Vytorin

描述

VYTORIN含有依折替米贝，一种选择性肠蛋白酶抑制剂胆固醇和相关的植物甾醇吸收，以及辛伐他汀，一种HMG-CoA还原酶抑制剂。

依zetimibe的化学名称是1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]- 4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂二酮。实验式是C₂₄H₂₁F₂没有_3.它的分子量是409.4。

依折替米布是一种白色结晶粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，几乎不溶于水。其结构公式为:

辛伐他汀是一种无活性内酯，被水解成相应的β-羟基酸形式，是HMG-CoA还原酶的抑制剂。辛伐他汀是丁酸2,2-二甲基，1,2,3,7,8,8a-六氢- 3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧- 2h -吡喃-2-基)-乙基]-1-萘基酯，[1S- [1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，-8aβ]]。辛伐他汀的经验公式为C₂₅H₃₈O₅它的分子量是418.57。

辛伐他汀是一种白色到灰白色、不吸湿的结晶粉末，几乎不溶于水，可溶于氯仿、甲醇和乙醇。其结构公式为:

VYTORIN可口服，片剂含有10mg依折麦比和10mg辛伐他汀(VYTORIN 10/10)、20mg辛伐他汀(VYTORIN 10/20)、40mg辛伐他汀(VYTORIN 10/40)或80mg辛伐他汀(VYTORIN 10/80)。每片含有以下非活性成分:丁基羟基茴香醚NF、柠檬酸一水USP、交叉纤维素钠NF、羟纤维素USP、乳糖一水NF、硬脂酸镁NF、微晶纤维素NF和没食子酸丙酯NF。

迹象

对于因高胆固醇血症导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显著增加的个体，脂质改变药物治疗应该只是多危险因素干预的一个组成部分。当对限制饱和脂肪和胆固醇的饮食和其他非药物措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

VYTORIN®用于降低原发性(杂合子家族性和非家族性)高脂血症或混合性高脂血症患者的总胆固醇(total- c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B (Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高。

纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)

VYTORIN用于降低纯合子家族性高胆固醇血症患者升高的总c和LDL- c，作为其他降脂治疗(如LDL分离)的辅助治疗，或者如果这些治疗不可用。

使用限制

VYTORIN在心血管发病率和死亡率方面没有超过辛伐他汀的增量益处。

VYTORIN尚未在Fredrickson I、III、IV和V型血脂异常中进行研究。

剂量和给药方法

推荐剂量

通常的剂量范围为10/ 10mg /天至10/ 40mg /天。建议通常的起始剂量为10/ 10mg /天或10/ 20mg /天。VYTORIN应在晚上单次服用，有或没有食物。在没有中度至重度肾功能损害(估计肾小球滤过率小于60ml /min/1.73 m²)的情况下，需要更大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者可以从10/ 40mg /天开始。在开始或滴定VYTORIN后，2周或更长时间后可以分析脂质水平，并根据需要调整剂量。

限制剂量为10/80毫克

由于肌病(包括横纹肌溶解)的风险增加，特别是在治疗的第一年，使用10/80 mg剂量的VYTORIN应仅限于长期服用VYTORIN 10/80 mg(例如，12个月或更长时间)且无肌肉毒性证据的患者警告和注意事项]。

目前耐受10/80 mg剂量VYTORIN的患者，如果需要开始使用一种相互作用的药物，这是禁忌症或与辛伐他汀剂量上限相关，则应切换到其他他汀类药物或基于他汀类药物的方案，以减少药物相互作用的可能性。

由于与10/80 mg剂量的VYTORIN相关的肌病(包括横纹肌溶解)风险增加，使用10/40 mg剂量的VYTORIN无法达到LDL-C目标的患者不应滴定至10/80 mg剂量，而应接受其他降低LDL-C的治疗，以提供更大的降低LDL-C的效果。

与其他药物共同给药

患者服用维拉帕米，地尔硫卓，或德隆酮

• VYTORIN的剂量不应超过10/ 10mg /天警告和注意事项，药物的相互作用,临床药理学]。

服用胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪的患者

• VYTORIN的剂量不应超过10/ 20mg /天警告和注意事项，药物的相互作用,临床药理学]。

服用胆汁酸隔离剂的患者

• VYTORIN的给药时间应在胆汁酸隔离剂给药前大于或等于2小时，或在给药后大于或等于4小时药物的相互作用]。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为晚上服用VYTORIN 10/40 mg/天剂量和给药方法，限制剂量10/80毫克]。VYTORIN应作为其他降脂治疗(如低密度脂蛋白分离)的辅助治疗，用于这些患者或如果这些治疗不可用。

辛伐他汀暴露量在同时使用洛米他特时大约增加一倍;因此，如果开始使用利米他肽，VYTORIN的剂量应减少50%。VYTORIN的剂量不应超过10/ 20mg /天(或10/ 40mg /天对于以前长期服用辛伐他汀80mg /天的患者，例如，12个月或更长时间，没有肌肉毒性的证据)，同时服用洛米他ide。

肾脏损害/慢性肾脏疾病患者

对于轻度肾功能损害患者(估计GFR大于或等于60ml /min/1.73 m²)，无需调整剂量。对于肾小球滤过率小于60ml /min/1.73 m²的慢性肾病患者，VYTORIN的剂量为10/ 20mg /天。对于这类患者，应谨慎使用高剂量并密切监测[见]警告和注意事项；临床药理学]。

老年患者

老年患者无需调整剂量[见]临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

• VYTORIN®10/10，(依折替米贝10mg和辛伐他汀10mg片剂)为白色至灰白色胶囊状片剂，片面代码为“311”。
• VYTORIN®10/20(依zetimibe 10mg和辛伐他汀20mg片剂)是一种白色至灰白色的胶囊状片剂，片剂一侧的编码为“312”。
• VYTORIN®10/40(依zetimibe 10mg和辛伐他汀40mg片剂)是一种白色至灰白色的胶囊状片剂，片面代码为“313”。
• VYTORIN®10/80，(依折替米贝10mg和辛伐他汀80mg片剂)是白色到灰白色的胶囊状片剂，片面代码为“315”。

储存和处理

VYTORIN 10/10是白色到灰白色的胶囊状片剂，一面标有“311”字样。

它们的供应如下:

国防委员会78206-174-01瓶30支
国防委员会78206-174-02瓶90瓶

VYTORIN 10/20本品为白色至灰白色胶囊状片剂，片剂一面标有“312”字样。

它们的供应如下:

国防委员会78206-175-01瓶30支
国防委员会78206-175-02瓶90瓶

VYTORIN 10/40是白色到灰白色的胶囊状片剂，一面标有代码“313”。

它们的供应如下:

国防委员会78206-176-01瓶30支
国防委员会78206-176-02瓶90瓶

VYTORIN 10/80本品为白色至灰白色胶囊状片剂，片剂一侧标有“315”字样。

它们的供应如下:

国防委员会78206-177-01瓶30支
国防委员会78206-177-02瓶90瓶

存储

储存在20-25°C(68-77°F)。(见USP控制室温保持容器密封。

发行方:Organon LLC, Organon & CO的子公司，Jersey City, nj07302, USA修订日期:2021年6月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 横纹肌溶解和肌病[见]警告和注意事项]
• 肝酶异常[见警告和注意事项]

临床试验经验

VYTORIN

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在VYTORIN(依zetimibe和辛伐他汀)安慰剂对照临床试验数据库中，1420例患者(年龄范围20-83岁，52%女性，87%白种人，3%黑人，5%西班牙裔，3%亚洲人)的中位治疗持续时间为27周，5%的VYTORIN患者和2.2%的安慰剂患者因不良反应而停止治疗。

在使用VYTORIN治疗的组中，导致停药且发生率高于安慰剂的最常见不良反应是:

• ALT升高(0.9%)
• 肌痛(0.6%)
• AST增加(0.4%)
• 背部疼痛(0.4%)

对照临床试验中最常见的不良反应(发生率≥2%且大于安慰剂)为:头痛(5.8%)、ALT升高(3.7%)、肌痛(3.6%)、上呼吸道感染(3.6%)和腹泻(2.8%)。

VYTORIN已在超过10,189名患者的临床试验中进行了安全性评估。表2总结了四项安慰剂对照试验中VYTORIN治疗≥2%的患者(n=1420)报告的临床不良反应频率，无论因果关系评估如何，其发生率均高于安慰剂。

表2*:无论因果关系如何，VYTORIN治疗患者的临床不良反应发生率≥2%且发生率高于安慰剂

身体系统/器官类 不良反应	安慰剂(%) n = 371	依折麦布10mg (%) n = 302	辛伐他汀__ (%) n = 1234	VYTORIN __ (%) n = 1420
身体整体紊乱
头疼	5.4	6.0	5.9	5.8
胃肠系统紊乱
腹泻	2.2	5.0	3.7	2.8
感染和侵扰
流感	0.8	1.0	1.9	2.3
上呼吸道感染	2.7	5.0	5.0	3.6
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛	2.4	2.3	2.6	3.6
四肢疼痛	1.3	3.0	2.0	2.3
*包括两项安慰剂对照联合研究，其中相当于VYTORIN的活性成分被共同给予，以及两项安慰剂对照研究，其中VYTORIN被给予。 __所有剂量。

心脏和肾脏保护的研究

在SHARP研究中，9270名患者被分配到每天服用VYTORIN 10/ 20mg (n=4650)或安慰剂(n=4620)，中位随访期为4.9年。在分配给VYTORIN和安慰剂的患者中，由于不良事件或安全血液结果异常而永久停止研究治疗的患者比例分别为10.4%和9.8%。与VYTORIN组和安慰剂组相比，肌病(定义为不明原因的肌肉无力或疼痛，血清CK >10倍ULN)的发生率分别为0.2%和0.1%，横纹肌溶解(定义为肌病，CK >40倍ULN)的发生率分别为0.09%和0.02%。转氨酶连续升高(>3倍ULN)分别为0.7%和0.6%。在每次研究访问中，患者被问及发生不明原因的肌肉疼痛或无力:在VYTORIN组和安慰剂组中，分别有21.5%和20.9%的患者报告过肌肉症状。VYTORIN组和安慰剂组在试验期间诊断出癌症的比例分别为9.4%和9.5%。

Ezetimibe

在安慰剂对照研究中报告的其他不良反应，无论因果关系评估如何:肌肉骨骼系统疾病;感染和感染:鼻窦炎;身体整体一般失调:疲劳。

辛伐他汀

在一项临床试验中，12064例有心肌梗死史的患者接受辛伐他汀治疗(平均随访6.7年)，服用80 mg/天的患者肌病(定义为无法解释的肌肉无力或疼痛，血清肌酸激酶[CK] >正常值上限[ULN]的10倍)的发病率约为0.9%，而服用20 mg/天的患者为0.02%。服用80 mg/天的患者横纹肌溶解(定义为CK >40倍ULN的肌病)的发生率约为0.4%，而服用20 mg/天的患者为0%。包括横纹肌溶解在内的肌病发病率在第一年最高，随后在治疗期间显著下降。在这项试验中，对患者进行了仔细的监测，并排除了一些相互作用的药物。

在安慰剂对照临床研究中报告的辛伐他汀的其他不良反应，无论因果关系评估如何:心脏疾病:心房颤动;耳和迷宫症:眩晕;胃肠疾病:腹痛、便秘、消化不良、肠胃胀气、胃炎;皮肤和皮下组织紊乱:湿疹、皮疹;内分泌紊乱:糖尿病;感染和感染:支气管炎、鼻窦炎、尿路感染;全身-全身性疾病:虚弱、水肿/肿胀;精神障碍:失眠。

实验室测试

肝血清转氨酶明显持续升高[见]警告和注意事项]。碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高也有报道。约5%服用辛伐他汀的患者在一次或多次出现CK水平高于正常值3倍或以上的情况。这可归因于CK的非心脏部分[见]警告和注意事项]。

上市后经验

由于以下反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在VYTORIN、依折麦贝或辛伐他汀的上市后经验中，报告了以下不良反应:瘙痒;脱发;多形性红斑;各种皮肤变化(如结节、变色、皮肤/粘膜干燥、头发/指甲变化);头晕;肌肉痉挛;肌痛;关节痛;胰腺炎;感觉异常; peripheral neuropathy; vomiting; nausea; anemia; erectile dysfunction; interstitial lung disease; myopathy/rhabdomyolysis [see警告和注意事项];肝炎/黄疸;致死性和非致死性肝衰竭;抑郁症;胆石病;胆囊炎;血小板减少症;肝转氨酶升高;肌酸磷酸激酶升高。

很少有与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道警告和注意事项]。

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹已被报道。

此外，有以下一种或多种特征的明显超敏综合征也很少有报道:过敏反应，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少，白细胞减少，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，虚弱，光敏，发烧，寒战，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。

很少有与他汀类药物使用相关的认知障碍(如记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的上市后报告。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。

药物的相互作用

(见临床药理学]

VYTORIN

强CYP3A4抑制剂，环孢素，或达那唑

强CYP3A4抑制剂:通过减少VYTORIN中辛伐他汀成分的消除，肌病的风险增加。因此，当VYTORIN与CYP3A4抑制剂(例如，如下所列)一起使用时，血浆中HMG-CoA还原酶抑制活性水平升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险，特别是高剂量的VYTORIN。(见警告和注意事项和临床药理学同时使用标记为对CYP3A4有强抑制作用的药物是禁忌的禁忌症]。如果不可避免使用伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素或特利霉素治疗，则在治疗过程中必须暂停使用VYTORIN。

环孢素或那那唑:同时使用环孢素或那那唑可增加肌病(包括横纹肌溶解)的风险。因此，这些药物的同时使用是禁忌的禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

单独服用可引起肌病的降脂药物

吉非罗齐:与VYTORIN禁忌症禁忌症和警告和注意事项]。

非诺贝特类药物(如非诺贝特和非诺贝特酸):使用VYTORIN时应谨慎使用[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。

胺碘酮、屈奈达酮、雷诺嗪或钙通道阻滞剂

肌病(包括横纹肌溶解)的风险，可因同时服用胺碘酮、炔诺酮、雷诺嗪或钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平而增加剂量和给药方法和警告和注意事项和表6 in临床药理学]。

烟酸

辛伐他汀与含烟酸产品的降脂剂量(≥1g /天烟酸)共给药，观察到肌病/横纹肌溶解病例。中国患者患肌病的风险更大。在一项临床试验(中位随访时间为3.9年)中，涉及心血管疾病高风险且LDL-C水平控制良好的患者，服用辛伐他汀40 mg/天，或不服用依泽替米贝10 mg/天，增加降脂剂量(≥1 g/天)烟酸对心血管结局没有增加的益处。在中国患者中，不推荐VYTORIN与降脂剂烟酸(≥1 g/天)共同给药。目前尚不清楚这种风险是否适用于其他亚洲患者警告和注意事项和特定人群使用]。

消胆胺

同时服用胆胺可使总依折麦布的平均AUC降低约55%。在胆胺中加入VYTORIN后，LDL-C的减少可能会因这种相互作用而减少。

地高辛

在一项研究中，地高辛与辛伐他汀同时使用导致血浆地高辛浓度轻微升高。服用地高辛的患者在启动VYTORIN时应适当监测。

非诺贝特类(如非诺贝特和非诺贝特酸)

VYTORIN与贝特类药物联合使用的安全性和有效性尚未确定。因为已知在使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间，同时使用非诺贝特会增加肌病的风险，所以当与非诺贝特同时使用时，应谨慎使用VYTORIN警告和注意事项]。

非诺贝特类可能增加胆固醇排泄到胆汁中，导致胆石症。在一项对狗的临床前研究中，依折麦比增加了胆囊胆汁中的胆固醇动物毒理学和/或药理学]。如果怀疑接受VYTORIN和非诺贝特治疗的患者患有胆石症，则需要进行胆囊研究，并应考虑其他降脂治疗(参见非诺贝特和非诺贝特酸的产品标签)。

香豆素抗凝血剂

辛伐他汀20- 40mg /天适度增强香豆素抗凝剂的作用:在正常志愿者研究和高胆固醇血症患者研究中，国际标准化比率(INR)报告的凝血酶原时间分别从基线1.7增加到1.8和从2.6增加到3.4。与其他他汀类药物一起使用时，有报道称少数患者同时服用香豆素抗凝剂时出现明显出血和凝血酶原时间增高。在这类患者中，应在开始使用VYTORIN前测定凝血酶原时间，并在早期治疗期间足够频繁地测定凝血酶原时间，以确保不会发生明显的凝血酶原时间改变。一旦稳定的凝血酶原时间被记录下来，凝血酶原时间就可以按照通常推荐给服用香豆素抗凝剂的患者的时间间隔进行监测。如果改变或停用VYTORIN的剂量，应重复相同的程序。辛伐他汀治疗与未服用抗凝药物的患者出血或凝血酶原时间变化无关。

在一项对12名健康成年男性的研究中，同时服用依折麦布(10mg，每日一次)对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显著影响。有上市后报告称，在华法林中加入依折麦比的患者INR增加。这些患者中的大多数还在服用其他药物。

VYTORIN对凝血酶原时间的影响尚未见研究。

秋水仙碱

有报道称辛伐他汀与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解症，在将VYTORIN与秋水仙碱合用时应谨慎。

Daptomycin

VYTORIN联合达托霉素治疗横纹肌溶解的病例有报道。单独给药时，VYTORIN和达托霉素均可引起肌病和横纹肌溶解，同时给药可增加肌病和横纹肌溶解的风险。暂时停用服用达托霉素的患者的VYTORIN警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肌病和横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，肌酸激酶高于正常上限(ULN)的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭，很少发生死亡。血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸水平升高会增加肌病的风险。肌病的易感因素包括高龄(≥65岁)、女性、未控制的甲状腺功能减退和肾功能损害。中国患者患肌病的风险可能更高[见]特定人群使用]。

包括横纹肌溶解在内的肌病风险与剂量有关。在一个临床试验数据库中，41413名患者接受了辛伐他汀治疗，其中24747名(约60%)患者参加了中位随访至少4年的研究，在20和40 mg/天的治疗中，肌病的发病率分别约为0.03%和0.08%。80mg(0.61%)的肌病发生率不成比例地高于低剂量组。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，并排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，12064例有心肌梗死史的患者接受辛伐他汀治疗(平均随访6.7年)，服用80 mg/天的患者肌病(定义为无法解释的肌肉无力或疼痛，血清肌酸激酶[CK] >正常值上限[ULN]的10倍)的发病率约为0.9%，而服用20 mg/天的患者为0.02%。服用80 mg/天的患者横纹肌溶解(定义为CK >40倍ULN的肌病)的发生率约为0.4%，而服用20 mg/天的患者为0%。包括横纹肌溶解在内的肌病发病率在第一年最高，随后在治疗期间显著下降。在这项试验中，对患者进行了仔细的监测，并排除了一些相互作用的药物。

与其他降低ldl - c疗效相似或更高的他汀类药物治疗和低剂量的辛伐他汀相比，服用80mg辛伐他汀的患者发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险更高。因此，10/80 mg剂量的VYTORIN只能用于长期服用VYTORIN 10/80 mg(例如，12个月或更长时间)而无肌肉毒性证据的患者(见剂量和给药，10/80 mg限制剂量)。然而，如果目前耐受10/80 mg剂量VYTORIN的患者需要开始使用一种禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物，则该患者应切换到替代他汀类药物或他汀类药物基础方案，以减少药物相互作用的可能性。应告知患者发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险增加，并及时报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。如果出现症状，应立即停止治疗(见警告和注意事项)。

在心脏和肾脏保护研究(SHARP)中，9270名慢性肾脏疾病患者被分配接受VYTORIN 10/ 20mg每日(n=4650)或安慰剂(n=4620)。在4.9年的中位随访期间，VYTORIN组的肌病发生率(定义为血清肌酸激酶[CK] >正常上限[ULN]的10倍，无法解释的肌肉无力或疼痛)为0.2%，安慰剂组为0.1%;横纹肌溶解(定义为肌酸激酶> 40倍ULN的肌病)的发生率为0.09%，而安慰剂组为0.02%。

依zetimibe上市后的经验，病例肌病和横纹肌溶解已被报道。大多数出现横纹肌溶解的患者在开始使用依折麦布之前服用他汀类药物。然而，有报道称，ezetimibe单药治疗和在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物(如纤维酸衍生物)中添加ezetimibe可导致横纹肌溶解。如果同时服用VYTORIN和非诺贝特，如果诊断或怀疑有肌病，应立即停用。

所有开始使用VYTORIN治疗或正在增加VYTORIN剂量的患者应被告知发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险，并被告知立即报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或停止使用VYTORIN后肌肉体征和症状持续存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即停用VYTORIN治疗。在大多数情况下，当辛伐他汀治疗立即停止时，肌肉症状和CK升高消失。在开始使用VYTORIN治疗或正在增加剂量的患者中，可以考虑定期检测CK，但不能保证这种监测将预防肌病。

许多接受辛伐他汀治疗后出现横纹肌溶解的患者有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是长期糖尿病的结果。这类服用VYTORIN的患者需要更密切的监测。

如果发生CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停用VYTORIN治疗。VYTORIN治疗也应暂时停止在任何患者经历急性或严重的状况，诱发继发于横纹肌溶解肾功能衰竭的发展，如败血症;低血压;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解质紊乱;或者不受控制的癫痫。

药物的相互作用

辛伐他汀和辛伐他汀酸的血浆水平升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450异构体3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物可以提高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，酮内酯类抗生素泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博昔普韦，特拉韦，抗抑郁药奈法唑酮，含可比司他的产品，或葡萄柚汁。(见临床药理学这些药物与VYTORIN联合使用是禁忌的。如果短期使用强CYP3A4抑制剂治疗是不可避免的，在治疗过程中必须暂停使用VYTORIN治疗禁忌症和药物的相互作用]。

VYTORIN与吉非罗齐、环孢素或达那唑联合使用是禁忌禁忌症和药物的相互作用]。

当处方非诺贝特与VYTORIN时应谨慎使用，因为这些药物单独使用时可引起肌病，当它们共同使用时风险增加[见]药物的相互作用]。

有报道称辛伐他汀与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解症，在将VYTORIN与秋水仙碱合用时应谨慎使用药物的相互作用]。

应仔细权衡VYTORIN与以下药物联合使用的益处与联合使用的潜在风险:其他降脂药物(非诺贝特类，或对于HoFH患者，使用洛米他胺)、胺碘酮、屈奈达酮、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平或雷诺嗪[见]剂量和给药方法，药物的相互作用]。

包括横纹肌溶解在内的肌病病例，已经观察到辛伐他汀与含烟酸产品的降脂剂量(≥1g /天烟酸)共给药[见]药物的相互作用]。

VYTORIN联合达托霉素治疗横纹肌溶解的病例有报道。暂时停用服用达托霉素的患者的VYTORIN药物的相互作用]。

表1总结了相互作用药物的处方建议[另见]剂量和给药方法，药物的相互作用,临床药理学]。

表1:药物相互作用与肌病/横纹肌溶解风险增加相关

交互的代理	处方建议
强CYP3A4抑制剂，例如:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑伏立康唑红霉素克拉霉素特利霉素HIV蛋白酶抑制剂博昔普韦特拉韦奈法唑酮含cobicistat的产品吉非菲齐环孢素丹那唑	VYTORIN禁忌症
烟酸(≥1 g/天)	对于中国患者，不推荐使用VYTORIN
戊脉安地尔硫卓	每日VYTORIN不超过10/ 10mg
Dronedarone
胺碘酮，氨氯地平，雷诺嗪	每日不超过10/ 20mg VYTORIN
Lomitapide	对于HoFH患者，每日VYTORIN不超过10/ 20mg *
Daptomycin	暂时暂停VYTORIN
葡萄柚汁	不要喝葡萄柚汁
*对于长期服用80mg辛伐他汀(例如，12个月或更长时间)而无肌肉毒性证据的HoFH患者，在服用洛米他ide时，VYTORIN不超过10/ 40mg。

免疫介导的坏死性肌病

免疫介导的坏死性肌病(IMNM)是一种自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关。IMNM的特征是:近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高，尽管停止他汀类药物治疗，但仍持续存在;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检显示坏死性肌病;以及免疫抑制剂的改善。可能需要额外的神经肌肉和血清学检查。可能需要免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前，仔细考虑IMNM的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，监测IMNM的体征和症状。

肝酶

在三项为期12周的安慰剂对照试验中，接受VYTORIN治疗的患者血清转氨酶连续升高(≥3倍ULN)的发生率为1.7%，而接受VYTORIN 10/80治疗的患者血清转氨酶连续升高的发生率似乎与剂量相关，为2.6%。在对照组的长期(48周)延长治疗中，包括新治疗和既往治疗的患者，血清转氨酶连续升高(≥3倍ULN)的发生率为1.8%，在使用VYTORIN 10/80治疗的患者中为3.6%。这些转氨酶升高通常无症状，与胆汁淤积无关，在停止治疗或继续治疗后恢复到基线水平。

在SHARP研究中，9270名慢性肾病患者被分配接受每日VYTORIN 10/ 20mg (n=4650)或安慰剂(n=4620)。在4.9年的中位随访期间，VYTORIN组转氨酶(>3倍ULN)连续升高的发生率为0.7%，安慰剂组为0.6%。

建议在开始使用VYTORIN治疗之前进行肝功能检查，然后在临床指征时进行肝功能检查。很少有服用他汀类药物(包括辛伐他汀)患者致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。如果在使用VYTORIN治疗期间出现严重肝损伤并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果没有发现其他病因，不要重新启动VYTORIN。注意ALT可能来自肌肉，因此ALT随CK升高可能提示肌病[见]警告和注意事项]。

对于大量饮酒和/或有肝脏疾病病史的患者，应谨慎使用VYTORIN。活动性肝病或不明原因的持续转氨酶升高是使用VYTORIN的禁忌症。

内分泌功能

HMG-CoA还原酶抑制剂(包括辛伐他汀)已报道HbA1c和空腹血糖水平升高。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)．

应建议患者遵守国家胆固醇教育计划(NCEP)——推荐饮食、定期锻炼计划和定期空腹血脂检测。

应告知患者不应与VYTORIN同时服用的物质(见禁忌症、警告和注意事项)。还应建议患者告知正在服用VYTORIN的其他处方新药或增加现有药物剂量的医疗保健专业人员。

肌肉疼痛

所有开始使用VYTORIN治疗的患者应被告知肌病的风险，包括横纹肌溶解，并被告知立即报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或者如果这些肌肉体征或症状在停药后持续存在。使用10/80 mg剂量的患者应被告知，使用10/80 mg剂量会增加肌病(包括横纹肌溶解)的风险。当服用某些类型的药物或饮用葡萄柚汁时，使用VYTORIN发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险会增加。患者应该与他们的医疗保健专业人员讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。

肝酶

建议在开始使用VYTORIN之前进行肝功能检查，然后在临床指征时进行肝功能检查。应建议所有接受VYTORIN治疗的患者及时报告任何可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸。

怀孕

应建议育龄妇女在使用VYTORIN时使用有效的避孕方法来防止怀孕。与您的患者讨论未来的怀孕计划，并讨论何时停止服用VYTORIN，如果他们正在尝试怀孕。患者应被告知，如果他们怀孕了，他们应该停止服用VYTORIN，并打电话给他们的医疗保健专业人员。

母乳喂养

应建议母乳喂养的妇女不要使用VYTORIN。患有脂质紊乱并正在母乳喂养的患者应建议与其医疗保健专业人员讨论这些选择。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

VYTORIN

依zetimibe和辛伐他汀联合使用没有进行动物致癌性或生育研究。在与鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌进行的体外微生物致突变性(Ames)试验中，依折替米贝与辛伐他汀联合使用在有无代谢激活的情况下均未显示出致突变性的证据。在体外用依折替米贝和辛伐他汀对人外周血淋巴细胞进行的染色体畸变试验中，无论是否有代谢激活，均未观察到致裂性的证据。在小鼠体内微核试验中，依折替贝与辛伐他汀(1:1)联合使用剂量高达600 mg/kg时，未发现遗传毒性的证据。

Ezetimibe

对大鼠进行了一项为期104周的饮食致癌性研究，剂量分别为1500 mg/kg/天(雄性)和500 mg/kg/天(雌性)(约20倍于人类每天10 mg的暴露量，基于auc0 -24小时的总依泽可米)。在一项为期104周的饮食致癌性研究中，以500mg /kg/天的剂量对小鼠进行了研究(>150倍于基于auc0 -24小时的总依可替米贝剂量为10mg /天的人类暴露量)。在药物治疗的大鼠或小鼠中，肿瘤发病率没有统计学上的显著增加。

在体外微生物诱变(Ames)试验中未观察到致突变性的证据鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌有或没有代谢激活。体外对人外周血淋巴细胞进行染色体畸变试验，不论有无代谢激活，均未观察到致裂性的证据。此外，小鼠体内微核试验未发现遗传毒性的证据。

在对大鼠进行的口服(灌胃)ezetimibe生育研究中，没有证据表明，在剂量高达1000 mg/kg/天的情况下，雄性或雌性大鼠的生殖毒性(根据总ezetimibe的auc0 -24小时计算，约为人类每天10 mg暴露量的7倍)。

辛伐他汀

在一项为期72周的致癌性研究中，小鼠被给予每日剂量为25、100和400 mg/kg体重的辛伐他汀，在口服80 mg剂量后，其平均血浆药物水平分别比人类平均血浆药物水平高约1倍、4倍和8倍(基于AUC的总抑制活性)。高剂量女性和中、高剂量男性的肝癌发生率显著增加，男性最高发生率为90%。在中剂量和高剂量的女性中，肝腺瘤的发生率显著增加。药物治疗也显著增加了中、高剂量男性和女性肺腺瘤的发生率。高剂量小鼠哈德氏腺(啮齿动物眼睛的一种腺)的腺瘤明显高于对照组。在25毫克/公斤/天的剂量下没有观察到致瘤作用的证据。

在另一项对小鼠进行的为期92周的致癌性研究中，剂量高达25 mg/kg/天，没有观察到致瘤作用的证据(根据AUC测量，平均血浆药物水平比给药80 mg辛伐他汀的人高1倍)。

在一项为期两年的大鼠25 mg/kg/天的研究中，暴露于辛伐他汀水平的雌性大鼠的甲状腺滤泡腺瘤的发生率比暴露于80 mg辛伐他汀水平的人高约11倍(以AUC测量)。

第二个为期两年的大鼠致癌性研究，剂量为50和100毫克/公斤/天，产生肝细胞腺瘤和癌(两种剂量的雌性大鼠和100毫克/公斤/天的雄性大鼠)。两种剂量下男性和女性甲状腺滤泡细胞腺瘤均增加;在100 mg/kg/天的剂量下，女性甲状腺滤泡细胞癌增加。甲状腺肿瘤发病率的增加似乎与其他他汀类药物的研究结果一致。这些治疗水平表明，在每日剂量为80毫克后，血浆药物水平(AUC)约为平均人血浆药物暴露量的7倍和15倍(男性)，22倍和25倍(女性)。

在有或没有大鼠或小鼠肝脏代谢激活的微生物致突变性(Ames)试验中没有观察到致突变性的证据。此外，在使用大鼠肝细胞的体外碱性洗脱试验、V-79哺乳动物细胞前向突变研究、CHO细胞的体外染色体畸变研究或小鼠骨髓的体内染色体畸变试验中，没有发现遗传物质受损的证据。

雄性大鼠接受25 mg/kg体重的辛伐他汀治疗34周后生育力下降(基于AUC，接受80 mg/天的患者是人类最大暴露水平的4倍);然而，在随后的生育研究中，以相同剂量水平给雄鼠施用辛伐他汀11周(包括附睾成熟在内的整个精子发生周期)，没有观察到这种效果。两项研究均未观察到大鼠睾丸的微观变化。在180 mg/kg/天(根据表面积，mg/m²，其产生的暴露水平比人类服用80 mg/天的暴露水平高22倍)时，观察到精小管变性(坏死和生精上皮丢失)。在狗中，当剂量为10 mg/kg/天(约为人类剂量的2倍，基于AUC，剂量为80 mg/天)时，出现药物相关性睾丸萎缩、精子发生减少、精子细胞变性和巨细胞形成。这些发现的临床意义尚不清楚。

特定人群使用

怀孕

妊娠X类。

(见禁忌症]

VYTORIN

已怀孕或可能怀孕的妇女禁用VYTORIN。降脂药物在怀孕期间没有任何益处，因为胆固醇和胆固醇衍生物是胎儿正常发育所必需的。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。没有关于妊娠期间使用VYTORIN的充分和良好对照的研究;然而，有罕见的报道先天性异常的婴儿暴露于他汀类药物在子宫内。辛伐他汀在大鼠和家兔身上的动物生殖研究没有显示出致畸性的证据。正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酯增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿发育至关重要。由于他汀类药物(如辛伐他汀)会降低胆固醇合成，并可能降低其他源自胆固醇的生物活性物质的合成，因此孕妇服用VYTORIN可能会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用VYTORIN或如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

有生育潜力的妇女，谁需要VYTORIN治疗脂质紊乱，应建议使用有效的避孕措施。对于试图怀孕的女性，应考虑停用VYTORIN。如果怀孕，应立即停用VYTORIN。

Ezetimibe

在器官发生期间对大鼠和家兔口服(灌胃)依折麦比进行的胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明所测剂量(250、500、1000 mg/kg/天)有胚胎致死作用。在大鼠中，1000mg /kg/天的剂量下，常见的胎儿骨骼发现(多一对胸椎肋骨、未僵化的颈椎中心、缩短的肋骨)的发生率增加(约10倍于人类每天10mg的剂量，基于总依折替米的AUC0-24hr)。在给予依泽替米贝治疗的家兔中，观察到1000 mg/kg/天的额外胸椎肋骨发生率增加(根据总依泽替米的auc0 -24小时计算，是人类每天10 mg暴露量的150倍)。给怀孕的大鼠和家兔多次口服依折麦布，使其穿过胎盘。

在器官发生期间，对大鼠和家兔进行多剂量依折麦布与他汀类药物共施用的研究，结果表明依折麦布和他汀类药物暴露量较高。与单药治疗相比，联合给药治疗在较低剂量下出现生殖方面的问题。

辛伐他汀

辛伐他汀对大鼠或家兔的致畸作用(剂量分别为25mg /kg/天，10mg /kg/天)，根据mg/m²表面积计算，其暴露量是人类的3倍。然而，在另一种与结构相关的他汀类药物的研究中，在大鼠和小鼠中观察到骨骼畸形。

有罕见的报告先天性异常后宫内暴露于他汀类药物。在回顾中¹在大约100例暴露于辛伐他汀或其他结构相关他汀类药物的孕妇中，先天性异常、自然流产和胎儿死亡/死产的发生率没有超过一般人群的预期。病例数仅足以排除先天性异常比背景发生率增加3- 4倍的情况。在89%的前瞻性随访妊娠中，药物治疗在妊娠前开始，并在妊娠早期确定怀孕后的某个时间点停止。

哺乳期妇女

目前尚不清楚辛伐他汀是否在人乳中排泄。由于这类药物中的另一种药物少量会从母乳中排出，而且在哺乳婴儿时可能会发生严重的不良反应，因此服用辛伐他汀的妇女不应该给婴儿喂奶。应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止护理还是停止用药禁忌症]。

在大鼠研究中，哺乳幼崽接触依折麦布的量是母体血浆中观察到的量的一半。目前尚不清楚依折替贝或辛伐他汀是否会排泄到人类母乳中。因为与辛伐他汀同类的另一种药物在人乳中有少量排泄因为。由于哺乳期婴儿可能发生严重不良反应，哺乳期妇女不应服用VYTORIN禁忌症]。

儿童使用

在患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的青春期男孩和女孩中，与辛伐他汀单药治疗(n=122)相比，ezetimibe与辛伐他汀共给药(n=126)的效果进行了评估。在一项多中心、双盲、对照研究中，10 - 17岁(平均年龄14.2岁，43%为女性，82%为白种人，4%为亚洲人，2%为黑人，13%为多种族)HeFH患者随机接受依zetimibe与辛伐他汀联合治疗或辛伐他汀单药治疗。纳入研究要求:1)基线LDL-C水平在160 - 400mg /dL之间;2)病史和临床表现与HeFH相符。依折替贝联合辛伐他汀组的平均基线LDL-C值为225 mg/dL(范围:161-351 mg/dL)，而辛伐他汀单药治疗组的平均基线LDL-C值为219 mg/dL(范围:149-336 mg/dL)。患者接受ezetimibe和辛伐他汀(10mg, 20mg或40mg)或辛伐他汀单药治疗(10mg, 20mg或40mg) 6周，ezetimibe和辛伐他汀40mg或40mg辛伐他汀单药治疗27周，此后20周ezetimibe和辛伐他汀(10mg, 20mg或40mg)开放标签共给药。第6周的研究结果总结于表3。第33周的结果与第6周一致。

表3:Ezetimibe联合辛伐他汀组和辛伐他汀单药组治疗杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者6周时的平均百分比差异

	Total-C	低密度	Apo B	Non-HDL-C	TG *	高密度脂蛋白胆固醇
治疗组间的平均百分比差异	-12%	-15%	-12%	-14%	-2%	+ 0.1%
95%置信区间	(-15%, -9%)	(-18%, -12%)	(-15%, -9%)	(-17%, -11%)	(9 + 4)	(3 + 3)
*甘油三酯，从基线变化的中位数%。

从试验开始到第33周结束，依zetimibe联合辛伐他汀组中有7例(6%)患者因不良反应停药，辛伐他汀单药治疗组中有2例(2%)患者因不良反应停药。

在试验期间，依折替米贝联合辛伐他汀组的4名(3%)患者和辛伐他汀单药治疗组的2名(2%)患者出现肝转氨酶升高(连续两次测量ALT和/或AST≥3x ULN)。依zetimibe联合辛伐他汀组有2例(2%)患者出现CPK升高(≥10 X ULN)，而辛伐他汀单药治疗组无患者出现CPK升高(≥10 X ULN)。

在这项有限的对照研究中，对青春期男孩或女孩的生长或性成熟没有显著影响，对女孩的月经周期长度也没有显著影响。依折替贝与辛伐他汀的联合用药剂量大于40毫克/天，尚未在青少年中进行过研究。此外，VYTORIN尚未在10岁以下的患者或青春期前女孩中进行研究。

Ezetimibe

基于总依折替米(依折替米+依折替米-葡萄糖醛酸盐)，青少年和成人之间没有药代动力学差异。10岁以下儿童人群的药代动力学数据尚无。

辛伐他汀

辛伐他汀的药代动力学尚未在儿科人群中进行研究。

老年使用

在临床研究中接受VYTORIN治疗的10,189例患者中，3242例(32%)年龄在65岁及以上(其中844例(8%)年龄在75岁及以上)。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。高龄(≥65岁)是诱发因素肌病老年人应慎用VYTORIN。(见临床药理学]

因为高龄(≥65岁)是肌病的易感因素，包括横纹肌溶解老年人应慎用VYTORIN。在一项接受辛伐他汀80mg /天治疗的患者的临床试验中，与<65岁的患者相比，≥65岁的患者发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险增加。(见警告和注意事项和临床药理学]

肾功能损害

在SHARP试验中，9270例中至重度肾损害患者(6247例非肾损害患者)透析患者血清肌酐中位数为2.5 mg/dL和中位数估计肾小球滤过率25.6 mL/min/1.73 m²，3023名透析患者)，严重不良事件、导致研究治疗中断的不良事件或特殊不良事件(肌肉骨骼不良事件、肝酶异常、癌症事件)的发生率在分配给VYTORIN 10/ 20mg (n=4650)或安慰剂(n=4620)的患者中位数随访4.9年期间相似。然而，由于肾脏损害是一种风险因素对于他汀类药物相关肌病，中度至重度肾功能损害患者应谨慎使用剂量超过10/ 20mg的VYTORIN并密切监测。(见剂量和给药方法，不良反应,临床研究]

肝损伤

VYTORIN禁忌用于活动性肝脏疾病或不明原因的肝转氨酶持续升高。(见禁忌症和警告和注意事项]

中国患者

在一项临床试验中，高危患者心血管病接受辛伐他汀40mg /天治疗(中位随访3.9年)，非中国籍患者(n=7367)的肌病发病率约为0.05%，而中国籍患者(n=5468)的肌病发病率为0.24%。中国患者服用辛伐他汀40mg /天或依泽替米贝与辛伐他汀10/ 40mg /天缓释联合用药的肌病发生率烟酸2 g/d为1.24%。

中国患者可能有较高的肌病风险，应适当监测患者。VYTORIN与脂质-不建议中国患者服用含烟酸产品(烟酸≥1 g/天)警告和注意事项，药物的相互作用]。

参考文献

1 . Manson, j.m.， Freyssinges, C, Ducrocq, M.B, Stephenson, w.p.，妊娠期洛伐他汀和辛伐他汀暴露的上市后监测毒理学生态学报，10(6):439-446,1996

过量

VYTORIN

不推荐过量使用VYTORIN的特殊治疗方法。在过量的情况下，应采取对症治疗和支持性措施。

Ezetimibe

在临床研究中，给15名健康受试者50mg /天，最多14天，或给18名原发性患者40mg /天高脂血症长达56天，一般耐受良好。

有几例过量用药的报道;大多数与不良经历无关。报告的不良经历并不严重。

辛伐他汀

单次口服剂量为9 g/m²后，小鼠有明显的致死率。在分别接受30和100 g/m²剂量的大鼠或狗中未观察到致死证据。在啮齿动物中未观察到特异性诊断征象。在这些剂量下，狗身上看到的唯一迹象是呕吐还有粘液样便。

一些过量使用辛伐他汀的病例已被报道;最大剂量为3.6 g。所有患者均痊愈。后遗症。

辛伐他汀及其代谢物在人体内的透析性目前尚不清楚。

禁忌症

以下情况禁用VYTORIN:

• 同时给予强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、艾滋病毒蛋白酶抑制剂，boceprevir, telaprevir，红霉素如克拉霉素、特利霉素、奈法唑酮和含可比司他的产品)[见警告和注意事项]。
• 同时给予吉非纤维齐、环孢素或那那唑[见]警告和注意事项]。
• 对这种药物的任何成分过敏[见]不良反应]。
• 活动性肝病或不明原因的肝转氨酶水平持续升高[见]警告和注意事项]。
• 怀孕或可能怀孕的妇女。血清胆固醇和甘油三酸酯正常妊娠期间胆固醇或胆固醇衍生物增加至关重要的促进胎儿发育。因为HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)，如辛伐他汀，降低胆固醇合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，当给孕妇服用时，VYTORIN可能会对胎儿造成伤害。动脉粥样硬化这是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对原发性长期治疗的结果影响不大吗高胆固醇血症。没有关于妊娠期间使用VYTORIN的充分和良好对照的研究;然而，在罕见的报告中先天性以下是观察到的异常子宫内的接触他汀类药物。在大鼠和家兔动物生殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。只有当育龄妇女极不可能怀孕时，才应使用VYTORIN。如果患者在服药期间怀孕，应立即停用VYTORIN，并告知患者对胎儿的潜在危害特定人群使用]。
• 哺乳期妇女。尚不清楚辛伐他汀是否会排泄到人乳中;然而，这类药物中的少量另一种药物确实会进入母乳。由于他汀类药物对哺乳婴儿有潜在的严重不良反应，需要VYTORIN治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见]特定人群使用]。

临床药理学

作用机制

VYTORIN

血浆胆固醇是由肠道吸收和内生合成。VYTORIN含有依折替贝和辛伐他汀，两种具有互补作用机制的降脂化合物。VYTORIN降低总- c升高，低密度脂蛋白- c，载脂蛋白B, TG和非-高密度脂蛋白-C，并通过双重抑制胆固醇吸收和合成增加HDL-C。

Ezetimibe

依折替米贝通过抑制细胞对胆固醇的吸收来降低血液中的胆固醇小肠。依zetimibe的分子靶点已被证明是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)，它参与胆固醇和植物固醇的肠道摄取。在一项对18名高胆固醇血症患者进行的为期2周的临床研究中，与安慰剂相比，依折替米比可抑制54%的肠道胆固醇吸收。依折替米比对脂溶性维生素A、D和E的血浆浓度没有临床意义的影响，也没有损害肾上腺皮质类固醇激素的生产。

依折替米贝定位于小肠的刷状边界，抑制胆固醇的吸收，导致肠道胆固醇向肝脏的输送减少。这导致肝脏胆固醇储存减少，血液中胆固醇的清除率增加;这种独特的机制是他汀类药物的补充临床研究]。

辛伐他汀

辛伐他汀是前体药物并在给药后水解成其活性β-羟基酸形式辛伐他汀酸。辛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰-的特异性抑制剂辅酶A (HMG-CoA)还原酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的酶，是胆固醇生物合成途径的早期和限速步骤。此外，辛伐他汀还能降低极低密度脂蛋白(VLDL)和TG并增加HDL-C。

药效学

临床研究表明，总c、LDL- c和载脂蛋白B (LDL的主要蛋白质成分)水平升高会促进人类动脉粥样硬化。此外，HDL-C水平的降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学研究已经证实了这一点心血管发病率和死亡率与总c和LDL-C水平成正比，与HDL-C水平成反比。像LDL一样，富含胆固醇的富含甘油三酯的脂蛋白，包括VLDL、中密度脂蛋白(IDL)和残余物，也可以促进动脉粥样硬化。升高HDL-C或降低TG对冠状动脉和心血管疾病发病率和死亡率的独立影响尚未确定。

药物动力学

健康受试者的生物等效性研究结果表明，VYTORIN (ezetimibe和辛伐他汀)10mg / 10mg至10mg / 80mg联合片与相应剂量的ezetimibe (ZETIA®)和辛伐他汀(ZOCOR®)作为单片合用具有生物等效性。

吸收

Ezetimibe

口服后，依折麦布被吸收并广泛偶联到具有药理活性的酚类葡萄糖醛酸盐(依折麦布-葡萄糖醛酸盐)。

辛伐他汀

β-羟基酸对全身的有效性循环口服辛伐他汀后发现小于剂量的5%，与广泛的肝脏第一次提取一致。

食物对口腔吸收的影响

Ezetimibe

当以10毫克片剂给药时，同时给药(高脂肪或脱脂餐)对依折替米比的吸收程度没有影响。依zetimibe的Cmax值随着高脂肪食物的摄入而增加38%。

辛伐他汀

相对于空腹状态，在美国心脏协会推荐的低脂饮食之前立即服用辛伐他汀，HMG-CoA还原酶活性和总抑制剂的血浆谱不受影响。

分布

Ezetimibe

依折替米和依折替米-葡萄糖醛酸盐与人血浆蛋白高度结合(>90%)。

辛伐他汀

辛伐他汀及其β-羟基酸代谢物与人血浆蛋白高度结合(约95%)。当给大鼠注射放射性标记的辛伐他汀时，辛伐他汀衍生的放射性穿过血脑屏障。

代谢与排泄

Ezetimibe

依折替米贝主要在小肠和肝脏中通过葡萄糖醛酸缀合物代谢胆还有肾脏排泄。最小的氧化新陈代谢在所有被评估的物种中都观察到。

在人体内，依折替米可迅速代谢为依折替米-葡萄糖醛酸盐。依zetimibe和依zetimibeglucuronide是血浆中检测到的主要药物衍生化合物，分别占血浆中总药物的约10 - 20%和80 - 90%。依zetimibe和依zetimibe-glucuronide都能从血浆中消失，其半衰期约为22小时。血浆浓度-时间曲线呈现多个峰值，提示肠肝循环。

口服¹⁴c -依泽替米(20mg)对人体受试者而言，总依泽替米(依泽替米+依泽替米-葡萄糖醛酸盐)约占血浆总放射性的93%。48小时后，血浆中没有可检测到的放射性水平。

在10天的收集期内，分别在粪便和尿液中回收了约78%和11%的放射性物质。依zetimibe是粪便中的主要成分，占给药剂量的69%，而依zetimibe-glucuronide是尿液中的主要成分，占给药剂量的9%。

辛伐他汀

辛伐他汀是一种内酯，在体内很容易水解成相应的β-羟基酸，一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。抑制HMG-CoA还原酶是β-羟基酸代谢物(活性抑制剂)的药代动力学研究的基础，并且在碱水解后，具有活性潜在的辛伐他汀给药后血浆中的抑制剂(总抑制剂)。Â人血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物是辛伐他汀的β-羟基酸及其6';-羟基、6';-羟甲基和6';-外甲基衍生物。

口服14c标记辛伐他汀后，13%的剂量通过尿液排出，60%通过粪便排出。总放射性(辛伐他汀加14c代谢物)的血浆浓度在给药后4小时达到峰值，并在给药后12小时迅速下降至峰值的10%左右。

特定的人群

老年患者

Ezetimibe

在一项多剂量研究中，ezetimibe给药10mg，每天一次，持续10天，老年(≥65岁)健康受试者的血浆总ezetimibe浓度比年轻受试者高约2倍。

辛伐他汀

在一项包括16名年龄在70 - 78岁之间接受辛伐他汀40mg /天的老年患者的研究中，与18名年龄在18-30岁之间的患者相比，HMG-CoA还原酶抑制活性的平均血浆水平增加了约45%。

儿科患者

(见特定人群使用]

性别

Ezetimibe

在一项多剂量研究中，每天一次给予依折麦比10mg，持续10天，女性的总依折麦比血浆浓度略高于男性(<20%)。

比赛

Ezetimibe

根据多剂量药代动力学研究的荟萃分析，黑人和白人受试者之间没有药代动力学差异。对亚洲受试者的研究表明，依折麦布的药代动力学与白人受试者相似。

肝损伤

Ezetimibe

轻度肝功能损害患者(Child-Pugh评分为5 - 6)接受单次10mg依折麦比后，与健康受试者相比，依折麦比的平均暴露量(基于曲线下面积[AUC])增加了约1.7倍。在中度(Child-Pugh评分7 - 9)或重度肝功能损害(Child-Pugh评分10 - 15)患者中，总依折麦布和依折麦布的平均AUC值分别增加约3- 4倍和5- 6倍。在一项对中度肝功能损害患者进行的为期14天的多剂量研究(每日10mg)中，与健康受试者相比，总依折替米和依折替米的平均AUC增加了约4倍。

肾功能损害

Ezetimibe

严重肾病患者单次服用10mg依折麦比后(n=8;平均CrCl≤30 mL/min/1.73 m²)，总依折麦布和依折麦布的平均AUC比健康受试者增加了约1.5倍(n=9)。

辛伐他汀

另一种与辛伐他汀具有相似主要消除途径的他汀类药物的药代动力学研究表明，对于给定剂量水平的严重肾功能损害患者(通过肌酐清除率测量)，可能实现更高的全身暴露。

药物的相互作用

(见也药物的相互作用]

依折麦布与辛伐他汀合用时，未见临床显著的药代动力学相互作用。除了以下与NIASPAN(烟酸缓释片)的研究外，没有与VYTORIN进行特异性药代动力学药物相互作用研究。

烟酸

研究了VYTORIN (10/20 mg /天，连用7天)对NIASPAN缓释片(1000 mg连用2天，2000 mg连用5天，低脂早餐后)在健康受试者体内的药代动力学影响。烟酸的平均Cmax和AUC分别提高了9%和22%。烟尿酸的平均Cmax和AUC分别增加10%和19% (N=13)。在同一研究中，评估NIASPAN对VYTORIN药代动力学的影响(N=15)。同时服用NIASPAN可使总依折替贝(1%)和辛伐他汀(2%)的平均Cmax降低，而辛伐他汀酸的平均Cmax升高(18%)。此外，合并NIASPAN增加了总依折替贝(26%)、辛伐他汀(20%)和辛伐他汀酸(35%)的平均AUC。

辛伐他汀与含烟酸产品的降脂剂量(≥1g /天烟酸)共给药，观察到肌病/横纹肌溶解病例。(见警告和注意事项和药物的相互作用]

细胞色素P450

依折麦布对一系列的探针药物(咖啡因，右美沙芬在一项对12名健康成年男性的“鸡尾酒”研究中，已知由细胞色素P450 (1A2, 2D6, 2C8/9和3A4)代谢。这表明依折麦布既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是诱导剂，依折麦布不太可能影响由这些酶代谢的药物的代谢。

在一项对12名健康志愿者的研究中，80mg剂量的辛伐他汀对探针细胞色素P450的代谢没有影响同种型3A4 (CYP3A4)底物咪达唑仑和红霉素。这表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制剂，因此预计不会影响由CYP3A4代谢的其他药物的血浆水平。

辛伐他汀酸是运输蛋白OATP1B1的底物。同时服用运输蛋白OATP1B1抑制剂的药物可能导致辛伐他汀酸的血浆浓度升高和肌病的风险增加。例如，环孢素已被证明会增加他汀类药物的AUC;虽然机制尚不完全清楚，但辛伐他汀酸的AUC增加可能部分是由于抑制CYP3A4和/或OATP1B1。

辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4抑制剂可提高血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平，增加肌病的风险。(见警告和注意事项；药物的相互作用]

Ezetimibe

表4:共给药对总依折麦布的影响

共同给药和给药方案	总Ezetimibe *
	AUC变化	Cmax的变化
所需环孢素稳定剂量(75- 150mg BID)†，‡	↑240%	↑290%
非诺贝特，每天200毫克，14天	↑48%	↑64%
吉非罗齐，BID 600 mg, 7天	↑64%	↑91%
胆甾胺，4g BID, 14天	↓55%	↓4%
氢氧化铝镁复合抗酸剂，单剂	↓4%	↓30%
西咪替丁，BID 400mg, 7天	↑6%	↑22%
格列吡嗪，10mg，单剂	↑4%	↓8%
他汀类药物
洛伐他汀20mg QD, 7天	↑9%	↑3%
普伐他汀20mg, QD, 14天	↑7%	↑23%
阿托伐他汀10mg，每日一次，14天	↓2%	↑12%
瑞舒伐他汀10mg，每日一次，14天	↑13%	↑18%
氟伐他汀20mg，每日一次，14天	↓19%	↑7%
*以依折麦布10毫克剂量为基础。 †肾移植后肾功能轻度受损或正常的患者。在另一项研究中，一名严重肾功能不全的肾移植患者(肌酐清除率为13.2 mL/min/1.73 m²)接受包括环孢素在内的多种药物治疗，与健康受试者相比，总依可替米比暴露量增加了12倍。 ‡参见Â药物的相互作用。 §Supralox, 20ml

表5:依折替米贝联合给药对全身其他药物暴露的影响

共给药及其给药方案	依折麦布给药方案	共给药AUC的变化	共给药Cmax的变化
华法林，25 mg单次，第7天	每天10毫克，共11天	↓2% (R-warfarin) ↓4% (S-warfarin)	↑3% (R-warfarin) ↑1% (S-warfarin)
地高辛，0.5 mg单次剂量	每次10毫克，连续8天	↑2%	↓7%
吉非罗齐，600mg BID, 7天*	每天10毫克，连续7天	↓1%	↓11%
炔雌醇和左炔诺孕酮，每日一次，21天	口服避孕药周期为21天，第8-14天，每次10 mg	乙炔雌二醇0% Levonorgestrel 0%	乙炔雌二醇↓9% Levonorgestrel↓5%
格列吡嗪，10毫克，第1天和第9天	每天10毫克，第2-9天	↓3%	↓5%
非诺贝特，200mg, QD, 14天*	每天10毫克，14天	↑11%	↑7%
环孢素，100 mg单次，第7天*	每日20毫克，连用8天	↑15%	↑10%
他汀类药物
洛伐他汀20mg QD, 7天	每天10毫克，连续7天	↑19%	↑3%
普伐他汀20mg, QD, 14天	每天10毫克，14天	↓20%	↓24%
阿托伐他汀10mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↓4%	↑7%
瑞舒伐他汀10mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↑19%	↑17%
氟伐他汀20mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↓39%	↓27%
*看到药物的相互作用。

辛伐他汀

表6:联合用药或葡萄柚汁对辛伐他汀全身暴露的影响

服用药物或葡萄柚汁	服用药物或葡萄柚汁的剂量	辛伐他汀的剂量	几何平均比(比*有/没有共给药)无效果= 1.00
				AUC	Cmax
禁忌症与VYTORIN禁忌症和警告和注意事项]
Telithromycin __	每日200毫克，连用4天	80毫克	辛伐他汀酸‡	12	15
			辛伐他汀	8.9	5.3
			辛伐他汀酸‡		6.
奈非那韦__	BID 1250 mg，持续14天	每日20毫克，连用28天	辛伐他汀	6	2
			辛伐他汀酸‡		13.1
伊曲康唑__	每日200毫克，连用4天	80毫克	辛伐他汀		13.1
泊沙康唑	100mg(口服混悬液)，每日一次，连用13天	40毫克	辛伐他汀酸‡	7.3	9.2
			辛伐他汀	10.3	9.4
	200mg(口服混悬液)，每日一次，连用13天	40毫克	辛伐他汀酸‡	8.5	9.5
			辛伐他汀	10.6	11.4
二甲苯氧庚酸	BID 600毫克，连续3天	40毫克	辛伐他汀酸‡	2.85	2.18
			辛伐他汀	1.35	0.91
避免葡萄柚汁中含有VYTORIN警告和注意事项]
葡萄柚汁§(高剂量)	200ml的双倍强度TID¶	60 mg单剂	辛伐他汀酸	7
			辛伐他汀	16
葡萄柚汁§(低剂量)	8盎司(约237毫升)单一强度#	20 mg单剂	辛伐他汀酸	1.3
			辛伐他汀	1.9
根据临床和/或辛伐他汀上市后的经验，避免服用>10/ 10mg VYTORIN警告和注意事项]
维拉帕米老	第1-7天QD 240 mg，第8-10天BID 240 mg	第10天80毫克	辛伐他汀酸	2.3	2.4
			辛伐他汀	2.5	2.1
地尔硫卓	BID 120毫克，连续10天	第10天80毫克	辛伐他汀酸	2.69	2.69
			辛伐他汀	3.10	2.88
地尔硫卓	BID 120毫克，连续14天	第14天20毫克	辛伐他汀	4.6	3.6
Dronedarone	400毫克BID 14天	每天40毫克，连用14天	辛伐他汀酸	1.96	2.14
			辛伐他汀	3.90	3.75
根据临床和/或辛伐他汀上市后的经验，避免服用>10/ 20mg VYTORIN警告和注意事项]
胺碘酮	每日400毫克，连用3天	第三天40毫克	辛伐他汀酸	1.75	1.72
			辛伐他汀	1.76	1.79
氨氯地平	每天10毫克，连用10天	第10天80毫克	辛伐他汀酸	1.58	1.56
			辛伐他汀	1.77	1.47
Ranolazine老	1000毫克BID 7天	第1天80毫克，第6-9天	辛伐他汀酸	2.26	2.28
			辛伐他汀	1.86	1.75
根据临床经验，避免服用>10/ 20mg的VYTORIN(或以前长期服用80mg辛伐他汀的患者，例如，12个月或更长时间，没有肌肉毒性的证据)
Lomitapide	每次60毫克，连用7天	40mg单剂	辛伐他汀酸	1.7	1.6
			辛伐他汀	2	2
Lomitapide	每天10毫克，连用7天	20 mg单剂	辛伐他汀酸	1.4	1.4
			辛伐他汀	1.6	1.7
以下情况无需调整剂量:
非诺贝特	每次160毫克，连续14天	第8-14天，每次80毫克	辛伐他汀酸	0.64	0.89
			辛伐他汀	0.89	0.83
普萘洛尔	80 mg单剂	80 mg单剂	总抑制剂	0.79	↓从33.6到21.1 ngeq/mL
			活跃的抑制剂	0.79	↓范围7.0 ~ 4.7 ngeq/mL
*除使用普萘洛尔的结果外，结果基于化学分析。 †结果可代表以下CYP3A4抑制剂:酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂和奈法唑酮。 ‡辛伐他汀酸指辛伐他汀的β-羟基酸。 §在这两项研究中，西柚汁用量对辛伐他汀药代动力学的影响尚未被研究。 双倍浓度:用一罐水稀释一罐冷冻浓缩物。给予葡萄柚汁TID治疗2天，200 mL与单剂量辛伐他汀联合用药，第3天给予单剂量辛伐他汀后30和90分钟。 单一强度:一罐冷冻浓缩物用三罐水稀释。葡萄柚汁与早餐一起服用3天，辛伐他汀在第3天晚上服用。

动物毒理学和/或药理学

中枢神经系统毒性

在临床正常犬中观察到视神经变性，在180 mg/kg/天的剂量下，辛伐他汀治疗14周，产生的平均血浆药物水平比服用80 mg/天的人的平均血浆药物水平高约12倍。

这类药物中化学性质相似的药物也会以剂量依赖的方式在临床正常犬中产生视神经变性(视网膜原束纤维的沃勒氏变性)，从60mg /kg/天开始，该剂量产生的平均血浆药物水平比服用最高推荐剂量(通过总酶抑制活性测量)的人类平均血浆药物水平高出约30倍。同样的药物在180 mg/kg/天的剂量下治疗14周的狗也会产生前庭耳蜗沃勒氏样变性和视网膜神经节细胞色解，该剂量导致的平均血浆药物水平与60 mg/kg/天的剂量相似。

CNS血管病变表现为血管周围出血和水肿、血管周围间隙单核细胞浸润、血管周围纤维蛋白沉积和小血管坏死。在服用360 mg/kg/天辛伐他汀的狗中，该剂量产生的平均血浆药物水平约为服用80 mg/天的人的14倍。类似的中枢神经系统血管病变，已观察到其他几种药物的这类。

50和100 mg/kg/天(分别是人类AUC (80 mg/kg/天)的22和25倍)治疗2年后，雌性大鼠出现白内障，3个月后90mg /kg/天(19次)治疗3年，50mg /kg/天(5次)治疗2年。

Ezetimibe

在喂胆固醇的恒河猴、狗、大鼠和小鼠模型中，对依折替米贝的降胆固醇作用进行了评估。Ezetimibe被发现具有0.5 μg/kg/day的ED50值，可以抑制猴子血浆胆固醇水平的升高。狗、大鼠和小鼠的ED50值分别为7、30和700 μg/kg/d。这些结果与依折替米贝是一种有效的胆固醇吸收抑制剂一致。

在大鼠模型中，经十二指肠给药ezetimibe-glucuronide (ezetimibe-glucuronide)的葡萄糖醛酸盐代谢物在抑制胆固醇吸收方面与ezetimibe一样有效，这表明葡萄糖醛酸盐代谢物具有与母体药物相似的活性。

在给予依折麦比(0.03 ~ 300 mg/kg/天)1个月的研究中，狗的胆囊胆汁中胆固醇浓度增加了2 ~ 4倍。然而，300毫克/公斤/天的剂量给狗一年没有导致胆结石形成或任何其他不利的肝胆作用。在一项为期14天的研究中，小鼠服用依折替贝(0.3至5毫克/公斤/天)，并喂食低脂或富含胆固醇的饮食，胆囊胆汁中的胆固醇浓度分别未受影响或降至正常水平。

进行了一系列急性临床前研究，以确定依折替米贝抑制胆固醇吸收的选择性。依折替米贝抑制14c -胆固醇的吸收，而对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、黄体酮、乙炔雌二醇或脂溶性维生素A和D的吸收无影响。

在小鼠4至12周的毒性研究中，依折替米贝不诱导细胞色素P450药物代谢酶。在毒性研究中，在大鼠、狗和家兔中发现依折替米贝与他汀类药物(亲本或其活性羟基酸代谢物)的药代动力学相互作用。

临床研究

原发性高脂血症

VYTORIN

VYTORIN降低高脂血症患者的总c、LDL-C、载脂蛋白B、TG和非HDL-C，并增加HDL-C。最大或接近最大的反应通常在2周内达到，并在慢性治疗期间保持。

VYTORIN对男性和女性高脂血症患者都有效。非白种人的经验有限，无法精确估计VYTORIN的影响程度。

报道了5项多中心双盲研究，分别使用VYTORIN或与VYTORIN等效的依泽替米贝和辛伐他汀在原发性高血脂患者中进行:2项与辛伐他汀比较，2项与阿托伐他汀比较，1项与瑞舒伐他汀比较。

在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的试验中，1528名高脂血症患者被随机分为10个治疗组:安慰剂、依折替米贝(10mg)、辛伐他汀(10mg、20mg、40mg或80mg)或VYTORIN(10/10、10/20、10/40或10/80)。

当接受VYTORIN的患者与接受所有剂量辛伐他汀的患者进行比较时，VYTORIN显著降低了总c、LDL-C、载脂蛋白B、TG和非hdl - c。VYTORIN对HDL-C的影响与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，VYTORIN显著增加了HDL-C。(见表7)TG水平大于或小于200 mg/dL的患者对VYTORIN的脂质反应相似。

表7:原发性高脂血症患者对VYTORIN的反应(与未治疗基线相比的平均* %变化†)

治疗(日剂量)	N	Total-C	低密度	Apo B	高密度脂蛋白胆固醇	TG *	Non-HDL - C
合并数据(所有VYTORIN剂量	609	-38年	-53年	-42年	+ 7	-24年	-49年
合并数据(所有辛伐他汀剂量	622	-28年	-39	-32年	+ 7	-21年	-36年
依折麦布10毫克	149	-13年	-19年	-15年	+ 5	-11年	-18年
安慰剂	148	1	2	0	0	2	2
VYTORIN的剂量
10/10	152	-31年	-45年	-35年	+ 8	-23年	-41年
10/20	156	-36年	-52年	-41年	+ 10	-24年	-47年
10/40	147	-39	-55年	-44年	+ 6	-23年	-51年
10/80	154	-43年	-60年	-49年	+ 6	-31年	-56年
辛伐他汀的剂量
10毫克	158	-23年	-33年	-26年	+ 5	-17年	-30年
20毫克	150	-24年	-34年	-28年	+ 7	-18年	-32年
40毫克	156	-29年	-41年	-33年	+ 8	-21年	-38年
80毫克	158	-35年	-49年	-39	+ 7	-27年	-45年
*甘油三酯，从基线变化的中位数%。 †基线-无降脂药物。 与辛伐他汀相比，VYTORIN总剂量(10/10-10/80)显著降低了总c、LDL-C、载脂蛋白B、TG和非HDL-C，与安慰剂相比，显著增加了HDL-C。

在一项为期23周的多中心、双盲、对照研究中，根据NCEP ATP III指南定义，710例已知冠心病或冠心病风险当量，且LDL-C≥130 mg/dL的患者被随机分配到四个治疗组之一:同时给予依泽替米贝和辛伐他汀(相当于VYTORIN)(10/ 10,10 /20和10/40)或辛伐他汀20mg。未达到LDL-C < 100mg /dL的患者每隔6周将辛伐他汀剂量滴定至最大剂量80mg。

在第5周，VYTORIN 10/10、10/20或10/40组的LDL-C降低量明显大于辛伐他汀20 mg组(见表8)。

表8:LDL-C≥130 mg/dL的冠心病或冠心病风险当量患者在5周后对VYTORIN的反应

	辛伐他汀20mg	VYTORIN 10/10	VYTORIN 10/20	VYTORIN 10/40
N	253	251	109	97
平均基线LDL-C	174	165	167	171
百分比改变LDL-C	-38年	-47年	-53年	-59年

在一项多中心、双盲、为期6周的研究中，1902例原发性高脂血症患者没有达到他们的标准摘要三磷酸腺苷III目标LDL-C目标，随机分为8个治疗组:VYTORIN(10/10、10/20、10/40或10/80)或阿托伐他汀(10 mg、20 mg、40 mg或80 mg)。

在整个剂量范围内，当接受VYTORIN的患者与接受VYTORIN的患者进行比较毫克同等剂量的阿托伐他汀，VYTORIN降低总c、LDL-C、载脂蛋白B和非HDL-C显著高于阿托伐他汀。只有10/ 40mg和10/ 80mg VYTORIN剂量显著高于相应剂量的阿托伐他汀。VYTORIN对TG的影响与阿托伐他汀相似。(见表9)

表9:原发性高脂血症患者对VYTORIN和阿托伐他汀的反应(与未治疗基线相比的平均* %变化†)

治疗(日剂量)	N	Total-C‡	低密度‡	Apo B‡	高密度脂蛋白胆固醇	TG *	Non-HDL - C‡
VYTORIN的剂量
10/10	230	-34年§	-47年§	-37年§	+ 8	-26年	-43年§
10/20	233	-37年§	-51年§	-40年§	+ 7	-25年	-46年§
10/40	236	-41年§	-57年§	-46年§	+ 9§	-27年	-52年§
10/80	224	-43年§	-59年§	-48年§	+ 8§	-31年	-54年§
阿托伐他汀的剂量
10毫克	235	-27年	-36年	-31年	+ 7	-21年	-34年
20毫克	230	-32年	-44年	-37年	+ 5	-25年	-41年
40毫克	232	-36年	-48年	-40年	+ 4	-24年	-45年
80毫克	230	-40年	-53年	-44年	+ 1	-32年	-50年
*甘油三酯，从基线变化的中位数%。 †基线-无降脂药物。 与阿托伐他汀合并剂量(10-80)相比，VYTORIN合并剂量(10/10-10/80)可显著降低总c、LDL-C、载脂蛋白B和非hdl - c。 §同等剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀的差异p<0.05。

在一项多中心、双盲、24周的强制滴定研究中，788例未达到NCEP ATP III目标LDL-C的原发性高血脂患者随机接受依替米贝和辛伐他汀(相当于VYTORIN(10/10和10/20)或阿托伐他汀10mg)的联合治疗。对于所有三个治疗组，他汀的剂量每隔6周滴定至80mg。在每次预先指定剂量比较中，VYTORIN降低LDL-C的程度大于阿托伐他汀(见表10)。

表10:原发性高脂血症患者对VYTORIN和阿托伐他汀的反应(与未治疗基线相比的平均* %变化†)

治疗	N	Total-C	低密度	Apo B	高密度脂蛋白胆固醇	TG *	Non-HDL - C
第6周
阿托伐他汀10 mg	262	-28年	-37年	-32年	+ 5	-23年	-35年
VYTORIN§10/10	263	-34年¶	-46年¶	-38年¶	+ 8¶	-26年	-43年¶
VYTORIN 10/20 #	263	-36年¶	-50年¶	-41年¶	+ 10¶	-25年	-46年¶
第12周
阿托伐他汀20mg	246	-33年	-44年	-38年	+ 7	-28年	-42年
VYTORIN 10/20	250	-37年¶	-50年¶	-41年¶	+ 9	-28年	-46年¶
VYTORIN 10/40	252	-39年¶	-54年¶	-45年¶	+ 12¶	-31年	-50年¶
星期18
阿托伐他汀40毫克	237	-37年	-49年	-42年	+ 8	-31年	-47年
VYTORINÞ10/40	482	-40年¶	-56年¶	-45年¶	+ 11¶	-32年	-52年¶
24周
阿托伐他汀80毫克	228	-40年	-53年	-45年	+ 6	-35年	-50年
VYTORINÞ10/80	459	-43年¶	-59年¶	-49年¶	+ 12¶	-35年	-55年¶
*甘油三酯，从基线变化的中位数%。 †基线-无降脂药物。‡阿托伐他汀:起始剂量为10mg，在第6、12、18和24周时逐渐降至20mg、40mg和80mg。 §VYTORIN:在第6、12、18和24周，起始剂量为10/10，滴定至10/20、10/40和10/80。 ¶与阿托伐他汀在指定周内的差异p≤0.05。 # VYTORIN:在第6、12、18和24周，10/20开始剂量滴定至10/40、10/40和10/80。 Þ收集了在第18周和第24周使用VYTORIN的普通剂量的数据。

在一项为期6周的多中心双盲研究中，2959例未达到NCEP ATP III靶LDL-C目标的原发性高血脂患者被随机分为六个治疗组:VYTORIN(10/ 20,10 /40或10/80)或瑞舒伐他汀(10 mg, 20 mg或40 mg)。

VYTORIN和瑞舒伐他汀对总c、LDL-C、载脂蛋白B、TG、非HDL-C和HDL-C的影响见表11。

表11:原发性高脂血症患者对VYTORIN和瑞舒伐他汀的反应(与未治疗基线相比的平均* %变化†)

治疗(日剂量)	N	Total-C‡	低密度‡	Apo B‡	高密度脂蛋白胆固醇	TG *	Non-HDL-C‡
VYTORIN按剂量10/20	476	-37年§	-52年§	-42年§	+ 7	-23年§	-47年§
10/40	477	-39年¶	-55年¶	-44年¶	+ 8	-27年	-50年¶
10/80	474	-44 #	-61 #	-50 #	+ 8	-30 #	-56 #
瑞舒伐他汀，剂量10mg	475	-32年	-46年	-37年	+ 7	-20年	-42年
20毫克	478	-37年	-52年	-43年	+ 8	-26年	-48年
40毫克	475	-41年	-57年	-47年	+ 8	-28年	-52年
*甘油三酯，从基线变化的中位数%。 †基线-无降脂药物。 与瑞舒伐他汀合并剂量(10-40 mg)相比，VYTORIN合并剂量(10/20-10/80)可显著降低总c、LDL-C、载脂蛋白B和非hdl - c。 §与瑞舒伐他汀10 mg比较p<0.05。 与瑞舒伐他汀20mg相比p<0.05。 # p<0.05 vs瑞舒伐他汀40 mg。

在一项多中心、双盲、24周的试验中，214例2型糖尿病患者接受噻唑烷二酮(罗格列酮或吡格列酮)治疗至少3个月，辛伐他汀20mg治疗至少6周，随机接受辛伐他汀40mg或相当于VYTORIN 10/20的活性成分联合治疗。基线时LDL-C和HbA1c水平的中位数分别为89 mg/dL和7.1%。

VYTORIN 10/20明显比辛伐他汀剂量加倍至40mg更有效。与基线相比，VYTORIN与辛伐他汀的中位百分比变化为:LDL-C -25%和-5%;total-C -16%和-5%;载脂蛋白B -19%和-5%;非hdl - c -23%和-5%两组间HDL-C、TG测定结果无显著性差异。

Ezetimibe

在1719例原发性高脂血症患者的两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，与安慰剂相比，依zetimibe显著降低总c(-13%)、LDL-C(-19%)、载脂蛋白B(-14%)和TG(-8%)，并增加HDL-C(+3%)。LDL-C的降低在不同年龄、性别和基线LDL-C中是一致的。

辛伐他汀

在斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(N=4,444例患者)和心脏保护研究(N=20,536例患者)两项大型安慰剂对照临床试验中，研究人员评估了辛伐他汀治疗因现有冠心病、糖尿病、外周血管疾病、中风或其他脑血管疾病史而具有冠状动脉事件高风险的患者的效果。辛伐他汀被证明可以通过降低冠心病死亡来降低总死亡率;非致死性心肌梗死和中风的风险;以及冠状动脉和非冠状动脉血管重建术的必要性。

VYTORIN在心血管发病率和死亡率方面没有超过辛伐他汀的增量益处。

纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)

在临床和/或基因型诊断为HoFH的患者中进行了一项为期12周的双盲、随机研究。数据分析来自基线时接受辛伐他汀40mg治疗的患者亚组(n=14)。将辛伐他汀的剂量从40 mg增加到80 mg (n=5)可使LDL-C较辛伐他汀40 mg的基线降低13%。ezetimibe和辛伐他汀(相当于VYTORIN)联合使用(10/40和10/80合并，n=9)，辛伐他汀40mg组LDL-C较基线降低23%。在那些同时服用依替米贝和辛伐他汀(相当于VYTORIN)的患者中(10/80,n=5)，辛伐他汀40mg的患者LDL-C较基线降低29%。

慢性肾脏疾病(CKD)

心脏和肾脏保护研究(SHARP)是一项跨国、随机、安慰剂对照、双盲试验，研究了VYTORIN对9438名无心肌梗死或冠状动脉血管重建术史的中度至重度慢性肾病患者(约三分之一基线透析)发生首次主要血管事件(MVE)时间的影响。MVE定义为非致死性心肌梗死、心源性死亡、中风或任何血运重建术。患者分配治疗的方法考虑了已入组患者的8个重要基线特征的分布，并尽量减少这些特征在组间的不平衡。

在第一年，9438名患者以4:4:1的比例分别分配到VYTORIN 10/20、安慰剂或辛伐他汀20mg每日。在为期1年的辛伐他汀组中，VYTORIN与辛伐他汀在安全性和对血脂水平的影响方面进行了比较。在1年时，辛伐他汀组按1:1重新分配到VYTORIN 10/20组或安慰剂组。在试验期间，共有9270名患者被分配到VYTORIN 10/20组(n=4650)或安慰剂组(n=4620)。中位随访时间为4.9年。患者平均年龄61岁;63%为男性，72%为白种人，23%为糖尿病患者;对于基线时未进行透析的患者，血清肌酐中位数为2.5 mg/dL，肾小球滤过率(eGFR)中位数估计为25.6 mL/min/1.73m²，其中94%的患者eGFR < 45 mL/min/1.73m²。资格不取决于脂质水平。基线时平均LDL-C为108 mg/dL。 At 1 year, the mean LDL-C was 26% lower in the simvastatin arm and 38% lower in the VYTORIN arm relative to placebo. At the midpoint of the study (2.5 years), the mean LDL-C was 32% lower for VYTORIN relative to placebo. Patients no longer taking study medication were included in all lipid measurements.

在主要意向治疗分析中，最初分配给VYTORIN的4193名患者中有639名(15.2%)和最初分配给安慰剂的4191名患者中有749名(17.9%)经历了MVE。这相当于相对风险降低了16% (p=0.001)(见图1)。同样，4650名分配给VYTORIN的患者中有526名(11.3%)，4620名分配给安慰剂的患者中有619名(13.4%)经历了主要的动脉粥样硬化事件(MAE;排除非冠状动脉心脏性死亡和出血性中风的MVE组合的一个子集)，相应的相对风险降低17% (p=0.002)。该试验表明，与安慰剂相比，VYTORIN 10/ 20mg治疗降低了CKD人群中MVE和MAE的风险。研究设计排除了依折替米贝或辛伐他汀对观察到的效果的独立贡献的结论。

在基线透析患者中，与基线未透析患者相比，VYTORIN对MVE的治疗效果减弱。在基线时接受透析治疗的3023例患者中，VYTORIN使MVE的风险降低了6% (RR 0.94: 95% CI 0.80-1.09)，而在基线时未接受透析治疗的6247例患者中，这一风险降低了22% (RR 0.78: 95% CI 0.69- 0.89)(相互作用P=0.08)。

图1:VYTORIN对主要血管事件风险主要终点的影响

表12列出了分配给VYTORIN或安慰剂的所有患者的MVE的各个组成部分。

表12:SHARP*中主要血管事件复合终点各组成部分的首次事件数

结果	VYTORIN 10/20 (N = 4650)	安慰剂 (N = 4620)	风险比(95% CI)	假定值
主要血管事件	701例(15.1%)	814例(17.6%)	0.85 (0.77 - -0.94)	0.001
非致死性心肌梗死	134例(2.9%)	159例(3.4%)	0.84 (0.66 - -1.05)	0.12
心脏死亡	253例(5.4%)	272例(5.9%)	0.93 (0.78 - -1.10)	0.38
任何中风	171例(3.7%)	210例(4.5%)	0.81 (0.66 - -0.99)	0.038
Non-hemorrhagic中风	131例(2.8%)	174例(3.8%)	0.75 (0.60 - -0.94)	0.011
出血性中风	45 (1.0%)	37 (0.8%)	1.21 (0.78 - -1.86)	0.40
任何血管再生	284例(6.1%)	352例(7.6%)	0.79 (0.68 - -0.93)	0.004
*对所有分配给VYTORIN或安慰剂的SHARP患者进行意向治疗分析。

在基线时未进行透析的患者中，与安慰剂相比，VYTORIN并没有降低进展为终末期肾病的风险(RR 0.97: 95% CI 0.89-1.05)。

患者信息

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