Vasovist

描述

VASOVIST (gadofosveset triisodium)注射液是一种无菌、无热原、稳定的二乙烯三胺五乙酸钆(GdDTPA)螯合衍生物，具有二苯基环己基磷酸基团。每mL VASOVIST注射液含有244mg的甘油三钠(0.25 mmol)， 0.27 mg的甘油三钠和注射用水。

不含防腐剂，溶液pH值在6.5 ~ 8.0之间。

Gadofosveset trisodium化学性质为三钠-{(2-(R)-[(4,4-二苯基环己基)磷氧甲基]-二乙烯基三胺五乙酸)(aquo)钆(III)，分子量为975.88 g/mol，分子式为C₃₃H₄₀GdN_3.Na_3.O₁₅P.它有一个结构公式:

VASOVIST (gadofosveset三钠注射液静脉用)注射液的相关理化数据如下:

表3。生化的特性

参数	条件	价值
渗透压(mOsmol/kg水)	@ 37°C	825
粘度(cP)	@ 20°C	3.0
密度(克/毫升)	@ 25°C	1.1224

迹象

VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)在磁共振血管造影(MRA)中用作造影剂，用于评估已知或疑似周围血管疾病的成人主动脉髂闭塞性疾病(AIOD)临床研究]。

剂量和给药方法

计量准则

静脉注射VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)，手动或动力注射，剂量为0.12 mL/kg体重(0.03 mmol/kg)，持续30秒，然后冲洗25-30 mL生理盐水。(体重调整后的剂量体积见表1)。

表1:0.03 mmol/kg剂量的体重调整体积

体重		体积
千克(公斤)	磅(磅)	毫升(mL)
40	88	4.8
50	110	6.0
60	132	7.2
70	154	8.4
80	176	9．6
90	198	10.8
One hundred.	220	12.0
110	242	13.2
120	264	14.4
130	286	15.6
140	308	16.8
150	330	18.0
160	352	19.2

在给药前，目视检查VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠注射液)小瓶是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色或有颗粒物质存在，请勿使用。

VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)仅用于单次使用，应在打开后立即使用。丢弃任何未使用的VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)小瓶。

不要将静脉内药物或肠外营养液与VASOVIST(静脉用钆氟塞特三钠注射液)混合使用。与VASOVIST(静脉用钆氟塞特三钠注射液)在同一静脉线中不能同时使用任何其他药物。

成像的指导方针

VASOVIST (gadofosveset三钠静脉注射)成像分为两个阶段完成:动态成像阶段和稳态成像阶段。这两个阶段对于动脉系统的充分评估是必不可少的，动态成像总是先于稳态成像。在解释稳态图像时，静脉系统内的VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)可能限制或混淆动脉病变的检测。为了评估血管系统内VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)的初始分布，在注射后立即开始动态成像。动态成像完成后开始稳态成像，通常在静脉注射VASOVIST (gadofosveset三钠注射液)后5 - 7分钟。在这个时间点，VASOVIST(静脉用钆样三钠注射液)一般分布在整个血液中。在临床试验中，在静脉注射VASOVIST (gadofosveset三钠注射液)后大约一小时内完成稳态成像。

如何提供

剂型及剂量

VASOVIST(静脉用钆氟塞特三钠注射液)是一种静脉注射用无菌溶液，含有244mg /mL (0.25 mmol/mL)钆氟塞特三钠储存及处理］

储存和处理

VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)注射液是一种无菌、透明、无色至淡黄色的溶液，含有244mg /mL (0.25 mmol/mL) gadofosveset三钠，装在带有铝封的橡胶塞小瓶中。VASOVIST (gadofosveset三钠注射液静脉用)注射液供应如下:

国防委员会50419-310-01 - 10毫升填充在10毫升的一次性小瓶包装10个小瓶

国防委员会50419-310-02 - 15毫升填充在20毫升的一次性小瓶包装10个小瓶

储存VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)25°C注射(77°F:允许偏移至15至30°C[59至86°F])。避光和防冻。

由新泽西州韦恩市拜耳医疗保健公司分销，由马萨诸塞州列克星敦市EPIX制药公司共同开发。

副作用

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

临床研究经历

过敏反应和类过敏反应是注射VASOVIST后最常见的严重反应警告和预防措施]。

在所有评估VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠注射液)与MRA的临床试验中，共有1676人(1379名患者和297名健康受试者)暴露于不同剂量的VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠注射液)。1379例接受VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠)治疗的患者平均年龄为63岁(范围18 - 91岁);其中男性占66%(903人)，女性占34%(476人)。在该人群中，白种人占80%(1100人)，黑人占8%(107人)，西班牙裔占12%(159人)，亚洲人占1%(7人)，其他种族或民族占不到1%(6人)。表2显示了在0.03 mmol/kg剂量下接受VASOVIST(静脉使用钆氟塞特三钠注射液)的受试者最常见的不良反应(≥1%)。

表2 0.03 mmol/kg静脉用甘油三酯注射液(VASOVIST) 802例患者的常见不良反应

首选项	n (%)
瘙痒	42 (5)
头疼	33 (4)
恶心想吐	33 (4)
血管舒张	26日(3)
感觉异常	25 (3)
注射部位擦伤	19 (2)
味觉障碍	18 (2)
灼烧感	17 (2)
静脉穿刺处擦伤	17 (2)
高血压	11 (1)
头晕(不包括眩晕)	8 (1)
感觉冷	7 (1)

上市后经验

由于上市后反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。在美国以外的上市后经验中确定的不良反应概况与在临床研究经验中观察到的相似。

药物的相互作用

注射后，VASOVIST(静脉用甘油三钠注射液)与血液白蛋白结合，并有可能改变与白蛋白结合的其他药物的结合。临床试验未见药物相互作用反应。考虑VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)与同时使用的结合白蛋白的药物相互作用的可能性。相互作用可增强或降低伴随药物的活性[见]临床药理学]。

华法令阻凝剂

在一项10例接受稳定剂量华法林的患者的临床试验中，单剂量(0.05 mmol/kg)静脉使用VASOVIST (gadofosveset三钠注射液)并没有改变华法林的抗凝活性，根据国际标准化比率(INR)测量。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肾源性系统性纤维化

在急性或慢性严重肾功能不全患者(肾小球滤过率< 30 mL/min/1.73m²)、肝肾综合征引起的任何严重程度的急性肾功能不全患者或围手术期肝移植患者中，钆造影剂增加肾源性系统性纤维化(NSF)的风险。在这些患者中，避免使用基于钆的造影剂，除非诊断信息是必要的，而非增强的MRA无法获得。对于接受血液透析的患者，医生可能会考虑在给予钆基造影剂后立即开始血液透析，以增强造影剂的消除。在接受慢性血液透析的患者中，VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)与血液白蛋白结合，使用高通量透析程序对于优化VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)的消除至关重要。血液透析在预防NSF中的作用尚不清楚黑框警告和临床药理学]。

可能增加NSF风险的因素包括重复或高于推荐剂量的钆基造影剂以及暴露时肾功能损害的程度。

上市后报告已经确定了单次和多次使用钆基造影剂后NSF的发展。这些报告并不总是确定一个特定的代理人。在Vasovist(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)®上市之前，确定了一种特定的药物，最常报道的药物是gadodiamide (OmniscanTM)，其次是gadopentetate二聚氨胺(Magnevist®)和gadoversetamide (OptiMARK®)。NSF还开发了gadodiamide与gadobenate dimeglumine (MultiHance®)或gadoteridol (ProHance®)的顺序给药。上市后报告的数量随着时间的推移而变化，可能无法反映与任何特定钆基造影剂相关的病例的真实比例。

暴露于任何特定的钆基造影剂后NSF的风险程度是未知的，不同的造影剂可能不同。已发表的报告是有限的，并且主要估计加多二胺的NSF风险。在一项对370例接受加多二胺治疗的严重肾功能不全患者的回顾性研究中，NSF发生的估计风险为4% (J Am Soc Nephrol 2006;17:2359)。轻度至中度肾功能不全或肾功能正常的患者发生NSF的风险尚不清楚。

通过获取病史和/或实验室检查对所有患者进行肾功能障碍筛查。当使用基于钆的造影剂时，不要超过推荐剂量，并且在重新给药之前要有足够的时间来消除造影剂。在VASOVIST的临床试验中未见NSF的报道临床药理学和剂量和给药方法]。

过敏反应

VASOVIST(静脉用甘油三酯注射液)可能引起类过敏反应和/或过敏反应，包括危及生命或致命的反应。在临床试验中，1676名受试者中有2人出现了类过敏反应和/或过敏反应。如发生过敏或类过敏反应，应停止静脉注射VASOVIST(静脉用甘油三酯注射液)并立即开始适当的治疗。密切观察患者，特别是那些有药物反应、哮喘、过敏或其他超敏性疾病史的患者，在VASOVIST(静脉使用加多氟塞特三钠注射液)给药期间和几小时后。在使用VASOVIST(静脉使用钆氟塞特三钠注射)之前和期间，要有紧急复苏设备。

急性肾衰竭

在肾功能不全的患者中，需要透析的急性肾功能衰竭或肾功能恶化在使用其他钆制剂时发生。肾衰的风险随钆造影剂剂量的增加而增加。通过获取病史和/或实验室检查对所有患者进行肾功能障碍筛查。考虑对有肾功能障碍病史的患者进行随访肾功能评估。在VASOVIST的临床试验中没有观察到急性肾功能衰竭的报告临床药理学]。

QTc延长与心律失常的风险

在临床试验中，使用VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)后45分钟，观察到QTc较基线的平均变化略有增加(2.8毫秒);在24和72小时未观察到增加。39/702例(6%)患者在静脉注射VASOVIST (gadofosveset三钠注射液)45分钟后，QTc较基线变化30 - 60毫秒。在这个时间点，3/702(0.4%)患者的QTc增加> 60 msec。这些QTc延长与心律失常或症状无关。对于由于QTc延长(例如，伴随用药，潜在心脏疾病)而有心律失常高风险的患者，应考虑获得基线心电图，以帮助评估静脉使用VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)给药的风险。如果对这些患者给予VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠)，则考虑随访心电图和降低风险措施(例如，患者咨询或强化心电图监测)，直到大部分VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠)从血液中消除。在肾功能正常的患者中，大多数VASOVIST在注射后72小时内从血液中消除临床药理学]。

临床前毒理学

致癌、诱变、生育障碍

尚未进行长期动物研究来评估gadofosveset的致癌潜力。Gadofosveset在在体外细菌反突变试验;在体外CHO染色体畸变测定在活的有机体内小鼠微核试验。给雌性大鼠注射1.5 mmol/kg(人剂量的8.3倍)2周和给雄性大鼠注射4周不影响其生育能力[见]特定人群使用]。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

目前还没有充分的和良好的对照研究VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠注射液)在孕妇中的应用。在动物研究中，以人体剂量(基于体表面积)的3倍剂量给孕兔注射gadofosveset trisodium，其胎儿丢失和再吸收率更高。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，所以只有在诊断益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才在怀孕期间使用VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠注射液)。

在生殖研究中，怀孕的大鼠和家兔接受了不同剂量的gadofosveset三钠，剂量约为人剂量的11倍(大鼠)和21.5倍(家兔)(基于体表面积)。最高剂量导致两种动物的母体中毒。在家兔中，以3倍于人的剂量(基于体表面积)接受gadofosveset三钠，观察到植入后损失、再吸收和胎儿死亡增加。在大鼠或家兔后代中未观察到胎儿异常。因为怀孕的动物每天重复接受VASOVIST(静脉注射用三钠注射)剂量，它们的总暴露量明显高于单剂量给人。

哺乳期妇女

目前尚不清楚乳汁中是否会分泌gadofosveset。由于许多药物在母乳中排泄，因此在给母乳喂养的妇女使用VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)时应谨慎。婴儿暴露于母乳中含钆造影剂的风险尚不清楚。有限的病例报告表明，母体剂量的0.01至0.04%的钆通过母乳排出。对其他钆产品的研究表明，胃肠道吸收有限。这些研究使用的钆产品的半衰期比VASOVIST(静脉用钆三钠注射液)短。避免对母乳喂养的妇女使用VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)，除非诊断信息是必要的，并且通过非对比MRA无法获得。

在0.3 mmol/kg的剂量下，哺乳大鼠的乳汁中只分泌不到1%的gadofosveset。

儿童使用

VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。对儿科患者使用VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)的相关风险尚不清楚，并且没有足够的数据来确定剂量。由于VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射液)主要由肾脏消除，肾功能不成熟的儿科患者可能有特别的不良反应风险。

老年使用

在临床试验中，在65岁的受试者、年龄较大的受试者和年龄较小的受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异。尽管目前的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人对不良经历的更大易感性。

过量

VASOVIST(静脉用甘油三酯注射液)注射给人的剂量为0.15 mmol/kg(临床剂量的5倍)。临床试验中未见VASOVIST(静脉注射用甘油三酯)用药过量的报道。在过量的情况下，直接治疗以支持所有重要功能，并及时进行对症治疗。Gadofosveset已经被证明可以被移除使用高通量透析程序的血液透析[见临床药理学]。

禁忌症

既往有钆基造影剂过敏反应史。

临床药理学

作用机制

静脉注射后，gadofosveset与内源性血清白蛋白可逆结合，导致血管停留时间比非蛋白质结合造影剂长。与血清白蛋白的结合也增加了gadofosveset的磁共振弛豫度，减少了水质子的弛豫时间(T1)，导致血液信号强度(亮度)增加。

药效学

在人体研究中，gadofosveset在静脉注射后4小时内显著缩短了血液T1值。等离子体的弛豫度为33.4 ~ 45.7 mM¹年代¹(0.47 T)在0.05 mmol/kg的剂量范围内。

药物动力学

静脉注射gadofosveset的药代动力学符合双室开放模型，注射后3分钟的平均血药浓度(以mean±SD报告)为0.43±0.04 mmol/L，注射后1小时的平均血药浓度为0.24±0.03 mmol/L。分配相的平均半衰期为0.48±0.11 h，消除相的平均半衰期为16.3±2.6 h。给药0.03 mmol/kg后，gadofosveset的平均总清除率为6.57±0.97 mL/h/kg。

分布

gadofosveset在稳态下的平均分布体积为148±16 mL/kg，大致相当于细胞外液的分布体积。很大一部分循环中的脂肪与血浆蛋白结合。注射0.03 mmol/kg后0.05、0.5、1和4 h, gadofosveset血浆蛋白结合率为79.8 ~ 87.4%。

新陈代谢

Gadofosveset在人体中没有可测量的代谢。

排泄

Gadofosveset主要通过尿液排出，约83.5%的注射剂量在14天内通过尿液排出。94%的尿排泄发生在前72小时。一小部分甘油三酯在粪便中被回收(约4.7%)。

特殊人群

肾功能不全:严重肾功能不全患者使用含钆的造影剂，包括VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)会增加NSF的风险。轻中度肾功能不全患者使用这些药物可能会增加肾功能恶化的风险警告和预防措施]。在这些患者使用VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)之前，确保没有令人满意的诊断替代方案。对于中度至重度肾功能损害(肾小球滤过率< 60 mL/kg/m²)的患者，静脉注射VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)，剂量为0.01 mmol/kg至0.02 mmol/kg。考虑对任何肾功能不全的患者进行VASOVIST(静脉使用钆氟塞特三钠注射液)后的随访肾功能评估。

在轻度、中度和重度肾损害患者中进行了剂量为0.05 mmol/kg的gadofosveset临床研究。清除率随着肾功能下降而大幅下降，中度肾功能损害患者(肌酐清除率:30 ~ 50 mL/min)的全身暴露量(AUC)增加了近1.75倍，重度肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL/min)的全身暴露量(AUC)增加了2.25倍。消除半衰期从正常受试者的19小时增加到中度肾功能损害患者的49小时和重度肾功能损害患者的70小时。稳态分布体积和血浆蛋白结合不受肾损害的影响。随着肾脏损害程度的增加，粪便中脂肪堆积的清除也随之增加(正常受试者为6.5%，严重肾脏损害患者为13.3%)。

血液透析:Gadofosveset通过使用高通量过滤器的血液透析从体内去除。使用高通量过滤器消除透析液中钆的总给药剂量，在第一次、第二次和第三次透析中分别平均为46.8%、12.9%和6.11%。

肝功能不全:gadofosveset的药代动力学和血浆蛋白结合不受中度肝功能损害的显著影响。与正常受试者(4.8%)相比，肝功能受损受试者的粪便消除量(2.7%)略有下降。

性别:无需根据性别调整剂量。性别对gadofosveset的药代动力学无显著影响。

老年:不需要根据年龄调整剂量。年龄对gadofosveset的药代动力学无显著影响。

儿科:小儿患者的gadofosveset研究尚未进行。

临床研究

两项多中心、开放标签的3期临床试验评估了VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)的安全性和有效性。在这两项试验中，已知或怀疑周围血管疾病的患者接受了有或没有VASOVIST(静脉使用的gadofosveset三钠注射)的MRA以及基于导管的x线动脉造影术。以x线动脉造影为参考标准，比较有无VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)的MRA的敏感性和特异性。

在这两项试验中纳入的493名患者中，有424名患者被纳入VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)-MRA与非对比MRA在检测/排除主动脉髂区7条血管段闭塞性血管疾病(狭窄≥50%)方面的诊断效果的比较。两项试验的MRA图像由三位独立的放射科医生解读，他们不了解临床数据，包括x线动脉造影结果。424例患者中位年龄为67岁，年龄范围29 ~ 87岁;58%的患者年龄在65岁以上;其中83%为白人，68%为男性。

初步疗效分析旨在证明VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)-MRA在血管段水平上的敏感性优于非对照MRA，特异性优于非对照MRA。无法解释的图像被指定为“错误诊断”的结果。此外，在静脉注射VASOVIST (gadofosveset三钠注射剂)后，无法解释的非对比MRA血管段的性能特征也得到了认可，从而获得了成功。具体来说，这些VASOVIST(静脉注射用gadofosveset三钠)图像的灵敏度和特异性要求超过50%。这些预先指定的成功标准至少要由相同的两个读者来完成所有的初步分析。

三位盲法读者均证实了VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)-MRA在敏感性上的优势和特异性上的非劣势。每位读者平均评估了316个血管段的敏感性和2230个血管段的特异性。表4总结了疗效结果，按读者分列。

表4:VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)的性能特征-MRA和非对比MRA

读者	灵敏度			特异性
	VASOVIST - MRA(一个)	Non-contrast MRA [B]	[a] - [b] (95% CI) *	VASOVIST MRA(一个)	Non-contrast MRA [B]	[a] - [b] (95% CI) *
1	89%	69%	20%	72%	71%	1%
			(15%, 25%)			(-3%, 5%)
2	82%	70%	12%	81%	73%	8%
			(7%, 17%)			(4%, 12%)
3.	79%	64%	15％	85%	85%	0%
			(9%, 21%)			(-2%, 2%)
*(基于聚类校正McNemar测试)

在这三位读者中，5%到12%的血管节段被认为是不可解释的MRA。对于这些血管段，VASOVIST(静脉用gadofosveset三钠注射液)-MRA的敏感性范围从72% [95% CI(54%， 90%)]到97% [95% CI(93%， 100%)]，特异性范围从72% [95% CI(67%，76%)]到84% [95% CI(81%， 88%)]。

患者信息

指导接受VASOVIST(静脉注射用甘油三酯)注射的患者告知医生或医疗保健提供者，如果他们:

• 怀孕或母乳喂养
• 有过敏反应史吗对比媒体支气管病史哮喘或者过敏性呼吸道疾病
• 有肾脏和/或病史吗肝脏疾病
• 最近接受过钆造影剂吗
• 有心律失常或心脏疾病史
• 是否服用处方或非处方药物

基于钆的造影剂，包括VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)，会增加严重肾功能不全或任何严重程度的急性肾功能不全患者发生NSF的风险hepato -肾综合症或在围手术期肝移植的背景。

肾功能不全较轻的患者反复服用钆基造影剂可能会增加NSF发生的风险，特别是如果两次给药之间的时间间隔妨碍了先前给药的造影剂从体内清除。如果在这些情况下使用VASOVIST(静脉使用gadofosveset三钠注射液)，指导患者联系他们的医生或医疗保健提供者，如果他们出现NSF的体征或症状，如灼烧，瘙痒，肿胀，扩展，皮肤硬化和紧绷，皮肤上的红色或深色斑块，关节僵硬，移动困难，手臂，手，腿或脚弯曲或伸直，髋骨或肋骨深处疼痛，或肌肉无力[见]警告和预防措施]。

告知患者他们可能会遇到:

• 注射部位的反应，如:发红，轻微和短暂的灼烧或疼痛，或感觉温暖或寒冷
• 瘙痒或恶心的副作用