Victoza

描述

VICTOZA含有利拉鲁肽模拟作为GLP-1受体受体激动剂．的肽前体利拉鲁肽的合成过程包括表达重组DNA在酿酒酵母，已被设计为97%同源代入人原生GLP-1精氨酸为赖氨酸在34号位置。利拉鲁肽是通过连接C-16合成的脂肪酸(棕榈酸谷氨酸肽前体第26位剩余赖氨酸残基上的间隔物。利拉鲁肽的分子式为C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁分子量为3751.2道尔顿。结构公式(图1)为:

图1利拉鲁肽结构式

VICTOZA是一种透明、无色或几乎无色的溶液。每1ml VICTOZA溶液含有6mg利拉鲁肽和以下非活性成分:磷酸二氢钠，1.42 mg;丙二醇，14毫克;苯酚，5.5毫克;还有注射用水。每支预填充笔含有3ml的VICTOZA溶液，相当于18mg利拉鲁肽(自由碱，无水)。

迹象

VICTOZA表示:

• 作为10岁及以上2型糖尿病患者饮食和运动的辅助手段，改善血糖控制。
• 降低患有2型糖尿病和心血管疾病的成人主要不良心血管事件(心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的风险[见]临床研究]。

使用限制

• VICTOZA不应用于1型糖尿病患者。
• VICTOZA含有利拉鲁肽，不应与其他含有利拉鲁肽的产品同时使用。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• 每次注射前目视检查。只有在溶液清澈、无色、不含颗粒时才可使用。
• 每日一次，任何时间皮下注射VICTOZA，独立于用餐时间。
• 在腹部、大腿或上臂皮下注射VICTOZA。如果改变注射部位和/或时间，则不需要调整剂量。
• 在同一区域内轮换注射部位，以减少皮肤淀粉样变的风险[见]不良反应]。
• 当VICTOZA与胰岛素一起使用时，分开注射。没有混合。VICTOZA和胰岛素在同一身体部位注射是可以接受的，但注射部位不能相邻。
• 如果错过了一次剂量，恢复每日一次的治疗方案与下一个计划剂量。不要给额外的剂量或增加剂量来弥补错过的剂量。
• 如果距离上次VICTOZA剂量超过3天，重新开始服用0.6 mg VICTOZA，以减轻与重新开始治疗相关的任何胃肠道症状。重新启动后，VICTOZA应根据处方者的判断进行滴定。

成人用量

• VICTOZA起始剂量为每日0.6毫克，持续一周。0.6 mg剂量是一个起始剂量，旨在减轻初始滴定期间的胃肠道症状，对成人血糖控制无效。一周后，每天0.6毫克，增加剂量至每天1.2毫克。
• 如果需要额外的血糖控制，在每日1.2毫克的剂量治疗至少一周后，将剂量增加到每天1.8毫克。

小儿剂量

• VICTOZA起始剂量为每日0.6毫克。
• 每天服用0.6毫克，至少一周后，如果需要额外的血糖控制，剂量可以增加到每天1.2毫克。
• 如果需要额外的血糖控制，在每日1.2毫克的剂量治疗至少一周后，将剂量增加到每天1.8毫克。

如何提供

剂型及剂量

注射:18mg / 3ml (6mg /mL)透明无色溶液，预先填充，单患者使用笔，提供剂量为0.6 mg, 1.2 mg或1.8 mg。

储存和处理

VICTOZA注入: 18mg / 3ml (6mg /mL)透明，无色溶液，预填充，单患者使用笔，提供剂量0.6 mg, 1.2 mg或1.8 mg可在以下包装尺寸:

2支VICTOZA钢笔国防委员会0169-4060-12
3支VICTOZA钢笔国防委员会0169-4060-13

推荐的存储

在首次使用之前，VICTOZA应存放在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。不要储存在冷冻室或直接靠近冰箱的冷却元件。不要冷冻VICTOZA，如果它已经被冷冻，不要使用VICTOZA。

首次使用VICTOZA笔后，笔可以在受控的室温(59°F至86°F;15°C至30°C)或放在冰箱(36°F至46°F;2℃~ 8℃)。笔帽不使用时请戴上。保护VICTOZA免受过度的高温和阳光照射。每次注射后都要取出并安全丢弃针头，并保存没有注射针头的VICTOZA笔。这将减少潜在的污染，感染和泄漏，同时也确保剂量的准确性。每次注射都要使用新的针头，以防止污染。

制造商:诺和诺德A/S, DK-2880 Bagsvaerd，丹麦。修订日期:2022年6月

副作用

下列严重不良反应如下或在处方信息的其他地方描述:

• 甲状腺c细胞瘤的风险[见]警告和注意事项]
• 胰腺炎(见警告和注意事项]
• 低血糖(见警告和注意事项]
• 肾脏损害[见警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• 急性胆囊疾病[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

常见不良反应

VICTOZA在2型糖尿病患者中的安全性通过5项成人血糖控制、安慰剂对照试验和一项针对10岁及以上儿科患者的52周试验进行了评估临床研究]。表1中的数据反映了1673名成年患者暴露于VICTOZA，平均暴露时间为37.3周。成人患者平均年龄58岁，75岁及以上占4%，男性占54%。人口中79%是白人，6%是黑人或非裔美国人，13%是亚洲人;4%是西班牙裔或拉丁裔。在基线时，人群平均患有糖尿病9.1年，平均HbA1c为8.4%。基线估计肾功能正常或轻度受损的占88.1%，中度受损的占11.9%。

表1显示了与VICTOZA使用相关的成人常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在VICTOZA组比安慰剂组更常见，并且在至少5%的VICTOZA患者中发生。总体而言，青少年和10岁及以上儿童不良反应的类型和严重程度与成人人群相当。

表1:不良反应报告≥5%的victoza治疗患者

	安慰剂 N = 661	利拉鲁肽1.2 mg N = 645	利拉鲁肽1.8毫克 N = 1024
不良反应	（%）	（%）	（%）
恶心想吐	5	18	20.
腹泻	4	10	12
头疼	7	11	10
鼻咽炎	8	9	10
呕吐	2	6	9
食欲下降	1	10	9
消化不良	1	4	7
上呼吸道感染	6	7	6
便秘	1	5	5
背部疼痛	3.	4	5

累积比例采用Cochran-Mantel-Haenszel加权法计算。

在对安慰剂和主动对照试验的分析中，除低血糖外，常见不良反应的类型和频率与表1中列出的相似。

其他不良反应

胃肠道不良反应

在5项血糖控制、安慰剂对照的临床试验中，4.3%的victoza治疗组患者和0.5%的安慰剂治疗组患者因胃肠道不良反应而停药。胃肠道不良事件引起的停药主要发生在试验的前2-3个月。

注射部位反应

在5项持续时间至少26周的双盲血糖控制试验中，约有2%的victozat治疗患者出现注射部位反应(例如，注射部位皮疹、红斑)。少于0.2%的victoza治疗患者因注射部位反应而停药。

低血糖症

在5项持续时间至少26周的成人血糖控制、安慰剂对照临床试验中，8名接受victoza治疗的患者发生了需要他人协助治疗的低血糖(每1000患者年7.5次事件)。在这8名接受victoza治疗的患者中，7名患者同时使用磺脲类药物。

表2:26周联合治疗安慰剂对照试验中成人低血糖发生率(%)和发生率(发作数/患者年)

附加到二甲双胍	安慰剂比较器	VICTOZA治疗
	安慰剂+二甲双胍 (n = 121)	VICTOZA +二甲双胍 (n = 724)
病人不能自我治疗	0	0.1 (0.001)
病人能够自我治疗	2.5 (0.06)	3.6 (0.05)
格列美脲的附加组件	安慰剂+格列美脲(N = 114)	VICTOZA +格列美脲(N = 695)
病人不能自我治疗	0	0.1 (0.003)
病人能够自我治疗	2.6 (0.17)	7.5 (0.38)
没有分类	0	0.9 (0.05)
附加到二甲双胍+罗格列酮	安慰剂+二甲双胍+罗格列酮(175例)	VICTOZA +二甲双胍+罗格列酮(N = 355)
病人不能自我治疗	0	0
病人能够自我治疗	4.6 (0.15)	7.9 (0.49)
没有分类	1.1 (0.03)	0.6 (0.01)
二甲双胍+格列美脲的附加组件	安慰剂+二甲双胍+格列美脲(114例)	VICTOZA +二甲双胍+格列美脲(N = 230)
病人不能自我治疗	0	2.2 (0.06)
病人能够自我治疗	16.7 (0.95)	27.4 (1.16)
没有分类	0	0
“患者不能自我治疗”被定义为需要他人协助治疗的事件。

在一项为期26周的儿科安慰剂对照临床试验中，21.2%的VICTOZA治疗的2型糖尿病患者(平均年龄14.6岁)有低血糖，血糖<54 mg/dL，有或无症状(每1000患者年335次事件)。VICTOZA治疗组未发生严重低血糖发作(严重低血糖被定义为需要他人协助积极给予碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)。

甲状腺乳头状癌

在VICTOZA的血糖控制试验中，接受VICTOZA治疗的患者中报告了7例乳头状甲状腺癌，而对照治疗的患者中报告了1例(每1000患者年1.5例对0.5例)。大多数乳头状甲状腺癌的最大直径小于1cm，在甲状腺切除术后的手术病理标本中，根据方案规定的血清降钙素或甲状腺超声筛查结果被诊断出来。

胆石症和胆囊炎

在VICTOZA的血糖控制试验中，在VICTOZA治疗和安慰剂治疗的患者中，胆石症的发生率均为0.3%。victoza治疗组和安慰剂治疗组的胆囊炎发生率均为0.2%。

在LEADER试验中[见临床研究在标准护理背景下，victoza治疗组的胆石症发病率为1.5%(每1000患者观察年3.9例)，安慰剂治疗组的胆石症发病率为1.1%(每1000患者观察年2.8例)。victoza组的急性胆囊炎发生率为1.1%(每1000患者观察年2.9例)，安慰剂组为0.7%(每1000患者观察年1.9例)。大多数事件需要住院治疗或胆囊切除术。

实验室测试

胆红素

在持续时间至少26周的5项血糖控制试验中，4.0%的victoza治疗患者、2.1%的安慰剂治疗患者和3.5%的活性对照治疗患者出现了血清胆红素浓度轻度升高(升高不超过参考范围上限的两倍)。这一发现并没有伴随着其他肝脏检查的异常。这一孤立发现的意义尚不清楚。

降钙素

降钙素是MTC的一种生物标志物，在整个临床开发过程中进行了测量。在血糖控制试验结束时，与安慰剂治疗的患者相比，victozat治疗的患者调整后的平均血清降钙素浓度更高，但与接受活性比较剂治疗的患者相比没有。各组间调整后的平均血清降钙素值的差异约为0.1 ng/L或更低。在预处理降钙素<20 ng/L的患者中，0.7%的victoza治疗患者、0.3%的安慰剂治疗患者和0.5%的活性对照治疗患者降钙素升高至>20 ng/L。这些发现的临床意义尚不清楚。

脂肪酶和淀粉酶

在一项针对肾功能损害患者的血糖控制试验中，victoza治疗患者的脂肪酶和淀粉酶较基线平均增加33%和15%，而安慰剂治疗患者的脂肪酶平均下降3%，淀粉酶平均增加1%。

在LEADER试验中，常规测定血清脂肪酶和淀粉酶。在victoza治疗的患者中，7.9%的患者在治疗期间任何时间的脂肪酶值大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗的患者为4.5%，1%的victoza治疗的患者在治疗期间任何时间的淀粉酶值大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗的患者为0.7%。

在没有其他胰腺炎体征和症状的情况下，VICTOZA患者脂肪酶或淀粉酶升高的临床意义尚不清楚警告和注意事项]。

生命体征

VICTOZA对血压没有不良影响。与安慰剂相比，VICTOZA的平均心率从基线增加了2到3次/分钟。

免疫原性

与蛋白质和肽药物的潜在免疫原性一致，使用VICTOZA治疗的患者可能会产生抗利拉鲁肽抗体。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，利拉鲁肽抗体的发生率不能直接与其他产品的抗体发生率进行比较。

在5项为期26周或更长时间的双盲临床试验中，约50-70%的victoza治疗患者在治疗结束时检测抗利拉鲁肽抗体的存在。在接受victoza治疗的患者中，8.6%检测到低滴度(不需要稀释血清的浓度)抗利拉鲁肽抗体。在52周的双盲单药治疗试验中，6.9%的victoza治疗患者出现了针对天然胰高血糖素样肽-1 (GLP- 1)的抗利拉鲁肽抗体交叉反应，在26周的双盲联合治疗试验中，这一比例为4.8%。这些交叉反应抗体没有测试对天然GLP-1的中和作用，因此没有评估对天然GLP-1有临床意义的中和潜力。在52周的双盲单药治疗试验中，2.3%的victoza治疗患者和1.0%的victoza治疗患者在26周的双盲联合治疗试验中出现了对利拉鲁肽具有中和作用的抗体。

当比较所有抗体阳性和所有抗体阴性患者的平均HbA1c时，抗体形成与VICTOZA疗效降低无关。然而，抗利拉鲁肽抗体滴度最高的3例患者在VICTOZA治疗后HbA1c没有降低。

在五项VICTOZA的双盲血糖控制试验中，0.8%的VICTOZA治疗组患者和0.4%的比较组患者发生了可能与免疫原性相关的复合不良事件(如荨麻疹、血管性水肿)。在victoza治疗的患者中，荨麻疹约占该组合事件的一半。产生抗利拉鲁肽抗体的患者并不比没有产生抗利拉鲁肽抗体的患者更容易发生免疫原性事件。

在LEADER试验中[见临床研究]， 1247例接受victoza治疗的患者中有11例(0.9%)检测到抗利拉鲁肽抗体。

在接受victoza治疗的11名出现抗利拉鲁肽抗体的患者中，没有观察到出现利拉鲁肽的中和抗体，5名患者(0.4%)出现了针对天然GLP-1的交叉反应抗体。

在一项针对10至17岁儿科患者的临床试验中[见]临床研究]，第26周VICTOZA治疗患者中检测到抗利拉鲁肽抗体1例(1.5%)，第53周VICTOZA治疗患者中检测到抗利拉鲁肽抗体5例(8.5%)。5例患者均无与天然GLP-1交叉反应的抗体或中和抗体。

上市后经验

VICTOZA批准后使用期间报告了以下额外的不良反应。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 甲状腺髓样癌
• 由恶心、呕吐和腹泻引起的脱水。
• 血清肌酐升高，急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭加重，有时需要血液透析。
• 血管性水肿和过敏反应。
• 过敏反应:皮疹和瘙痒
• 皮肤和皮下组织紊乱:皮肤淀粉样变
• 急性胰腺炎，出血性和坏死性胰腺炎有时会导致死亡
• 肝胆疾病:高胆红素血症、肝酶升高、胆汁淤积、肝炎、胆囊炎、需要胆囊切除术的胆石症

药物的相互作用

口服药物

VICTOZA导致胃排空延迟，因此有可能影响同时服用口服药物的吸收。在临床药理学试验中，VICTOZA对口服药物的吸收没有任何临床相关程度的影响。尽管如此，当口服药物与VICTOZA同时使用时，应谨慎。

与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用

当开始使用VICTOZA时，考虑减少同时使用胰岛素分泌剂(如磺脲类)或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险警告和注意事项和不良反应]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

甲状腺c细胞肿瘤的风险

利拉鲁肽引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺c细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)，在临床相关的大鼠和小鼠中均存在[见]临床前毒理学]。在大鼠和小鼠中检测到恶性甲状腺c细胞癌。目前尚不清楚VICTOZA是否会导致人类甲状腺c细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为利拉鲁肽诱导的啮齿动物甲状腺c细胞肿瘤的人类相关性尚未确定。

使用VICTOZA治疗的患者在上市后出现MTC病例;这些报告中的数据不足以确定或排除MTC与VICTOZA在人类中的使用之间的因果关系。

有MTC个人或家族史的患者或2型MEN患者禁用VICTOZA。向患者提供有关使用VICTOZA的MTC的潜在风险的咨询，并告知他们甲状腺肿瘤的症状(如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声音嘶哑)。常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对早期发现VICTOZA治疗的MTC的价值不确定。由于血清降钙素检测特异性较低和甲状腺疾病背景发病率高，这种监测可能增加不必要手术的风险。血清降钙素显著升高可能提示MTC, MTC患者通常降钙素值>50 ng/L。如果检测到血清降钙素升高，应进一步对患者进行评估。体格检查或颈部影像学发现甲状腺结节的患者也应进一步评估。

胰腺炎

根据自发的上市后报告，在VICTOZA治疗的患者中观察到急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始使用VICTOZA后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状(包括持续的严重腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐)。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用VICTOZA，并开始适当的治疗。如果确诊为胰腺炎，VICTOZA不应重新启动。

在VICTOZA的血糖控制试验中，在VICTOZA治疗的患者中有13例胰腺炎，在比较组(格列美脲)治疗的患者中有1例胰腺炎(2.7例对0.5例/ 1000患者-年)。13例VICTOZA患者中有9例报告为急性胰腺炎，4例报告为慢性胰腺炎。在victoza治疗的一个病例中，观察到胰腺炎伴坏死并导致死亡;然而，临床因果关系无法确定。一些患者有胰腺炎的其他危险因素，如胆石症或酗酒史。

VICTOZA已在少数有胰腺炎病史的患者中进行了研究。目前尚不清楚是否有胰腺炎病史的患者在VICTOZA上发展为胰腺炎的风险更高。

千万不要在病人之间共用一支胜利笔

VICTOZA笔绝不能在病人之间共用，即使换了针头也不行。共用围栏有传播血源性病原体的风险。

低血糖症

成年患者联合使用VICTOZA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素可能会增加低血糖的风险，包括严重低血糖。在10岁及以上的儿科患者中，无论是否使用胰岛素和/或二甲双胍，使用VICTOZA发生低血糖的风险更高。(见不良反应，药物的相互作用]。

降低磺脲类药物(或其他胰岛素促分泌剂)或胰岛素的剂量可降低低血糖的风险。告知使用这些合用药物的患者和儿科患者低血糖的风险，并教育他们低血糖的体征和症状。

肾功能损害

在动物研究或临床试验中尚未发现VICTOZA有直接的肾毒性。在victoza治疗的患者中，有急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化的上市后报告，有时可能需要血液透析不良反应]。其中一些事件发生在没有已知潜在肾脏疾病的患者中。大多数报道的事件发生在有恶心、呕吐、腹泻或脱水经历的患者身上不良反应]。一些报道的事件发生在接受一种或多种已知影响肾功能或水合状态的药物的患者中。在许多报道的病例中，通过支持性治疗和停用包括VICTOZA在内的潜在病原体，肾功能改变得到了逆转。有肾脏损害的患者在开始或增加VICTOZA剂量时要谨慎使用[见]特定人群使用]。

过敏反应

曾有使用VICTOZA治疗的患者出现严重超敏反应(如过敏性反应和血管性水肿)的上市后报告。如果出现超敏反应，停用VICTOZA;按标准护理及时治疗，并监测直至体征和症状消失。既往对VICTOZA有过敏反应的患者不要使用[见?禁忌症]。

其他GLP-1受体激动剂也有过敏反应和血管性水肿的报道。有过敏反应或血管性水肿史的患者使用另一种glp受体激动剂时要谨慎，因为尚不清楚这些患者是否会倾向于VICTOZA的这些反应。

急性胆囊疾病

在GLP-1受体激动剂试验和上市后，已经报道了胆石症或胆囊炎等胆囊疾病的急性事件。在LEADER试验中[见临床研究]， 3.1%的victoza治疗患者和1.9%的安慰剂治疗患者报告急性胆囊疾病事件，如胆石症或胆囊炎[见]不良反应]。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查和适当的临床随访。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

甲状腺c细胞肿瘤的风险

告知患者利拉鲁肽在小鼠和大鼠中引起良性和恶性甲状腺c细胞肿瘤，这一发现与人类的相关性尚未确定。建议患者向医生报告甲状腺肿瘤的症状(如颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难)[见]黑框警告和警告和注意事项]。

胰腺炎

告知患者胰腺炎的潜在风险。解释持续性严重的腹痛，可能放射到背部，可能或可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。指导患者及时停用VICTOZA，并联系他们的医生，如果持续严重腹痛发生警告和注意事项]。

千万不要在病人之间共用一支胜利笔

建议患者永远不要与他人共用VICTOZA笔，即使更换了针头，因为这样做有传播血源性病原体的风险。

低血糖症

告知患者，当VICTOZA与胰岛素促分泌剂或胰岛素一起使用时，已经有低血糖的报告，并且可能发生在儿科患者中，无论是否同时进行抗糖尿病治疗。教育患者或护理人员低血糖的体征和症状[见]警告和注意事项]。

脱水和肾衰竭

建议服用VICTOZA的患者注意因胃肠道不良反应而导致脱水的潜在风险，并采取预防措施以避免体液耗竭。告知患者肾功能恶化的潜在风险，在某些情况下可能需要透析警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者在VICTOZA上市后使用期间有严重过敏反应的报告。告知患者过敏反应的症状，并指示他们停止服用VICTOZA，并在出现此类症状时立即寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

急性胆囊疾病

告知患者胆石症或胆囊炎的潜在风险。指导患者在怀疑胆结石或胆囊炎时联系医生，进行适当的临床随访[见]警告和注意事项]。

黄疸和肝炎

告知患者在利拉鲁肽上市后使用期间有黄疸和肝炎的报告。如果患者出现黄疸，建议他们与医生联系。

指令

告知患者VICTOZA最常见的副作用是头痛，恶心和腹泻。最初开始使用VICTOZA时，恶心是最常见的，但随着时间的推移，大多数患者的恶心会减少，通常不需要停药。

告知患者不要服用额外剂量的VICTOZA来弥补错过的剂量。如果错过了一次剂量，应按照规定恢复每日一次的方案，并进行下一次计划剂量。如果距离上次给药时间超过3天，建议患者重新开始服用0.6 mg VICTOZA，以减轻与重新开始治疗相关的任何胃肠道症状。VICTOZA应根据处方医师的判断进行滴定[见]剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

研究人员对雄性和雌性CD-1小鼠进行了为期104周的致癌性研究，分别以0.03、0.2、1.0和3.0 mg/kg/天的剂量皮下注射利拉鲁肽，根据血浆AUC比较，在MRHD为1.8 mg/天的情况下，全身暴露量分别是人类暴露量的0.2、2、10和45倍。在1.0和3.0 mg/kg/d组中，良性甲状腺c细胞腺瘤的发生率分别为13%和19%，女性为6%和20%。对照组、0.03和0.2 mg/kg/天组未发生c细胞腺瘤。在3.0 mg/kg/天组中，3%的女性发生了治疗相关的恶性细胞癌。甲状腺c细胞肿瘤是小鼠致癌性试验中罕见的发现。在服用3mg /kg/天剂量组的男性中，与治疗相关的纤维肉瘤增加出现在背部皮肤和皮下(用于药物注射的体表)。这些纤维肉瘤是由于注射部位附近的局部高浓度药物引起的。临床配方中的利拉鲁肽浓度(6mg /mL)比致癌性研究中给小鼠3mg /kg/天利拉鲁肽的配方浓度(0.6 mg/mL)高10倍。

基于血浆AUC比较，对雄性和雌性Sprague Dawley大鼠进行了为期104周的致癌性研究，利拉鲁肽剂量分别为0.075、0.25和0.75 mg/kg/天，皮下注射剂量分别为人类暴露量的0.5倍、2倍和8倍。在0.25和0.75 mg/kg/天的利拉鲁肽治疗组中，男性良性甲状腺c细胞腺瘤的治疗相关增加，发生率分别为12%、16%、42%和46%，在所有女性利拉鲁肽治疗组中，0(对照)、0.075、0.25和0.75 mg/kg/天组的发生率分别为10%、27%、33%和56%。在所有男性利拉鲁肽治疗组中，恶性甲状腺c细胞癌的发生率均与治疗相关，分别为2%、8%、6%和14%;在女性中，0.25和0.75 mg/kg/天组中，0(对照)、0.075、0.25和0.75 mg/kg/天组的发生率分别为0%、0%、4%和6%。甲状腺c细胞癌是大鼠致癌性试验中罕见的发现。

小鼠研究表明，利拉鲁肽诱导的c细胞增殖依赖于GLP-1受体，利拉鲁肽不会激活甲状腺c细胞中转染(RET)原癌基因的重排。

小鼠和大鼠甲状腺c细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，尚未通过临床研究或非临床研究确定[见]黑框警告和警告和注意事项]。

利拉鲁肽在Ames致突变性试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变致裂性试验中不论有无代谢激活均呈阴性。利拉鲁肽在大鼠体内重复给药微核试验呈阴性。

在大鼠生育研究中，使用皮下剂量为0.1、0.25和1.0 mg/kg/天的利拉鲁肽，雄性在交配前和整个交配过程中治疗4周，雌性在交配前和整个交配过程中治疗2周，直到妊娠第17天。在高达1.0 mg/kg/天的剂量下，没有观察到对男性生育能力的直接不良影响，根据血浆AUC，高剂量产生的估计全身暴露量是人体MRHD暴露量的11倍。在雌性大鼠中，1.0 mg/kg/天的剂量增加了早期胚胎死亡。在1.0 mg/kg/天的剂量下，雌性体重增加和食物消耗减少。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物生殖研究，胎儿在怀孕期间暴露于VICTOZA可能存在风险。VICTOZA应在怀孕期间使用，如果潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险。

动物生殖研究发现，怀孕期间暴露在空气中会增加不良发育后果。利拉鲁肽暴露与早期胚胎死亡和怀孕大鼠在器官发生期间服用利拉鲁肽的一些胎儿异常不平衡有关，其剂量接近临床最大推荐人剂量(MRHD) 1.8 mg/天。在器官发生期间给药利拉鲁肽的怀孕家兔，在MRHD中，暴露量低于人类暴露量，胎儿体重下降，主要胎儿异常发生率增加[见]动物的数据]。

妊娠前糖尿病患者(血红蛋白A1C >7)发生重大出生缺陷的背景风险估计为6 - 10%。据报道，在糖化血红蛋白>10的女性中，主要的出生缺陷率高达20%至25%。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关疾病的风险。

动物的数据

从交配前2周开始到妊娠第17天，雌性大鼠皮下注射0.1、0.25和1.0 mg/kg/天利拉鲁肽，根据血浆AUC比较，估计全身暴露量是人类MRHD暴露量的0.8倍、3倍和11倍。1 mg/kg/d组早期胚胎死亡数量略有增加。在所有剂量下均发生胎儿畸形和肾脏和血管变异，颅骨不规则骨化，骨化更完全。最高剂量时出现肝脏斑驳和肋骨轻微扭结。利拉鲁肽组的胎儿畸形发生率超过同期和历史对照组，0.1 mg/kg/d组出现口咽畸形和/或喉口狭窄，0.1和0.25 mg/kg/d组出现脐疝。

根据血浆AUC，妊娠兔从妊娠第6天到第18天皮下注射0.01、0.025和0.05 mg/kg/天的利拉鲁肽，估计全身暴露量低于人类在所有剂量下1.8 mg/天的MRHD暴露量。利拉鲁肽降低胎儿体重，并在所有剂量下剂量依赖性地增加主要胎儿畸形的发生率。畸形发生率高于同期和历史对照:0.01 mg/kg/天(肾脏、肩胛骨)、≥0.01 mg/kg/天(眼睛、前肢)、0.025 mg/kg/天(脑、尾、骶椎、大血管和心脏、脐部)、≥0.025 mg/kg/天(胸骨)和0.05 mg/kg/天(顶骨、大血管)。不规则骨化和/或骨骼异常发生在颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾巴和肩胛骨;并观察到剂量依赖性的轻微骨骼变异。内脏异常发生在血管、肺、肝和食道。所有治疗组均可见胆囊分叶或分叉，但对照组未见。

从妊娠第6天到断奶或哺乳期第24天终止哺乳，对怀孕雌性大鼠皮下注射0.1、0.25和1.0 mg/kg/天利拉鲁肽，根据血浆AUC，在MRHD为1.8 mg/天的情况下，估计全身暴露量是人类暴露量的0.8、3和11倍。在大多数治疗大鼠中观察到轻微的分娩延迟。利拉鲁肽处理的仔鼠平均体重低于对照组仔鼠。1 mg/kg/d利拉鲁肽处理的雄性大鼠后代出现血痂和激动行为。利拉鲁肽组F2代大鼠出生至产后第14天的平均体重较对照组下降，但各组差异均无统计学意义。

泌乳

风险概述

目前还没有关于VICTOZA在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。利拉鲁肽存在于哺乳期大鼠的乳汁中数据]。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对VICTOZA的临床需求以及VICTOZA对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在哺乳期大鼠中，利拉鲁肽在乳汁中的浓度不变，约为母体血浆浓度的50%。

儿童使用

VICTOZA作为饮食和运动辅助改善2型糖尿病患者血糖控制的安全性和有效性已在10岁及以上的儿科患者中得到证实。VICTOZA用于这一适应症得到了一项为期26周的安慰剂对照临床试验和一项为期26周的开放标签扩展试验的支持，该试验在134名10至17岁的2型糖尿病儿童患者中进行，一项儿童药代动力学研究和成人2型糖尿病研究临床药理学和临床研究]。无论是否使用胰岛素和/或二甲双胍，使用VICTOZA的儿科患者发生低血糖的风险更高。

VICTOZA在10岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在血糖控制试验的VICTOZA治疗组中，65 - 74岁的患者共有832例(19.3%)，75岁及以上的患者有145例(3.4%)。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

在LEADER试验的VICTOZA治疗组中[见临床研究]，共有1738例(37.2%)患者年龄在65 ~ 74岁之间，401例(8.6%)患者年龄在75 ~ 84岁之间，17例(0.4%)患者基线年龄在85岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。

肾功能损害

VICTOZA不建议对肾损害患者进行剂量调整临床药理学]。VICTOZA的安全性和有效性在一项为期26周的临床研究中进行了评估，该研究包括中度肾损害患者(eGFR 30至60 mL/min/1.73m²)临床研究]。

在LEADER试验的VICTOZA治疗组中[见临床研究]， 1932例(41.4%)患者有轻度肾功能损害，999例(21.4%)患者有中度肾功能损害，117例(2.5%)患者有重度肾功能损害。与肾功能正常的患者相比，这些患者在安全性或有效性方面没有总体差异。

VICTOZA在终末期肾病患者中的应用经验有限。有急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭恶化的上市后报告，有时可能需要血液透析警告和注意事项和不良反应]。对脱水的病人要谨慎使用。

肝损伤

对轻度、中度或重度肝功能损害患者的治疗经验有限。因此，VICTOZA在这一患者群体中应谨慎使用。对于肝功能损害患者，不建议调整VICTOZA的剂量临床药理学]。

胃轻瘫

VICTOZA减缓胃排空。VICTOZA尚未在已有胃轻瘫患者中进行研究。

过量

VICTOZA在临床试验和上市后使用中有过量用药的报道。观察到的影响包括严重恶心、严重呕吐和严重低血糖。过量时，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

禁忌症

甲状腺髓样癌

有甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族病史的患者或2型多发性内分泌瘤变综合征(MEN 2)患者禁用VICTOZA。

超敏反应

对利拉鲁肽或VICTOZA中任何赋形剂有严重过敏反应的患者禁用。严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿已被VICTOZA报道[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

利拉鲁肽是一种酰化的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，其97%的氨基酸序列与内源性人GLP-1同源(7-37)。GLP-1(7-37)占总循环内源性GLP-1的比例<20%。像GLP-1一样(7-37)，利拉鲁肽激活GLP-1受体，GLP-1受体是胰腺β细胞中通过刺激g蛋白与腺苷酸环化酶偶联的膜结合细胞表面受体。利拉鲁肽增加细胞内环AMP (cAMP)，导致葡萄糖浓度升高时胰岛素释放。这种胰岛素分泌随着血糖浓度降低并接近正常血糖水平而减弱。利拉鲁肽也以葡萄糖依赖的方式降低胰高血糖素的分泌。血糖降低的机制也与胃排空延迟有关。

GLP-1(7-37)被普遍存在的内源性酶二肽基肽酶IV (DPP-IV)和中性内肽酶(NEP)降解，其半衰期为1.5-2分钟。与天然GLP-1不同，利拉鲁肽对两种肽酶的代谢降解都是稳定的，皮下给药后的血浆半衰期为13小时。利拉鲁肽的药代动力学特征，使其适合每日一次给药，是延迟吸收、血浆蛋白结合和抗DPP-IV和NEP代谢降解稳定性的自我关联的结果。

药效学

VICTOZA的药效学特征与单次皮下给药后观察到的药代动力学特征一致，因为VICTOZA降低了全天的空腹、餐前和餐后血糖[见]临床药理学]。

在使用0.6、1.2和1.8 mg VICTOZA或安慰剂治疗至稳定状态后，在标准化餐前和餐后5小时内测量空腹和餐后葡萄糖。与安慰剂相比，VICTOZA 1.2 mg后AUC0-300min餐后血糖降低35%，VICTOZA 1.8 mg后降低38%。

葡萄糖依赖型胰岛素分泌

在10例2型糖尿病患者中，研究了单剂量7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) VICTOZA对胰岛素分泌率(ISR)的影响。在这些患者中，平均而言，ISR反应以葡萄糖依赖的方式增加(图2)。

图2:2型糖尿病患者(N=10)在分级葡萄糖输注期间，单剂量VICTOZA 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg)或安慰剂后，平均胰岛素分泌率(ISR)与葡萄糖浓度的关系

胰高血糖素分泌

VICTOZA通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌来降低血糖。单剂量VICTOZA 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg)不影响胰高血糖素对低葡萄糖浓度的反应。

胃排空

VICTOZA会延迟胃排空，从而降低餐后葡萄糖在循环中出现的速度。

心脏电生理(QTc)

在QTc研究中测试了VICTOZA对心脏复极的影响。VICTOZA在每日剂量高达1.8 mg的稳定浓度下不产生QTc延长。

药物动力学

吸收

皮下给药后，利拉鲁肽的最大浓度在给药后8- 12小时达到。皮下单次剂量为0.6 mg时，利拉鲁肽的平均峰值(Cmax)和总暴露量(AUC)分别为35 ng/mL和960 ng·h/mL。皮下单剂量给药后，利拉鲁肽的Cmax和AUC在0.6 ~ 1.8 mg的治疗剂量范围内成比例增加。在1.8 mg VICTOZA时，利拉鲁肽在24小时内的平均稳态浓度约为128 ng/mL。上臂与腹部、上臂与大腿之间的AUC0-∞等效。大腿部位的AUC0-∞比腹部部位低22%。然而，利拉鲁肽暴露被认为在这三个皮下注射部位具有可比性。皮下给药后利拉鲁肽的绝对生物利用度约为55%。

分布

VICTOZA皮下给药0.6 mg后平均表观分布容积约为13 L，静脉给药后平均分布容积为0.07 L/kg。利拉鲁肽与血浆蛋白广泛结合(>98%)。

新陈代谢

在健康受试者服用单剂量[3H]利拉鲁肽后的最初24小时内，血浆中的主要成分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽的内源性代谢方式与大蛋白相似，没有特定的器官作为主要的消除途径。

消除

在[^3.H]-利拉鲁肽剂量，尿和粪便中未检出完整的利拉鲁肽。只有一小部分放射性以利拉鲁肽相关代谢物的形式随尿液或粪便排出(分别为6%和5%)。大部分尿液和粪便放射性物质在头6-8天排出。单剂量利拉鲁肽皮下给药后的平均表观清除率约为1.2 L/h，消除半衰期约为13小时，使VICTOZA适合每日一次给药。

特定的人群

上了年纪的

年龄对VICTOZA的药代动力学没有影响，这是基于健康老年人(65至83岁)的药代动力学研究和18至80岁患者的人群药代动力学分析[见]特定人群使用]。

性别

根据群体药代动力学分析的结果，女性对VICTOZA的权重调整清除率比男性低25%。

种族和民族

种族和民族对VICTOZA的药代动力学没有影响，这是基于包括高加索人、黑人、亚洲人和西班牙/非西班牙裔受试者的群体药代动力学分析结果。

体重

种群药动学分析结果显示，体重对VICTOZA的药动学有显著影响。利拉鲁肽的暴露量随着基线体重的增加而减少。然而，在临床试验中，每日1.2毫克和1.8毫克剂量的VICTOZA在体重40 - 160公斤范围内提供了足够的全身暴露。利拉鲁肽未在体重>160 kg的患者中进行研究。

儿科

使用72例2型糖尿病儿童患者(10 - 17岁)的数据对VICTOZA进行了人群药代动力学分析。VICTOZA在儿童患者中的药代动力学特征与成人一致。

肾功能损害

对VICTOZA在不同程度肾功能损害患者中的单剂量药代动力学进行了评价。轻度(估计肌酐清除率50-80 mL/min)至重度(估计肌酐清除率<30 mL/min)肾功能损害患者和需要透析的终末期肾病患者被纳入试验。与健康受试者相比，利拉鲁肽在轻度、中度和重度肾功能损害以及终末期肾病患者中的AUC平均分别降低35%、19%、29%和30%[见]特定人群使用]。

肝损伤

VICTOZA在不同程度肝功能损害患者中的单剂量药代动力学进行了评估。轻度(Child Pugh评分5-6)至重度(Child Pugh评分> 9)肝功能损害患者纳入试验。与健康受试者相比，轻度、中度和重度肝功能损害患者的利拉鲁肽AUC平均分别降低11%、14%和42%[见]特定人群使用]。

药物的相互作用

药物-药物相互作用的体外评价

VICTOZA与细胞色素P450 (CYP)和血浆蛋白结合相关的药代动力学药物相互作用潜力低。

药物-药物相互作用的体内评估

在VICTOZA 1.8 mg/d的稳定剂量下进行药物相互作用研究。在给予联合治疗之前，受试者每周增加0.6 mg的剂量，达到1.8 mg/天的最大剂量。相互作用药物的给药时间，使VICTOZA的Cmax (8- 12 h)与共同给药药物的吸收峰一致。

地高辛

在给药VICTOZA后7小时，在稳定状态下给药地高辛1 mg。与VICTOZA合用可使地高辛AUC降低16%;Cmax下降了31%。地高辛达到最大浓度的中位时间(Tmax)由1 h延迟至1.5 h。

赖诺普利

稳定期给药VICTOZA后5分钟给药赖诺普利20 mg。与VICTOZA联合给药导致赖诺普利AUC降低15%;Cmax降低了27%。与VICTOZA一起，赖诺普利的中位Tmax从6小时延迟至8小时。

阿托伐他汀

VICTOZA没有改变阿托伐他汀的总暴露量(AUC)，单剂量阿托伐他汀40mg，在VICTOZA剂量后5小时给药。VICTOZA使阿托伐他汀Cmax降低38%，中位Tmax从1小时延迟到3小时。

对乙酰氨基酚

VICTOZA没有改变对乙酰氨基酚的总暴露量(AUC)，在给药VICTOZA 8小时后给药1000 mg。对乙酰氨基酚Cmax降低31%，中位Tmax延迟15分钟。

灰黄霉素

VICTOZA在稳定状态下与单剂量灰黄霉素500 mg共同给药后，没有改变灰黄霉素的总暴露量(AUC)。灰黄霉素Cmax增加37%，而中位Tmax不变。

口服避孕药

在饲喂条件下和给药后7小时，分别给药0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮单剂量口服避孕药组合产品。VICTOZA将炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax分别降低了12%和13%。VICTOZA对乙炔雌二醇的总暴露量(AUC)没有影响。VICTOZA使左炔诺孕酮AUC0-∞增加18%。VICTOZA将炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax均延迟1.5小时。

地特胰岛素发生

2型糖尿病患者分别皮下注射地特胰岛素0.5单位/kg(单剂量)和VICTOZA 1.8 mg(稳态)时，VICTOZA与地特胰岛素无药代动力学相互作用。

临床研究

成人2型糖尿病的血糖控制试验

在血糖控制试验中，VICTOZA已被研究作为单一治疗和联合一种或两种口服抗糖尿病药物或基础胰岛素。VICTOZA还在一项心血管结局试验(LEADER试验)中进行了研究。

在每一项安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，VICTOZA治疗在临床和统计学上都显著改善了血红蛋白A1c和空腹血糖(FPG)。

所有接受victoza治疗的患者起始剂量为0.6 mg/天。对于随机分配到较高剂量的患者，剂量每周增加0.6毫克，达到1.2毫克或1.8毫克。VICTOZA 0.6 mg对血糖控制无效，仅作为起始剂量用于减少胃肠道不耐受剂量和给药方法]。

单药治疗

在这项为期52周的试验中，746名患者被随机分配到VICTOZA 1.2 mg, VICTOZA 1.8 mg或格列美脲8 mg。随机分配到格列美脲的患者最初以每天2毫克的剂量治疗2周，然后增加到每天4毫克，再增加2周，最后增加到每天8毫克。与格列美脲相比，VICTOZA 1.8 mg和1.2 mg治疗导致HbA1c降低具有统计学意义(表3)。VICTOZA 1.8 mg治疗组因治疗无效而停药的患者比例为3.6%，VICTOZA 1.2 mg治疗组为6.0%，格列美脲治疗组为10.1%。

参与者的平均年龄为53岁，糖尿病的平均病程为5年。参与者中男性占49.7%，白人占77.5%，黑人或非裔美国人占12.6%，西班牙裔占35.0%。平均BMI为33.1 kg/m²。

表3:52周单药治疗试验结果^一个

	VICTOZA 1.8毫克	VICTOZA 12毫克	格列美脲8毫克
意向治疗人数(N)	246	251	248
HbA1c(%)(平均)
基线	8.2	8.2	8.2
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.1	-0.8	-0.5
与格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-0.6 * * (-0.8, -0.4)	-0.3 * (-0.5, -0.1)
HbA1c <7%的患者百分比	51	43	28
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	172	168	172
与基线的变化(调整后的平均值)b	-26年	－15	5
与格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-20 * * (-29, -12)	-10 * (-19 1)
体重(公斤)(平均)
基线	92.6	92.1	93.3
与基线的变化(调整后的平均值)b	-2.5	-2.1	+ 1.1
与格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-3.6 * * (-4.3, -2.9)	3 2 * * (-3.9, -2.5)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 * p值< 0.05 * * p值< 0.0001

图3:完成52周试验的患者的平均HbA1c和第52周(单药治疗)的最后一次观察结转(LOCF，意向治疗)数据

联合治疗

二甲双胍的附加成分

在这项为期26周的试验中，1091名患者被随机分配到VICTOZA 0.6 mg, VICTOZA 1.2 mg, VICTOZA 1.8 mg，安慰剂或格列美脲4mg(美国最大批准剂量的一半)，均作为二甲双胍的附加剂量。随机化发生在6周的磨合期后，包括3周的初始强制二甲双胍滴定期和另外3周的维持期。在滴定期间，二甲双胍的剂量增加到2000mg /天。治疗VICTOZA 1.2毫克和1.8毫克,附加二甲双胍导致重大的意思是糖化血红蛋白减少相对于安慰剂附加二甲双胍和导致类似的意思是糖化血红蛋白减少相对于glimepiride 4毫克附加二甲双胍(表4)。由于无效的患者停止治疗的比例是5.4%,VICTOZA 1.8毫克+二甲双胍治疗组,3.3% VICTOZA 1.2毫克+二甲双胍治疗组23.8%,安慰剂+二甲双胍治疗组,格列美脲+二甲双胍治疗组为3.7%。

参与者的平均年龄为57岁，糖尿病的平均病程为7年。参与者中58.2%为男性，87.1%为白人，2.4%为黑人或非裔美国人。平均BMI为31.0 kg/m²。

表4:VICTOZA作为二甲双胍附加治疗的26周试验结果^一个

	VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍	VICTOZA 1.2 mg +二甲双胍	安慰剂+二甲双胍	格列美脲4mg†+二甲双胍
意向治疗人数(N)	242	240	121	242
HbA1c(%)(平均)
基线	8.4	8.3	8.4	8.4
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.0	-1.0	+ 0.1	-1.0
与安慰剂+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-1.1 * * (-1.3, -0.9)	-1.1 * * (-1.3, -0.9)
与格列美脲+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	0.0 (-0.2, 0.2)	0.0 (-0.2, 0.2)
HbA1c <7%的患者百分比	42	35	11	36
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	181	179	182	180
与基线的变化(调整后的平均值)b	-30年	-30年	+ 7	－２４
与安慰剂+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-38 * * (-48, -27)	-37 * * (-47, -26)
与格列美脲+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-7 (- 16,2)	-6 (- 15,3)
体重(公斤)(平均)
基线	88.0	88.5	91.0	89.0
与基线的变化(调整后的平均值)b	-2.8	-2.6	-1.5	+ 1.0
与安慰剂+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-1.3 * (-2.2, -0.4)	-1.1 * (-2.0, -0.2)
与格列美脲+二甲双胍组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-3.8 * * (-4.5, -3.0)	-3.5 * * (-4.3, -2.8)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 †格列美脲为美国最大批准剂量的一半。 * p值< 0.05 * * p值< 0.0001

VICTOZA与西格列汀比较，两者都是二甲双胍的附加药物

在这项为期26周的开放标签试验中，665名二甲双胍≥1500mg /天的患者被随机分配到VICTOZA 1.2 mg /天、VICTOZA 1.8 mg /天或西格列汀100 mg /天，所有患者均根据批准的标签给药。患者在稳定的试验前剂量水平和给药频率下继续目前的二甲双胍治疗。

参与者的平均年龄为56岁，糖尿病的平均病程为6年。参与者中男性占52.9%，白人占86.6%，黑人或非裔美国人占7.2%，西班牙裔占16.2%。平均BMI为32.8 kg/m²。

主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化。与西格列汀100 mg相比，VICTOZA 1.2 mg和VICTOZA 1.8 mg治疗导致HbA1c显著降低(表5)。VICTOZA 1.2 mg治疗组因治疗无效而停药的患者比例为3.1%，VICTOZA 1.8 mg治疗组为0.5%，西格列汀100 mg治疗组为4.1%。从94公斤的平均基线体重来看，VICTOZA 1.2毫克组平均减少2.7公斤，VICTOZA 1.8毫克组平均减少3.3公斤，西格列汀100毫克组平均减少0.8公斤。

表5:VICTOZA与西格列汀(均与二甲双胍联合使用)的26周开放标签试验结果^一个

	VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍	VICTOZA 1.2 mg +二甲双胍	西格列汀100mg +二甲双胍
意向治疗人数(N)	218	221	219
HbA1c(%)(平均)
基线	8.4	8.4	8.5
基线变化(调整平均值)	-1.5	-1.2	-0.9
与西格列汀组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-0.6 * * (-0.8, -0.4)	-0.3 * * (-0.5, -0.2)
HbA1c <7%的患者百分比	56	44	22
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	179	182	180
与基线的变化(调整后的平均值)	-39年	-34年	－15
与西格列汀组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-24 * * (-31, -16)	-19 * * (-26, -12)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 * * p值< 0.0001

图4:完成26周试验的患者的平均HbA1c和第26周的最后一次观察结转(LOCF，意向治疗)数据

二甲双胍和胰岛素联合治疗

一项26周开放性试验纳入988例单用二甲双胍(≥1500mg /天)血糖控制不足(HbA1c 7-10%)或单用二甲双胍(≥1500mg /天)和a磺酰脲类．服用二甲双胍和磺脲类药物的患者停用磺脲类药物，然后所有患者进入为期12周的磨合期，在此期间，他们接受VICTOZA的附加治疗，每日一次，剂量为1.8毫克。在磨合期结束时，498名患者(50%)在VICTOZA 1.8 mg和二甲双胍的治疗下达到HbA1c <7%，并在非随机观察组中继续治疗。另有167名患者(17%)在磨合期间退出了试验，其中约有一半的患者退出是因为胃肠不良反应[参见不良反应]。其余323例HbA1c≥7%的患者(33%进入磨合期)随机分为26周，每天一次胰岛素detemir在晚上作为附加治疗(N=162)或VICTOZA 1.8 mg和二甲双胍继续不变治疗(N=161)。起始剂量为10单位/天，26周随机期结束时的平均剂量为39单位/天。在26周的随机治疗期间，因治疗无效而停药的患者比例在随机接受VICTOZA 1.8 mg和二甲双胍继续治疗的组中为11.2%，在随机接受地特米胰岛素附加治疗的组中为1.2%。

参与者的平均年龄为57岁，平均持续时间为糖尿病是8年。参与者中男性占55.7%，白人占91.3%，黑人占5.6%非裔美国人西班牙裔占12.5%。的意思是身体质量指数是34.0 kg/m²。

与VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍持续不变的治疗相比，在VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍的基础上加用detemir胰岛素治疗，HbA1c和FPG的降低具有统计学意义(表6)。治疗后的平均基线体重为96 kg随机化结果显示，与继续使用VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍不变治疗的患者平均减少1.1 kg相比，接受地特米胰岛素附加治疗的患者平均减少0.3 kg。

表6:在一项为期26周的开放标签试验中，在二甲双胍和VICTOZA联合用药12周后HbA1c未达到< 7%的患者中，与继续单独使用VICTOZA +二甲双胍治疗相比，替特米胰岛素联合VICTOZA +二甲双胍治疗的结果^一个

	地特胰岛素+ VICTOZA +二甲双胍	VICTOZA +二甲双胍
意向治疗人数(N)	162	157
HbA1c(%)(平均)
基线(第0周)	7.6	7.6
与基线的变化(调整后的平均值)	-0.5	0
与VICTOZA +二甲双胍组的差异(LS平均值)b	-0.5 * *
95%置信区间	(-0.7, -0.4)
HbA1c <7%的患者百分比	43	17
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线(第0周)	166	159
与基线的变化(调整后的平均值)	-39年	7
与VICTOZA +二甲双胍组的差异(LS平均值)b	-31 * *
95%置信区间	(-39, -23)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 * * p值< 0.0001

磺酰脲的附加物

在这项为期26周的试验中，1041名患者被随机分配到VICTOZA 0.6 mg, VICTOZA 1.2 mg, VICTOZA 1.8 mg，安慰剂或罗格列酮4mg(美国最大批准剂量的一半)，所有这些都是格列美脲的附加剂量。随机化是在4周的磨合期后进行的，磨合期包括初始、2周、强制格列美脲滴定期和另外2周的维持期。在滴定期间，格列美脲的剂量增加到4mg /天。随机化后，如果出现不可接受的低血糖或其他不良事件，格列美脲的剂量可以(由研究者自行决定)从4mg /天减少到3mg /天或2mg /天(最低)。

参与者的平均年龄为56岁，糖尿病的平均病程为8年。参与者中男性占49.4%，白人占64.4%，黑人或非裔美国人占2.8%。平均BMI为29.9 kg/m²。

与安慰剂加用格列美脲相比，VICTOZA 1.2 mg和1.8 mg加用格列美脲治疗导致平均HbA1c降低具有统计学意义(表7)。VICTOZA 1.8 mg +格列美脲治疗组因治疗无效而停药的患者比例为3.0%，VICTOZA 1.2 mg +格列美脲治疗组为3.5%，安慰剂+格列美脲治疗组为17.5%，罗格列酮+格列美脲治疗组为6.9%。

表7:VICTOZA作为磺酰脲的26周试验结果^一个

	VICTOZA 1.8 mg +格列美脲	VICTOZA 1.2 mg +格列美脲	安慰剂+格列美脲	罗格列酮4mg†+格列美脲
意向治疗人数(N)	234	228	114	231
HbA1c(%)(平均)
基线	8.5	8.5	8.4	8.4
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.1	-1.1	+ 0.2	-0.4
与安慰剂+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-1.4 * * (-1.6, -1.1)	-1.3 * * (-1.5, -1.1)
HbA1c <7%的患者百分比	42	35	7	22
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	174	177	171	179
与基线的变化(调整后的平均值)b	-29年	-28年	+ 18	-16年
与安慰剂+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-47** (-58， -35)	-46** (-58， -35)
体重(公斤)(平均)
基线	83.0	80.0	81.9	80.6
与基线的变化(调整后的平均值)b	-0.2	+ 0.3	-0.1	+ 2.1
与安慰剂+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-0.1 (-0.9, 0.6)	0.4 (-0.4, 1.2)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 †罗格列酮为美国最大批准剂量的一半。 * * p值< 0.0001

二甲双胍和磺酰脲的添加物

在这项为期26周的试验中，581名患者被随机分配到VICTOZA 1.8 mg、安慰剂或甘精胰岛素组，这些组都是二甲双胍和格列美脲的附加组。随机化是在6周的磨合期后进行的，磨合期包括3周的强制二甲双胍和格列美脲滴定期，随后是另外3周的维持期。在滴定期间，二甲双胍和格列美脲的剂量分别增加到2000mg /天和4mg /天。随机化后，随机分配到VICTOZA 1.8 mg的患者接受了为期2周的VICTOZA滴定。在试验期间，VICTOZA和二甲双胍的剂量是固定的，尽管格列美脲和甘精胰岛素的剂量可以调整。在治疗的前8周，患者根据滴定当天的空腹血糖自行测定，每周滴定两次甘精。第8周后，甘精胰岛素滴定的频率由研究者自行决定，但如果有必要，至少要在第12周和第18周修改甘精胰岛素剂量。只有20%接受甘精治疗的患者达到了预先规定的空腹血糖≤100mg /dL的目标。因此，大多数患者没有达到最佳的甘精胰岛素剂量滴定。

参与者的平均年龄为58岁，糖尿病的平均病程为9年。参与者中56.5%为男性，75.0%为白人，3.6%为黑人或非裔美国人。平均BMI为30.5 kg/m²。

与安慰剂加用格列美脲和二甲双胍相比，VICTOZA加用格列美脲和二甲双胍治疗的HbA1c平均降低具有统计学意义(表8)。VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍+格列美脲治疗组因治疗无效而停药的患者比例为0.9%，甘精胰岛素+二甲双胍+格列美脲治疗组为0.4%，安慰剂+二甲双胍+格列美脲治疗组为11.3%。

表8:VICTOZA作为二甲双胍和磺酰脲的附加治疗的26周试验结果^一个

	VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍+格列美脲	安慰剂+二甲双胍+格列美脲	甘精胰岛素+二甲双胍+格列美脲
意向治疗人数(N)	230	114	232
HbA1c(%)(平均)
基线	8.3	8.3	8.1
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.3	-0.2	-1.1
与安慰剂+二甲双胍+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-1.1 * * (-1.3, -0.9)
HbA1c <7%的患者百分比	53	15	46
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	165	170	164
与基线的变化(调整后的平均值)b	-28年	+ 10	-32年
与安慰剂+二甲双胍+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-38 * * (-46, -30)
体重(公斤)(平均)
基线	85.8	85.4	85.2
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.8	-0.4	1.6
与安慰剂+二甲双胍+格列美脲组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-1.4 * (-2.1, -0.7)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 †对于甘精胰岛素，80%的患者没有达到最佳滴定方案。 * p值< 0.05 * * p值< 0.0001

VICTOZA与艾塞那肽的比较:作为二甲双胍和/或磺脲类药物的附加治疗

在这项为期26周的开放标签试验中，464名接受二甲双胍单药治疗、磺酰脲单药治疗或二甲双胍和磺酰脲联合治疗的患者被随机分配到每日一次的VICTOZA 1.8 mg或每日两次的艾塞那肽10 mcg。本底治疗的最大耐受剂量在试验期间保持不变。随机分配到艾塞那肽组的患者开始时的剂量为5微克，每天两次，持续4周，然后逐渐增加到10微克，每天两次。

参与者的平均年龄为57岁，糖尿病的平均病程为8年。参与者中51.9%为男性，91.8%为白人，5.4%为黑人或非裔美国人，12.3%为西班牙裔。平均BMI为32.9 kg/m²。

VICTOZA 1.8 mg治疗导致HbA1c和FPG的显著降低

VICTOZA治疗组因治疗无效而停药的患者比例为0.4%，艾塞那肽治疗组为0%。两个治疗组的平均体重都比基线下降了约3kg。

表9:VICTOZA与艾塞那肽的26周开放标签试验结果(均与二甲双胍和/或磺脲联合)^一个

	VICTOZA 1.8 mg每日1次+二甲双胍和/或磺脲	艾塞那肽10微克，每日2次+二甲双胍和/或磺脲
意向治疗人数(N)	233	231
HbA1c(%)(平均)
基线	8.2	8.1
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.1	-0.8
与艾塞那肽组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-0.3 * * (-0.5, -0.2)
HbA1c <7%的患者百分比	54	43
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	176	171
与基线的变化(调整后的平均值)b	-29年	-11年
与艾塞那肽组的差异(调整平均值)b95%置信区间	-18** (-25， -12)
一个意向治疗人群使用最后一次观察结转 b根据基线值调整的最小二乘平均值 * * p值< 0.0001

二甲双胍和噻唑烷二酮的附加物

在这项为期26周的试验中，533名患者被随机分配到VICTOZA 1.2 mg, VICTOZA 1.8 mg或安慰剂组，所有患者都作为罗格列酮(8 mg)加二甲双胍(2000 mg)的附加治疗。患者接受9周的磨合期(3周的强制剂量递增，随后是6周的剂量维持期)，罗格列酮(从4mg开始，在2周内增加到8mg /天)和二甲双胍(从500mg开始，每周增加500mg至最终剂量2000mg /天)。只有耐受最后剂量罗格列酮(8mg /天)和二甲双胍(2000mg /天)并完成6周剂量维持期的患者才有资格被随机分配到试验中。

参与者的平均年龄为55岁，糖尿病的平均病程为9年。参与者中男性占61.6%，白人占84.2%，黑人或非裔美国人占10.2%，西班牙裔占16.4%。平均BMI为33.9 kg/m²。

与安慰剂加用二甲双胍和罗格列酮相比，VICTOZA加用二甲双胍和罗格列酮治疗的平均糖化血红蛋白显著降低(表10)。VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍+罗格列酮治疗组因治疗无效而停药的患者比例为1.7%，VICTOZA 1.2 mg +二甲双胍+罗格列酮治疗组为1.7%，安慰剂+二甲双胍+罗格列酮治疗组为16.4%。

表10:VICTOZA作为二甲双胍和噻唑烷二酮外用药的26周试验结果

	VICTOZA 1.8 mg +二甲双胍+罗格列酮	VICTOZA 1.2 mg +二甲双胍+罗格列酮	安慰剂+二甲双胍+罗格列酮
意向治疗人数(N)	178	177	175
HbA1c(%)(平均)
基线	8.6	8.5	8.4
与基线的变化(调整后的平均值)b	-1.5	-1.5	-0.5
与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮组的差异(调整平均)b95%置信区间	-0.9 * * (-1.1, -0.8)	-0.9 * * (-1.1, -0.8)
HbA1c <7%的患者百分比	54	57	28
空腹血糖(mg/dL)(平均)
基线	185	181	179
与基线的变化(调整后的平均值)b	-44年	-40年	8
与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮组的差异(调整平均)b95%置信区间	-36 * * (-44, -27)	-32 * * (-41, -23)
体重(公斤)(平均)
基线	94.9	95.3	98.5
与基线的变化(调整后的平均值)b	-2.0	-1.0	+ 0.6
与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮组的差异(调整平均)b95%置信区间	-2.6 * * (-3.4, -1.8)	-1.6 * * (-2.4, -1.0)
一个意向治疗人群使用最后一次观察研究 b根据基线值调整的最小二乘平均值 * * p值< 0.0001

VICTOZA与安慰剂联合或不联合二甲双胍和/或磺脲类和/或吡格列酮和/或基础或预混胰岛素在2型糖尿病合并中度肾功能损害患者中的比较

在这项为期26周的双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验中，279例中度肾功能损害患者，按照MDRD配方(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²)，每天随机接受一次VICTOZA或安慰剂治疗。VICTOZA被添加到患者稳定的试验前降糖方案中(胰岛素治疗和/或二甲双胍、吡格列酮或磺脲类药物)。VICTOZA的剂量根据批准的标签逐步增加，达到每天1.8 mg的剂量。基线HbA1c≤8%的患者在随机分组时胰岛素剂量减少20%，直到利拉鲁肽剂量递增完成。在低血糖情况下，允许减少胰岛素和SU的剂量;胰岛素的增加是允许的，但不能超过试验前的剂量。

参与者的平均年龄为67岁，糖尿病的平均持续时间为15年。参与者中男性占50.5%，白人占92.3%，黑人或非裔美国人占6.6%，西班牙裔占7.2%。平均BMI为33.9 kg/m²。大约一半的患者eGFR在30至<45mL/min/1.73 m²之间。

与安慰剂相比，VICTOZA治疗导致HbA1c在第26周从基线下降具有统计学意义(见表11)。123例患者达到1.8 mg VICTOZA剂量。

表11:VICTOZA与安慰剂在肾功能损害患者中26周试验的结果^一个

	VICTOZA 1.8 mg +胰岛素和/或OAD	安慰剂+胰岛素和/或OAD
意向治疗人群(N)	140	137
糖化血红蛋白(%)
基线(平均)	8.1	8.0
与基线的变化(估计平均值)b, c	-0.9	-0.4
与安慰剂的区别b, c	-0.6 *
95%置信区间	(-0.8, -0.3)
HbA1c < 7%的比例d	39.3	19.7
台塑(mg / dL)
基线(平均)	171	167
与基线的变化(估计平均值)e	-22年	-10年
与安慰剂的区别e	-12 * *
95%置信区间	》(-23,-0.8)
一个Intent-to-treat人口 b使用混合模型进行重复测量，以治疗、国家、分层组为因素，基线为协变量，所有这些都嵌套在访问中。多重归算方法模拟了数据缺失患者停止治疗后治疗效果的“洗出”。 cVICTOZA和安慰剂患者在26周之前早期停药的比例分别为25%和22%。 d根据HbA1c < 7%的已知受试者数量计算。当应用上述b)中描述的多重归算方法时，VICTOZA和安慰剂达到HbA1c < 7%的估计百分比分别为47.6%和24.9%。 e使用混合模型进行重复测量，以治疗、国家、分层组为因素，基线为协变量，所有这些都嵌套在访问中。 * p值< 0.0001 * * p值< 0.05

10岁及以上儿童2型糖尿病患者的血糖控制试验

VICTOZA是一项为期26周的双盲、随机、平行组、安慰剂对照多中心试验(NCT01541215)，在134例10岁及以上儿童2型糖尿病患者中进行评估。患者随机分为每日一次VICTOZA组或每日一次安慰剂组，与二甲双胍联合或不联合基础胰岛素治疗。在随机分组之前，所有患者服用二甲双胍剂量为1000至2000毫克。在随机分组时，基础胰岛素剂量减少20%，VICTOZA根据耐受性和平均空腹血糖目标≤110 mg/dL，每周滴定0.6 mg，持续2至3周。

平均年龄14.6岁，10 ~ 14岁占29.9%，大于14岁占70.1%。男性38.1%，白人64.9%，亚裔13.4%，黑人或非裔11.9%;29.1%为西班牙裔或拉丁裔。BMI平均值为33.9 kg/m²，BMI SDS平均值为2.9。18.7%的患者在基线时使用基础胰岛素。糖尿病的平均病程为1.9年，平均HbA1c为7.8%。

在第26周，VICTOZA治疗在降低基线HbA1c方面优于安慰剂治疗。VICTOZA和安慰剂在HbA1c从基线降低方面的估计治疗差异为-1.06%，95%可信区间为-1.65%;-0.46%](见表12)。

表12:在一项比较VICTOZA联合二甲双胍加或不加基础胰岛素与安慰剂联合二甲双胍加或不加基础胰岛素治疗10岁及以上2型糖尿病儿童患者26周的试验结果

	VICTOZA+二甲双胍±基础胰岛素	安慰剂+二甲双胍±基础胰岛素
N	66	68
糖化血红蛋白(%)
基线	7.9	7.7
26周结束	7.1	8.2
26周后从基线调整的平均变化一个	-0.64	0.42
治疗差异[95% CI] VICTOZA vs Placebo	-1.06 (-1.65;-0.46) *
HbA1c <7%的患者百分比b	63.7	36.5
台塑(mg / dL)
基线	157	147
26周结束	132	166
26周后从基线调整的平均变化一个	-19.4	14.4
治疗差异[95% CI] VICTOZA vs Placebo	-33.83 [-55.74;-11.92)
一个使用多重输入模式混合模型分析HbA1c和FPG从基线到治疗结束的变化。缺失观察值(VICTOZA组为10.6%，安慰剂组为14.5%)是基于多重(x10,000)估算的。然后用ANCOVA模型分析第26周的数据，其中治疗、性别和年龄组为固定效应，基线值为协变量。 b分类来自连续测量的HbA1c，使用模式混合模型，对缺失的观测值进行多次输入。 * p值<0.001

2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管结局试验

LEADER试验(NCT01179048)是一项多国、多中心、安慰剂对照、双盲试验。在这项研究中，9340例控制不充分的2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配到VICTOZA 1.8 mg或安慰剂组，中位持续时间为3.5年。该研究比较了VICTOZA和安慰剂在2型糖尿病背景标准护理治疗中添加并同时使用时主要不良心血管事件的风险。主要终点MACE是三部分复合结局首次发生的时间，包括;心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性中风。

有资格参加试验的患者有:年龄在50岁及以上，并有已建立的、稳定的心脑血管、外周动脉疾病、慢性肾脏疾病或NYHA II类和III类心力衰竭(占入组人群的80%)，或年龄在60岁及以上，并有其他特定的心血管疾病危险因素(占入组人群的20%)。

在基线时，人口统计学和疾病特征是平衡的。平均年龄64岁，男性占64.3%，白种人占77.5%，亚洲人占10.0%，黑人占8.3%。在这项研究中，12.1%的人口被认为是西班牙裔或拉丁裔。2型糖尿病的平均病程为12.8年，平均HbA1c为8.7%，平均BMI为32.5 kg/m²。31%的随机受试者有心肌梗死史，39%有过血运重建术，11%有过缺血性卒中，9%有症状性冠状动脉疾病，26%无症状性心脏缺血，14%有纽约心脏协会(NYHA) II至III级心力衰竭的诊断。基线时的平均eGFR为79 mL/min/1.73m²，41.8%的患者有轻度肾功能损害(eGFR 60 ~ 90 mL/min/1.73m²)，20.7%的患者有中度肾功能损害(eGFR 30 ~ 60 mL/min/1.73m²)，2.4%的患者有重度肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73m²)。

在基线时，患者用;仅饮食和运动(3.9%)、仅口服降糖药(51.5%)、口服降糖药和胰岛素(36.7%)或仅使用胰岛素(7.9%)。在基线和试验中使用的最常见的背景降糖药是二甲双胍、磺脲和胰岛素。方案排除了DPP-4抑制剂和其他GLP-1受体激动剂的使用，SGLT-2抑制剂要么没有被批准，要么没有广泛使用。在基线时，心血管疾病和危险因素被管理为;非利尿降压药(92.4%)、利尿剂(41.8%)、他汀类药物(72.1%)和血小板聚集抑制剂(66.8%)。在试验期间，研究人员可以修改抗糖尿病和心血管药物，以达到有关血糖、血脂和血压的当地标准护理治疗目标，并根据当地治疗指南管理急性冠状动脉综合征或中风事件恢复的患者。

在初步分析中，采用Cox比例风险模型对MACE风险比预先设定的风险边际1.3进行非劣效性检验，并在证明非劣效性的情况下检验MACE的优势。类型1错误在多个测试中得到控制。

VICTOZA显著减少MACE的发生。从时间到第一次MACE的估计风险比(95% CI)为0.87(0.78,0.97)。参见图5和表13。

试验中99.7%的受试者的生命状态可用。在LEADER试验期间共记录了828例死亡。试验中的大多数死亡被归类为心血管死亡，非心血管死亡在治疗组之间是平衡的(VICTOZA治疗的患者为3.5%，安慰剂治疗的患者为3.6%)。与安慰剂相比，VICTOZA的全因死亡时间风险比估计为0.85(0.74,0.97)。

图5:Kaplan-Meier: LEADER试验(T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者)中MACE首次发生的时间

表13:LEADER试验(T2DM合并动脉粥样硬化性CVD患者)中主要复合终点MACE及其组成部分的治疗效果^一个

	VICTOZA N = 4668	安慰剂 N = 4672	风险比(95% CI)b
心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中(MACE)(首次发生时间)c	608例(13.0%)	694例(14.9%)	0.87 (0.78;0.97)
非致死性心肌梗死d	281例(6.0%)	317例(6.8%)	0.88 (0.75, 1.03)
非致命性中风d	159例(3.4%)	177例(3.8%)	0.89 (0.72;1.11)
心血管死亡d	219例(4.7%)	278例(6%)	0.78 (0.66, 0.93)
一个完整分析集(所有随机患者) b以治疗为因素的cox -比例风险模型 c优势p值(双侧)0.011 d第一次事件的数量和百分比

患者信息

VICTOZA®
(VIC-tow-za)
(利拉鲁肽)注射，皮下使用

在开始使用VICTOZA之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于VICTOZA，我应该知道的最重要的信息是什么?

VICTOZA可能会导致严重的副作用，包括:

• 可能的甲状腺肿瘤，包括癌症。如果你颈部有肿块或肿胀、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸急促，请告诉你的医疗保健提供者。这些可能是甲状腺癌的症状。在对大鼠和小鼠的研究中，VICTOZA和类似VICTOZA的药物会引起甲状腺肿瘤，包括甲状腺癌。目前尚不清楚VICTOZA是否会导致甲状腺肿瘤或一种称为甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌。
• 如果您或您的家人曾经患过一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌，或者如果您有一种叫做多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)的内分泌系统疾病，请不要使用VICTOZA。

什么是VICTOZA?

VICTOZA是一种可注射的处方药，用于:

• 与饮食和运动一起降低成人和10岁及以上2型糖尿病患者的血糖(葡萄糖)。
• 降低患有已知心脏病的成人2型糖尿病患者心脏病发作、中风或死亡等主要心血管事件的风险。

VICTOZA不适用于1型糖尿病患者。不应与其他含有利拉鲁肽的药物一起使用。目前尚不清楚VICTOZA是否安全有效地降低10岁以下儿童的血糖(葡萄糖)。

谁不应该使用VICTOZA?

以下情况不要使用VICTOZA:

• 您或您的家人曾经患过一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌，或者如果您有一种叫做2型多发性内分泌瘤变综合征(MEN 2)的内分泌系统疾病。
• 你对利拉鲁肽或VICTOZA中的任何成分有严重的过敏反应。有关VICTOZA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。严重过敏反应的症状包括:
  • 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
  • 呼吸或吞咽困难
  • 严重皮疹或瘙痒
  • 晕厥或感到头晕
  • 心跳非常快

在使用VICTOZA之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在使用VICTOZA之前，如果您有任何其他医疗状况，请告知您的医疗保健提供者，包括:

• 你的胰腺、肾脏或肝脏有或曾经有过问题。
• 胃部有严重问题，如胃排空缓慢(胃轻瘫)或消化食物有问题。
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道VICTOZA是否会伤害你未出生的孩子。如果您在使用VICTOZA期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚VICTOZA是否会进入母乳。您应该与您的医疗保健提供者讨论在使用VICTOZA时喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。VICTOZA可能会影响某些药物的工作方式，而某些药物可能会影响VICTOZA的工作方式。

在使用VICTOZA之前，请与您的医疗保健提供者讨论低血糖以及如何管理它。如果您正在服用其他治疗糖尿病的药物，包括胰岛素或磺脲类药物，请告知您的医疗保健提供者。了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我该如何使用VICTOZA?

• 请阅读VICTOZA附带的使用说明。
• 完全按照您的医疗保健提供者的指示使用VICTOZA。
• 您的医疗保健提供者应在您第一次使用VICTOZA之前向您展示如何使用它。
• 每天使用VICTOZA 1次，在一天中的任何时间。
• VICTOZA可随餐服用，也可不随餐服用。
• VICTOZA注射在你的胃(腹部)、大腿或上臂的皮肤下(皮下)。不要将VICTOZA注射到肌肉(肌肉注射)或静脉(静脉注射)。
• 每次注射时，在你选择的区域内改变(旋转)注射部位，以减少皮肤下出现肿块(皮肤淀粉样变性)的风险。每次注射不要使用同一部位。
• 请勿将胰岛素和VICTOZA混合使用。
• VICTOZA和胰岛素可以注射在同一个身体部位(比如你的胃)，但不能紧挨着注射。
• 如果您错过了一剂VICTOZA，请在下一次计划剂量时服用错过的剂量。不要同时服用2剂VICTOZA。
• 如果你服用了过量的VICTOZA，马上打电话给你的医疗保健提供者。服用过量VICTOZA可能导致严重恶心、严重呕吐和低血糖。
• 不要与他人共用你的VICTOZA笔，即使已经换过针头。你可能会给别人严重的感染，或者从他们那里得到严重的感染。
• 你正在使用的VICTOZA笔应该在你开始使用30天后扔掉。

由于以下原因，您可能需要改变VICTOZA和其他糖尿病药物的剂量:

• 身体活动或锻炼水平的变化、体重的增加或减少、压力的增加、疾病、饮食的改变，或由于你服用的其他药物。

VICTOZA可能有哪些副作用?

VICTOZA可能会导致严重的副作用，包括:

• 参见“关于VICTOZA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 胰脏发炎(胰腺炎)。如果您的胃(腹部)有严重的疼痛，并且伴有或不伴有呕吐，请立即停止使用VICTOZA并呼叫您的医疗保健提供者。你可能会感到从腹部到背部的疼痛。
• 低血糖(低血糖症)。如果您将VICTOZA与其他可能导致低血糖的药物(如磺脲类药物或胰岛素)一起使用，那么您患低血糖的风险可能会更高。在10岁及以上的儿童中，使用VICTOZA的低血糖风险可能更高，无论与另一种也可以降低血糖的药物一起使用。

低血糖的症状和体征包括:

• • 头晕或头昏
  • 出汗
  • 困惑或困倦
  • 头疼
  • 视力模糊
  • 口齿不清
  • 颤抖
  • 快速的心跳
  • 焦虑、易怒或情绪变化
  • 饥饿
  • 弱点
  • 感到紧张不安
• 肾脏问题(肾衰竭)。对于有肾脏问题的人来说，腹泻、恶心和呕吐可能会导致体液流失(脱水)，这可能会导致肾脏问题恶化。
• 严重过敏反应。如果您有任何严重过敏反应的症状，包括:立即停止使用VICTOZA并寻求医疗帮助:
  • 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
  • 呼吸或吞咽困难
  • 严重皮疹或瘙痒
  • 晕厥或感到头晕
  • 心跳非常快
• 胆囊的问题。一些服用VICTOZA的人出现了胆囊问题。如果你有胆囊问题的症状，立即告诉你的医疗保健提供者，这些症状可能包括:
  • 上胃(腹部)疼痛
  • 发热
  • 皮肤或眼睛发黄(黄疸)
  • 灰土色大凳子

VICTOZA最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、食欲不振、消化不良、便秘。

与你的医疗保健提供者谈谈任何困扰你或不会消失的副作用。这些还不是VICTOZA可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于VICTOZA安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将VICTOZA用于没有处方的病症。不要给其他人服用VICTOZA，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关VICTOZA的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

VICTOZA的成分是什么?

活性成分:liraglutide

活性成分:二水磷酸二钠、丙二醇、苯酚和注射用水，可加入盐酸或氢氧化钠调节pH

使用说明

Victoza
(liraglutide)注射

首先阅读Victoza单患者使用笔附带的用药指南，然后阅读患者使用说明，了解如何正确使用Victoza笔。

这些说明不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。

不要和别人共用你的胜利笔，即使针已经换过了。你可能会给别人严重的感染，或者从他们那里得到严重的感染。

您的Victoza笔是一次性的单次使用预填充笔注射器，含有3毫升Victoza，可提供0.6毫克，1.2毫克或1.8毫克的剂量。你可以用Victoza笔服用的剂量取决于医生给你开的药物剂量。你的医生会告诉你服用多少Victoza。

Victoza笔应与诺和诺德一次性针头一起使用。向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关Victoza笔针头的更多信息。

重要的信息

• 每次注射都要使用新的针头，以防止污染。
• 每次注射后都要取下针头，并在没有针头连接的情况下保存笔。这减少了污染、感染、利拉鲁肽泄漏、针头堵塞和剂量不准确的风险。
• 把你的Victoza笔和所有的药物放在孩子们够不着的地方。
• 如果你掉了Victoza笔，重复“第一次使用”(步骤A到D)。
• 小心不要弯曲或损坏针头。
• 不要用药筒秤来测量要注射多少Victoza。
• 处理用过的针头时要小心，以免被针头刺伤。
• 第一次使用后，你可以使用Victoza笔长达30天。

每个新笔的第一次使用

步骤A.检查钢笔

• 把你的新Victoza笔从冰箱里拿出来。
• 使用前用肥皂和水洗手。
• 每次使用前检查笔的标签，以确保这是你的Victoza笔。
• 取下笔帽(见图A)。

图一个

• 检查一下Victoza。液体应透明、无色、无颗粒。如果不是，不要使用。
• 用酒精棉签擦拭橡胶塞。

步骤b:连接针

• 从外部针帽上拆下保护片(见图B)。

图B

• 将装有针头的外针帽直接推到笔上，然后将针头旋紧直至固定。
• 拔下外针帽(见图C)，不要扔掉

图C

• 拔下内针帽，扔掉(见图D)。可能会出现小滴液体。这很正常。

图D

步骤C.拨打流量检查符号

• 这一步只需要为每一支新笔做一次，并且只需要在你第一次使用新笔时做。
• 转动剂量选择器，直到流量检查符号(——)与指针对齐(见图E)。流量检查符号不按照医疗保健提供者的规定给药。

图E

• 若要选择医疗保健提供者规定的剂量，请继续“常规使用”下的步骤G。

步骤D.准备笔

• 拿笔时，笔尖朝上。
• 用手指轻敲墨盒几次，将气泡带到墨盒顶部(见图F)。

图F

• 保持针头向上，按剂量按钮，直到0 mg与指针对齐(见图G)。重复步骤C和D，最多6次，直到针尖出现一滴Victoza。

图G

• 如果您仍然没有看到Victoza滴，请使用新笔并拨打1-877-484- 2869与诺和诺德联系。
• 继续“日常使用”下的步骤G→

常规使用

步骤E.检查笔

• 把你的Victoza笔拿出来。
• 使用前用肥皂和水洗手。
• 每次使用前检查笔的标签，以确保这是你的Victoza笔。
• 拔下笔帽(见图H)。

图H

• 检查一下Victoza。液体应透明、无色、无颗粒。如果不是，不要使用。
• 用酒精棉签擦拭橡胶塞。

步骤F.连接针

• 从外部针帽上拆下保护片。
• 将装有针头的外针帽直接推到笔上，然后拧紧针头直至固定(见图1)。

图我

• 拔下外针帽，不要随意丢弃(见图J)。

图J

• 拔下内针帽，扔掉(见图K)。可能会出现小滴液体。这很正常。

图K

步骤G.拨剂量

• Victoza笔可提供0.6毫克(起始剂量)，1.2毫克或1.8毫克的剂量。一定要知道医生给你开的Victoza的剂量。
• 转动剂量选择器，直到所需剂量与指针对齐(0.6 mg, 1.2 mg或1.8 mg)(见图L)。

图1

• 每次转动剂量选择器时，都会听到“咔哒”声。不要通过计算你听到的滴答声来设定剂量。
• 如果你选择了错误的剂量，通过向后或向前转动剂量选择器来改变它，直到正确的剂量与指针对齐。转动剂量选择器时，注意不要按下剂量按钮。这可能会导致Victoza出来。

步骤H.注射药剂

• 将针插入胃(腹部)、大腿或上臂的皮肤。使用您的医疗保健提供者向您展示的注射技术。不要将Victoza注射到静脉或肌肉中。
• 按下剂量按钮中心注射，直至0 mg与指针对齐(见图M)。

图米

• 注意不要用其他手指触摸剂量显示。这可能会阻塞注射。
• 按下剂量按钮，确保针头在皮肤下停留6秒，以确保注射了全部剂量。将拇指放在注射按钮上，直到将针头从皮肤中取出(见图N)。

图N

• 改变(旋转)注射部位在您选择的每一剂的区域内。每次注射不要使用相同的注射部位。

1 .拔针

• 你可能会在针尖上看到一滴维托沙。这是正常的，它不会影响你刚刚接受的剂量。如果针头从皮肤中取出后出现血液，请轻压，但不要摩擦该区域(见图0)。

图阿

步骤j:取出并处理针头

• 小心地将外针帽盖在针上(见图P)。拧开针。

图P

• 每次使用后，请安全地将针头从Victoza笔中取出。
• 使用后立即将使用过的VICTOZA笔和针头放入fda批准的锐器处理容器中。不要把松散的针和笔扔到家庭垃圾桶里。
• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 由一种坚固的塑料制成
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖上，而不露出尖锐的东西吗
  • 使用时直立、稳定
  • leak-resistant
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物
• 当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定如何丢弃用过的针头和注射器。不要重复使用或与他人共用针头。要了解更多关于安全处理尖锐物的信息，以及您所居住的州尖锐物处理的具体信息，请访问fda的网站:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 除非你所在社区的指导方针允许，否则不要将你用过的利器处理容器丢弃在你的家庭垃圾中。不要回收使用过的利器处理容器。

照顾你的Victoza笔

• 取下针头后，将笔帽套在Victoza笔上，将没有针头的Victoza笔存放(见图Q)。

图问

• 不要试图重新填充您的Victoza笔 -它是预填充的，是一次性的。
• 不要试图修理你的钢笔或把它拆开。
• 保持你的Victoza笔远离灰尘，污垢和液体。
• 如果需要清洁，用干净的湿布擦拭笔的外部。

我应该如何存放Victoza?

使用前:

• 将新的未使用的Victoza笔存放在冰箱中，温度为36°F至46°F(2°C至8°C)。
• 如果Victoza在首次使用前(错误地)储存在冰箱外，应在30天内使用或扔掉。
• 不要冷冻Victoza，也不要使用已经冷冻过的Victoza。不要将Victoza储存在冰箱冷却元件附近。

使用中的笔:

• Victoza钢笔只能使用30天。用过的Victoza钢笔在你开始使用30天后扔掉，即使钢笔里还剩下一些药。
• 将Victoza笔存放在59°F至86°F(15°C至30°C)，或存放在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。
• 当携带笔离开家时，将笔存放在59°F至86°F(15°C至30°C)的温度下。
• 如果Victoza暴露在超过86°F(30°C)的温度下，应该扔掉。
• 保护您的Victoza笔免受高温和阳光照射。
• 当你的Victoza笔不使用时，保持笔帽。
• 每次注射后都要取下针头，并在没有针头连接的情况下保存笔。这降低了污染、感染、泄漏和剂量不准确的风险。