Vidaza

描述

VIDAZA(注射用阿扎胞苷)含有阿扎胞苷，是一种嘧啶核苷模拟胞嘧啶核苷。氮扎胞苷是4-氨基-1-β- d -核呋喃基-s-三嗪-2(1H)- 1。结构公式如下:

实验式是C₈H₁₂N₄O₅．分子量是244。阿扎胞苷是一种白色到灰白色的固体。阿扎胞苷不溶于丙酮、乙醇和甲乙基酮;微溶于乙醇/水(50/50)、丙二醇和聚乙二醇;微溶于水、水饱和辛醇、5%葡萄糖、n -甲基-2-吡咯烷酮、生理盐水和5%吐温80溶于水;可溶于二甲基亚砜(DMSO)。

成品以无菌形式提供，作为皮下注射的悬浮液或作为静脉输注的进一步稀释的溶液重新配制。每瓶VIDAZA含有100毫克阿扎胞苷和100毫克甘露醇作为无菌冻干粉。

迹象

骨髓增生异常综合征(MDS)

VIDAZA^®适用于以下法、美、英(FAB)骨髓增生异常综合征亚型患者的治疗:难治性贫血(RA)或伴环状铁母细胞的难治性贫血(如果伴有中性粒细胞减少或血小板减少或需要输血)、伴原细胞过多的难治性贫血(RAEB)、伴转化原细胞过多的难治性贫血(RAEB- t)和慢性髓单核细胞白血病(CMMoL)。

剂量和给药方法

第一疗程

无论基线血液学实验室值如何，所有患者第一个治疗周期的推荐起始剂量为75mg /m²每日皮下或静脉注射，连用7天。为病人预防恶心和呕吐。

在第一次给药前进行全血细胞计数、肝化学检查和血清肌酐检查。

后续治疗周期

每4周重复一次。剂量可增加到100mg /m²2个治疗周期后未见有益效果，除恶心和呕吐外无其他毒性。建议患者至少接受4 - 6个周期的治疗。然而，完全或部分缓解可能需要额外的治疗周期。只要病人继续受益，就可以继续治疗。

监测患者的血液学反应和肾毒性[见]警告和注意事项]，如有必要，可按以下方法延迟或减少剂量。

基于血液学实验室值的剂量调整

最低点计数		下一疗程的剂量%
ANC (x109/ L)	血小板(x109/ L)
小于0.5	少于25人	50%
0.5€1.5”	25 - 50	67%
大于1.5	大于50	100％

白细胞或血小板计数较基线下降%	最低点时骨髓活检细胞数(%)
	30 - 60	15 - 30	少于15
	下一疗程的剂量%
50 -75	One hundred.	50	33
大于75	75	50	33

如果出现上表中定义的最低点，则在前一个疗程开始后28天给予下一个疗程，前提是白细胞和血小板计数均高于最低点25%并继续上升。如果在第28天没有看到高于最低点的25%的增长，每7天重新评估一次计数。如果到第42天仍未见25%的增加，则将计划剂量减少50%。

• 对于基线(治疗开始)WBC大于等于3.0 x10的患者⁹/L, ANC大于等于1.5 × 10⁹/L，血小板大于或等于75.0 x10⁹/L，根据任何给定周期的最低点计数，调整剂量如下:
• 对于基线白细胞计数小于3.0 x10的患者⁹/L, ANC小于1.5 x10⁹/L，或血小板小于75.0 x10⁹/L，根据最低点计数和最低点时的骨髓活检细胞量进行基础剂量调整，如下所述，除非在下一个周期时分化有明显改善(成熟粒细胞百分比较高，ANC高于病程开始时)，在这种情况下继续当前剂量。

基于血清电解质和肾毒性的剂量调整

如果出现不明原因的血清碳酸氢盐水平下降至低于20meq /L，则在下一个疗程中减少50%的剂量。同样，如果出现不明原因的BUN或血清肌酐升高，则推迟下一个疗程，直到数值恢复正常或基线，并将下一个疗程的剂量减少50%[见]警告和注意事项］.

用于老年患者

已知阿扎胞苷及其代谢物基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量并监测肾功能[见]警告和注意事项和特定人群使用］.

VIDAZ的制备

维达扎是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹

VIDAZA小瓶是单剂量的，不含任何防腐剂。正确丢弃每个小瓶未使用的部分[参见如何提供］.不要为以后的管理保存任何未使用的部分。

皮下给药说明

用4 mL注射用无菌水无菌复配。将稀释剂慢慢注入小瓶中。大力摇动或滚动小瓶，直到达到均匀的悬浮。天空将是多云的。得到的混悬液含有阿扎胞苷25mg /mL。重组后不要过滤悬浮液。这样做可以去除活性物质。

准备立即皮下给药

对于需要超过1瓶的剂量，在注射器之间平均分配剂量(例如，剂量150mg = 6ml, 2支注射器，每支注射器3ml)并注射到两个单独的部位。由于保留在小瓶和针头中，可能无法从小瓶中取出所有悬浮液。本品可在室温下保存1小时，但必须在复溶后1小时内给药。

延迟皮下给药的准备

重组产物可保存在小瓶中或吸入注射器。对于需要超过1瓶的剂量，在注射器之间平均分配剂量(例如，剂量150mg = 6ml, 2支注射器，每支注射器3ml)并注射到两个单独的部位。由于保留在小瓶和针头中，可能无法从小瓶中取出所有悬浮液。该产品必须立即冷藏。当使用注射用水进行VIDAZA重组时，重组后的产品可以在冷藏条件下(2°C -8°C, 36°F -46°F)保存长达8小时。当使用冷藏(2°C -8°C, 36°F -46°F)注射水重构VIDAZA时，重构产品可在冷藏条件下(2°C -8°C, 36°F -46°F)保存长达22小时。从冷藏条件下移除后，可在给药前将悬浮液平衡至室温达30分钟。

皮下管理

为了提供均匀的悬浮液，在给药前必须立即重新悬浮给药注射器的内容物。重新悬浮，大力滚动注射器之间的手掌，直到一个均匀的，混浊的悬浮。

维达扎悬浮液是皮下给药。旋转每次注射部位(大腿、腹部或上臂)。新的注射应该在离旧部位至少一英寸的地方进行，不要注射到柔软、擦伤、发红或坚硬的部位。

悬浮稳定性

用非冷冻水重组用于皮下注射的VIDAZA可在25°C(77°F)下储存长达1小时，或在2°C至8°C(36°F和46°F)之间储存长达8小时;当用冷冻注射水(2°C -8°C, 36°F -46°F)重新配制时，可在2°C至8°C(36°F和46°F)之间保存22小时。

静脉给药说明

重新配制适当数量的VIDAZA小瓶以达到所需剂量。用10毫升无菌注射用水重新配制每个小瓶。大力摇动或滚动小瓶，直到所有固体溶解。所得溶液含氮扎胞苷10mg /mL。解决方案应该是明确的。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

取出所需量的VIDAZA溶液，以达到所需剂量，并将其注射到50 -100 mL的输液袋中，输液袋中可选择0.9%氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液。

静脉输液不相容

VIDAZA与5%葡萄糖溶液、Hespan或含有碳酸氢盐的溶液不兼容。这些溶液有可能增加VIDAZA的降解速度，因此应避免使用。

通过静脉注射

VIDAZA溶液是静脉注射的。在10 -40分钟的时间内给药。给药必须在维达扎瓶重构后1小时内完成。

溶液的稳定性

重新配制用于静脉给药的VIDAZA可保存在25°C(77°F)，但必须在重新配制后1小时内完成给药。

如何提供

剂型及剂量

VIDAZA(注射用阿扎胞苷)为冻干粉，100毫克单剂量瓶。

储存和处理

注射用阿扎胞苷(VIDAZA)以冻干粉形式供应，每瓶100毫克，每盒包装1瓶(国防委员会59572-102-01)。

存储

在25°C(77°F)下保存未重组的小瓶;允许在15°-30°C(59°-86°F)的范围内漂移(参见USP控制的室温)。

处理及弃置

维达扎是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹

参考文献

1." OSHA危险药物。"OSHA。http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

由:Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle/Westfalen Germany或BSP Pharmaceuticals S.p.A, 04013 Latina Scalo (Lt)， Italy制造。修订日期:2020年3月

副作用

以下不良反应在其他标签部分有描述:

• 贫血、中性粒细胞减少和血小板减少[见]警告和注意事项］
• 已有严重肝功能损害患者的肝毒性[见]警告和注意事项］
• 肾毒性[见警告和注意事项］
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿风险[参见警告和注意事项］

最常见的不良反应(皮下或静脉途径)

恶心、贫血、血小板减少、呕吐、发热、白细胞减少、腹泻、注射部位红斑、便秘、中性粒细胞减少、瘀斑。静脉给药最常见的不良反应还包括瘀点、僵硬、虚弱和低钾血症。

最常见的不良反应(>2%)导致临床干预(皮下或静脉途径)

停用:白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少。
剂量举行:白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，发热，肺炎，发热性中性粒细胞减少。
剂量减少:白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少。

临床试验中的不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

下面描述的数据反映了来自4项临床研究的443名MDS患者的VIDAZA暴露。研究1是一项支持治疗对照试验(皮下给药)，研究2和3是单组研究(一个皮下给药，一个静脉给药)，研究4是一项国际随机试验(皮下给药)[见]临床研究］.

在研究1、2和3中，共有268例患者暴露于VIDAZA，其中116例暴露于6个周期(约6个月)或更长时间，60例暴露于12个周期(约1年)以上。VIDAZA主要在支持治疗对照试验和非对照试验中进行研究(n=150和n=118)。皮下研究的人群(n=220)为23至92岁(平均66.4岁)，68%为男性，94%为白人，患有MDS或AML。静脉注射研究的人群(n=48)年龄在35 - 81岁之间(平均63.1岁)，65%为男性，100%为白人。大多数患者接受的平均日剂量在50至100mg /m之间²．

在研究4中，共有175名高风险MDS患者(主要是RAEB和RAEB- t亚型)暴露于VIDAZA。在这些患者中，119例暴露6个或更多周期，63例暴露至少12个周期。该人群平均年龄为68.1岁(42 - 83岁)，男性占74%，白人占99%。大多数患者每日服用75mg /m的VIDAZA剂量²．

表1显示了研究1和研究2中至少5%的患者使用维达扎(皮下)治疗时发生的不良反应。值得注意的是，VIDAZA治疗组的暴露时间比观察组更长:患者接受VIDAZA治疗的平均时间为11.4个月，而观察组的平均时间为6.1个月。

表1:最常观察到的不良反应(≥5.0%);研究1和2)

	患者数(%)
系统器官类别 首选项一个	所有VIDAZAb (N = 220)	观察c (N = 92)
血液和淋巴系统紊乱
贫血	153 (70)	59 (64)
贫血加重	12 (6)	5 (5)
发热性中性粒细胞减少	36 (16)	4 (4)
白血球减少症	106 (48)	27 (29)
嗜中性白血球减少症	71 (32)	10 (11)
血小板减少症	144 (66)	42 (46)
胃肠道功能紊乱
腹部压痛	26日(12)	1 (1)
便秘	74 (34)	6 (7)
腹泻	80 (36)	13 (14)
牙龈出血	21日(10)	4 (4)
便溏	12 (6)	0
口出血	11 (5)	1 (1)
恶心想吐	155 (71)	16 (17)
口腔炎	17日(8)	0
呕吐	119 (54)	5 (5)
一般疾病和行政现场情况
胸部疼痛	36 (16)	5 (5)
注射部位擦伤	31日(14)	0
注射部位红斑	77 (35)	0
注射部位肉芽肿	11 (5)	0
注射部位疼痛	50 (23)	0
注射部位色素沉着改变	11 (5)	0
注射部位瘙痒	15日(7)	0
注射部位反应	30 (14)	0
注射部位肿胀	11 (5)	0
嗜睡	17日(8)	2 (2)
不适	24 (11)	1 (1)
发热	114 (52)	28日(30)
感染和侵扰
鼻咽炎	32 (15)	3 (3)
肺炎	24 (11)	5 (5)
上呼吸道感染	28 (13)	4 (4)
受伤、中毒和手术并发症
术后出血	13 (6)	1 (1)
代谢和营养紊乱
厌食症	45 (21)	6 (7)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	49 (22)	3 (3)
胸壁痛	11 (5)	0
肌痛	35 (16)	2 (2)
神经系统紊乱
头晕	41 (19)	5 (5)
头疼	48 (22)	10 (11)
精神疾病
焦虑	29日(13)	3 (3)
失眠	24 (11)	4 (4)
呼吸，胸部和纵隔疾病
呼吸困难	64 (29)	11 (12)
皮肤和皮下组织紊乱
干燥的皮肤	11 (5)	1 (1)
瘀斑	67 (31)	14 (15)
红斑	37 (17)	4 (4)
皮疹	31日(14)	9 (10)
皮肤结节	11 (5)	1 (1)
荨麻疹	13 (6)	1 (1)
血管疾病
血肿	19 (9)	0
低血压	15日(7)	2 (2)
瘀点	52 (24)	8 (9)
一个在每个治疗组中，同一患者的多个首选术语只计算一次。 b包括所有暴露于VIDAZA的患者的不良反应，包括从观察中交叉的患者。 c仅包括观察期间的不良反应;排除了交叉使用维达沙后的任何不良事件。

表2显示了研究4中至少5%的患者使用VIDAZA治疗时发生的不良反应。与上述研究1和研究2类似，与最佳支持治疗(平均7.5个月)相比，接受VIDAZA治疗的持续时间更长(平均12.2个月)。

表2:最常观察到的不良反应(≥5.0%)和NCI CTC 3/4级反应的百分比;研究4)

系统器官类别 首选项一个	患者数(%)
	任何年级		年级的3/4
	VIDAZA (N = 175)	最佳支持性护理 (N = 102)	VIDAZA (N = 175)	最佳支持性护理 (N = 102)
血液和淋巴系统紊乱
贫血	90 (51)	45 (44)	24 (14)	9 (9)
发热性中性粒细胞减少	24 (14)	10 (10)	22 (13)	7 (7)
白血球减少症	32 (18)	2 (2)	26日(15)	1 (1)
嗜中性白血球减少症	115 (66)	29 (28)	107 (61)	22 (22)
血小板减少症	122 (70)	35 (34)	102 (58)	29 (28)
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛	22 (13)	7 (7)	7 (4)	0
便秘	88 (50)	8 (8)	2 (1)	0
消化不良	10 (6)	2 (2)	0	0
恶心想吐	84 (48)	12 (12)	3 (2)	0
呕吐	47 (27)	7 (7)	0	0
一般疾病和行政现场情况
乏力	42 (24)	12 (12)	6 (3)	2 (2)
注射部位擦伤	9 (5)	0	0	0
注射部位红斑	75 (43)	0	0	0
注射部位血肿	11 (6)	0	0	0
注射部位硬结	9 (5)	0	0	0
注射部位疼痛	33 (19)	0	0	0
注射部位皮疹	10 (6)	0	0	0
注射部位反应	51 (29)	0	1 (1)	0
发热	53 (30)	18 (18)	八(5)	1 (1)
感染和侵扰
鼻炎	10 (6)	1 (1)	0	0
上呼吸道感染	16 (9)	4 (4)	3 (2)	0
尿路感染	15 (9)	3 (3)	3 (2)	0
调查
体重下降	14日(8)	0	1 (1)	0
代谢和营养紊乱
低钾血	11 (6)	3 (3)	3 (2)	3 (3)
神经系统紊乱
嗜睡	13日(7)	2 (2)	0	1 (1)
精神疾病
焦虑	9 (5)	1 (1)	0	0
失眠	15 (9)	3 (3)	0	0
肾脏和泌尿系统疾病
血尿	11 (6)	2 (2)	4 (2)	1 (1)
呼吸，胸部和纵隔疾病
呼吸困难	26日(15)	5 (5)	6 (3)	2 (2)
呼吸困难劳累型	9 (5)	1 (1)	0	0
Pharyngolaryngeal疼痛	11 (6)	3 (3)	0	0
皮肤和皮下组织紊乱
红斑	13日(7)	3 (3)	0	0
瘀点	20 (11)	4 (4)	2 (1)	0
瘙痒	21日(12)	2 (2)	0	0
皮疹	18 (10)	1 (1)	0	0
血管疾病
高血压	15 (9)	4 (4)	2 (1)	2 (2)
一个来自同一患者的同一首选术语的多个报告在每次治疗中只计算一次。

在研究1、2和4中，皮下给药维达扎的不良反应嗜中性白血球减少症，血小板减少症，贫血，恶心，呕吐，腹泻，便秘，注射部位红斑/反应的发生率随着服用高剂量的VIDAZA而增加。与之后的周期相比，在皮下治疗的前1至2个周期中更明显的不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/瘀伤/反应、便秘、瘀点，头晕，焦虑，低钾血失眠。在治疗过程中，似乎没有出现任何不良反应的频率增加。

总的来说，静脉注射和皮下注射的不良反应在质量上是相似的。似乎与静脉给药途径特异性相关的不良反应包括输液部位反应(如红斑或疼痛)和导管局部反应(如感染、红斑、或出血）.

在皮下或静脉注射维达扎的临床研究中，报告了以下发生率<5%的严重不良反应(未在表1或表2中描述):

血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症，骨髓失败,全血细胞减少症脾肿大．

心脏疾病:心房纤颤心脏衰竭，心脏衰竭充血性，心肺骤停，充血性心肌病．

眼部疾病:眼睛出血

胃肠道功能紊乱:憩室炎，胃肠出血,黑粪症, perirectal脓肿．

一般疾病和行政现场情况:导管部位出血，全身体质恶化炎症反应并发症状

肝胆的障碍:胆囊炎．

免疫系统紊乱:过敏性休克超敏反应。

感染和侵扰:肢体脓肿、细菌感染、蜂窝织炎，芽生菌病注射部位感染;克雷伯氏菌脓毒症中性粒细胞减少性败血症;咽炎链球菌,肺炎克雷伯氏菌、脓毒症、败血性冲击、葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染，弓形体病．

代谢和营养紊乱:脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:骨痛加重，肌肉无力，颈部疼痛．

良性、恶性及未明确的肿瘤:白血病皮肤．

神经系统紊乱:脑出血，抽搐，颅内出血。

肾脏和泌尿系统疾病:腰疼痛，肾功能衰竭。

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。

皮肤及皮下组织疾病:脓皮病gangrenosum、皮疹痒的、皮肤硬化．

外科和医疗程序:胆囊切除术．

血管疾病:直立性低血压．

上市后经验

以下不良反应是在上市后使用维达扎期间发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 间质肺部疾病
• 肿瘤溶菌作用并发症状
• 注射部位坏死
• 斯威特综合症(急性)发热性中性粒细胞皮肤病）
• 坏死性筋膜炎(包括死亡个案)
• 分化综合症

药物的相互作用

未提供信息

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

贫血，中性粒细胞减少和血小板减少

维达扎引起贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。至少在每个给药周期之前，经常监测全血细胞计数以了解反应和/或毒性。在给药第一周期的推荐剂量后，调整剂量为后续周期的基础上最低点计数和血液学反应[见]剂量和给药方法］.

已有严重肝功能损害患者的肝毒性

因为阿扎胞苷有可能肝毒素的对于已有严重肝功能损害的患者，需要谨慎治疗肝脏疾病．有报道称，在阿扎胞苷治疗期间，由于转移性疾病而有广泛肿瘤负担的患者会出现进行性肝昏迷和死亡，特别是在这类基线患者中白蛋白< 30g /L。阿扎胞苷禁忌用于晚期恶性肝脏肿瘤[参见禁忌症］.在开始治疗前和每个周期监测肝脏化学物质。

维达扎在糖尿病患者中的安全性和有效性MDS由于这些患者被排除在临床试验之外，尚未对肝功能损害进行研究。

肾毒性

在静脉注射阿扎胞苷联合其他化疗药物治疗非mds的患者中，已经报道了从血清肌酐升高到肾功能衰竭和死亡的肾毒性。另外，肾小管酸中毒，定义为血清水平下降碳酸氢至< 20meq /L与碱性尿和低钾血症(血清)有关钾< 3meq /L)CML用阿扎胞苷和依托泊苷处理。在治疗开始前和每个周期监测血清肌酐和电解质。如果不明原因的血清碳酸氢盐降低< 20meq /L或升高包子或血清肌酐发生，减少或保持剂量[见剂量和给药方法］.

肾功能不全的患者发生肾毒性的风险可能会增加。另外，阿扎胞苷及其代谢物主要由肾脏排出。因此，应密切监测这些患者的毒性[见]剂量和给药方法］.伴有MDS和肾脏损害的患者被排除在临床研究之外。

肿瘤溶解综合征

VIDAZA可能导致致命或严重的肿瘤溶解综合征，包括MDS患者。尽管同时使用别嘌呤醇，肿瘤溶解综合征仍可能发生。评估基线风险，适当监测和治疗。

Embryo-Fetal风险

根据作用机制和动物实验结果，孕妇服用VIDAZA可能对胎儿造成伤害。阿扎胞苷通过单腹腔内(IP)剂量约为人类每日推荐剂量的8%，导致胎儿死亡和畸形[见]特定人群使用］.

建议有生育能力的女性在使用维达扎治疗期间避免怀孕特定人群使用］.应建议男性在接受维达扎治疗期间不要生育。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在小鼠和大鼠身上评估了阿扎胞苷的潜在致癌性。阿扎胞苷诱导肿瘤造血在雌性小鼠系统中，以2.2 mg/kg (6.6 mg/m²，约为人类推荐日剂量的8%，以mg/m²为基础)每周给药三次，持续52周。淋巴网状系统，肺，乳腺阿扎胞苷IP剂量为2.0 mg/kg (6.0 mg/m²，约为人体推荐日剂量的8%，以mg/m²为基础)，每周1次，持续50周。一项对大鼠的致瘤性研究显示，与对照组相比，每周给药两次，剂量为15或60 mg/m(约为人类每日推荐剂量的20%-80%，以mg/m²为基础)，睾丸肿瘤的发生率增加。

对阿扎胞苷的致突变性和致裂性进行了试验在体外细菌的系统沙门氏菌鼠伤寒杆菌菌株TA100和几株trpE8;大肠杆菌菌株WP14 Pro、WP3103P、WP3104P和CC103;在在体外小鼠正向基因突变测定淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞;在一个在体外小鼠L5178Y淋巴瘤细胞和叙利亚仓鼠胚胎细胞的微核测定。阿扎胞苷在细菌和哺乳动物细胞系统中具有诱变作用。阿扎胞苷对L5178Y小鼠细胞和叙利亚仓鼠胚胎细胞的微核诱导作用表明，阿扎胞苷具有致裂作用。

在雄性小鼠与未治疗的雌性小鼠交配前3天，每天以9.9 mg/m²(约为人类每日推荐剂量的9%，mg/m²)给药阿扎胞苷，导致生育能力下降，并在随后的胚胎和产后发育中失去后代。雄性大鼠每周治疗3次，剂量为15- 30mg /m，持续11或16周(约20%-40%，以mg/m²为基础的推荐人日剂量)，导致睾丸和附睾重量下降，并减少精子计数伴随着怀孕率的下降和交配雌性胚胎损失的增加。在一项相关研究中，雄性大鼠在24 mg/m²的剂量下治疗16周，在妊娠第2天检查时，交配雌性的异常胚胎增加。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据其作用机制和在动物身上的发现，VIDAZA在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害[见]临床药理学］.没有关于孕妇使用阿扎胞苷的数据。阿扎胞苷是产生畸形的并且在低于人类每日推荐剂量的剂量下导致动物胚胎-胎儿死亡[见]数据］.告知孕妇对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的背景率和流产对于指定人群是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物的数据

对小鼠的早期胚胎毒性研究显示子宫内的胚胎死亡(增加)吸收妊娠第10天，单次腹腔注射6 mg/m(约为人每日推荐剂量的8%，以mg/m²为基础)阿扎胞苷。在妊娠第15天或之前给予阿扎胞苷~3- 12mg /m²(约为人类每日推荐剂量的4%-16%)剂量的小鼠，可检测到大脑发育异常。

在大鼠中，阿扎胞苷在妊娠第4-8天(植入后)以6mg /m²的剂量(约为人类每日推荐剂量的8%)给予IP明显具有胚胎毒性，尽管在植入前(妊娠第1-3天)的治疗没有胚胎毒性不利影响在胚胎上。阿扎胞苷在妊娠第9、10、11或12天单次给药剂量为3至12mg /m²(约为人类推荐日剂量的8%，以mg/m²为基础)后，可引起大鼠多种胎儿畸形。在这项研究中，阿扎胞苷在妊娠第9天和第10天以3-12 mg/m²的剂量给药可导致胎儿死亡;妊娠第9天最高剂量时，每窝平均活仔数降至对照组的9%。胎儿异常包括:中枢神经系统异常(脑外畸形/脑膨出)、肢体异常(小足畸形、内翻足)、并指，少指)，以及其他(小颌虫，腹裂、水肿、肋骨异常)。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在阿扎胞苷的信息，也没有关于维达扎对母乳喂养婴儿的影响，或者维达扎对产奶量的影响的信息。因为许多药物是在人乳中排泄的，而且在动物研究中发现阿扎胞苷具有致瘤性的潜力[见]临床前毒理学]以及服用维达扎可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，建议患者在服用维达扎期间不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

根据其作用机制和在动物身上的发现，VIDAZA在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害[见]特定人群使用］.

怀孕测试

在开始使用VIDAZA之前，确认有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议有生育能力的女性在服用维达扎期间避免怀孕。

男性

有生育潜力的女性性伴侣的男性不应生育孩子，在使用维达扎治疗期间应采取有效的避孕措施。

不孕不育

根据动物数据，阿扎胞苷可能对雄性或雌性的生育能力有影响临床前毒理学］.

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在研究1、2和3的患者总数中，62%的患者年龄在65岁及以上，21%的患者年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性的总体差异。此外，65岁及以上患者与年轻患者相比，不良反应发生的频率没有相关差异。

在研究4的179例随机接受阿扎胞苷治疗的患者中，68%的患者年龄在65岁及以上，21%的患者年龄在75岁及以上。65岁及以上患者的生存数据与总体生存结果一致。大多数不良反应发生在65岁以下患者和65岁及以上患者的频率相似。

老年患者更容易出现肾功能下降。监测这些患者的肾功能[见]剂量和给药方法和警告和注意事项］.

肾功能损害

严重的肾功能损害(肌酐清除率[CLcr] < 30 mL/min)对多次SC给药后阿扎胞苷暴露没有主要影响。因此，阿扎胞苷可以在不调整第1周期剂量的情况下给药给肾损害患者临床药理学］.

性别

在安全性和有效性方面没有基于性别的临床相关差异。

比赛

所有试验中超过90%的患者是白种人。因此，不可能在白种人和非白种人之间进行比较。

过量

临床试验中报告1例过量使用维达扎。1例患者接受单次静脉注射剂量约290 mg/m后出现腹泻、恶心和呕吐²，几乎是推荐起始剂量的4倍。解决的事件后遗症，次日恢复正确剂量。在过量用药的情况下，应监测患者适当的血液计数，并在必要时接受支持性治疗。目前还不知道具体是什么解药服用维达扎过量

禁忌症

晚期恶性肝肿瘤

维达扎是晚期恶性肝肿瘤患者的禁忌症警告和注意事项］.

对阿扎胞苷或甘露醇过敏

已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者禁用维达扎。

临床药理学

作用机制

VIDAZA是胞苷的嘧啶核苷类似物。维达扎被认为发挥了它的作用抗肿瘤药通过引起DNA低甲基化和直接细胞毒性对骨髓中异常造血细胞的影响。最大限度抑制DNA所需的氮扎胞苷浓度甲基化在体外不会导致DNA合成的严重抑制。低甲基化可以恢复正常的功能基因这对分化和增殖至关重要。的细胞毒性阿扎胞苷的作用导致快速分裂的细胞死亡，包括不再对正常生长控制机制有反应的癌细胞。非增殖细胞对阿扎胞苷相对不敏感。

药物动力学

研究了6例MDS患者单次给予75 mg/m阿扎胞苷的药代动力学²皮下剂量和单次75mg /m²静脉注射剂量。

吸收

阿扎胞苷经皮下给药后吸收迅速;血药浓度在0.5 h内达到峰值750±403 ng/ml。

分布

根据曲线下面积，皮下注射阿扎胞苷相对于静脉注射阿扎胞苷的生物利用度约为89%。静脉给药后平均分布容积为76±26升，平均表观皮下清除率为167±49升/小时，皮下给药后平均半衰期为41±8分钟。21例肿瘤患者皮下给药阿扎胞苷的AUC和Cmax在25 ~ 100mg /m范围内近似成剂量正比²剂量范围。在推荐的剂量方案下多次给药不会导致药物积累。

消除

已发表的研究表明，尿排泄是消除阿扎胞苷及其代谢物的主要途径。5例癌症患者静脉给予放射性阿扎胞苷，累积尿排出量为放射性剂量的85%。在3天内，粪便排泄占给药放射性的<1%。皮下给药后尿液中放射性的平均排泄量¹⁴c -阿扎胞苷为50%。静脉和皮下给药后总放射性(阿扎胞苷及其代谢物)的平均消除半衰期相似，约为4小时。

特定的人群

在癌症患者中，比较了6例肾功能正常(CLcr >80 mL/min)和6例严重肾功能损害(CLcr <30 mL/min)患者在每日皮下给药(第1天至第5天)75 mg/m后的药代动力学²/天。严重肾损害使阿扎胞苷暴露量在单次皮下给药后增加约70%，在多次皮下给药后增加41%。这种暴露的增加与不良事件的增加无关。暴露量与正常肾功能患者接受100 mg/m的暴露量相似²．因此，不建议第1周期的剂量调整。

肝损害、性别、年龄或种族对阿扎胞苷药代动力学的影响尚未研究。

药物之间相互作用

尚未进行与阿扎胞苷的正式临床药物相互作用研究。

一个在体外阿扎胞苷在人肝脏中的孵育研究表明，阿扎胞苷可能被肝脏代谢。阿扎胞苷是否新陈代谢可能受到已知微粒体酶抑制剂或诱导剂的影响尚未研究。

一个在体外对培养的人肝细胞的研究表明，阿扎胞苷在100 μM (IV Cmax = 10.6 μM)浓度下对CYP2B6和CYP2C8没有任何抑制作用。阿扎胞苷抑制其他细胞色素P450 (CYP)酶的潜能尚不清楚。

在体外对人培养肝细胞的研究表明，浓度为1.0 μM至100 μM的阿扎胞苷不诱导CYP 1A2、2C19或3A4/5。

临床研究

骨髓增生异常综合征(MDS)

研究1是一项在美国53个地点进行的随机、开放标签、对照试验，比较了皮下注射VIDAZA +的安全性和有效性支持性护理在骨髓增生异常综合征(MDS)的五种FAB亚型中任何一种患者中单独给予支持治疗(“观察”):难治性贫血（类风湿性关节炎类风湿性关节炎伴环状铁母细胞(RARS)，类风湿性关节炎伴过量爆炸(RAEB)， RAEB转化(RAEB- t)和慢性髓细胞白血病(CMMoL)。RA和RARS患者如果符合以下一个或多个标准则纳入:需要包装加拿大皇家银行输血;血小板计数≤50.0 × 10⁹/ L;血小板输注;或中性粒细胞减少(ANC <1.0 × 10)⁹/L)需要抗生素治疗的感染。患者急性髓性白血病（AML)并不打算被包括在内。本研究允许的支持治疗包括输血产品、抗生素、止吐药，镇痛药和解热药。禁止使用造血生长因子。表3总结了患者和疾病的基线特征;两组相似。

VIDAZA以75mg /m的皮下剂量给药²每天7天，每4周。剂量增加至100 mg/m²如果2个治疗周期后未见有益效果。根据血液学反应或肾毒性的证据，剂量减少和/或延迟。根据协议，观察组的患者如果骨髓原细胞增加，骨髓原细胞减少，则可以使用维达扎血红蛋白红细胞增多输血需要血小板或血小板减少，或者是否需要输注血小板或出现需要抗生素治疗的临床感染。为了评估疗效，主要终点是有效率(定义见表4)。

在纳入研究的191例患者中，独立审查(裁定诊断)发现19例在基线时诊断为AML。这些患者被排除在缓解率的初步分析之外，尽管他们被纳入了所有随机患者的意向治疗(ITT)分析。大约55%的随机观察组患者接受了维达扎治疗。

表3。基线人口统计学和疾病特征

	VIDAZA (N = 99)	观察 (N = 92)
性别(n %)
男性	72 (72.7)	60 (65.2)
女	27日(27.3)	32 (34.8)
种族(n %)
白色	93 (93.9)	85 (92.4)
黑色的	1 (1.0)	1 (1.1)
拉美裔	3 (3.0)	5 (5.4)
亚洲/东方	2 (2.0)	1 (1.1)
年龄(年)
N	99	91
平均值±标准差	67.3±10.39	68.0±10.23
范围	31日-92年	35 -88
研究开始时确诊的MDS诊断(n%)
类风湿性关节炎	21日(21.2)	18 (19.6)
rar	6 (6.1)	5 (5.4)
RAEB	38 (38.4)	39 (42.4)
RAEB-T	16 (16.2)	14 (15.2)
CMMoL	8 (8.1)	7 (7.6)
AML	10 (10.1)	9 (9.8)
研究开始前3个月内使用的输血产品(n%)
任何输血产品	70 (70.7)	59 (64.1)
血细胞，塞满了人	66 (66.7)	55 (59.8)
血小板，人的血液	15 (15.2)	12 (13.0)
探索	0 (0.0)	1 (1.1)
血浆蛋白分数	1 (1.0)	0 (0.0)
其他	2 (2.0)	2 (2.2)

表4。反应的标准

		类风湿性关节炎	rar	RAEB	RAEB-T	CMMoL
完全反应(CR);持续时间≥4周	骨髓	< 5%爆炸
	外周血	基线异常的CBC正常，外周循环中无原细胞
部分反应(PR);持续时间≥4周	骨髓	不需要骨髓		骨髓发育不良改善
	外周血	如果基线白细胞、血红蛋白和血小板水平异常，则从正常水平恢复50%以上 外周循环没有爆炸 对于CMMoL，如果WBC在基线时升高，则超过正常上限的多余计数减少≥75%

无AML的VIDAZA治疗患者的总缓解率(CR + PR)为15.7%(包括AML在内的所有VIDAZA随机患者为16.2%)，统计学上显著高于观察组0%的缓解率(p<0.0001)(表5)。大多数达到CR或PR的患者在基线时有2或3个细胞系异常(79%;11/14)，骨髓母细胞升高或基线时依赖输血。对维达扎有反应的患者骨髓原细胞百分比下降，或血小板、血红蛋白或血小板增加白细胞．超过90%的应答者最初在5岁时表现出这些变化^th治疗周期。所有输血依赖的患者在PR或CR期间都不再输血，PR或更好的临床反应的平均和中位持续时间分别为512天和330天;75%的应答患者在完成治疗时仍处于PR或更好的状态。应答发生在所有MDS亚型以及基线诊断为AML的患者中。

表5所示。响应率

	VIDAZA (N = 89)	交叉前观察 (N = 83)
响应	n (%)	n (%)	P值
整体(CR + PR)	14 (15.7)	0 (0.0)	(< 0.0001)
完成(CR)	5 (5.6)	0 (0.0)	(0.06)
部分(PR)	9 (10.1)	0 (0.0)	-

观察组交叉接受维达扎治疗的患者(47例)有效率为12.8%。

研究2是一项多中心、开放标签、单臂研究，对72例RAEB、RAEB- t、CMMoL或AML患者进行了研究。使用与上述相似的标准，皮下维达扎治疗的缓解率(CR + PR)为13.9%。PR或更好的临床反应的平均和中位持续时间分别为810天和430天;80%的应答患者在研究结束时仍处于PR或更好的状态。在研究3中，另一项开放标签单臂研究，48例RAEB、RAEB- t或AML患者，静脉注射维达扎治疗的有效率为18.8%，同样使用与上述相似的标准。PR或更好的临床反应的平均和中位持续时间分别为389天和281天;67%的应答患者在完成治疗时仍处于PR或更好的状态。在这两项研究中，所有MDS亚型以及基线诊断为AML的患者均出现了应答。这两项研究中的维达扎剂量方案与对照研究中使用的方案相似。

未达到PR或更好标准的患者获益，但被认为是“改善”。约24%接受维达沙治疗的患者得到改善，约2/3的患者失去了输血依赖。观察组仅有5/83例患者符合改善标准;没有人失去输血依赖。在所有3项研究中，约19%的患者符合改善标准，中位持续时间为195天。

研究4是一项国际、多中心、开放标签、随机试验，在RAEB、RAEB- t或改良CMMoL的MDS患者中进行，根据FAB分级，根据IPSS分级为中2和高风险。在参与研究的358名患者中，179名随机接受阿扎胞苷加最佳支持治疗(BSC)， 179名随机接受常规治疗方案(CCR)加BSC(105名接受单独BSC, 49名接受低剂量阿糖胞苷，25名接受阿糖胞苷和蒽环类药物化疗)。主要疗效终点是总生存期。

阿扎胞苷组和CCR组的基线参数具有可比性。患者中位年龄为69岁(38-88岁)，98%为白种人，70%为男性。在基线时，95%的患者按FAB分类为高风险:RAEB(58%)、RAEB- t(34%)和CMMoL(3%)。根据IPSS分类，87%为高危:Int-2 (41%)， High(47%)。基线时，32%的患者符合世卫组织AML标准。

阿扎胞苷以75mg /m的剂量皮下注射²每日，连续7天，每28天(共1个疗程)。患者继续治疗直至疾病进展、缓解后复发或出现不可接受的毒性。阿扎胞苷患者的中位治疗周期为9个周期(范围1至39)，BSC患者的中位治疗周期为7个周期(范围1至26)，低剂量阿糖胞苷患者的中位治疗周期为4.5个周期(范围1至15)，阿糖胞苷和蒽环类化疗患者的中位治疗周期为1个周期(范围1至3，即诱导+ 1或2个巩固周期)。

在意向治疗分析中，阿扎胞苷治疗的患者与CCR治疗的患者相比，总生存期有统计学显著差异(中位生存期24.5个月vs 15.0个月;分层log-rank p=0.0001)。描述这种治疗效果的风险比为0.58 (95% CI: 0.43, 0.77)。

任何原因导致的死亡时间Kaplan-Meier曲线:(意向治疗人群)

关键词:AZA =阿扎胞苷;CCR =常规护理方案;CI =置信区间;风险比

阿扎胞苷治疗减少了红细胞输注的需要(见表6)。在基线时依赖红细胞输注的阿扎胞苷治疗的患者中，红细胞输注独立的中位持续时间为13.0个月。

表6所示。阿扎胞苷对MDS患者红细胞输注的影响

效果参数	阿扎胞苷加BSC (n = 179)	传统护理方案 (n = 179)
基线时依赖输血的患者在治疗后不再依赖输血的人数和百分比1	50/111 (45.0%)	13/114 (11.4%)
	(95% ci: 35.6%， 54.8%)	(95% ci: 6.2%， 18.7%)
基线时不依赖输血的患者在治疗后转为依赖输血的人数和百分比	10/68 (14.7%)	28/65 (43.1%)
	(95% ci: 7.3%， 25.4%)	(95% ci: 30.9%， 56.0%)
1如果患者在治疗期间连续56天或更长时间内没有红细胞输血，则认为患者在治疗期间不依赖红细胞输血。否则，患者被认为是输血依赖。

患者信息

已有严重肝功能损害患者的肝毒性

指导患者告知他们的医生任何潜在的肝脏疾病[见警告和注意事项］.

肾毒性

指导患者告知他们的医生任何潜在的肾脏疾病[见警告和注意事项］.

Embryo-Fetal风险

建议孕妇注意胎儿的潜在风险[见警告和注意事项和特定人群使用］.

建议有生育能力的女性在服用维达扎期间避免怀孕。建议有生育潜力的女性性伴侣的男性不要生育孩子，并在使用VIDAZA治疗期间使用有效的避孕措施。建议患者立即向医生报告怀孕情况[见]警告和注意事项和特定人群使用］.

泌乳

建议患者在服用维达扎时避免母乳喂养[见]特定人群使用］.