Voltaren

描述

VOLTAREN^®(双氯芬酸钠肠溶平板电脑)是一个苯-醋酸导数。volteraren可作为延迟发布(肠-包衣)片剂，75毫克(浅粉红色)，口服。双氯芬酸钠为白色或微黄色结晶粉末，在25℃时易溶于水。化学名称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸，钠盐。分子量是318.14。它的分子式是C₁₄H₁₀C_l2NNaO₂，其结构式如下

volaren中的非活性成分包括:羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、氢氧化钠、乙醇酸淀粉钠、滑石粉、二氧化钛。

迹象

在决定使用volaren之前，请仔细考虑volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标(见警告;消化道出血，溃疡,穿孔）.

表示伏特拉伦:

• 缓解骨关节炎的症状和体征
• 缓解类风湿关节炎的症状和体征
• 用于急性或长期使用，缓解强直性脊柱炎的体征和症状

剂量和给药方法

在决定使用volaren之前，请仔细考虑volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标(见警告;胃肠道出血、溃疡和穿孔）.

在观察对伏特仑初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个体患者的需求。

对于骨关节炎的缓解，推荐剂量为100至150毫克/天，分次服用(50毫克每日两次或三次，或75毫克每日两次)。

对于类风湿性关节炎的缓解，推荐剂量为150至200毫克/天，分次服用(50毫克，一天三次)。或者一天四次，或者一天两次，每次75毫克)。

对于强直性脊柱炎的缓解，推荐剂量为100 - 125毫克/天，每天4次，每次25毫克，如有必要，睡前再加25毫克。

双氯芬酸[volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)的不同剂型volaren®ÂXR(双氯芬酸钠缓释片);CATAFLAM®(双氯芬酸钾速释片)]不一定是生物等效的，即使毫克强度相同。

如何提供

volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)75毫克

浅粉色，双凸，三角形，肠溶片(一侧以黑色墨水印着 ~ volaren 75€™)

100瓶装国防委员会0028-0264-01

室温20°C至25°C(68°F至77°F)保存;允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温]。

防止受潮。分配在紧密的容器(USP)。

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年4月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 心血管血栓事件(见警告）
• 胃肠道出血、溃疡和穿孔(见警告）
• 肝毒性(见警告）
• 高血压(见警告）
• 心力衰竭和水肿(见警告）
• 肾毒性和高钾血症(见警告）
• 过敏反应(见警告）
• 严重的皮肤反应(见警告）
• 血液毒性(见警告）

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在服用volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)或其他非甾体抗炎药的患者中，最常报告的不良反应发生在约1%至10%的患者中:胃肠道症状，包括:腹痛、便秘、腹泻、消化不良、肠胃胀气、大出血/穿孔、胃灼热、恶心、胃肠道溃疡(胃/十二指肠)和呕吐。

肾功能异常、贫血、头晕、水肿、肝酶升高、头痛、出血时间延长、瘙痒、皮疹和耳鸣。偶尔报告的其他不良经历包括:

身体整体:发烧，感染，败血症

心血管系统:充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥

消化系统:口干、食管炎、胃/消化性溃疡、胃炎、消化道出血、舌炎、呕血、肝炎、黄疸

血液和淋巴系统:瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，黑黑，紫癜，直肠出血，口炎，血小板减少

代谢和营养:体重变化

神经系统:焦虑，虚弱，困惑，抑郁，梦异常，嗜睡，失眠，不适，紧张，感觉异常，嗜睡，颤抖，眩晕

呼吸系统:哮喘、呼吸困难

皮肤及附属物:脱发、光敏、出汗增多

特殊的感觉:视力模糊

泌尿生殖系统:膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，少尿/多尿，蛋白尿，肾功能衰竭

其他很少发生的不良反应有:

身体整体:过敏反应食欲改变死亡

心血管系统:心律失常，低血压，心肌梗塞，心悸，血管炎

消化系统:结肠炎、教育、暴发性肝炎伴或不伴黄疸、肝功能衰竭、肝坏死、胰腺炎

血液和淋巴系统:粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

代谢和营养:高血糖

神经系统:抽搐，昏迷，幻觉，脑膜炎

呼吸系统:呼吸抑制，肺炎

皮肤及附属物:血管性水肿，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，荨麻疹

特殊的感觉:结膜炎，听力障碍

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐和胃脘痛，这些症状在支持治疗下通常是可逆的。发生胃肠出血。高血压、急性肾衰竭、呼吸抑制和昏迷也有发生，但很少见警告;心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡，高血压，肾毒性和高钾血症）.

在非甾体抗炎药过量后对患者进行症状性和支持性护理。没有特殊的解药。考虑呕吐和/或活性炭(成人60至100克，儿科患者每公斤体重1至2克)和/或渗透性泻药，在摄入后4小时内出现症状的患者或大量过量患者(推荐剂量的5至10倍)。由于高蛋白结合，强制利尿、尿碱化、血液透析或血液灌流可能无效。

有关过量治疗的更多信息，请联系中毒控制中心(1-800-222-1222)。

药物的相互作用

与双氯芬酸的临床显著药物相互作用见表2。

表2:与双氯芬酸有临床意义的药物相互作用

妨碍止血的药物
对临床的影响:	双氯芬酸和抗凝剂，如华法林，对出血有协同作用。与单独使用任何一种药物相比，双氯芬酸和抗凝剂同时使用会增加严重出血的风险。 血小板释放血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列流行病学研究表明，同时使用干扰血清素再摄取的药物和非甾体抗炎药比单独使用非甾体抗炎药更可能增加出血的风险。
干预:	监测同时使用伏他伦的患者与抗凝血剂(如华法林)、抗血小板药物(如阿司匹林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的出血迹象(见预防措施;血液毒性)。
阿斯匹林
对临床的影响:	对照临床研究表明，同时使用非甾体抗炎药和止痛剂量的阿司匹林并不比单独使用非甾体抗炎药产生更大的治疗效果。在一项临床研究中，与单独使用非甾体抗炎药相比，同时使用非甾体抗炎药和阿司匹林与胃肠道不良反应发生率显著增加相关(见警告;胃肠道出血、溃疡和穿孔)。
干预:	通常不建议同时使用伏他仑和止痛剂量的阿司匹林，因为出血风险增加(见注意事项:血液学毒性)。伏他伦不能替代低剂量阿司匹林保护心血管。
ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂和-受体阻滞剂
对临床的影响:	非甾体抗炎药可能降低血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)或-受体阻滞剂(包括普萘洛尔)的降压作用。 对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或有肾功能损害的患者，非甾体抗炎药与ACE抑制剂或arb联合使用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。
干预:	在同时使用渥他伦和ace抑制剂、arb或β受体阻滞剂时，监测血压以确保获得所需的血压。 在老年人、容量衰竭或肾功能受损的患者同时使用他汀和ace抑制剂或arb时，监测肾功能恶化的迹象(见警告;肾毒性和高钾血症)。 当这些药物同时使用时，患者应保持充足的水分。在联合治疗开始时和之后定期评估肾功能。
利尿剂
对临床的影响:	临床研究以及上市后观察表明，非甾体抗炎药在一些患者中降低了环状利尿剂(如呋塞米)和噻嗪类利尿剂的利钠作用。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	在与利尿剂同时使用伏他仑期间，除了确保利尿作用，包括降压作用外，观察患者肾功能恶化的迹象警告;肾毒性和高钾血症）.
地高辛
对临床的影响:	据报道双氯芬酸与地高辛合用可增加地高辛的血清浓度并延长其半衰期。
干预:	同时使用伏他仑和地高辛时，监测血清地高辛水平。
锂
对临床的影响:	非甾体抗炎药引起血浆锂水平升高和肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15%，肾清除率下降约20%。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	在同时使用伏他仑和锂时，监测患者是否有锂中毒的迹象。
甲氨蝶呤
对临床的影响:	同时使用非甾体抗炎药和甲氨蝶呤可能增加甲氨蝶呤毒性的风险(例如，中性粒细胞减少症、血小板减少症、肾功能障碍)。
干预:	在同时使用伏他伦和甲氨蝶呤期间，监测患者的甲氨蝶呤毒性。
环孢霉素
对临床的影响:	同时使用伏他仑和环孢素可能增加环孢素的肾毒性。
干预:	在同时使用伏他仑和环孢素期间，监测患者肾功能恶化的迹象。
非甾体抗炎药和水杨酸盐
对临床的影响:	双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物(如双氟尼柳、水杨酸盐)同时使用会增加胃肠道毒性的风险，但疗效几乎没有增加(见警告;胃肠道出血、溃疡和穿孔)。
干预:	不建议双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物同时使用。
培美曲塞
对临床的影响:	同时使用伏他伦和培美曲塞可能增加培美曲塞相关骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性的风险(见培美曲塞处方信息)。
干预:	在同时使用伏他伦和培美曲塞期间，对于肌酐清除率在45 ~ 79 mL/min之间的肾功能损害患者，监测骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。半衰期短的非甾体抗炎药(如双氯芬酸、吲哚美辛)在给药培美曲塞前2天、给药当日和给药后2天内应避免使用。由于缺乏关于培美曲塞与半衰期较长的非甾体抗炎药(如美洛昔康、纳布美酮)之间潜在相互作用的数据，服用这些非甾体抗炎药的患者应至少在培美曲塞给药前5天、给药当天和给药后2天停止给药。
CYP2C9抑制剂或诱导剂:
对临床的影响:	双氯芬酸被细胞色素P450酶代谢，主要是CYP2C9。双氯芬酸与CYP2C9抑制剂(如伏立康唑)共给药可能增加双氯芬酸的暴露和毒性，而与CYP2C9诱导剂(如利福平)共给药可能导致双氯芬酸的疗效受损。
干预:	当双氯芬酸与CYP2C9抑制剂或诱导剂一起使用时，可能需要调整剂量(见临床药理学;药物动力学)。

警告

心血管血栓事件

几种临床试验cox - 2选择性和非选择性非甾体抗炎药持续时间长达3年，显示出严重的风险增加心血管(CV)血栓形成事件，包括心肌梗死(MI),中风这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有非甾体抗炎药的心血管血栓事件风险是否相似。与基线相比，严重CV血栓形成事件的相对增加非甾体抗炎药在有和没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的人群中，使用情况似乎相似。然而，已知心血管疾病或危险因素的患者由于其基线率增加，其严重心血管血栓形成事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，早在治疗的第一周，严重心血管血栓事件的风险增加就开始了。CV血栓形成风险的增加在高剂量时最为一致。

为了使服用非甾体抗炎药的患者发生不良心血管事件的潜在风险最小化，应使用最低剂量有效剂量时间越短越好。在整个治疗过程中，即使没有既往CV症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。患者应被告知严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。

没有一致的证据表明同时使用阿司匹林可以减轻与使用非甾体抗炎药相关的严重CV血栓事件的风险增加。同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药，如双氯芬酸，会增加严重的风险胃肠（胃肠道)事件(参见警告;消化道出血，溃疡,穿孔）.

冠状动脉搭桥手术后状况

两项大型对照临床试验，COX-2选择性非甾体抗炎药用于治疗术后10 - 14天的疼痛冠脉搭桥术手术发现心肌发病率增加梗死和中风。非甾体抗炎药在冠脉搭桥时禁用(见禁忌症）.

mi患者

在丹麦国家登记处进行的观察性研究表明，在心肌梗死后接受非甾体抗炎药治疗的患者在治疗第一周开始发生再梗死、心血管相关死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受非甾体抗炎药治疗的患者心肌梗死后第一年的死亡发生率为20 / 100人年，而未接受非甾体抗炎药治疗的患者为12 / 100人年。尽管在心肌梗死后的第一年，绝对死亡率有所下降，但在接下来的至少四年随访中，非甾体抗炎药使用者相对死亡风险的增加仍持续存在。

避免在近期心肌梗死患者中使用伏他仑，除非预期获益大于风险复发性心血管血栓事件。如果最近发生心肌梗死的患者使用伏他仑，监测患者的心脏体征缺血。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，会引起严重的胃肠道不良反应，包括炎症、出血、溃疡，和穿孔食道、胃、小肠,或大肠这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间发生，有或没有征兆症状，在接受非甾体抗炎药治疗的患者。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一出现症状。非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔在治疗3 - 6个月的患者中约占1%，在治疗1年的患者中约占2% - 4%。然而，即使是短期治疗也不是没有风险的。

胃肠道出血、溃疡和穿孔的危险因素

患者既往有…病史消化性溃疡与没有这些危险因素的患者相比，使用非甾体抗炎药的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。其他增加非甾体抗炎药治疗患者消化道出血风险的因素包括较长的非甾体抗炎药治疗时间，同时使用口服皮质类固醇、阿司匹林、抗凝血剂或选择性使用5 -羟色胺再摄取抑制剂;吸烟、饮酒、年龄较大和总体健康状况不佳。大多数上市后报告的致死性胃肠道事件发生在老年或衰弱患者中。此外，晚期患者肝脏疾病和/或凝血功能障碍会增加消化道出血的风险。

降低非甾体抗炎药治疗患者胃肠道风险的策略

• 在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。
• 避免一次使用一种以上的非甾体抗炎药
• 避免在高危患者中使用，除非预期获益大于出血风险的增加。对于这样的患者，以及那些有活动性胃肠道出血的患者，考虑非甾体抗炎药以外的替代疗法。
• 在非甾体抗炎药治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的体征和症状保持警惕。
• 如果怀疑严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停止使用伏他仑，直到排除严重的胃肠道不良事件。
• 在合用小剂量阿司匹林治疗心脏病的情况下预防在美国，更密切地监测患者是否有消化道出血的迹象(见预防措施;药物的相互作用）.

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，有意义的升高(即超过正常上限[ULN]的3倍以上)天冬氨酸转氨酶(AST)(也称为血清谷在双氯芬酸治疗期间，约5700名患者中约有2% (丙氨酸转氨酶[ALT]未在所有研究中测量)。

在一项大型开放标签对照试验中，3700名患者口服双氯芬酸钠治疗2至6个月，患者在8周时首次监测，1200名患者在24周时再次监测。ALT和/或AST有意义的升高发生在约4%的患者中，包括3700例患者中约1%的显著升高(大于ULN的8倍)。在该开放标签研究中，与其他非甾体抗炎药相比，双氯芬酸治疗的患者ALT或AST的临界(小于ULN的3倍)、中度(3至8倍)和显著(大于8倍)升高的发生率更高。转氨酶升高在糖尿病患者中更为常见骨关节炎比那些类风湿性关节炎。

几乎所有有意义的转氨酶升高都是在患者出现症状之前检测到的。所有试验中51例出现明显转氨酶升高的患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月出现异常检测。

在上市后的报告中，药物性肝毒性的病例报告发生在治疗的第一个月，在某些情况下，发生在治疗的前2个月，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。上市后监测报告了严重的肝脏反应，包括肝坏死，黄疸,重型肝炎有或没有黄疸，和肝衰竭。其中一些报告的病例导致死亡或肝移植。

在欧洲回顾基于人群的病例对照研究显示，与未使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸的10例相关药物性肝损伤与4倍校正后的肝损伤优势比相关，具有统计学意义。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关肝损伤病例的总数，调整后的优势比随着女性、剂量为150 mg或更高、使用时间超过90天而进一步增加。

医生应在基线和定期测量接受双氯芬酸长期治疗的患者的转氨酶，因为严重的肝毒性可能在没有明显症状的前体症状的情况下发生。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间尚不清楚。根据临床试验数据和上市后经验，应在开始双氯芬酸治疗后4至8周内监测转氨酶。然而，在双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝脏反应。

如果肝脏检查异常持续或恶化，如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和/或症状，或者出现全体性表现(例如:嗜酸性粒细胞如出现皮疹、腹痛、腹泻、深色尿等)，应立即停药。

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒黄疸，右上方象限压痛和“流感样”症状)。如果出现与肝脏疾病一致的临床体征和症状，或出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，应立即停药，并对患者进行临床评估。

为了使使用伏他仑治疗的患者发生肝脏相关不良事件的潜在风险最小化，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。当处方伏特仑与已知的潜在的伴随药物时要谨慎肝毒素的(例如,对乙酰氨基酚抗生素、抗癫痫药)。

高血压

非甾体抗炎药，包括伏他仑，可导致新的发病高血压或既往高血压的恶化，这两种情况都可能导致心血管事件的发生率增加。病人服用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、噻嗪类利尿剂或循环利尿剂在服用非甾体抗炎药时可能对这些疗法的反应受损(见预防措施;药物的相互作用）.

在非甾体抗炎药治疗开始和整个治疗过程中监测血压(BP)。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的非甾体抗炎药trialists协作随机对照试验荟萃分析显示，Coxib和传统非甾体抗炎药trialists™协作随机对照试验显示，Coxib和传统非甾体抗炎药的住院率增加了约2倍心脏衰竭COX-2选择性治疗的患者和非选择性非甾体抗炎药治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用非甾体抗炎药增加了心肌梗死、心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受非甾体抗炎药治疗的患者中观察到液体潴留和水肿。使用双氯芬酸可以减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂(如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂,或血管紧张素受体阻滞剂[arb])(见药物的相互作用）.

在严重心力衰竭患者中避免使用伏他仑，除非预期获益大于心力衰竭恶化的风险。如果对严重心力衰竭患者使用伏他仑，监测患者心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头状坏死和其他肾损伤。

肾毒性也见于肾前列腺素在维持肾功能方面具有代偿作用的患者灌注。在这些患者中，给药非甾体抗炎药可能导致剂量依赖性的降低前列腺素形成，其次，在肾血流中，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生这种反应风险最大的患者是那些肾功能受损、脱水、血容量减少、心力衰竭、肝功能障碍、服用利尿剂和ACE抑制剂或arb的患者以及老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

没有关于在晚期肾病患者中使用伏他仑的对照临床研究的信息。伏他伦对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者肾功能障碍的进展。

正确的体积状态在脱水或低血容量性患者在开始使用伏他仑之前。在使用伏他仑期间监测肾功能或肝功能损害、心力衰竭、脱水或低血容量患者的肾功能(见药物的相互作用）.除非预期获益大于肾功能恶化的风险，否则晚期肾病患者应避免使用伏他仑。如果他汀用于晚期肾病患者，监测患者肾功能恶化的迹象。

血钾过高

血清增加钾浓度,包括血钾过高，甚至在一些没有肾脏损害的患者中也有使用非甾体抗炎药的报道。在肾功能正常的患者中，这些影响归因于低肾素血症-低醛固酮血症状态。

过敏反应

双氯芬酸与双氯芬酸过敏和阿司匹林敏感患者的过敏反应相关哮喘(见禁忌症，警告;与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化）.

与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一个亚群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻窦炎并发的鼻息肉;严重的、可能致命的支气管痉挛;和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药在这类阿司匹林敏感的患者中有交叉反应的报道，因此伏他仑是这类阿司匹林敏感患者的禁忌症(见禁忌症）.当volaren用于既往存在哮喘(无已知阿司匹林敏感性)的患者时，监测患者哮喘体征和症状的变化。

严重皮肤反应

非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，可引起严重的皮肤不良反应，如去角质性皮炎，史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(10)，这可能是致命的。这些严重的事件可能毫无征兆地发生。告知患者严重皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停止使用伏他仑。既往对非甾体抗炎药有严重皮肤反应的患者禁用伏他仑禁忌症）.

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

在服用非甾体抗炎药(如伏他仑)的患者中有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)的报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀。其他临床表现可能包括肝炎、性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎。DRESS的症状有时类似急性发作病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在其表现上是可变的，其他器官系统也可能被累及。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现上述体征或症状，应立即停用伏他仑并对患者进行评估。

胎儿毒性

胎儿动脉导管过早闭合

避免使用非甾体抗炎药，包括伏他仑，孕妇在大约30周及以后妊娠。非甾体抗炎药，包括伏他仑，会增加胎儿过早闭合的风险开放性动脉导管大约在这个胎龄。

羊水过少/新生儿肾损害

在妊娠约20周或更晚使用非甾体抗炎药，包括伏他仑，可能会导致胎儿肾功能不全，导致羊水过少在某些情况下，新生儿肾损伤。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。羊水过少通常(但不总是)在停止治疗后是可逆的。长期羊水过少的并发症可能包括肢体挛缩和肺成熟延迟。在一些上市后新生儿肾功能受损的病例中，侵入性手术，如换药输血或透析是必需的。

如果在妊娠约20周至30周之间需要使用非甾体抗炎药，应将伏他仑的使用限制在最低有效剂量和最短持续时间。考虑超声监测羊水如果伏他仑治疗超过48小时。如果羊水过少，停用伏他仑，并根据临床实践进行随访预防措施;怀孕）.

血液毒性

贫血在服用非甾体抗炎药的患者中发生。这可能是由于神秘的或大量失血，液体潴留，或对红细胞生成的影响不完全描述。如果患者接受伏他仑治疗，有任何贫血的迹象或症状，监测血红蛋白或血细胞比容。

非甾体抗炎药，包括伏他仑，可能会增加出血事件的风险。共存条件，例如凝固疾病、同时使用华法林、其他抗凝血剂、抗血小板药物(如阿司匹林)、5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)可能增加这种风险。监测这些患者的出血迹象(见药物的相互作用）.

预防措施

一般

不能期望volaren®(双氯芬酸钠肠溶片)替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。突然停用皮质类固醇可能导致疾病恶化。长期接受皮质类固醇治疗的患者，如果决定停止使用皮质类固醇，应逐渐减少治疗，并应密切观察患者是否有任何不良反应的证据，包括肾上腺功能不全和症状恶化关节炎。

伏他仑退热消炎的药理活性可能减轻实用程序这些诊断体征在检测假定的非传染性疼痛疾病的并发症中。

患者信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。在开始使用伏他仑治疗前和持续治疗期间，应定期告知患者、家属或其护理人员以下信息。

心血管血栓事件

建议患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛、呼吸短促、虚弱或言语不清，并立即向医疗保健提供者报告这些症状(见警告;心血管血栓事件）.

胃肠道出血、溃疡和穿孔

建议患者报告溃疡和出血症状，包括胃脘痛;消化不良，黑粪症,吐血给他们的医疗服务提供者在同时使用低剂量阿司匹林进行心脏预防的情况下，告知患者胃肠道出血体征和症状的风险增加(见警告;消化道出血，溃疡,穿孔）.

肝毒性

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、腹泻、黄疸、右上腹压痛和“流感样”症状)。如果发生上述情况，应指示患者停用伏他仑并立即寻求药物治疗(见警告;肝毒性）.

心力衰竭和水肿

建议病人警惕以下症状充血性心力衰竭包括呼吸短促、不明原因的体重增加或水肿，如果出现这些症状，请联系医疗保健提供者(见警告;心力衰竭和水肿）.

过敏反应

告知患者过敏反应的迹象(如呼吸困难、面部或喉咙肿胀)。指导患者在发生这些情况时立即寻求紧急帮助(见警告;过敏反应）.

严重的皮肤反应，包括DRESS

如果患者出现任何类型的皮疹或发烧，建议立即停用伏他仑，并尽快联系他们的医疗保健提供者(见警告;严重皮肤反应）.

女性生育能力

建议希望怀孕的有生育潜力的女性，非甾体抗炎药，包括伏他仑，可能与可逆的延迟生育有关排卵(见预防措施;致癌、诱变、生育障碍）.

胎儿毒性

告知孕妇从妊娠30周开始避免使用伏他仑和其他非甾体抗炎药，因为存在胎儿过早闭合的风险导管arteriosus。如果妊娠20至30周的孕妇需要使用伏他仑治疗，如果治疗持续时间超过48小时，建议她可能需要监测羊水过少。(见警告;胎儿毒性，预防措施，怀孕）.

避免同时使用非甾体抗炎药

告知患者，不建议与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物(如双氟尼柳、水杨酸盐)同时使用，因为胃肠道毒性风险增加，而且疗效很少或没有增加(见警告;消化道出血，溃疡,穿孔和药物相互作用）.提醒患者非甾体抗炎药可能存在于治疗感冒、发烧或失眠的非处方药物中。

使用非甾体抗炎药和低剂量阿司匹林

告知患者在与医疗保健提供者交谈之前，不要同时使用小剂量阿司匹林和伏他仑(见药物的相互作用）.

炎症和发烧的掩蔽

伏他仑在消炎和发热方面的药理学活性可能会降低检测感染的诊断体征的效用。

实验室监测

由于严重的胃肠道出血、肝毒性和肾损伤可在无预警症状或体征的情况下发生，因此考虑对长期接受非甾体抗炎药治疗的患者进行a加拿大广播公司并定期进行化学分析(见警告;消化道出血，溃疡和穿孔,肝毒性）.

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

大鼠长期致癌性研究给予双氯芬酸钠高达2毫克/公斤/天(约0.1倍的最大推荐剂量伏他仑，200毫克/天，基于体表面积(BSA(比较)显示肿瘤发病率没有显著增加。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，双氯芬酸钠在雄性小鼠中剂量高达0.3 mg/kg/天(基于BSA比较的MRHD约为0.007倍)，在雌性小鼠中剂量高达1 mg/kg/天(基于BSA比较的MRHD约为0.02倍)，没有发现任何致癌潜力。

诱变

双氯芬酸钠在体外无诱变活性点突变哺乳动物(小鼠)试验淋巴瘤)和微生物(酵母在几种哺乳动物体外和体内试验中，包括占主导地位的致命的和男性的生发上皮小鼠的染色体研究核异常中国仓鼠染色体畸变研究。

生育能力受损

双氯芬酸钠给雄性和雌性大鼠，剂量为4mg /kg/天(根据BSA比较，大约是MRHD的0.2倍)，对生育能力没有影响。

基于作用机制，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药，包括伏他仑，可能延缓或预防破裂的卵巢卵泡，这是可逆的不孕不育在一些女人身上。已发表的动物研究表明，施用前列腺素合成抑制剂有可能破坏排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂。对接受非甾体抗炎药治疗的女性进行的小型研究也显示出可逆的排卵延迟。考虑停用非甾体抗炎药，包括对怀孕困难或正在接受不孕调查的妇女停用伏他仑。

怀孕

风险概述

使用非甾体抗炎药，包括伏他仑，可导致胎儿动脉导管过早关闭和胎儿肾功能障碍，导致羊水过少，在某些情况下，新生儿肾功能损害。由于这些风险，在妊娠约20至30周之间限制使用伏他仑的剂量和持续时间，并避免在妊娠约30周和妊娠后期使用伏他仑(见警告;胎儿毒性）.

胎儿动脉导管过早闭合

在妊娠约30周或更晚使用非甾体抗炎药(包括伏他仑)会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。

羊水过少/新生儿肾损害

在妊娠20周或更晚使用非甾体抗炎药与胎儿肾功能不全导致羊水过少有关，在某些情况下，还会导致新生儿肾功能损害。

尚无关于孕妇服用伏他仑的充分和良好对照的研究。

从观察性研究的数据来看，在妊娠早期或中期妇女使用非甾体抗炎药的潜在胚胎-胎儿风险尚无定论。

在动物生殖研究中，尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性，但在器官发生期间，小鼠、大鼠或兔子分别以约0.5、0.5和1倍的剂量给予双氯芬酸，分别是伏他仑的最大推荐人剂量(200mg /天)，没有观察到致畸性的证据数据）.

根据已发表的动物数据，前列腺素已被证明在子宫内膜中起重要作用血管磁导率,胚泡植入，以及去个体化。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂(如双氯芬酸)的使用会导致植入前和植入后的损失增加。前列腺素在胎儿肾脏发育中也有重要作用。在已发表的动物研究中，前列腺素合成抑制剂在临床相关剂量下会损害肾脏发育。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群来说是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

胎儿动脉导管过早闭合:

避免使用非甾体抗炎药在妇女约30周妊娠和妊娠后期，因为非甾体抗炎药，包括伏他仑，可导致胎儿动脉导管过早关闭(见警告;胎儿毒性）.

羊水过少/新生儿肾功能损害:

如果非甾体抗炎药在妊娠20周或更晚的时候是必要的，限制使用最低有效剂量和最短持续时间。如果伏他仑治疗超过48小时，考虑超声监测羊水过少。如果羊水过少，应停止使用伏他仑，并根据临床实践进行随访警告;胎儿毒性）.

数据

人类的数据

胎儿动脉导管过早闭合:

已发表的文献报道，在妊娠约30周及妊娠后期使用非甾体抗炎药可能导致胎儿动脉导管过早闭合。

羊水过少/新生儿肾功能损害:

已发表的研究和上市后报告描述了孕妇在妊娠约20周或更晚使用非甾体抗炎药与胎儿肾功能障碍导致羊水过少有关，在某些情况下，还会导致新生儿肾功能损害。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。在许多情况下，但不是全部，羊水的减少是短暂的和可逆的药物停止。有有限数量的病例报告，产妇使用非甾体抗炎药和新生儿肾功能不全无羊水过少，其中一些是不可逆的。一些新生儿肾功能不全的病例需要进行侵入性治疗，如换血或透析。

这些上市后研究和报告的方法学局限性包括缺乏对照组;关于药物暴露剂量、持续时间和时间的信息有限;并同时使用其他药物。这些局限性妨碍了对母体使用非甾体抗炎药不良胎儿和新生儿结局风险的可靠估计。由于已发表的关于新生儿结局的安全数据主要涉及早产儿，因此某些报告的通过母亲使用非甾体抗炎药暴露给足月婴儿的风险的普遍性是不确定的。

动物的数据

动物的生殖和发育研究表明，尽管双氯芬酸钠在器官发生过程中对小鼠的口服剂量高达20 mg/kg/天(大约是基于体表面积(BSA)比较的伏他仑最大推荐人剂量[MRHD] 200 mg/天的0.5倍)和对大鼠和家兔的口服剂量高达10 mg/kg/天(分别约为0.5和1倍)诱导母体毒性和胎儿毒性，但不会产生致畸性。基于BSA比较的MRHD)。在一项研究中，怀孕的大鼠从妊娠第15天到哺乳期第21天口服2或4 mg/kg双氯芬酸(基于BSA的MRHD的0.1和0.2倍)，显著的母体毒性(腹膜炎(死亡率)。这些母体毒性剂量与难产，延长妊娠期，降低胎儿体重和生长，降低胎儿存活率。双氯芬酸已在小鼠、大鼠和人类中被证明能穿过胎盘屏障。

分娩或分娩

目前还没有关于伏他仑在分娩过程中的作用的研究。在动物实验中，非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，抑制前列腺素合成，导致延迟分娩，并增加死产的发生率。

哺乳期妇女

风险概述

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对伏他仑的临床需要以及伏他仑对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

一名妇女口服双氯芬酸盐150毫克/天，其乳汁双氯芬酸水平为100微克/升，相当于婴儿剂量约0.03毫克/公斤/天。在12名使用双氯芬酸的妇女的母乳中没有检测到双氯芬酸(口服100毫克/天7天或单次服用50毫克)肌肉内的立即给药产后期)。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

与年轻患者相比，老年患者发生非甾体抗炎药相关的严重心血管、胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果对老年患者的预期获益超过了这些潜在风险，则在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应(见警告;心血管血栓事件，胃肠出血、溃疡和穿孔、肝毒性、肾毒性和高钾血症，注意事项;实验室监测)。

已知双氯芬酸基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的(见临床药理学，不良反应）.

过量

未提供任何资料

禁忌症

以下患者禁用volaren®:

• 已知对双氯芬酸或该药品的任何成分过敏(如过敏反应和严重皮肤反应)(见警告;过敏反应，严重皮肤反应）.
• 哮喘病史;荨麻疹或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后的其他过敏反应。严重的，有时是致命的，对非甾体抗炎药的过敏反应在这类患者中有报道(见警告;过敏反应，与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化）.
• 在…的背景下冠状动脉旁路移植术(CABG)手术(见警告;心血管血栓事件）.

临床药理学

作用机制

双氯芬酸有止痛剂，消炎，以及退热的属性。

与其他非甾体抗炎药一样，伏他仑的作用机制尚不完全清楚，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和cox - 2)。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度产生了体内效应。前列腺素进行宣传传入神经和增强缓激肽在动物模型中诱导疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药物动力学

吸收

口服双氯芬酸与静脉(IV)给药相比，通过尿液恢复测量，双氯芬酸100%被吸收。然而，由于第一次通过新陈代谢，只有大约50%吸收剂量(见表1)。食物对双氯芬酸的吸收程度没有显著影响。然而，通常会有1 - 4.5小时的吸收延迟，峰值血浆水平降低不到20%。

表1:双氯芬酸的药代动力学参数

PK参数	正常健康成人(20 ~ 48岁)
	的意思是	平均变异系数(%)
绝对生物利用率(%)[N = 7]	55	40
Tmax (hr) [N = 56]	2.3	69
口腔清除率(CL/F);mL/min) [N = 56]	582	23
肾清除率(尿中未改变药物百分比)[N = 7]	< 1	-
表观分布容积(V/F;L/kg) [N = 56]	1.4	58
终端半衰期(hr) [N = 56]	2.3	48

分布

双氯芬酸钠的表观分布容积(V/F)为1.4 L/kg。

双氯芬酸99%以上与人类血清蛋白结合，主要是白蛋白。血清蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围内(0.15至105微克/毫升)是恒定的。

双氯芬酸扩散进出滑液。当血浆水平高于滑液水平时，扩散进入关节，之后过程逆转，滑液水平高于血浆水平。目前尚不清楚双氯芬酸在关节内的扩散是否对其有效性起作用。

消除

新陈代谢

在人血浆和尿液中发现了五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'Âhydroxy-， 5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基-双氯芬酸。双氯芬酸的主要代谢物4′-羟基双氯芬酸具有非常弱的药理活性。4€™Âhydroxy-双氯芬酸的形成主要由CYP2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢物都经历葡萄糖醛酸化或硫酸酸化胆排泄。UGT2B7介导的酰基糖醛酸化和CYP2C8介导的氧化也可能在双氯芬酸代谢中发挥作用。CYP3A4负责形成次要代谢物，5-羟基-和3 -羟基-双氯芬酸。在肾功能不全患者中，单次口服给药后代谢物4′-羟基和5-羟基双氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50%和4%，而正常健康受试者的峰值浓度为27%和1%。

排泄

双氯芬酸通过代谢和随后的尿和胆汁排泄的葡萄糖醛酸盐和代谢物的硫酸盐缀合物被消除。很少或没有游离不变的双氯芬酸随尿液排出。大约65%的剂量通过尿液排出，大约35%通过肠道排出胆汁作为不变双氯芬酸和代谢物的缀合物。由于肾脏消除不是不变双氯芬酸的重要消除途径，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

特殊人群

儿科

伏他仑的药代动力学尚未在儿科患者中进行研究。

比赛

由于种族的药代动力学差异尚未确定。

肝损伤

肝代谢几乎100%地消除了伏特拉伦，因此与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要更少剂量的伏特拉伦。

肾功能损害

双氯芬酸在肾功能不全患者中的药代动力学研究。在肾脏损害患者的研究中，双氯芬酸的药代动力学没有发现差异。肾功能不全的病人(菊粉清除率60 ~ 90,30 ~ 60,30 mL/min以下;每组N = 6)，曲线下面积(AUC)值和消除率与健康受试者相当。

药物相互作用研究

伏立康唑

与伏立康唑(CYP2C9、2C19和3A4酶的抑制剂)合用时，双氯芬酸的Cmax和AUC分别增加了114%和78%(见药物的相互作用）.

阿斯匹林

当非甾体抗炎药与阿司匹林联合使用时，非甾体抗炎药的蛋白质结合减少，尽管游离非甾体抗炎药的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。非甾体抗炎药与阿司匹林的临床显著药物相互作用见表2药物的相互作用）.

患者信息

用药指南

VOLTAREN®
(Vowl-tar-uhn)
(双氯芬酸钠)包衣片

关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?

非甾体抗炎药会导致严重的副作用，包括:

• 增加心脏病发作或中风的风险，从而导致死亡。这种风险可能发生在治疗早期，并可能增加:
  • 非甾体抗炎药剂量的增加
  • 非甾体抗炎药使用时间越长

不要在冠状动脉搭桥手术(CABG)之前或之后服用非甾体抗炎药。避免在最近心脏病发作后服用非甾体抗炎药，除非你的医疗保健提供者告诉你这样做。如果你在最近一次心脏病发作后服用非甾体抗炎药，你再次心脏病发作的风险可能会增加。

• 增加出血、溃疡和食道(从嘴到胃的管道)、胃和肠撕裂(穿孔)的风险;
  • 使用过程中的任何时间
  • 无警示症状
  • 可能会导致死亡

患溃疡或出血的风险随着以下情况而增加:

• 使用非甾体抗炎药后有胃溃疡或胃或肠出血史
• 服用“皮质类固醇”、“抗凝血剂”、“SSRIs”或“SNRIs”等药物
• 增加非甾体抗炎药的剂量
• 延长非甾体抗炎药的使用时间
• 吸烟
• 喝酒
• 老年
• 健康状况不佳
• 晚期肝病
• 出血的问题

非甾体抗炎药只能用于:

• 完全按照规定
• 用尽可能低的剂量治疗
• 在最短的时间内

什么是非甾体抗炎药?

非甾体抗炎药用于治疗疾病引起的疼痛、红肿和发热(炎症)，例如不同类型的关节炎，痛经以及其他类型的短期疼痛。

哪些人不应该服用非甾体抗炎药?

不要服用非甾体抗炎药:

• 如果你有哮喘发作，荨麻疹，或其他对阿司匹林或其他非甾体抗炎药的过敏反应。
• 就在心脏之前或之后绕过手术。

在服用非甾体抗炎药之前，告诉你的医疗保健提供者你的所有医疗状况，包括如果你:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 有高血压
• 有哮喘
• 怀孕或计划怀孕。在怀孕20周或更晚的时候服用非甾体抗炎药可能会伤害你未出生的宝宝。如果你在怀孕20到30周期间需要服用非甾体抗炎药超过2天，你的医疗保健提供者可能需要监测你体内的液体量子宫围绕着你的宝宝。怀孕30周后就不应该服用非甾体抗炎药。
• 正在哺乳或计划哺乳。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。非甾体抗炎药和其他一些药物会相互作用，导致严重的副作用。在没有和你的医疗保健提供者商量之前，不要开始服用任何新药。

非甾体抗炎药可能有哪些副作用?

非甾体抗炎药会导致严重的副作用，包括:

参见“关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 新的或更严重的高血压
• 心脏衰竭
• 肝脏问题，包括肝功能衰竭
• 肾脏问题，包括肾衰竭
• 低红细胞(贫血)
• 危及生命的皮肤反应
• 危及生命的过敏反应
• 非甾体抗炎药的其他副作用包括:胃痛、便秘、腹泻、胀气、胃灼热恶心、呕吐、头晕

如果出现以下任何症状，请立即寻求紧急帮助:

• 呼吸短促或呼吸困难
• 胸部疼痛
• 身体某一部分或某一侧的虚弱
• 口齿不清
• 肿胀:面部或喉咙肿胀

如果出现以下症状，请停止服用非甾体抗炎药，并立即致电您的医疗保健提供者:

• 恶心想吐
• 呕吐物血
• 比平时更累或更虚弱
• 腹泻
• 瘙痒
• 你的大便中有血，或者像焦油一样又黑又粘
• 你的皮肤或眼睛看起来是黄色的
• 消化不良或胃痛
• 流感样症状
• 体重异常增加
• 伴有发烧的皮疹或水泡
• 胳膊、腿、手、脚肿胀

如果你服用了太多的非甾体抗炎药，立即打电话给你的医疗保健提供者或寻求医疗帮助。

这些还不是非甾体抗炎药可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师有关非甾体抗炎药。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用

关于非甾体抗炎药的其他信息。

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但它不会增加患a的机会心脏病。阿司匹林会导致脑、胃和肠道出血。阿司匹林也会引起胃溃疡和肠道溃疡。
• 一些非甾体抗炎药以低剂量出售，无需处方(非处方药)。在使用非处方非甾体抗炎药超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

关于非甾体抗炎药安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用非甾体抗炎药。不要给其他人服用非甾体抗炎药，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。

如果您想了解更多关于非甾体抗炎药的信息，请咨询您的医疗保健提供者。你可以向你的药剂师或医疗保健提供者询问有关非甾体抗炎药的信息，这些信息是为健康专业人士写的。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。修订日期:2021年4月