迹象
VAZCULEP适用于主要由麻醉血管舒张引起的临床重要低血压的治疗。
剂量和给药方法
一般剂量和给药说明
VAZCULEP在给药前必须稀释，作为静脉小丸或连续静脉输注，以达到所需浓度:
- 丸剂:用生理盐水或5%葡萄糖在水中稀释。
- 连续输注:用生理盐水或5%葡萄糖水稀释。
给药前应目视检查非肠外药物是否有颗粒物质和变色。如果溶液有颜色或浑浊，或含有颗粒物质，请勿使用。稀释后的溶液在室温下保存不应超过4小时，在冷藏条件下保存不应超过24小时。丢弃任何未使用的部分。
在VAZCULEP执政期间:
- 正确减少血管内容量。
- 纠正酸中毒。酸中毒可降低苯肾上腺素的有效性。
麻醉期间治疗低血压的剂量
以下是麻醉期间治疗低血压的推荐剂量。
- 推荐的初始剂量为40至100微克，静脉注射。根据需要，可以每1-2分钟给药一次;总剂量不超过200mcg。
- 如果血压低于目标值，开始静脉滴注，滴注速率为10 ~ 35mcg /分钟;不超过200微克/分钟。
- 根据血压目标调整剂量。
准备100微克/毫升的溶液，用于静脉注射
静脉给药时，制备终浓度为100mcg /mL的VAZCULEP溶液:
- 抽出10mg (1ml / 10mg /mL) VAZCULEP，用99ml 5%葡萄糖注射液(USP)或0.9%氯化钠注射液(USP)稀释。
- 在静脉给药前，从100微克/毫升溶液中取出适当的剂量。
准备持续静脉注射的溶液
连续静脉输注时，配制终浓度为20mcg /mL的VAZCULEP溶液，加入5%葡萄糖注射液(USP)或0.9%氯化钠注射液(USP)中:
- 抽出10mg (1ml / 10mg /mL) VAZCULEP，用500ml 5%葡萄糖注射液(USP)或0.9%氯化钠注射液(USP)稀释。
从药房散装小瓶配药的说明
本药品散装瓶用于在药品混合方案中给多名患者配药单剂量，并且仅限于制备输注用混合料。每个封口处只能用合适的无菌转移装置或配药装置穿透一次，允许测量配药内容物。制剂散装瓶只能在合适的工作区域使用，如层流罩(或等效的洁净空气配制区)。从药房散装小瓶配药应在小瓶渗透后4小时内完成。
如何提供
剂型及剂量
VAZCULEP(盐酸苯肾上腺素)注射液，10mg /mL，静脉注射用，有三种小瓶尺寸:
- 注射:10mg /mL为透明无色溶液，单剂量1ml小瓶(每瓶10mg盐酸苯肾上腺素)
- 注射:10mg /mL为透明无色溶液，散装包装5ml小瓶(每瓶50mg盐酸苯肾上腺素)，可提供5次1ml单剂量
- 注射:10mg /mL为透明无色溶液，散装包装10ml小瓶(每瓶100mg盐酸苯肾上腺素)，将提供10个1ml单剂量
储存和处理
VAZCULEP(盐酸苯肾上腺素)注射液，10mg /mL，透明，无色，供应如下:
| 国防委员会。 | 强度 | 如何提供 |
| 76014-004-25 | 10毫克/毫升 | 1 mL小瓶;单次使用(每包25个) |
| 76014-004-10 | 10毫克/毫升 | 5 mL小瓶;药剂散装包装(每包10个) |
| 76014-004-33 | 10毫克/毫升 | 10 mL小瓶;药房散装包装(单个提供) |
小瓶瓶塞不是用天然胶乳制造的。储存VAZCULEP(盐酸苯肾上腺素)注射液，10 mg/mL, 20°C至25°C(68°F至77°F)，允许远足至15°C至30°C(59°F至86°F)[见]USP控制室温]。避光。保存在纸箱里直到使用。1毫升的小瓶仅供一次性使用;5毫升和10毫升的小瓶是药房散装包装。
稀释后的溶液在室温下保存不应超过4小时，在冷藏条件下保存不应超过24小时。丢弃任何未使用的部分。
制造为:Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC切斯特菲尔德，密苏里州63005。修订日期:2019年10月
副作用
VAZCULEP的不良反应主要是由于过度的药理活性。已发表的临床研究、观察性试验和VAZCULEP病例报告中报告的不良反应按身体系统列出如下。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
心脏疾病:反射性心动过缓，心输出量降低，缺血，高血压，心律失常
胃肠道功能紊乱:上腹疼痛，呕吐，恶心
神经系统紊乱:头痛，视力模糊，脖子痛，颤抖
血管疾病:高血压危象呼吸，胸廓和
纵隔疾病:皮肤和皮下组织紊乱:瘙痒
药物的相互作用
增强压力效应的相互作用
在接受以下治疗的患者中，VAZCULEP的血压升高作用增强:
- 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
- 催产素和催产素药物
- 三环类抗抑郁药
- 血管紧张素、醛固酮
- 阿托品
- 类固醇，如氢化可的松
- 去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂，如阿托西汀
- 麦角生物碱，如甲基麦角碱
对抗压力效应的相互作用
在接受以下治疗的患者中，VAZCULEP的血压升高作用减弱:
- α肾上腺素拮抗剂
- 磷酸二酯酶5型抑制剂
- 混合α- β受体拮抗剂
- 钙通道阻滞剂，如硝苯地平
- 苯二氮平类药物
- 血管紧张素转换酶抑制剂
- 中枢作用交感神经溶解剂，如利血平、胍法辛
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
心绞痛、心力衰竭或肺动脉高压加重
由于其升高血压的作用，VAZCULEP可在严重动脉硬化或有心绞痛病史的患者中沉淀心绞痛，加重潜在心力衰竭，增加肺动脉压。
外周和内脏缺血
VAZCULEP可引起外周和内脏血管过度收缩和重要器官缺血，特别是在广泛的外周血管疾病患者中。
皮肤及皮下坏死
VAZCULEP外溢可引起组织坏死或脱落。应检查输液部位是否通畅。应注意避免VAZCULEP外渗。
心动过缓
VAZCULEP可引起严重的心动过缓和心输出量减少。
过敏反应
VAZCULEP含有代谢亚硫酸钠，这是一种亚硫酸盐，可引起过敏型反应，包括过敏症状和某些易感人群危及生命或不太严重的哮喘发作。亚硫酸盐敏感性在一般人群中的总体流行率是未知的，可能很低。亚硫酸盐敏感性在哮喘人群中比在非哮喘人群中更为常见。
肾毒性
VAZCULEP可增加感染性休克患者对肾脏替代治疗的需求。监测肾功能。
自主神经功能障碍患者血压升高的风险
对肾上腺素能药物(包括VAZCULEP)升高的血压反应可在自主神经功能障碍患者中增加，脊髓损伤患者也可能出现这种情况。
伴随催产药物的升压作用
催产药增强了包括VAZCULEP在内的拟交感加压胺的血压升高作用[见]药物的相互作用]，有出血性中风的可能。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌作用
长期动物研究评估口服盐酸苯肾上腺素对F344/N大鼠和B6C3F1小鼠的致癌潜力，由国家毒理学计划通过饮食给药途径完成。小鼠每天服用约270 mg/kg(按体表面积计算为人体日剂量10 mg/60 kg/天的131倍)或大鼠每天服用约50 mg/kg(按体表面积比较为人体日剂量48倍)均无致癌性证据。
诱变
盐酸苯肾上腺素体外细菌反突变试验呈阴性(美国沙门氏菌感染菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537)、体外染色体畸变测定、体外姐妹染色单体交换测定和体内大鼠微核测定。在体外小鼠的两个重复中，只有一个报告了阳性结果淋巴瘤化验。
生育能力受损
苯肾上腺素不影响交配、生育能力或生殖结果血压正常的人雄性大鼠在交配前28天和献祭前至少63天连续静脉注射3 mg/kg/天的苯肾上腺素1小时以上(2.9倍的HDD)，雌性大鼠在交配前14天和妊娠第6天使用相同的给药方案。该剂量与雄性和雌性大鼠的死亡率增加以及治疗后雄性大鼠体重增加减少有关。减少了尾精子3 mg/kg/天的苯肾上腺素(HDD的2.9倍)治疗的男性异常精子密度和增加。
特定人群使用
怀孕
风险概述
数据来自随机对照试验和荟萃分析盐酸苯肾上腺素注射液在妊娠期间的使用剖腹产没有确定与药物相关的重大出生缺陷风险和流产。这些研究还没有发现不利影响关于产妇结局或婴儿阿普加得分(见数据]。没有关于在妊娠早期或中期使用苯肾上腺素的数据。在正常血压动物的生殖和发育研究中，在器官发生过程中，以人日剂量(10mg / 60kg /天)的1.2倍，通过1小时输注苯肾上腺素，发现胎儿畸形的证据。用2.9倍的HDD治疗怀孕大鼠的后代，幼崽体重下降数据]。该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，估计主要出生缺陷和流产的背景风险分别为24%和15-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎风险
未经处理的低血压与脊柱有关麻醉与产妇恶心和呕吐的增加有关。由于母体低血压引起的子宫血流持续减少可能导致胎儿出血心动过缓和酸中毒。
数据
人类的数据
几十年来发表的随机对照试验比较了剖宫产期间孕妇使用苯肾上腺素注射剂和其他类似药物的情况，没有发现不良的产妇或婴儿结局。在推荐剂量下，苯肾上腺素似乎不会显著影响胎儿心率或胎儿心率变异性。
没有关于器官发生期间注射苯肾上腺素的安全性的研究，因此，不可能就怀孕期间注射苯肾上腺素暴露后出生缺陷的风险得出任何结论。此外，没有关于胎儿接触苯肾上腺素注射后流产风险的数据。
动物的数据
正常妊娠兔连续静脉滴注苯肾上腺素1小时(0.5 mg/kg/天;大约相当于一个基于体表面积的硬盘)从妊娠第7天到第19天。在这个剂量下，没有母体毒性，有证据表明发育迟缓(改变骨化sternebra)。
在正常血压孕兔的非glp剂量范围研究中，胎儿死亡率和颅以1.2 mg/kg/天(2.3倍HDD)持续静脉滴注苯肾上腺素1小时以上治疗后，出现足、爪和肢体畸形。这一剂量显然对母体有毒(死亡率增加和体重明显下降)。肢体发病率的增加畸形在没有母体毒性的情况下，单窝0.6 mg/kg/天(HDD的1.2倍)的剂量与高胎儿死亡率一致。
从妊娠第6天至第17天，连续静脉注射高达3mg /kg/天的苯肾上腺素超过1小时Â(2.9倍HDD)，未见畸形或胚胎-胎儿毒性的报道。这一剂量与某些母体毒性(食物摄入量减少和体重下降)有关。
在一项产前和产后发育毒性研究中，研究人员给血压正常的怀孕大鼠持续静脉注射苯肾上腺素超过1小时(0.3、1.0或3.0 mg/kg/天;0.29, 1或2.9倍的硬盘)从妊娠第6天到哺乳期第21天)。在任何剂量的试验中，对怀孕大鼠后代的生长发育(学习记忆、性发育和生育能力)均未发现不良影响。1和3 mg/kg/天的苯肾上腺素(分别相当于HDD的2.9倍和相当于HDD的2.9倍)对产妇产生毒性(妊娠后期和哺乳期死亡、食物消耗和体重减少)。
泌乳
风险概述
没有数据表明盐酸苯肾上腺素注射液或其代谢物存在于人乳或动物乳中，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对VAZCULEP的临床需求以及VAZCULEP或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
苯肾上腺素的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
肝损伤
肝病患者肝硬化[儿童Pugh B级和C级]，剂量-反应数据表明对苯肾上腺素的反应性降低。在推荐剂量范围内开始给药，但这类人群可能需要更多的苯肾上腺素。
肾功能损害
在患有结束阶段肾脏疾病(ESRD)，剂量反应数据表明对苯肾上腺素的反应性增加。考虑从推荐剂量范围的低端开始，并根据目标血压目标调整剂量。
临床药理学
作用机制
盐酸苯肾上腺素是一种α-1肾上腺素能受体激动剂。
药效学
肾上腺素与α-1肾上腺素能受体的相互作用血管平滑肌细胞引起细胞活化，结果是血管收缩。静脉注射盐酸苯肾上腺素后，增加收缩压和舒张压观察血压、平均动脉血压和外周血管总阻力。静脉注射大剂量盐酸苯肾上腺素后血压迅速升高，通常在几分钟内。静脉给药后血压升高，迷走神经活动也随之增加，导致反射性心动过缓。
苯肾上腺素在大多数血管床上有活性，包括肾动脉、肺动脉和内脏动脉。
药物动力学
静脉输注盐酸苯肾上腺素后，观察到有效半衰期约为5分钟。稳态分布体积约为340 L，表明其高度分布于器官和外周组织。平均总血清清除率约为2100 mL/min。观察到苯肾上腺素血浆终末消除半衰期为2.5小时。
苯肾上腺素主要由单胺氧化酶和硫转移酶代谢。静脉注射放射性标记的苯肾上腺素后，大约80%的总剂量在最初12小时内消除;约86%的总剂量在48小时内从尿液中回收。在静脉给药48小时后，排泄的原药为尿液中总剂量的16%。有两种主要代谢物，约占总剂量的57%和8%，分别以间羟基扁桃酸和硫酸盐偶联物的形式排出。代谢物被认为没有药理活性。
临床研究
VAZCULEP疗效的证据来自已发表的文献中对盐酸苯肾上腺素的研究。文献支持包括16项评估麻醉期间静脉注射苯肾上腺素治疗低血压的研究。这16项研究中，9项研究将苯肾上腺素用于剖宫产时接受神经轴麻醉的低风险孕妇(ASA 1和2)，6项研究用于非产科手术全身麻醉和1项全麻和轴麻联合麻醉下的非产科手术研究。在麻醉过程中出现低血压后，苯基肾上腺素被证明可以提高收缩压和平均血压。
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