，骨骼发育迟缓(不完全)骨化和多余的肋骨)观察。未观察到的母体毒性和胚胎发育不良反应水平分别是基于mg/m²体表面积的MRHD的2倍和4倍。

从妊娠第7天到产后第20天，以30、52和90 mg/kg/天的剂量给药，分别是MRHD的7倍、13倍和22倍(基于mg/m²体表面积)。母体毒性包括死亡、包括惊厥在内的中枢神经系统症状、体重和食物消耗显著下降，达到MRHD(基于mg/m²体表面积)的22倍。在母体毒性剂量(MRHD的22倍)下，胎儿毒性包括死产、产后幼犬死亡(由于缺乏乳汁和/或未能哺乳)以及幼犬长度和体重减少。一只服用中等剂量(MRHD的13倍)的雌性也不能产奶，导致幼崽死亡。在母体毒性剂量(MRHD的22倍)下，匹托力可致畸胎，导致严重畸形(腭裂肢体屈曲异常)。F1毒性包括出生后发育延迟(体重和体长减少，门牙出露延迟，睾丸下降延迟)，发生在MRHD≥13倍时;但对F1代的性成熟和生殖能力没有影响。未观察到的发育毒性不良反应水平约为MRHD的7倍，基于mg/m²体表面积。

泌乳

风险概述

目前还没有关于人乳中是否存在吡托霉素、对母乳喂养的婴儿的影响或这种药物对产奶量的影响的数据。

Pitolisant存在于哺乳期大鼠的乳汁中数据)。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对WAKIX的临床需求以及WAKIX对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。

数据

放射性标记(¹⁴C]-抗压剂(30mg /kg，游离碱;产后第14天哺乳期给予雌性大鼠8倍MRHD(以mg/m²为单位)。在给药后0.25小时首次测量牛奶中的放射性，并在给药后6小时达到最大值。与血浆相比，牛奶中的放射性水平往往更高，在给药后0.25至6小时内，牛奶中的放射性水平约为血浆的1至3倍。

生殖潜能的女性和男性

避孕

WAKIX可能会降低激素避孕药的有效性。应建议使用激素避孕的患者在WAKIX治疗期间和停止治疗后至少21天内使用其他非激素避孕方法[见]药物的相互作用，临床药理学］．

儿童使用

WAKIX在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

来自24例儿科患者的有限药代动力学数据猝睡症(7至<18岁)接受单剂量WAKIX表明儿科患者比成人有更高的pitolisant暴露。与成人相比，12 - 18岁的儿童患者暴露量(Cmax和AUC)高2倍，7 - 12岁的儿童患者暴露量(Cmax和AUC)高3倍。

老年使用

健康老年受试者的药代动力学数据有限。一项药代动力学研究比较了12名老年人(年龄在68岁至82岁之间)和12名健康成年人(年龄在18岁至45岁之间)，没有发现药物暴露有任何显著差异[见]临床药理学］．

WAKIX临床研究中发作性睡病患者总数中，14例(5%)患者年龄≥65岁。在这些临床试验中，没有观察到这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降、伴随疾病和其他药物治疗的频率更高。

肝损伤

WAKIX是严重肝功能损害(Child-Pugh C)患者的禁忌症，因为它尚未在这一人群中进行过研究。WAKIX被肝脏广泛代谢，中度肝功能损害患者WAKIX暴露量显著增加[见]禁忌症，临床药理学］．

监测中度肝功能损害患者(Child-Pugh B)并调整WAKIX的剂量[见]剂量和给药方法］．

监测轻度肝功能损害患者(Child-Pugh A)。轻度肝功能损害患者不建议调整WAKIX的剂量。

肾功能损害

WAKIX在终末期肾病(ESRD)患者(eGFR <15 mL/min /1.73 m²)中的药代动力学尚不清楚临床药理学］．因此，WAKIX不推荐用于终末期肾病患者剂量和给药方法，警告和注意事项］．

对于中度(eGFR 30 - 59 mL/min /1.73 m²)和重度(eGFR 15 - 29 mL/min /1.73 m²)肾功能损害的患者，推荐调整WAKIX的剂量[见]剂量和给药方法］．

CYP2D6代谢不良者

对于已知CYP2D6代谢不良的患者，建议减少剂量，因为这些患者比正常的CYP2D6代谢者有更高的抗压浓度[见]剂量和给药方法，临床药理学］．

过量

未提供任何资料

禁忌症

WAKIX禁忌用于以下患者:

• 已知对抗松剂或配方中的任何成分过敏。速发型过敏反应在WAKIX治疗的患者中有报道[见?不良反应］．
• 严重肝功能损害。WAKIX被肝脏广泛代谢，中度肝功能损害患者WAKIX暴露量显著增加[见]特定人群使用］．

临床药理学

作用机制

抗松剂的作用机理白天过度嗜睡(EDS)或猝倒在成人发作性睡症患者中尚不清楚。然而，其功效可能是通过其作为组胺-3 (H3)受体的拮抗剂/逆激动剂的活性来介导的。

药效学

Pitolisant与H3受体结合亲和力(Ki = 1 nM)，与其他组胺受体(H1、H2或H4受体;Ki >10 μM)。

心脏电生理学

WAKIX的最高推荐剂量(即每天35.6毫克)导致QTc增加4.2毫秒。暴露量比最高推荐剂量高3.8倍，QTc增加了16毫秒(平均)[见]警告和注意事项］．

药物动力学

口服吡托抗35.6 mg，每日1次，稳态Cmax和AUC分别为73 ng/mL(范围:49.2 ~ 126 ng/mL)和812 ng*hr/mL(范围:518 ~ 1468 ng*hr/mL)。抗压暴露(Cmax和AUC)随剂量成比例增加，到第7天达到稳定状态。

吸收

pitolisant达到最大血浆浓度(Tmax)的中位时间为3.5小时(2 ~ 5小时)。WAKIX的口服吸收率约为90%。

食物的影响

在高脂肪膳食给药后，没有观察到pitolisant的药代动力学的临床显著差异。

分布

膨松剂的表观分布体积约为700 L (5 ~ 10 L/kg)。血清蛋白结合率约为91% ~ 96%。pitolisant的血浆比为0.55 ~ 0.89。

消除

单次给药35.6 mg后，pitolisant的中位半衰期约为20小时(7.5 - 24.2小时)。匹托立森的表观口服清除率(CL/F)为43.9 L/hr，肾脏清除率占匹托立森总清除率<2%。

新陈代谢

Pitolisant主要由CYP2D6代谢，较少程度上由CYP3A4代谢;这些代谢物被进一步代谢或结合甘氨酸或者葡萄糖醛酸。这些代谢物都没有药理活性。

排泄

单次口服放射性标记的17.8 mg抗压剂量后，约90%的剂量随尿液排出(<2%不变)，2.3%随粪便排出。

特定的人群

在年龄(18 - 82岁)、性别、种族/民族(白种人或黑人)或体重(48 - 103 kg)的基础上，没有观察到匹托力抗的药代动力学的临床显著差异。终末期肾脏疾病和严重肝功能损害对匹立松药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能损害患者

6例轻度肝功能损害(Child-Pugh A)， 6例中度肝功能损害(Child-Pugh B)， 12例年龄、性别、身体质量指数和种族接受单剂量WAKIX 17.8 mg，以评估WAKIX在肝功能损害患者中的药代动力学。图1总结了轻度或中度肝功能损害患者暴露于吡托灵的情况。尚未对严重肝功能损害患者进行研究。

图1:肝功能损害对抗压药代动力学的影响

点=几何最小二乘平均比，误差条= 90% CI;参考虚线为0.8和1.25。AUCinf =从时间0到时间∞的曲线下面积;Cmax =最大血浆浓度。

肾脏损害患者

将WAKIX 17.8 mg单剂量给予4例轻度肾功能损害患者(eGFR为60 ~ 89 mL/min/1.73 m²)、4例中度肾功能损害患者(eGFR为30 ~ 59 mL/min/1.73 m²)、4例重度肾功能损害患者(eGFR为15 ~ 29 mL/min/1.73 m²)和12例肾功能正常患者(即eGFR >90 mL/min/1.73 m²)，以评估WAKIX在肾功能损害患者中的药代动力学。图2总结了轻度、中度和重度肾损害患者暴露于吡托灵的情况。尚未对ESRD患者进行研究。

图2:肾脏损害对抗压药代动力学的影响

点=几何最小二乘平均比，误差条= 90% CI;参考虚线为0.8和1.25。AUCinf =从时间0到时间∞的曲线下面积;Cmax =最大血浆浓度。

CYP2D6代谢不良者

对3例CYP2D6代谢不良者(PMs)和5例CYP2D6代谢广泛者(EMs)进行药代动力学评价。所有受试者每天接受WAKIX 17.8 mg，连续7天。图3总结了CYP2D6 pmms中pitolisant的暴露情况。

图3:CYP2D6代谢不良者的抗药代动力学

点=几何最小二乘平均比，误差条= 90% CI;参考虚线为0.8和1.25。AUC0-24 =给药后0 ~ 24小时曲线下面积;Cmax =最大血浆浓度。

药物之间相互作用

其他药物对WAKIX药代动力学的影响

其他药物对匹立松药代动力学的影响见图4剂量和给药方法，药物的相互作用］．

图4:联合用药对匹托力抗的影响

点=几何最小二乘平均比，误差条= 90% CI;参考虚线为0.8和1.25。14 AUCinf =从时间0到时间∞的曲线下面积;Cmax =最大血浆浓度。WAKIX对其他药物药代动力学的影响pitolisant对其他药物药代动力学的影响见图5药物的相互作用］．

图5:吡托利坦对伴随用药的影响

点=几何最小二乘平均比，误差条= 90% CI;参考虚线为0.8和1.25。AUCinf =从时间0到时间∞的曲线下面积;AUC0-24 = 0 ~ 24小时曲线下面积;Cmax =最大血浆浓度。

WAKIX与口服避孕药同时服用可能会降低其有效性[见]药物的相互作用，特定人群使用］．

药物基因组学

大约3% - 10%的白种人和2% - 7%的非裔美国人普遍缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被归类为代谢不良者。在CYP2D6代谢不良者中，吡托利松的AUC约为正常代谢者的2.4倍，与WAKIX同时使用CYP2D6抑制剂时吡托利松的暴露相似[见]剂量和给药方法，药物的相互作用］．

在CYP2D6代谢不良的患者中，每日给药35.6 mg，稳定剂量后，pitolisant的Cmax为153 (151 ~ 157)ng/mL, AUC为1920 (1854 ~ 2000)ng*hr/mL。

动物毒理学和/或药理学

多品种单次和多次口服匹托力可出现震颤和抽搐等中枢神经系统相关的不良临床症状。在对猴子进行的为期9个月的重复给药毒性研究中，零星的根据Cmax和AUC，分别约为MRHD的3倍和MRHD的1倍。在接近Tmax时首次观察到惊厥，并在给药后2小时消退。停药后未观察到惊厥，与微观大脑的发现。未观察到不良反应水平(NOAEL)的安全边际对应于基于Cmax的MRHD的1倍和基于AUC的0.4倍。

临床研究

嗜睡症患者的日间过度嗜睡(EDS

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了WAKIX治疗成人发作性睡病患者日间过度嗜睡的疗效(研究1;NCT01067222和研究2;NCT01638403)。患者≥18岁，符合国际分类睡眠障碍(ICSD-2)标准的发作性睡病(伴或不伴猝倒)和Epworth嗜睡量表(ESS)评分≥14的患者均有资格参加研究。EDS的评估采用ESS，这是一份包含8个项目的问卷，由患者评估他们在日常生活活动中入睡的可能性。ESS上的8个项目中的每一个都被评为从0(从不打瞌睡)到3(很可能打瞌睡);最高分数是24分。研究1和研究2包括8周的治疗期:3周剂量滴定期，随后是5周稳定剂量期。这些研究将WAKIX与安慰剂和主动对照进行了比较。

在研究1中，95名患者随机接受WAKIX、安慰剂或积极对照。WAKIX的起始剂量为8.9 mg，每日一次，可根据临床反应和耐受性每隔一周增加至17.8 mg或35.6 mg。在5周稳定剂量期不允许调整剂量。61%的患者达到了35.6 mg的稳定剂量。研究对象的平均年龄为37岁。WAKIX组和安慰剂组90%以上的患者为白种人，54%为男性。大约80%的人口有中风史。

与安慰剂相比，WAKIX在主要终点(最小二乘平均最终ESS评分)上表现出统计学上显著的改善(表3)。

在研究2中，166名患者随机接受WAKIX、安慰剂或积极对照。WAKIX的起始剂量为4.45 mg，根据临床反应和耐受性，每周可增加至8.9 mg或17.8 mg。在5周稳定剂量期不允许调整剂量。76%的患者达到了17.8毫克的稳定剂量。研究对象的平均年龄为40岁。在WAKIX组和安慰剂组中，大约50%的患者是男性，90%的患者是白种人，75%的患者有中风史。

与安慰剂相比，WAKIX在主要终点(最小二乘平均最终ESS评分)上表现出统计学上显著的改善(表3)。

按性别对人口亚组进行的检查并没有显示出反应的差异。

研究1和研究2的疗效结果见表3。

表3:Epworth嗜睡量表对发作性睡患者的疗效结果(研究1和研究2)

研究	治疗组(N)	ESS基线评分平均(SD)	ESS最终分数c第8周平均(SE)	安慰剂减去差异[95% CI]在第8周d
研究1一个	WAKIX (n = 31)	17.8 (2.5)	12.4 (1.01)	-3.1 (-5.73;-0.46)
	安慰剂组(n = 30)	18.9 (2.5)	15.5 (1.03)
研究2b	WAKIX (n = 66)	18.3 (2.4)	13.3 (1.19)	-2.2 (-4.17;-0.22)
	安慰剂组(n = 32)	18.2 (2.3)	15.5 (1.32)
SD =标准差;SE =标准误差;LS Mean =最小二乘平均值;置信区间 一个最大随机剂量为35.6 mg b最大随机剂量为17.8 mg cESS得分越低代表进步;得分范围从0(无症状)到24(最严重症状) d减去安慰剂的差值为负值表示改善

图6显示了研究1中从基线到第8周的ESS评分。

图6:研究1中Epworth嗜睡量表评分(平均值±SEM)从基线到第8周

扫描电镜ESS评分范围为0 ~ 24分，0分为最好分，24分为最差分

发作性睡病患者的猝倒

两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了WAKIX治疗猝倒成人发作性睡病患者的疗效(研究3;NCT01800045和研究1;NCT01067222)。≥18岁、符合国际睡眠障碍分类(ICSD-2)发作性睡病伴猝倒标准、每周至少3次发作、ESS评分≥12的患者入选研究3;符合ICSD-2发作性睡病(伴或不伴猝倒)标准且ESS评分≥14的患者有资格参加研究1。

研究3包括7周的治疗期:3周剂量滴定期和4周稳定剂量期。105名患者随机接受WAKIX或安慰剂。WAKIX的起始剂量为4.45 mg，第一周每天一次，第二周增加到8.9 mg，根据临床反应和耐受性，在接下来的两周间隔中可以保持不变或减少或增加，最大剂量为35.6 mg。在4周稳定剂量期不允许调整剂量。65%的患者达到了35.6 mg的稳定剂量。研究的中位年龄为37岁，51%的患者为男性。本研究未收集种族数据。

与安慰剂相比，WAKIX在主要终点(从基线到4周稳定给药期间平均每周中风发作的几何平均次数的变化)上显示出统计学上显著的改善(表4)。

第14.1节描述了研究1。在有猝倒病史的患者亚组(n=49)中，与安慰剂相比，WAKIX在次要终点(第8周时每日几何平均猝倒率的基线变化)上表现出统计学上显著的改善(表4)。

在研究3和研究1中，按性别对人口统计学亚组的检查并没有显示反应的差异。

表4:发作性睡病患者猝倒的疗效结果(研究3和研究1)

研究	端点	治疗组(N)	平均[SD] [95% CI]	最终费率平均一个[sd] [95% ci]	率比b(WAKIX对安慰剂)[95% CI]
研究3	4周稳定给药期间的最终平均每周猝倒率(主要终点)	WAKIX (n = 54)	9.1 (2.0) [7.6, 11.0]	2.3 (4.4) [1.5, 3.4]	0.51 [0.44, 0.60]
		安慰剂组(n = 51)	7.3 (2.0) [6.0, 8.9]	4.5 (4.8) [2.9, 7.0]
研究1	第8周最终平均每日猝倒率(次要终点)	WAKIX (n = 25)c	0.4 (4.0) [0.2, 0.7]	0.1 (2.8) [0.1, 0.2]	0.07 [0.01, 0.36]
		安慰剂组(n = 24)c	0.3 (3.6) [0.1, 0.4]	0.2 (4.3) [0.1, 0.5]
SD =标准差;置信区间 一个均值为几何均值，采用几何均值是因为周猝倒率的数值不是正态分布;几何平均数取单个值的对数的平均值，并将该平均值取回算术比例。 b比率由泊松回归模型导出。 c有中风史的患者。

患者信息

QT间期延长

如果病人感到昏厥、失去意识或心悸，立即通知他们的医生心慌(见警告和注意事项］．建议患者在服用任何新药之前告知他们的医疗保健提供者他们正在服用WAKIX。

避孕

告知患者使用WAKIX可能会降低激素避孕药的功效。建议使用激素避孕药的患者在治疗期间和停止治疗后至少21天内使用替代的非激素避孕方法[见]药物的相互作用，特定人群使用］．

怀孕

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于WAKIX的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用］．

伴随药物

建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，因为WAKIX可能与其他药物相互作用[见]药物的相互作用］．