Vimpat

描述

lacosamide的化学名称为(R)-2-乙酰氨基- n -苄基-3-甲氧基丙烯酰胺(IUPAC)。拉科沙胺是一种功能化的氨基酸。它的分子式是C₁₃H₁₈N₂O_3.它的分子量是250.30。其化学结构为:

拉科沙胺是一种白色到淡黄色的粉末。微溶于水，微溶于乙腈和乙醇。

VIMPAT平板电脑

VIMPAT口服片剂含有拉克沙胺和以下无活性成分:胶体二氧化硅、聚维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛和以下指定的染料。VIMPAT片剂以分解片剂的形式供应，含有以下着色剂:

50毫克片剂:红色氧化铁，黑色氧化铁，FD&C蓝#2/靛胭脂红铝湖
100mg片剂:黄色氧化铁
150mg片剂:黄色氧化铁，红色氧化铁，黑色氧化铁
200毫克片剂: FD&C蓝#2/靛胭脂红铝湖

VIMPAT注入

VIMPAT注射液是一种透明、无色、无菌的溶液，每毫升含有10毫克拉科沙胺，用于静脉输注。一个20毫升的小瓶含有200毫克的拉科沙胺原料药。非活性成分为氯化钠和注射用水。盐酸用于pH调节。VIMPAT注射液的pH值为3.5 ~ 5.0。

VIMPAT口服液

VIMPAT口服溶液每毫升含有10毫克lacosamide。非活性成分为纯纯水、山梨醇溶液、甘油、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、乙酰磺酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、调味剂(包括天然和人工香料、丙二醇、阿斯巴甜和麦芽糖醇)、无水柠檬酸和氯化钠。

迹象

部分性癫痫发作

VIMPAT适用于1个月及以上患者的部分发作性癫痫的治疗。

原发性全身性强直-阵挛性发作

VIMPAT适用于4岁及以上患者原发性全身性强直-阵挛性癫痫的辅助治疗。

剂量和给药方法

剂量的信息

1个月及以上患者部分发作性癫痫的单药治疗和辅助治疗以及4岁及以上患者原发性全身性强直-阵挛性癫痫的辅助治疗的推荐剂量见表1。在儿科患者中，推荐的给药方案取决于体重。剂量应根据临床反应和耐受性增加，频率不超过每周一次。滴定增量不应超过表1所示。

表1:1个月及以上患者部分发作性癫痫(单药或辅助治疗)和4岁及以上患者原发性全身性强直-阵挛性癫痫(辅助治疗)的推荐剂量*

年龄与体重	初始剂量	滴定方案	维护用量
成人(17岁及以上)	单药治疗**: 100毫克每日两次(每日200毫克) 辅助治疗:50毫克，每日两次(每日100毫克)	每周增加50毫克，每天两次(每天100毫克)	单药治疗**:每日两次，每次150至200毫克(每日300至400毫克) 辅助治疗:每日两次，100至200毫克(每日200至400毫克)
体重至少50公斤的儿科患者	50毫克，每日两次(每日100毫克)	每周增加50毫克，每天两次(每天100毫克)	单药治疗**:每日两次，每次150至200毫克(每日300至400毫克) 辅助治疗:每日两次，100至200毫克(每日200至400毫克)
小儿患者体重30公斤至50公斤以下	1 mg/kg每日2次(2 mg/kg/day)	每周增加1毫克/公斤，每日两次(2毫克/公斤/天)	2毫克/公斤至4毫克/公斤每日两次(4毫克/公斤/天至8毫克/公斤/天)
体重11公斤至30公斤以下的儿科患者	1 mg/kg每日2次(2 mg/kg/day)	每周增加1毫克/公斤，每日两次(2毫克/公斤/天)	3毫克/公斤至6毫克/公斤每日两次(6毫克/公斤/天至12毫克/公斤/天)
小儿患者体重6公斤至小于11公斤±
小儿患者体重小于6公斤±	静脉注射: 0.66 mg/kg每日三次(2 mg/kg/天)	静脉注射:每周增加0.66 mg/kg，每日三次(2 mg/kg/天)	静脉注射: 2.5毫克/公斤至5毫克/公斤每日三次(7.5毫克/公斤/天至15毫克/公斤/天)
	口服1 mg/kg每日2次(2 mg/kg/天)	口服:每周增加1毫克/公斤，每日2次(2毫克/公斤/天)	口服: 3.75毫克/公斤至7.5毫克/公斤，每日两次(7.5毫克/公斤/天至15毫克/公斤/天)
*未指定时，单药治疗部分发作性癫痫和辅助治疗部分发作性癫痫或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的剂量相同。除非特别说明，口服和静脉注射剂量相同。 **单药治疗仅适用于部分发作性癫痫 ±仅用于部分发作性癫痫发作

在部分发作性癫痫的成人患者的辅助临床试验中，剂量大于200mg，每日两次(400mg /天)并不更有效，而且与显著更高的不良反应发生率相关[见]不良反应和临床研究］.

VIMPAT注射剂量

当口服给药暂时不可行时，可使用VIMPAT注射液[见]剂量和给药方法和警告和注意事项］.VIMPAT注射液可静脉给药给体重6公斤或以上的成人和儿童患者，给药方案与口服给药相同。对于体重小于6kg的儿科患者，VIMPAT注射起始剂量为0.66 mg/kg，每日三次(见表1)。

静脉注射VIMPAT的临床研究经验仅限于连续治疗5天。

交替初始剂量信息以在更短的时间内达到维持剂量

对于1个月及以上患者部分发作性癫痫的单药治疗和辅助治疗，以及4岁及以上患者原发性全身性强直-阵挛性癫痫的辅助治疗，第1周的替代初始给药方案(例如:包括负荷剂量和/或更高的初始剂量)可用于临床指征在较短时间内达到推荐维持剂量的患者(见表2)。交替的初始给药方案应持续一周。VIMPAT可根据临床反应和耐受性进行滴定，如果需要，每周一次。由于可能增加不良反应的发生率，包括中枢神经系统(CNS)和心血管不良反应，因此应在医疗监督下给药警告和注意事项，不良反应,临床药理学］.滴定增量不应超过表2所示。

表2:如果临床指征，在较短时间内达到维持剂量的替代初始给药方案*

年龄与体重	交替初始剂量	滴定方案	维护用量
成人(17岁及以上)	单次装药剂量:200毫克 12小时后启动:100毫克，每日两次(每日200毫克)	如果需要，每隔一周增加50毫克，每天两次(每天100毫克)	单药治疗**:每日两次，每次150至200毫克(每日300至400毫克) 辅助治疗:每日两次，100至200毫克(每日200至400毫克)
体重至少50公斤的儿科患者	单次装药剂量:200毫克 12小时后启动:100毫克，每日两次(每日200毫克)	如果需要，每隔一周增加50毫克，每天两次(每天100毫克)	单药治疗**:每日两次，每次150至200毫克(每日300至400毫克) 辅助治疗:每日两次，100至200毫克(每日200至400毫克)
小儿患者体重30公斤至50公斤以下	单次装药剂量:4毫克/公斤 12小时后启动:2 mg/kg每日2次(4 mg/kg/天)	如有需要，每隔一周增加1毫克/公斤，每日两次(每日2毫克/公斤)	2毫克/公斤至4毫克/公斤每日两次(4毫克/公斤/天至8毫克/公斤/天)
体重11公斤至30公斤以下的儿科患者	单次装药剂量:4.5毫克/公斤
小儿患者体重6公斤至小于11公斤±	12小时后启动:3 mg/kg每日2次(6 mg/kg/天)	如有需要，每隔一周增加1毫克/公斤，每日两次(每日2毫克/公斤)	3毫克/公斤至6毫克/公斤每日两次(6毫克/公斤/天至12毫克/公斤/天)
小儿患者体重小于6公斤±	静脉注射:无负荷剂量2.5 mg/kg每日三次(7.5 mg/天)	静脉注射如有需要，每隔一周增加0.66 mg/kg，每日三次(2 mg/kg/天)	静脉注射: 2.5毫克/公斤至5毫克/公斤每日三次(7.5毫克/公斤/天至15毫克/公斤/天)
	口服:无需负荷剂量3.75 mg/kg，每日2次(7.5 mg/天)	口服如有需要，每隔一周增加1毫克/公斤，每日2次(每日2毫克/公斤)	口服: 3.75毫克/公斤至7.5毫克/公斤，每日两次(7.5毫克/公斤/天至15毫克/公斤/天)
*未指定时，单药治疗部分发作性癫痫和辅助治疗部分发作性癫痫或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的剂量相同。除非特别说明，口服和静脉注射剂量相同。 **单药治疗仅适用于部分发作性癫痫 ±仅用于部分发作性癫痫发作

从单一抗癫痫药(AED)到VIMPAT单药治疗部分发作性癫痫的转变

对于已经使用单一AED并将转换为VIMPAT单药治疗的患者，在VIMPAT达到治疗剂量并使用至少3天之前，不应停用伴随的AED。建议在至少6周内逐渐停用AED。

肾损害患者的剂量信息

对于轻度至中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。对于严重肾功能损害的患者[根据成人Cockcroft-Gault方程估计的肌酐清除率(CLCR)小于30ml /min;CLCR < 30ml /min/1.73m²(根据小儿患者的Schwartz方程估计)或终末期肾病，建议减少最大剂量的25%。

在所有肾功能损害患者中，剂量的起始和滴定应基于临床反应和耐受性。

血液透析

通过血液透析可以有效地从血浆中去除VIMPAT。在4小时的血液透析治疗后，应考虑补充高达50%的剂量。

同时使用强CYP3A4或CYP2C9抑制剂

对于正在服用强效CYP3A4和CYP2C9抑制剂的肾功能损害患者，可能需要减少剂量[见]药物的相互作用，特定人群使用,临床药理学］.

肝损害患者的剂量信息

对于轻度或中度肝功能损害的患者，建议减少最大剂量的25%。剂量的起始和滴定应基于临床反应和肝功能损害患者的耐受性。

严重肝功能损害的患者不建议使用VIMPAT。

伴随强CYP3A4和CYP2C9抑制剂

对于正在服用强效CYP3A4和CYP2C9抑制剂的肝功能损害患者，可能需要减少剂量[见]药物的相互作用，特定人群使用,临床药理学］.

VIMPAT片剂和口服液的使用说明

VIMPAT片剂和口服液可随餐服用，也可不随餐服用。

VIMPAT平板电脑

VIMPAT片应与液体一起吞服。不要分开服用VIMPAT片。

VIMPAT口服液

建议使用校准过的测量装置来准确测量和递送规定剂量。家用茶匙或大汤匙并不是一个合适的测量工具。

VIMPAT口服液也可以使用鼻胃管或胃造口管给药。

第一次开瓶后6个月未使用的VIMPAT口服液应丢弃。

VIMPAT注射液的制备和给药信息

准备

VIMPAT注射液可以静脉注射，无需进一步稀释，也可以与下列稀释剂混合使用。稀释后的溶液在室温下存放时间不应超过4小时。

稀释剂

• 氯化钠注射液0.9% (w/v)
• 葡萄糖注射液5% (w/v)
• 乳酸林格氏注射液

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。不应使用含有颗粒物质或变色的产品。

VIMPAT注射剂仅限单次注射。任何未使用的VIMPAT注射液都应丢弃。

政府

建议输液时间为30 ~ 60分钟;然而，如果需要，成人可快速输液15分钟[见]不良反应和临床药理学］.一般不建议儿科患者输液时间少于30分钟不良反应］.

静脉输注VIMPAT可能导致心动过缓、房室传导阻滞和室性心动过速[见]警告和注意事项］.对于有潜在的心律失常前或同时服用影响心脏传导的药物的患者，建议在开始VIMPAT前和VIMPAT滴定至稳态维持剂量后进行心电图检查药物的相互作用］.

储存和稳定性

稀释后的溶液在室温下存放时间不应超过4小时。任何未使用的VIMPAT注射液都应丢弃。

停止使用VIMPAT

当停用VIMPAT时，建议至少在1周内逐渐停用[见]警告和注意事项］.

如何提供

剂型及剂量

VIMPAT平板电脑

• 50mg:粉红色，椭圆形，覆膜，一面“SP”，另一面“50”
• 100mg:暗黄色，椭圆形，覆膜，一面“SP”，另一面“100”
• 150毫克:鲑鱼，椭圆形，薄膜涂层，一边是“SP”，另一边是“150”
• 200mg:蓝色，椭圆形，薄膜涂覆，一面涂“SP”，另一面涂“200”

VIMPAT注入

• 200毫克/20毫升:透明，无色无菌溶液，单剂量瓶

VIMPAT口服液

• 10mg /mL:透明，无色至黄色或黄褐色，草莓味液体

储存和处理

维帕特(拉科沙胺)片

50mg为粉红色椭圆形薄膜包衣片剂，片头两侧分别刻有“SP”和“50”字样。它们的供应如下:

每瓶60瓶国防委员会0131-2477-35

每盒60片[6卡，每张卡装10片]国防委员会0131-2477-60

100mg为深黄色椭圆形薄膜包衣片剂，片头上分别标有“SP”和“100”。它们的供应如下:

每瓶60瓶国防委员会0131-2478-35

每盒60片[6卡，每张卡装10片]国防委员会0131-2478-60

150毫克是橙黄色，椭圆形，薄膜包衣片剂，一边是“SP”，另一边是“150”。它们的供应如下:

每瓶60瓶国防委员会0131-2479-35

每盒60片[6卡，每张卡装10片]国防委员会0131-2479-60

200毫克是蓝色椭圆形薄膜包衣片剂，片头上分别标有“SP”和“200”。它们的供应如下:

每瓶60瓶国防委员会0131-2480-35

每盒60片[6卡，每张卡装10片]国防委员会0131-2480-60

维帕特(拉科沙胺)注射液

200mg / 20ml是一种透明、无色的无菌溶液，装在20ml无色单剂量玻璃瓶中。

200毫克/20毫升装在10个小瓶的纸盒中国防委员会0131-1810-67

VIMPAT(拉科沙胺)口服液

10毫克/毫升是一种透明的，无色到黄色或黄褐色的草莓味液体。提供如下:

200毫升装玻璃瓶国防委员会0131-5410-72

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间漂移。(见USP控制室温]

不要冷冻VIMPAT注射液或口服液。第一次打开瓶子六(6)个月后，丢弃任何未使用的VIMPAT口服液。

制造商:UCB, Inc。士麦拿，GA 30080。修订日期:2023年4月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项]
• 头晕和共济失调[见警告和注意事项]
• 心律和传导异常[见]警告和注意事项]
• 晕厥(见警告和注意事项]
• 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应[见]警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人用VIMPAT片和口服液

在部分发作性癫痫的辅助治疗的上市前开发中，在对照和非对照试验中，1327名成年患者接受了VIMPAT片，其中1000名治疗时间超过6个月，852名治疗时间超过12个月。部分发作性癫痫的单药开发项目包括425名成年患者，其中310名治疗时间超过6个月，254名治疗时间超过12个月。

部分性癫痫发作

单药历史对照试验(研究1)

在部分发作性癫痫的单药治疗试验中，16%随机接受推荐剂量300和400mg /天的VIMPAT的患者因不良反应而退出试验。导致停药的最常见不良反应(VIMPAT≥1%)是头晕。

本研究中发生的不良反应与辅助安慰剂对照研究中发生的不良反应大致相似。一个不良反应，失眠，发生率≥2%，在以前的研究中未报道过类似的发生率。在上市后的经验中也观察到这种不良反应不良反应］.由于这项研究没有包括安慰剂对照组，因此无法确定因果关系。

与滴药期相比，AED停药期和单药期的头晕、头痛、恶心、嗜睡和疲劳发生率均较低[见]临床研究］.

辅助治疗对照试验(研究2、3、4)

在部分发作性癫痫的辅助治疗对照临床试验中，随机接受VIMPAT推荐剂量200mg /天和400mg /天的患者因不良反应停药的比例分别为8%和17%，随机接受600mg /天(比最大推荐剂量大1.5倍)的患者停药率为29%，随机接受安慰剂的患者停药率为5%。导致停药的最常见不良反应(VIMPAT组>1%，大于安慰剂组)是头晕、共济失调、呕吐、复视、恶心、眩晕和视力模糊。

表4给出了VIMPAT总组中≥2%的部分发作性癫痫成人患者的不良反应发生率，其发生率高于安慰剂组。

表4:辅助治疗合并安慰剂对照试验对部分发作性癫痫成人患者的不良反应发生率(研究2、3和4)

不良反应	安慰剂 N = 364%	VIMPAT 200毫克/天 N = 270%	VIMPAT 400毫克/天 N = 471%	VIMPAT 600毫克/天* N = 203%	VIMPAT总 N = 944%
耳和迷宫症
眩晕	1	5	3.	4	4
眼睛疾病
复视	2	6	10	16	11
视力模糊	3.	2	9	16	8
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	4	7	11	17	11
呕吐	3.	6	9	16	9
腹泻	3.	3.	5	4	4
一般疾病和行政现场情况
乏力	6	7	7	15	9
步态障碍	＜1	＜1	2	4	2
衰弱	1	2	2	4	2
受伤，中毒，处理乌拉尔并发症
挫伤	3.	3.	4	2	3.
皮肤裂伤	2	2	3.	3.	3.
神经系统紊乱
头晕	8	16	30.	53	31
头疼	9	11	14	12	13
共济失调	2	4	7	15	8
嗜眠症	5	5	8	8	7
地震	4	4	6	12	7
眼球震颤	4	2	5	10	5
平衡障碍	0	1	5	6	4
记忆障碍	2	1	2	6	2
精神疾病
抑郁症	1	2	2	2	2
皮肤和皮下疾病
瘙痒	1	3.	2	3.	2
* 600mg的剂量是最大推荐剂量的1.5倍。

男性和女性患者的总体不良反应率相似。虽然非白种人患者很少，但与白种人患者相比，不良反应发生率没有差异。

VIMPAT片剂和口服液在儿科患者中的应用

VIMPAT的安全性在1个月至17岁以下儿童患者的临床研究中进行了评估，用于治疗部分发作性癫痫。在对部分发作性癫痫患儿的研究中，847名1个月至17岁以下的患儿接受了VIMPAT口服溶液或片剂治疗，其中596名患者接受VIMPAT治疗至少1年。临床研究中报告的1个月至17岁以下儿科患者的不良反应与成人患者相似。

原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作(4岁及以上)

辅助治疗试验(研究5)

在原发性全身性强直-阵挛性发作的辅助治疗安慰剂对照试验中，研究中发生的不良反应与部分发作时发生的不良反应大致相似癫痫发作安慰剂对照研究。在使用VIMPAT治疗的患者中，最常见的不良反应(VIMPAT≥10%)是头晕(23%);嗜眠症(17%)、头痛(14%)和恶心(10%)，而接受安慰剂的患者分别为7%、14%、10%和6%。此外，肌阵挛的不良反应以前没有报道癫痫在接受VIMPAT治疗的患者中，有3%的患者出现了这种情况，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为1%。还注意到，2例接受VIMPAT治疗的患者在用药后不久癫痫发作急性恶化，包括1例癫痫发作癫痫持续状态与没有接受安慰剂的患者相比。

实验室异常

在VIMPAT的对照试验中，患有部分发作性癫痫的成人患者同时服用1至3种抗癫痫药物，肝功能检查出现异常。0.7%(7/935)的VIMPAT患者和0%(0/356)的安慰剂患者的ALT升高至≥3倍ULN。1例肝炎1名健康受试者在VIMPAT治疗完成后10天出现转氨酶>20倍ULN的病例性肾炎（蛋白尿和尿模)。血清学研究为阴性病毒性肝炎。转氨酶在一个月内恢复正常，无需特殊治疗。在此事件发生时，胆红素是正常的。肝炎/肾炎被解释为对VIMPAT的迟发性超敏反应。

其他不良反应

以下是所有成人临床试验(包括对照试验和长期开放标签试验)中使用VIMPAT治疗的患者报告的不良反应列表扩展试用其他表格或章节中提到的不良反应没有在这里列出。

血液和淋巴系统疾病:嗜中性白血球减少症，贫血

心脏疾病:心慌

耳部和迷宫症:耳鸣

胃肠道功能紊乱:便秘,消化不良，口干口腔麻醉减退

一般疾病和行政现场情况:易怒、发热、感觉醉酒

受伤、中毒和手术并发症:秋天

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉痉挛

神经系统紊乱:感觉异常，认知障碍,触觉减退,构音障碍注意力不集中;小脑并发症状

精神障碍:混乱状态，情绪改变，情绪低落

VIMPAT注入

成人患者(17岁及以上)

对于部分发作性癫痫的成人患者，静脉给药的不良反应通常与口服制剂相似，尽管静脉给药与局部不良反应相关，如注射部位疼痛或不适(2.5%)、刺激(1%)和红斑(0.5%)。一个深刻的例子心动过缓(26 bpm: BP 100/60 mmHg)发生于患者在150mg VIMPAT输注15分钟期间。这个病人服用了β受体阻滞剂。停止输液后，患者迅速恢复。

在一项开放标签研究中，对部分发作性癫痫的成人患者进行了评估，在15分钟的负荷剂量给药200毫克至400毫克VIMPAT注射液，然后口服VIMPAT，每日两次，每日总剂量与首次静脉输注相同。患者必须在指定治疗前至少28天保持1 - 2种市售抗癫痫药物的稳定剂量方案。治疗组如下:

• 单次静脉注射VIMPAT 200 mg，随后口服VIMPAT 200 mg/天(每12小时100 mg)
• 单次静脉注射VIMPAT 300 mg，随后口服VIMPAT 300 mg/天(每12小时150 mg)
• 单剂量静脉注射VIMPAT 400 mg，随后口服VIMPAT 400 mg/天(每12小时200 mg)。

表5给出了任何VIMPAT给药组中≥5%的成年患者发生的不良反应发生率。

表5:对部分发作性癫痫的成人患者进行15分钟输液研究的不良反应

不良反应	VIMPAT 200毫克 N = 25%	VIMPAT 300毫克 N = 50%	VIMPAT 400毫克 N = 25%	VIMPAT总 N = 100%
眼睛疾病
复视	4	6	20.	9
视力模糊	0	4	12	5
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	0	16	24	14
口干	0	6	12	6
呕吐	0	4	12	5
口腔感觉异常	4	4	8	5
口腔感觉迟钝	0	6	8	5
腹泻	0	8	0	4
一般疾病/管理现场情况
乏力	0	18	12	12
步态障碍	8	2	0	3.
胸部疼痛	0	0	12	3.
神经系统紊乱
头晕	20.	46	60	43
嗜眠症	0	34	36	26
头疼	8	4	16	8
感觉异常	8	6	4	6
地震	0	6	4	4
异常的协调	0	6	0	3.
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	0	6	4	4
多汗	0	0	8	2

在15分钟内输注200 mg VIMPAT，然后每天口服两次100 mg VIMPAT，发生不良反应的频率与3个月辅助治疗对照试验中发生的不良反应相似。考虑到观察时间的差异(1周vs. 3个月)，注射VIMPAT 15分钟的中枢神经系统不良反应，如头晕、嗜睡和感觉异常的发生率可能高于30- 60分钟的注射时间。

VIMPAT注射在原发性全身性强直-阵挛性发作的成人患者中的不良反应预计与部分发作性发作的成人患者相似。

儿科患者(1个月至17岁以下)

一项多中心、开放标签的研究对103例1个月至17岁以下的儿童癫痫患者进行了VIMPAT注射液的安全性评估。输注主要在30至60分钟的时间内进行;输液时间小于30分钟的儿科患者没有得到充分的研究[见]剂量和给药方法］.虽然在这项小型研究中，在输注时没有发现严重或严重的不良反应，但预计儿童患者注射VIMPAT的不良反应与成人患者相似。

在一个回顾队列研究在686名开始静脉给药VIMPAT的儿科患者的电子医疗记录中，在静脉给药VIMPAT停药后30天内皮疹的发生率在采用替代初始给药方案以在较短时间内达到维持剂量的患者队列中高出两倍[见]剂量和给药方法]与开始使用较低初始剂量方案的患者队列相比[见]剂量和给药方法］.

上市后经验

在批准后使用VIMPAT期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症

精神障碍:侵略,搅拌,幻觉失眠，精神障碍

皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿、皮疹、荨麻疹，史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解。

神经系统疾病:运动障碍新发或加重的癫痫发作

药物的相互作用

强CYP3A4或CYP2C9抑制剂

服用强效CYP3A4和CYP2C9抑制剂的肾功能或肝功能损害患者可能会显著增加VIMPAT的暴露量。这些患者可能需要减少剂量。

影响心脏传导的伴随药物

同时服用影响心脏传导药物(钠通道阻滞剂、β -受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、钙通道阻滞剂)的患者慎用VIMPAT。钾通道阻滞剂)，包括延长PR间期的药物(包括钠通道阻滞剂aed)，因为有房室传导阻滞、心动过缓的风险心室快速性心律失常。在这样的病人中，获得一个心电图建议在VIMPAT开始前和VIMPAT滴定至稳态后使用。此外，如果这些患者通过静脉途径给予VIMPAT，则应密切监测[见]警告和注意事项］.

药物滥用和依赖

控制物质

VIMPAT含有列五管制物质拉科沙胺。

滥用

滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。在一项人体滥用可能性研究中，单剂量200毫克(等于最大单剂量)和800毫克拉科沙胺(等于每日推荐维持剂量的两倍)产生兴奋类型的主观反应与安慰剂有统计学差异;在800毫克时，这些欣快类型的反应在统计上与由阿普唑仑这是一种第四类药物。拉科沙胺后的愉悦型反应持续时间比阿普唑仑短。与安慰剂(0%)相比，单次剂量800毫克拉科沙胺(15%[5/34])和单次和多次剂量300-800毫克拉科沙胺(范围从6%[2/33]到25%[3/12])的两项药代动力学研究中，与安慰剂(0%)相比，高欣快率也被报道为人类滥用潜在研究的不良事件。然而，在治疗剂量的VIMPAT开发项目中，欣快感作为不良事件的报告率不到1%。

依赖

身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。糖尿病患者临床试验中突然终止拉科沙胺神经性疼痛患者没有出现与戒断综合征相关的体征或症状，表明身体依赖。然而，由于拉科沙胺在人类中产生欣快型不良事件的能力，不能排除心理依赖。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括VIMPAT，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，这表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但事件的数量太少，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。

表3显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表3:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，癫痫患者产生自杀念头或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病的临床试验，但绝对风险差异相似。

任何考虑开VIMPAT或任何其他AED的人都必须平衡这种风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其他需要服用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

头晕和共济失调

VIMPAT可能会引起头晕和眩晕共济失调适用于成人和儿童患者。在同时服用1 - 3种aed的部分发作性癫痫的成年患者中，随机分配到推荐剂量(200 - 400mg /天)VIMPAT的患者中有25%(安慰剂患者中有8%)出现头晕，这是最常见的不良反应，导致停药(3%)。随机分配到推荐剂量(200至400mg /天)VIMPAT的患者中有6%经历了共济失调(相比之下，安慰剂患者为2%)。在滴定期间最常观察到头晕和共济失调的发作。当剂量高于400毫克/天时，这些不良反应显著增加[见]不良反应］.如果临床指示负荷剂量，则在医疗监督下给药，因为可能增加不良反应的发生率，包括中枢神经系统不良反应，如头晕和共济失调。

心律和传导异常

PR间期延长，房室传导阻滞，室性心动过速

在成年患者和健康志愿者的临床研究中观察到VIMPAT的PR间期呈剂量依赖性延长[见]临床药理学］.在成人部分性癫痫患者的辅助临床试验中，无症状的一级房室在随机接受VIMPAT治疗的患者中，有0.4%(4/944)的患者出现不良反应，而随机接受安慰剂治疗的患者中有0%(0/364)出现不良反应。1例重度心动过缓患者在150mg VIMPAT输注15分钟期间观察到。当VIMPAT与其他延长PR间期的药物同时使用时，PR有可能进一步延长。

在上市后的环境中，有报道称使用VIMPAT治疗的患者发生心律失常，包括心动过缓、房室传导阻滞和室性心动过速，这些很少导致心律失常心搏停止心脏骤停和死亡大多数(尽管不是全部)病例发生在有潜在的心律失常状况的患者，或同时服用影响心脏传导或延长PR间期的药物的患者。这些事件发生在口服和静脉给药途径、处方剂量和过量情况下[见]过剂量］.在所有临床指征有负荷剂量的患者中，应在医学监督下给药负荷剂量，因为可能会增加不良反应的发生率，包括心血管不良反应。

对于有潜在的心律失常症状的患者，如已知的心脏传导问题(例如，明显的一级房室传导阻滞、二级房室传导阻滞或更高程度的房室传导阻滞)，应谨慎使用VIMPAT病窦综合征没有起搏器严重的心脏疾病(如心肌)缺血或心脏衰竭，或结构心脏病)和心脏钠通道病变(例如，Brugada综合症）.同时服用影响心脏传导药物的患者也应谨慎使用VIMPAT，包括钠通道阻滞剂、-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、钾通道阻滞剂和延长PR间期的药物药物的相互作用］.在这类患者中，建议在VIMPAT开始前和VIMPAT滴定至稳态维持剂量后获得心电图。此外，如果这些患者通过静脉途径给予VIMPAT，则应密切监测[见]不良反应和药物的相互作用］.

心房颤动和心房扑动

在VIMPAT治疗部分发作性癫痫的成人患者的短期研究性试验中，没有出现心房纤颤或颤振。这两个心房纤维性颤动和心房扑动已在开放标签部分发作性癫痫试验和上市后经验中报道。成年患者中糖尿病性神经病在不适用VIMPAT的情况下，0.5%接受VIMPAT治疗的患者出现心房颤动或心房扑动的不良反应，而安慰剂治疗的患者为0%。VIMPAT管理可以使来心房心律失常(心房颤动或心房扑动)，尤其是糖尿病患者神经病变和/或心血管病。

晕厥

在VIMPAT对部分发作性癫痫且无明显系统疾病的成年患者的短期对照试验中，没有增加晕厥与安慰剂相比。在未使用VIMPAT治疗的糖尿病神经病变成人患者的短期对照试验中，1.2%接受VIMPAT治疗的患者报告了晕厥或意识丧失的不良反应，而安慰剂治疗的糖尿病神经病变患者的不良反应为0%。大多数晕厥病例发生在剂量超过400mg /天的患者中。大多数病例晕厥的原因无法确定。然而，一些与直立血压、心房扑动/颤动(和相关的)变化相关心动过速)或心动过缓。在成人和儿童患者的开放标签临床部分发作性癫痫研究中也观察到晕厥的病例。这些病例与心脏疾病的危险因素史和使用减慢房室传导的药物有关。

停用抗癫痫药物(AEDs)

与所有抗癫痫药一样，VIMPAT应逐渐停用(至少1周以上)，以尽量减少患者癫痫发作频率增加的可能性癫痫疾病。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

药物反应嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)，也称为多器官过敏，在服用抗癫痫药物(包括VIMPAT)的患者中有报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎,或肌炎，有时类似锐角病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。这种疾病的表达是可变的，其他器官系统也可能涉及。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现(如发热、淋巴结病)。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果有其他选择，VIMPAT应停用病因因为无法确定体征或症状。

苯丙酮尿患者的风险

苯丙氨酸对患者有害吗苯丙酮酸尿(北大)。VIMPAT口服液含有阿斯巴甜它是苯丙氨酸的来源。200毫克VIMPAT口服液(相当于20毫升)含有0.32毫克苯丙氨酸。在给PKU患者开VIMPAT口服液处方之前，考虑所有来源的苯丙氨酸的每日总用量，包括VIMPAT口服液。

患者咨询信息

建议患者或护理人员阅读fda批准的患者标签(药物指南)。该产品附带的用药指南也可以通过www.vimpat.com或致电1-844-599-2273访问。

自杀的想法和行为

应告知患者、其护理人员和家属，包括VIMPAT在内的aed可能会增加自杀想法和行为的风险，并应告知有必要警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。应立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项］.

头晕和共济失调

应告知患者使用VIMPAT可能导致头晕、重影、协调和平衡异常以及嗜睡。应建议服用VIMPAT的患者不要开车、操作复杂机械或从事其他危险活动，直到他们习惯了与VIMPAT相关的任何此类影响[见]警告和注意事项］.

心律和传导异常

患者应被告知VIMPAT与心电图变化相关，可能导致心律不齐和晕厥。有心脏骤停报告。患有潜在心血管疾病、心脏传导问题或正在服用其他影响心脏的药物的患者，这种风险会增加。应该让患者意识到并立即向他们的医疗保健提供者报告心脏体征或症状。晕厥患者应抬起腿躺下，并联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项］.

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

患者应注意，VIMPAT可能引起严重的过敏反应，影响肝脏和肾脏等多个器官。如果怀疑有严重的过敏反应，应停用VIMPAT。还应指示患者及时向医生报告任何肝毒性症状(如疲劳、黄疸如深色尿液)[见警告和注意事项］.

怀孕注册表

建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在VIMPAT治疗期间。如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间使用aed安全性的信息[见]特定人群使用］.

泌乳

建议使用VIMPAT的母乳喂养妇女监测婴儿是否嗜睡，如果注意到这一迹象，应寻求医疗护理[见特定人群的使用(8.2)]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在小鼠或大鼠身上没有药物相关致癌性的证据。小鼠和大鼠每天口服一次拉科沙胺，持续104周，剂量产生的血浆暴露量(AUC)分别约为人类最大推荐剂量(MRHD) 400mg /天时血浆暴露量(AUC)的1倍和3倍。

诱变

拉科沙胺体外阴性艾姆斯测试以及小鼠体内微核试验。拉科沙胺在离体小鼠中引起阳性反应淋巴瘤化验。

生育能力

在MRHD时，大鼠血浆暴露量(AUC)达到人类血浆AUC的约2倍时，未观察到对雄性或雌性生育能力或生殖的不良影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(如VIMPAT)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用VIMPAT的妇女通过致电1-888Â233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/登记北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记。

风险概述

现有数据来自北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处未来的在孕妇中使用VIMPAT的队列研究、病例报告和病例系列不足以确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或其他不良母婴结局。拉科沙胺产生发育毒性(增加胚胎和胎儿)围产期妊娠期给药后大鼠的死亡率、生长缺陷。在与人类妊娠晚期相对应的产后发育期间，在大鼠中观察到发育性神经毒性。这些效应是在与临床相关的血浆暴露剂量相关时观察到的(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间，妊娠大鼠(20、75或200 mg/kg/天)和家兔(6.25、12.5或25 mg/kg/天)口服拉科沙胺对胎儿结构异常的发生率没有任何影响。然而，评估的最大剂量受到母系毒性和大鼠胚胎死亡的限制。这些剂量与母体血浆拉科沙胺暴露(AUC)相关(大鼠和家兔分别为人类最大推荐剂量(MRHD) 400mg /天时的2倍和1倍。

在两项研究中，在整个妊娠期和哺乳期给大鼠口服拉科沙胺(25、70或200 mg/kg/天以及50、100或200 mg/kg/天)，观察到在最高剂量下，围产期死亡率增加，后代体重下降。大鼠出生前和出生后发育毒性的无效应剂量(70 mg/kg/天)与MRHD时母体血浆拉科沙胺AUC相似。

大鼠口服拉科沙胺(30、90或180 mg/kg/天)新生儿青少年时期的发育导致大脑重量下降和长期的神经行为改变(野外表现改变，学习和记忆缺陷)。一般认为，就大脑发育而言，大鼠出生后的早期阶段与人类怀孕后期相对应。大鼠发育性神经毒性的无效应剂量与MRHD时血浆拉科沙胺AUC低于人的AUC相关。

体外实验数据

在体外实验中，拉科沙胺已被证明能干扰塌陷蛋白反应介质蛋白-2 (CRMP-2)的活性，CRMP-2是一种参与神经元分化和控制轴突生长的蛋白。不能排除这种活动对中枢神经系统发育的潜在不利影响。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的数据表明，拉科沙胺存在于人乳中。有报告称，母乳喂养的婴儿接触拉科沙胺后嗜睡增加(见临床考虑）.没有关于拉科沙胺对牛奶生产影响的信息。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对VIMPAT的临床需要以及VIMPAT或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

监测通过母乳接触VIMPAT的婴儿是否有过量镇静作用。

儿童使用

部分性癫痫发作

VIMPAT治疗部分性癫痫发作的安全性和有效性已在1个月至17岁以下的儿科患者中得到证实。该年龄组使用VIMPAT的证据来自对成人部分发作性癫痫患者进行的充分且对照良好的VIMPAT研究，成人和儿科患者的药代动力学数据，以及847名1个月至17岁以下儿科患者的安全性数据[见]不良反应，临床药理学,临床研究］.

在1个月以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

原发性全身性强直-阵挛性发作

VIMPAT辅助治疗小儿原发性全身性强直-阵挛性癫痫的安全性和有效性特发性4岁及以上的广泛性癫痫是在一项为期24周的双盲、随机、安慰剂对照、平行组、多中心研究(研究5)中建立的，该研究包括37名4岁至17岁以下的儿科患者不良反应和临床研究］.

在4岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

动物的数据

在体外实验中，拉科沙胺已被证明能干扰塌陷蛋白反应介质蛋白-2 (CRMP-2)的活性，CRMP-2是一种参与神经元分化和控制轴突生长的蛋白。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良影响。在出生后发育的新生期和幼年期(大致相当于人类从新生儿到青少年的发育)给大鼠服用拉科沙胺，导致脑重量减少和长期神经行为改变(开阔场地表现改变，学习和记忆缺陷)。大鼠发育性神经毒性的无效应剂量与血浆拉科沙胺暴露量(AUC)小于人的最大推荐剂量400mg /天有关。

老年使用

参加部分发作性癫痫试验的老年患者数量不足(n=18)，无法充分确定他们的反应是否与年轻患者不同。

不需要根据年龄调整VIMPAT剂量。在老年患者中，剂量滴定应谨慎进行，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝功能下降、肾功能下降、心传导异常增加和多药的频率更高[见]剂量和给药方法和临床药理学］.

肾功能损害

轻中度肾功能损害(CLCR≥30ml /min)患者无需调整剂量。严重肾功能损害患者(根据成人Cockcroft-Gault方程估计CLCR <30 mL/min);CLCR < 30ml /min/1.73m²(根据Schwartz方程估算，适用于儿科患者)终末期肾病，建议减少最大剂量的25%[见]剂量和给药方法和临床药理学］.

在所有肾功能损害患者中，剂量的起始和滴定应基于临床反应和耐受性。

VIMPAT通过血液透析。应考虑在血液透析后补充高达50%的剂量。

肝损伤

对于轻中度肝功能损害的成人和儿童患者，建议减少最大剂量的25%。轻中度肝功能损害患者应密切观察不良反应，剂量的起始和滴定应根据临床反应和耐受性[见]剂量和给药方法，临床药理学］.

拉科沙胺在严重肝功能损害中的药代动力学尚未得到评价。严重肝功能损害的患者不建议使用VIMPAT。

过量

摄入超过800mg(最大推荐日剂量的两倍)VIMPAT后报告的事件包括头晕、恶心和癫痫发作(全面性强直-阵挛性癫痫发作、癫痫持续状态)。心传导障碍，神志不清，意识下降，心源性冲击心脏骤停和昏迷也被观察到。几克拉科沙胺过量后发生死亡。

没有具体的解药过量服用VIMPAT应遵循标准的去污程序。一般支持性护理对患者的指示包括监测生命体征和观察患者的临床状态。应联系经认证的毒物控制中心，以获取有关过量使用VIMPAT管理的最新信息。

标准血液透析程序可显著清除VIMPAT(4小时内全身暴露减少50%)。血液透析可根据患者的临床状态或有明显肾功能损害的患者进行。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

VIMPAT在人类中发挥其抗癫痫作用的确切机制仍有待充分阐明。体外电生理研究表明，拉科沙胺选择性地增强了电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定了高兴奋性神经元膜，抑制了重复神经元放电。

药效学

基于3项部分发作性癫痫疗效试验的合并数据，进行药代动力学-药效学(疗效)分析。拉科沙胺暴露与癫痫发作频率降低相关。然而，在组分析中，超过400mg /天的剂量似乎并没有带来额外的益处。

心脏电生理学

通过双盲随机临床试验确定VIMPAT对心电图的影响药理学247名健康受试者的试验。慢性口服剂量为400和800毫克/天(分别等于每日最大推荐剂量和两倍)，与安慰剂和阳性对照(400毫克莫西沙星)进行比较。VIMPAT没有延长QTc间期，对QRS持续时间没有剂量相关或临床重要的影响。VIMPAT产生了与剂量相关的小的平均PR间隔增加。在稳态下，观测到的最大平均PR间隔时间与tmax相对应。减去安慰剂后，400毫克/天组PR间期(tmax)的最大增幅为7.3 ms, 800毫克/天组为11.9 ms。对于参与对照试验的患者，VIMPAT剂量为400mg /d时，部分发作性癫痫患者PR间期平均最大增幅为3.1 ms，糖尿病性神经病变患者PR间期平均最大增幅为9.4 ms。

药物动力学

VIMPAT的药代动力学已在健康成人受试者(年龄范围18至87岁)、部分发作性癫痫的成人、糖尿病性神经病变的成人以及肾脏和肝脏损害的受试者中进行了研究。VIMPAT在健康人、部分发作性癫痫患者和原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者中的药代动力学相似。

VIMPAT口服后完全吸收，第一遍效应可忽略不计，绝对生物利用度高，约为100%。口服给药后约1- 4小时出现拉科沙胺最大血浆浓度，消除半衰期约为13小时。每日两次重复给药3天后达到稳态血浆浓度。VIMPAT的药代动力学是剂量正比(100-800 mg)和时间不变的，受试者之间和受试者内部的变异性较低。与拉科沙胺相比，其主要代谢物o -去甲基代谢物具有更长的Tmax(0.5 ~ 12小时)和消除半衰期(15 ~ 23小时)。

吸收和生物利用度

VIMPAT口服后完全吸收。VIMPAT片的口服生物利用度约为100%。食物不影响吸收的速度和程度。

经静脉给药后，在输注结束时达到Cmax。30分钟和60分钟的静脉输注与口服片剂具有生物等效性。静脉输注15分钟，AUC(0-tz)满足生物等效性，但Cmax不满足。Cmax的点估计比口服片剂的Cmax高20%，Cmax的90% CI超过了生物等效性范围的上边界。

在一项将口服片剂与含有10 mg/mL拉科沙胺的口服溶液进行比较的试验中，两种制剂之间显示出生物等效性。

200毫克的单次负荷剂量近似于100毫克每日两次口服给药的稳态浓度。

分布

分布体积约为0.6 L/kg，因此接近全身水的体积。VIMPAT与血浆蛋白的结合率不到15%。

代谢和消除

VIMPAT主要从系统中消除循环通过肾脏排泄和生物转化。

口服和静脉注射100 mg [14C]-拉科沙胺后，大约95%的放射性在尿液中被回收，在粪便中被回收的放射性不到0.5%。排出的主要化合物是不变的拉科沙胺(约占剂量的40%)，其o -去甲基代谢物(约占30%)和结构未知的极性部分(约占20%)。主要人体代谢物OÂdesmethyl-lacosamide的血浆暴露量约为拉科沙胺的10%。这种代谢物没有已知的药理活性。

主要负责形成主要代谢物(o -去甲基)的CYP亚型是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19。不变药物的消除半衰期约为13小时，不因不同剂量、多次给药或静脉给药而改变。

拉科沙胺没有对映体相互转化。

特定的人群

肾功能损害

拉科沙胺及其主要代谢物主要通过肾脏排泄排出体循环。

与肾功能正常(CLCR>80 mL/min)相比，轻度(CLCR 50-80 mL/min)和中度(CLCR 30-50 mL/min)肾功能受损患者的VIMPAT AUC增加约25%，严重(CLCR≤30 mL/min)肾功能受损患者的AUC增加约60%，而Cmax未受影响。通过血液透析可以有效地从血浆中去除VIMPAT。经过4小时的血液透析治疗，VIMPAT的AUC降低了约50%[见]剂量和给药方法］.

肝损伤

Lacosamide经历新陈代谢。中度肝功能损害(Child-Pugh B)的受试者血浆拉科沙胺浓度较高(AUC比健康受试者高约50-60%)。拉科沙胺在严重肝功能损害中的药代动力学尚未得到评价剂量和给药方法］.

儿科患者(1个月至17岁以下)

本研究采用多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究，采用VIMPAT口服溶液(8mg/kg/day至12mg/kg/day)进行20天的滴定期和7天的维持期，共纳入255例(128例随机分配到VIMPAT组，127例随机分配到安慰剂组)1个月至4岁以下未控制的部分发作性癫痫患儿。VIMPAT的儿童药代动力学特征是通过人群药代动力学分析确定的，该分析使用了6项安慰剂对照研究和5项开放标签研究中获得的稀疏血浆浓度数据，该研究纳入了1655名1个月至17岁以下的成人和儿童癫痫患者，这些患者接受静脉注射、口服溶液或口服片剂配方。

在1个月至17岁以下的儿科患者中，为了实现拉科沙胺暴露，必须采用基于体重的给药方案，这与使用有效剂量VIMPAT治疗的成人相似[见]剂量和给药方法］.对于体重为10公斤、28.9公斤(平均人群体重)和70公斤的患者，典型的血浆半衰期(t½)分别为7.2小时、10.6小时和14.8小时。每日两次重复给药3天后达到稳态血浆浓度。

VIMPAT在儿科患者中的药代动力学是相似的，无论是作为单一疗法或辅助疗法治疗部分发作性癫痫，还是作为辅助疗法治疗原发性全身性强直-阵挛性癫痫。

老年患者

在老年人(>65岁)中，与年轻受试者(18-64岁)相比，剂量和体重标准化AUC和Cmax约增加20%。这可能与老年人体重和肾功能下降有关。

性别

VIMPAT临床试验表明，性别对VIMPAT的药代动力学没有临床相关的影响。

比赛

VIMPAT的药代动力学在亚洲人、黑人和高加索人之间没有临床相关的差异。

CYP2C19多态性

在CYP2C19代谢不良者和广泛代谢者之间，VIMPAT的药代动力学无临床相关差异。一项针对细胞色素P450 (CYP) 2C19代谢不良者(PM) (N=4)和广泛代谢者(EM) (N=8)的试验结果显示，拉科沙胺在PM和EMs中的血浆浓度相似，但与EMs相比，PM的血浆浓度和o -去甲甲基代谢物排泄到尿液中的量减少了约70%。

药物的相互作用

药物相互作用的体外评价

体外代谢研究表明，拉科沙胺不诱导药物代谢细胞色素P450异构体CYP1A2、2B6、2C9、2C19和3A4的酶活性。拉科沙胺对CYP 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4/5的血药浓度均无抑制作用。

体外实验数据表明，拉科沙胺在治疗浓度下具有抑制CYP2C19的潜力。然而，奥美拉唑的体内研究并没有显示出对奥美拉唑药代动力学的抑制作用。

拉科沙胺不是P-的底物或抑制剂糖蛋白。拉科沙胺是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的底物。服用强效CYP3A4和CYP2C9抑制剂的肾功能或肝功能损害患者可能会增加拉科沙胺的暴露量。

由于小于15%的拉科沙胺与血浆蛋白结合，因此不太可能通过竞争蛋白质结合位点与其他药物发生临床相关的相互作用。

药物相互作用的体内评估

• 药物与AEDs的相互作用研究
  • VIMPAT对伴发性aed的影响
    VIMPAT 400mg /d对健康受试者600 mg/d丙戊酸和400 mg/d卡马西平的药代动力学无影响。
    部分发作性癫痫患者的安慰剂对照临床研究显示，左乙拉西坦、卡马西平、环氧卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平单羟基衍生物(MHD)、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、加巴喷丁、氯硝西泮和唑尼沙胺的稳态血浆浓度不受同时服用任何剂量VIMPAT的影响。
  • 伴用抗癫痫药对VIMPAT的影响
    健康受试者的药物-药物相互作用研究表明，600 mg/d丙戊酸对400 mg/d VIMPAT的药代动力学没有影响。同样，400 mg/d卡马西平在健康受试者研究中对VIMPAT的药代动力学没有影响。当VIMPAT与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英共给药时，部分发作性癫痫患者的人群药代动力学结果显示拉可沙胺血浆浓度有小幅降低(降低15%至20%)。
• 药物与其他药物相互作用的研究
  • 地高辛
    在一项健康受试者的研究中，VIMPAT (400mg /天)对地高辛(0.5 mg/天一次)的药代动力学没有影响。
  • 二甲双胍
    联合使用VIMPAT (400mg /天)后，二甲双胍水平无临床相关变化。二甲双胍(每日三次，500毫克)对VIMPAT(每日400毫克)的药代动力学没有影响。
  • 奥美拉唑
    奥美拉唑是CYP2C19底物和抑制剂。
  • VIMPAT (600 mg/d)对奥美拉唑(40 mg单剂量)在健康人体内的药代动力学无影响。结果表明，拉科沙胺对CYP2C19的体内抑制或诱导作用很小。
  • 奥美拉唑40mg每日一次对VIMPAT (300mg单剂量)的药代动力学没有影响。然而，在奥美拉唑的存在下，血浆中o -去甲基代谢物的水平降低了约60%。
  • 咪达唑仑
    咪达唑仑是3A4底物。
  • VIMPAT (200 mg单次给药或400 mg/天重复给药，以200 mg BID给药)对咪达唑仑(7.5 mg单次给药)的药代动力学无影响，表明对CYP3A4无抑制或诱导作用。
  • 口服避孕药
    在健康受试者中，VIMPAT (400 mg/天)对含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮的口服避孕药的药效学和药代动力学没有影响，但观察到炔雌醇Cmax增加20%。
  • 华法令阻凝剂
    在一项健康男性受试者的研究中，VIMPAT (400mg /天)与华法林(25mg单次剂量)联合使用没有导致华法林药代动力学和药效学效应的临床相关变化。

临床研究

单药治疗部分发作性癫痫患者

VIMPAT在单药治疗中的疗效是在一项历史对照、多中心、随机试验中建立的，该试验包括425名年龄在16至70岁之间的部分发作性癫痫患者(研究1)。为了纳入研究1，患者需要服用1或2种稳定剂量的上市抗癫痫药物。这种治疗持续到8周的基线期。为了留在研究中，患者被要求在8周基线期间每28天至少有2次部分发作性癫痫发作。基线期之后是3周的滴定期，在此期间，VIMPAT被添加到正在进行的抗癫痫方案中。随后是16Âweek维持期(即6周的背景抗癫痫药物停药期，随后是10周的单药治疗期)。患者被随机分为3对1组，分别接受VIMPAT 400 mg/天或VIMPAT 300 mg/天。治疗分配是盲法的。对治疗的反应是基于在维持阶段符合退出标准的患者数量与历史对照的比较。历史对照包括对8项类似设计研究的对照组进行汇总分析，这些研究使用亚治疗剂量的抗癫痫药物。如果在接受VIMPAT治疗的患者中符合退出标准的患者百分比的双侧95%置信区间的上限仍然低于从历史对照数据得出的95%预测下限65%，则认为证明了与历史对照的统计优势。

退出标准为以下一项或多项:(1)连续28天内平均每月发作频率翻倍，(2)连续最高2天发作频率翻倍，(3)单次全局性强直-阵挛性发作的发生，(4)研究者认为需要停止试验的总体发作持续时间、频率、类型或模式的临床显著延长或恶化，(5)癫痫持续状态或连续/丛集性发作的新发作。研究人群概况似乎与历史对照人群相当。

对于VIMPAT 400mg /天组，满足至少1个退出标准的患者百分比估计为30% (95% CI: 25%， 36%)。双侧95% CI的上限(36%)低于历史对照数据得出的65%的阈值，符合预先规定的疗效标准。VIMPAT 300毫克/天也符合预先规定的疗效标准。

部分发作性癫痫患者的辅助治疗

VIMPAT作为辅助治疗部分发作性癫痫的疗效是在3个12周的、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的成年患者试验(研究2、研究3和研究4)中确定的。入组患者有部分发作性癫痫，有或没有继发泛化，并且没有充分控制1至3个伴发AEDs。在8周的基线期，患者被要求平均每28天发生≥4次部分性发作，无发作期不超过21天。在这3项试验中，患者的平均癫痫持续时间为24年，平均基线癫痫发作频率为每28天10至17次。84%的患者同时服用2 - 3种aed，伴有或不伴有迷走神经刺激。

研究2比较了VIMPAT 200、400和600毫克/天与安慰剂的剂量。研究3比较了VIMPAT 400和600毫克/天与安慰剂的剂量。研究4比较了VIMPAT 200和400毫克/天与安慰剂的剂量。在所有三个试验中，在随机化之前，经过8周的基线阶段以确定基线癫痫发作频率，患者被随机化并滴定到随机剂量(在滴定期结束时，如果出现无法忍受的不良反应，允许VIMPAT 100 mg/天或安慰剂的1步反滴定)。在滴定阶段，在所有3个辅助治疗试验中，治疗开始时为100mg /天(50mg，每天两次)，并以每周100mg /天的增量增加到目标剂量。研究2和研究3的滴定期为6周，研究4的滴定期为4周。在所有三项试验中，滴定期之后是持续12周的维持期，在此期间，患者继续服用稳定剂量的VIMPAT。

与安慰剂组相比，28天癫痫发作频率(基线至维持期)的减少是所有三个辅助治疗试验的主要变量。在200 mg/天(研究4)、400 mg/天(研究2、3和4)和600 mg/天(研究2和3)的剂量下，VIMPAT治疗(图1)的效果具有统计学意义。

尽管有关种族的数据有限(约10%的患者是非白种人)，但VIMPAT的亚组评估显示，在癫痫控制方面，性别或种族没有显著差异。

图1:按剂量从基线到维持期每28天癫痫发作频率减少的中位数百分比

图2给出了患者的百分比(X-轴)，减少百分之一部分癫痫发作从基线到维护阶段的频率(响应率)至少与y轴上表示的相同。y轴上的正值表示较基线有所改善(即癫痫发作频率减少)，而负值表示较基线恶化(即癫痫发作频率增加)。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。与安慰剂组相比，VIMPAT组达到任何特定水平的癫痫发作频率降低的患者比例始终较高。例如，随机分配到VIMPAT组(400mg /天)的患者中，40%的患者癫痫发作频率降低50%或以上，而随机分配到安慰剂组的患者中，这一比例为23%。发作频率增加>100%的患者在y轴上表示为等于或大于-100%。

Figure 2:研究2,3和4中VIMPAT组和安慰剂组按应答者Rae的患者比例

原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者的辅助治疗

在一项为期24周的双盲、随机、安慰剂对照、平行组、多中心研究(研究5)中，研究人员确定了VIMPAT作为4岁及以上特发性全身性癫痫患者原发性全身性强直-阵挛(PGTC)发作辅助治疗的有效性。该研究包括12周的历史基线期、4周的前瞻性基线期和4周的临床试验。24周治疗期(包括6周滴定期和18周维持期)。符合条件的患者在16周的联合基线期服用1 - 3种稳定剂量的抗癫痫药物，至少有3次记录的PGTC发作，按1:1随机分配接受VIMPAT (n=121)或安慰剂(n=121)。

病人按固定剂量给药。体重小于50kg的患者起始剂量为2mg /kg/天，体重大于50kg的患者起始剂量为100mg /天，分两次给药。在滴定期间，体重小于50kg的患者以2mg /kg/天的增量或体重大于50kg的患者以100mg /天的每周间隔调整VIMPAT剂量，以达到体重小于30kg的患者12mg /kg/天，体重30至小于50kg的患者8mg /kg/天，或体重大于50kg的患者400mg /天的目标维持期剂量。

主要疗效终点(修正全分析集患者:VIMPAT n=118，安慰剂n=121)是24周治疗期间第二次PGTC发作的时间(图3)。VIMPAT组在24周治疗期间第二次PGTC发作的风险显著低于安慰剂组(风险比=0.548,95% CI: 0.381, 0.788, p值= 0.001)，相应风险降低45.2%。

关键的次要疗效终点是24周治疗期间未发生PGTC发作的患者百分比。经校正的Kaplan-Meier估计，VIMPAT组24周无PGTC发作率为31.3%，安慰剂组为17.2%。两组间校正后差异为14.1% (95% CI: 3.2, 25.1, p值=0.011)。

图3:第二次PGTC发作时间的Kaplan-Meier分析(研究5)分析集:修改的Full分析集

图表底部的数字是在给定时间点研究中仍有风险的患者(即，在该时间点之前没有事件或审查的继续研究的患者)。

患者信息

VIMPAT
(VIM-pat)(拉科沙胺)薄膜包衣片，口服

VIMPAT
(VIM-pat)(拉科沙胺)注射液，静脉注射用

VIMPAT
(VIM-pat)(拉科沙胺)口服液

在开始服用VIMPAT之前，请阅读本用药指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。本用药指南描述了VIMPAT的重要安全信息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于VIMPAT，我应该知道的最重要的信息是什么?

在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用VIMPAT。突然停止VIMPAT可能会导致严重的问题。突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

VIMPAT会导致严重的副作用，包括:

1.与其他抗癫痫药物一样，VIMPAT可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，约为1 / 500。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 睡眠困难(失眠)
• 企图自杀
• 新的或更严重的易怒
• 新的或更严重的抑郁症
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 新的或更严重的焦虑
• 冲动行事危险
• 感到焦躁不安
• 活动和说话的急剧增加(躁狂）
• 恐慌症
• 其他不寻常的行为或情绪变化

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
• 如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。
• 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

2.VIMPAT可能会导致头晕、重影、困倦或协调和行走出现问题。在您了解VIMPAT对您的影响之前，不要驾驶、操作重型机械或从事其他危险活动。

3.VIMPAT可能会导致你心跳不规律或可能导致你晕倒。在极少数情况下，有心脏骤停的报道。如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 心跳或感觉快、慢或剧烈
• 感觉头昏眼花，心跳加速
• 昏厥或者你感觉你要晕倒了
• 呼吸短促
• 胸痛

如果你晕倒了或者感觉你要晕倒了，你应该抬起腿躺下。

4.VIMPAT是一种联邦管制物质(CV)，因为它可能被滥用或导致药物依赖。把你的VIMPAT放在安全的地方，以防被盗。永远不要把你的VIMPAT给别人，因为它可能会伤害他们。出售或赠送这种药是违法的。

什么是VIMPAT?

VIMPAT是否使用处方药:

• 治疗1个月及以上患者的部分发作性癫痫。
• 与其他药物一起治疗4岁及以上人群的原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作。

目前尚不清楚VIMPAT对于1个月以下儿童的部分发作性癫痫或4岁以下儿童的原发性全身性强直-阵挛性癫痫是否安全有效。

在服用VIMPAT之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用VIMPAT之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为。
• 有心脏问题。
• 肾脏有问题。
• 肝脏有问题。
• 过去曾滥用处方药、街头毒品或酒精。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚VIMPAT是否会伤害未出生的婴儿。如果您在服用VIMPAT期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者将决定是否在怀孕期间服用VIMPAT。
  • 如果您在服用VIMPAT期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1-888-233-2334登记。该登记的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。VIMPAT进入母乳。
  • 在VIMPAT治疗期间母乳喂养可能会导致宝宝比平时更嗜睡。如果发生这种情况，请联系您宝宝的医疗保健提供者。

和你的医疗保健提供者谈谈最好的喂养方式，如果你服用VIMPAT。告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

将VIMPAT与某些其他药物一起服用可能会导致副作用或影响其工作效果。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。了解你服用的药物。保留一个清单，并在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何服用VIMPAT?

• 完全按照您的医疗保健提供者的建议服用VIMPAT。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少VIMPAT以及何时服用。
• 如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量。
• 在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止VIMPAT。在癫痫患者中突然停止VIMPAT可能会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。
• VIMPAT可与食物一起服用或不服用。
• VIMPAT片剂整片连同液体吞下。不要切VIMPAT片。
• 如果您的医疗保健提供者给您开了VIMPAT口服液，请务必向您的药剂师要一个药滴管或药杯，以帮助您测量VIMPAT口服液的正确量。不使用一个家庭茶匙。向药剂师询问如何正确使用测量仪器。
• 如果你服用了过多的VIMPAT，立即打电话给你的医疗保健提供者或当地的中毒控制中心。

服用VIMPAT时应该避免什么?

在您了解VIMPAT对您的影响之前，不要驾驶、操作重型机械或从事其他危险活动。VIMPAT可能会导致头晕、重影、困倦或协调和行走出现问题。

VIMPAT可能有哪些副作用?

• 看到“关于VIMPAT，我应该知道的最重要的信息是什么?”

VIMPAT可能会导致其他严重的副作用，包括:

• 一种严重的过敏反应，可能会影响你的皮肤或身体的其他部位，如肝脏或血细胞。如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:
  • 皮疹，荨麻疹
  • 腿部肿胀
  • 发烧或腺体肿胀不退
  • 泛黄皮肤或眼白变黄
  • 呼吸急促（气促）
  • 尿色深
  • 疲劳(疲劳)

VIMPAT最常见的副作用包括:

• 复视
• 恶心想吐
• 头疼
• 睡意
• 头晕

这些还不是VIMPAT可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储VIMPAT?

• 将VIMPAT保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 不要冷冻VIMPAT注射液或口服液。
• 在你第一次打开瓶子6个月后扔掉任何未使用的VIMPAT口服液。

将VIMPAT和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于VIMPAT安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有规定的情况下使用VIMPAT。不要给其他人服用VIMPAT，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关VIMPAT的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关VIMPAT的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

VIMPAT的成分是什么?

活性成分:lacosamide

片剂无效成分:胶体硅二氧化硅、交叉聚维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛和以下列出的其他成分:

• 50mg片剂:红色氧化铁，黑色氧化铁，FD&C蓝#2/靛胭脂红铝湖
• 100mg片剂:黄氧化铁
• 150mg片剂:黄色氧化铁，红色氧化铁，黑色氧化铁
• 200毫克片剂:FD&C蓝色#2/靛蓝胭脂红铝湖

注射无效成分:氯化钠(7.62 mg/mL)，注射用水，盐酸(pH调节用)

口服液无效成分:纯净水、山梨醇溶液、甘油、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、乙酰磺胺钾、对羟基苯甲酸甲酯、调味剂(包括天然和人工香料、丙二醇、阿斯巴甜和麦芽糖醇)、无水柠檬酸和氯化钠。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准