Vaseretic

描述

VASERETIC^®(马来酸依那普利和氢氯噻嗪)结合一血管紧张素转化酶抑制剂，马来酸依那普利，和利尿剂,双氢克尿噻。

马来酸依那普利是依那普利的马来酸盐，是一种长效的乙酯血管紧张素转化酶抑制剂依那普利。依那普利的化学描述为(年代) 1 -N- - - - - -[1 -(乙氧羰基)3-phenylpropyl] -L-alanyl] - l -脯氨酸, (Z-2-丁烯二酸盐(1:1)。它的实验式是C_20.H₂₈N₂O₅•C₄H₄O₄，其结构式为:

马来酸依那普利为白色至灰白色结晶粉末，分子量为492.53。微溶于水，易溶于乙醇，易溶于甲醇。

依那普利是一种前药物;口服后，它通过乙酯水解成依那普利特而具有生物活性，依那普利特是一种活性血管紧张素转换酶抑制剂。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2H1、2、1-dioxide 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1日。它的实验式是C₇H₈ClN_3.O₄年代₂其结构式为:

它是一种白色或几乎白色的结晶粉末，分子量为297.74，微溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。

VASERETIC是一种由马来酸依那普利与氢氯噻嗪组合而成的片剂:VASERETIC 10- 25mg，含有10mg马来酸依那普利和25mg氢氯噻嗪。非活性成分有:氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、碳酸氢钠和淀粉。

迹象

VASERETIC适用于治疗高血压。

这种固定剂量组合不适用于初始治疗(见剂量和给药方法）.

在使用VASERETIC时，应考虑到另一种血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利已引起粒细胞缺乏症，特别是在肾损害或胶原血管疾病患者中，现有数据不足以表明依那普利没有类似的风险(见警告）.

在考虑使用VASERETIC时，应该注意的是，与非黑人相比，接受ACE抑制剂的黑人患者血管性水肿的发生率更高(见警告，头颈部血管性水肿）.

剂量和给药方法

依那普利和氢氯噻嗪是治疗高血压的有效药物。依那普利的通常剂量范围为每天10至40毫克，分一次或两次给药;氢氯噻嗪每天12.5至50毫克的剂量有效。副作用(见警告)的依那普利通常是罕见的，显然与剂量无关;氢氯噻嗪的症状是剂量依赖性现象(主要是低钾血症)和剂量非依赖性现象(如胰腺炎)的混合物，前者比后者更为常见。依那普利和氢氯噻嗪的任何联合治疗都与两组剂量无关的副作用有关，但在临床试验中，依那普利的加入减弱了利尿剂通常出现的低钾血症。为了尽量减少剂量无关的副作用，通常只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗。

以临床效果为指导的剂量滴定

用依那普利或氢氯噻嗪单药不能充分控制血压的患者可给予VASERETIC 10- 25mg。依那普利、氢氯噻嗪或两者用量的进一步增加取决于临床反应。氢氯噻嗪的剂量一般在2-3周后才能增加。一般来说，患者不需要超过20mg依那普利或50mg氢氯噻嗪的剂量。VASERETIC每日剂量不应超过两片10- 25mg。

替代疗法

所述组合物可以代替所滴定的组分。

用于肾脏损害

只要患者的肌酐清除率大于30ml /min/1.73 m²(血清肌酐约小于或等于3mg /dL或265 μmol/L)，就不需要调整VASERETIC的常规治疗方案。对于肾功能损害较严重的患者，循环利尿剂优于噻嗪类药物，因此不推荐使用马来酸依那普利和氢氯噻嗪(见警告，膜暴露时的类过敏反应）.

如何提供

VASERETIC片剂10- 25mg为铁锈色椭圆形碑，一面刻有“瓶10-25”字样，两面均有刻痕。每片含有10毫克的马来酸依那普利和25毫克的氢氯噻嗪。它们的供应如下:

国防委员会0187-0146-01瓶100支(含干燥剂)。

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。

保持容器密封。

防止受潮。

如果产品包装被细分，则按USP在严密的容器中分配。

分发方:Bausch Health US, LLC Bridgewater, NJ 08807 USA。制造商:Bausch Health Companies IncSteinbach, MB R5G 1Z7，加拿大。修订日期:2020年8月

副作用

VASERETIC已在超过1500名患者中进行了安全性评估，其中包括300多名治疗一年或更长时间的患者。在VASERETIC的临床试验中，没有观察到这种联合药物特有的不良反应。发生的不良反应仅限于先前报道的依那普利或氢氯噻嗪的不良反应。

在对照试验中，最常见的临床不良反应是:头晕(8.6%)、头痛(5.5%)、疲劳(3.9%)和咳嗽(3.5%)。一般来说，不良经历是轻微和短暂的。在对照临床试验中，超过2%的接受VASERETIC治疗的患者出现不良经历如下。

	对照研究中患者的百分比
	VASERETIC (n=1580)	安慰剂 发病率(n = 230)
头晕	8.6 (0.7)	4.3
头疼	5.5 (0.4)	9.1
乏力	3.9 (0.8)	2.6
咳嗽	3.5 (0.4)	0.9
肌肉痉挛	2.7 (0.2)	0.9
恶心想吐	2.5 (0.4)	1.7
衰弱	2.4 (0.3)	0.9
直立性影响	2.3 (< 0.1)	0.0
阳痿	2.2 (0.5)	0.5
腹泻	2.1 (< 0.1)	1.7

在对照试验中，0.5% - 2.0%的患者出现临床不良经历包括:

身体整体:晕厥，胸痛，腹痛

心血管疾病:体位性低血压，心悸，心动过速

消化系统:呕吐、消化不良、便秘、肠胃胀气、口干

神经/精神:失眠，紧张，感觉异常，嗜睡，眩晕

皮肤:瘙痒、皮疹

其他:呼吸困难、痛风、背痛、关节痛、出汗、性欲减退、耳鸣、尿路感染

血管性水肿:有报道称，接受VASERETIC治疗的患者出现血管性水肿，黑人患者的发生率高于非黑人患者。血管性水肿伴喉部水肿可能是致命的。如果出现面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部血管性水肿，应停止VASERETIC治疗，并立即进行适当的治疗警告）.

低血压:在临床试验中，与低血压相关的不良反应发生如下:低血压(0.9%)，直立性低血压(1.5%)，其他直立性影响(2.3%)。此外，有1.3%的患者发生晕厥(见警告）.

咳嗽:看到预防措施，咳嗽。

临床化验结果

血清电解质:看到预防措施。

肌酐、血尿素氮:在对照临床试验中，约0.6%的接受VASERETIC治疗的原发性高血压患者的血尿素氮和血清肌酐轻微升高，在停药后可逆。在其他依那普利试验中，有更显著的增加。肾动脉狭窄的患者更容易出现升高(见预防措施）.

血清尿酸、葡萄糖、镁和钙:看到预防措施。

血红蛋白和红细胞压积:在接受VASERETIC治疗的高血压患者中经常发生血红蛋白和红细胞压积的小幅度下降(平均分别下降约0.3%和1.0 vol %)，但很少具有临床重要性，除非另一种贫血原因同时存在。在临床试验中，只有不到0.1%的患者因贫血而停止治疗。

肝功能检查:很少发生肝酶和/或血清胆红素升高(见警告，肝衰竭）.

个别成分报告的其他不良反应如下，在每个类别中，按严重程度递减的顺序排列。

马来酸依那普利二

依那普利已经在一万多名患者中进行了安全性评估。在临床试验中，依那普利出现的不良反应也见于VASERETIC。然而，自依那普利上市以来，已报告了以下不良反应:

整体:类过敏反应(见警告，膜暴露时的类过敏反应);

心血管疾病:心脏骤停;心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于

高危患者过度低血压(见警告，低血压);肺栓塞和梗死;肺水肿;心律失常，包括房性心动过速和心动过缓;心房颤动;低血压;心绞痛，雷诺现象;

消化系统:肠梗阻、胰腺炎、肝功能衰竭、肝炎(肝细胞性[再挑战证实]或胆汁淤积性黄疸)(见警告，肝衰竭)、黑黑、厌食、舌炎、口炎、口干;

血液:中性粒细胞减少、血小板减少和骨髓抑制的罕见病例。溶血性贫血，包括G6PD缺乏症患者的溶血病例已被报道;不能排除与依那普利的因果关系。

神经系统/精神:抑郁、精神错乱、共济失调、周围神经病变(如感觉异常、感觉不良)、梦境异常;

泌尿生殖:肾功能衰竭，少尿，肾功能不全(见预防措施和剂量和给药方法)、侧腹疼痛、男性乳房发育;

呼吸系统:肺浸润、嗜酸性粒细胞肺炎、支气管痉挛、肺炎、支气管炎、鼻漏、喉咙痛和声音嘶哑、哮喘、上呼吸道感染;

皮肤:剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解、史蒂文斯-约翰逊综合征、带状疱疹、多形性红斑、荨麻疹、天疱疮、脱发、潮红、光敏性;

特殊的感觉:视力模糊，味觉改变，嗅觉丧失，结膜炎，眼睛干涩，流泪。

杂项:已报道的复杂症状可能包括以下部分或全部:ANA阳性，红细胞沉降率升高，关节痛/关节炎，肌痛/肌炎，发烧，浆液炎，血管炎，白细胞增多，嗜酸性粒细胞增多，光敏性，皮疹和其他皮肤病表现。

氢氯噻嗪

身体整体:弱点;

消化系统:胰腺炎、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、涎腺炎、痉挛、胃刺激、厌食;

血液:再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、白细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症;

超敏反应:紫癜、光敏性、荨麻疹、坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)、发烧、呼吸窘迫(包括肺炎和肺水肿)、过敏反应;

肌肉骨骼:肌肉痉挛;

神经系统/精神:不安;

肾:肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎(见警告);

皮肤:多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，包括中毒性表皮坏死松解，脱发;

特殊的感觉:短暂性视物模糊，黄视。

上市后经验

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在前哨系统进行的一项研究中，风险增加主要发生在鳞状细胞癌(SCC)和服用大累积剂量的白人患者中。总体人群中SCC的风险增加约为每年每16000例患者增加1例，对于累积剂量≥50000 mg的白人患者，风险增加约为每年每6700例患者增加1例SCC。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-3214576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

一般

马来酸依那普利二

低血压

过度低血压很少见于无并发症高血压依那普利用于盐/容量严重不足的患者，如大力使用利尿剂的患者或服用依那普利的患者透析。

晕厥据报道，在接受VASERETIC治疗的患者中，有1.3%的人出现了这种情况。在单独使用依那普利的患者中，晕厥的发生率为0.5%。晕厥的总发生率可以通过适当的滴定来降低(见药物的相互作用，不良反应和剂量和给药方法）.

在严重的充血性心力衰竭，伴或不伴肾功能不全，已观察到过度低血压，并可能与少尿和/或进步氮血症，很少与急性肾衰竭和/或死亡。由于这些患者的血压可能会下降，因此应在非常密切的医疗监督下开始治疗。这类患者在治疗的前两周以及在依那普利和/或利尿剂剂量增加时应密切随访。类似的考虑可能适用于缺血性心脏或脑血管疾病在这种情况下，血压过度下降可能会导致心脏病心肌梗死或脑血管意外。

如果出现低血压，应将患者置于仰卧的体位，如有必要，静脉输注正常生理盐水。一个短暂的降血压药回应不是禁忌进一步的剂量，通常可以毫不困难地给予一旦血压升高后容量扩张。

类过敏反应和可能的相关反应

大概是因为血管紧张素转换酶抑制剂影响新陈代谢二十烷酸和多肽，包括内生缓激肽，患者接受血管紧张素转换酶抑制剂(包括VASERETIC)可能会产生各种不良反应，其中一些是严重的。

头颈部血管性水肿

血管性水肿脸部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉在血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者中有报道，包括依那普利。这可能发生在治疗过程中的任何时候。在这种情况下，应立即停止VASERETIC，并提供适当的治疗和监测，直到完成和持续决议体征和症状已经出现。在肿胀局限于面部和嘴唇的情况下，这种情况通常不需要治疗就会消失抗组胺药对缓解症状很有用血管性水肿喉水肿可能是致命的。如果涉及到舌头、声门或喉部，可能导致气道阻塞，应及时提供适当的治疗，例如皮下注射1:1000的肾上腺素溶液(0.3 mL至0.5 mL)和/或必要的措施，以确保气道通畅(见不良反应)。

同时给予ACE抑制剂和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂(如替西莫司)的患者西罗莫司(依维莫司)疗法neprilysin抑制剂可能增加血管性水肿的风险(见预防措施）.

肠道血管性水肿

肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿是通过腹部检查诊断的CT扫描在停用ACE抑制剂后症状消失。肠血管性水肿应包括在内鉴别诊断服用ACE抑制剂的患者出现腹痛的比例

有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿史的患者在接受ACE抑制剂治疗时，血管性水肿的风险可能会增加适应症及用法和禁忌症）.

脱敏过程中的类过敏反应

2例患者接受膜翅目昆虫脱敏治疗毒液而接受ACE抑制剂的患者则会出现危及生命的类过敏反应。在同样的患者中，当ACE抑制剂暂时停止使用时，这些反应是可以避免的，但它们在无意中再次出现。

膜暴露时的类过敏反应

据报道，在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现了类过敏反应。在接受低密度治疗的患者中也有类过敏反应的报道脂蛋白apheresis用葡聚糖硫酸盐吸收。

中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症

另一种血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利已被证明会导致粒细胞缺乏症和骨髓抑郁症，很少发生在无并发症的患者身上但更常发生在肾功能受损的患者身上特别是如果他们同时患有胶原蛋白血管疾病。依那普利临床试验的现有数据不足以表明依那普利不会以相似的比率引起粒细胞缺乏症。营销经验揭示了案例嗜中性白血球减少症或者粒细胞缺乏症，不能排除与依那普利有因果关系。对于患有胶原血管疾病和肾脏疾病的患者，应考虑定期监测白细胞计数。

肝衰竭

ACE抑制剂很少与以胆汁淤积症开始的综合征相关黄疸并发展为暴发性肝坏死(有时)死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的出现黄疸或肝酶明显升高的患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

氢氯噻嗪

严重肾病患者慎用噻嗪类药物。在肾病患者中，噻嗪类药物可引起氮血症。肾功能受损的患者可能出现药物的累积效应。

对于肝功能受损或有进展的患者应谨慎使用噻嗪类药物肝脏疾病由于液体和电解液平衡可能导致肝昏迷。

敏感性反应可能发生在有或没有病史的患者过敏或支气管哮喘。

加剧或激活的可能性系统性红斑狼疮据报道。

锂一般不应与噻嗪类药物(见药物的相互作用，依那普利和氢氯噻嗪）.

急性近视与继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，可引起特殊反应，导致急性短暂性脑出血近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的减少视敏度或眼疼痛和疼痛通常发生在药物开始的几小时到几周内。未经治疗的急性闭角型青光眼会导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。可能需要考虑及时的药物或手术治疗，如果眼内压仍是不受控制的。急性闭角的危险因素青光眼可能包括磺酰胺史或青霉素过敏。

胎儿毒性

马来酸依那普利二

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用VASERETIC。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数流行病学研究检查胎儿在暴露于抗高血压在妊娠早期的使用还不能区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。产妇的适当管理高血压怀孕期间对优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止VASERETIC，除非它被认为可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内接触VASERETIC史的婴儿是否有低血压、少尿和尿频血钾过高(见预防措施，儿童使用）.

没有产生畸形的依那普利的作用在怀孕大鼠和家兔的研究中被发现。以体表面积为基础，使用的剂量分别是MRHDD的57倍和12倍。

Enalapril-Hydrochlorothiazide

以30 mg/kg/天的剂量给药小鼠或以90 mg/kg/天的剂量给药大鼠与10 mg/kg/天的氢氯噻嗪并无致畸性。以体表面积为基础(mg/m²)，依那普利的剂量是人体最大推荐日剂量(MRHDD)的4.3倍和26倍(小鼠和大鼠分别);氢氯噻嗪的剂量是MRHDD的0.8倍(小鼠)和1.6倍(大鼠)。在这些剂量下，两个物种的胎儿毒性表现为平均胎儿体重的减少。较低剂量未发生胎儿毒性;大鼠依那普利氢氯噻嗪30/ 10mg /kg/天，小鼠依那普利氢氯噻嗪10/ 10mg /kg/天。

当在妊娠中期和晚期使用时，ACE抑制剂会对发育中的胎儿造成伤害甚至死亡。当发现怀孕时，VASERETIC应尽快停用(见胎儿毒性:马来酸依那普利）.

氢氯噻嗪

在怀孕小鼠和大鼠各自的主要器官发生时期，分别以高达3000和1000 mg/kg/天的剂量口服氢氯噻嗪的研究没有提供对胎儿有害的证据。这些剂量是按体表面积计算的MRHDD的150倍以上。噻嗪类药物穿过胎盘屏障出现在绳血。有胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症以及可能发生在成人身上的其他不良反应。

预防措施

一般

马来酸依那普利二

主动脉狭窄/肥厚性心肌病

和所有人一样血管舒张药，依那普利应谨慎给予患者梗阻的流出道左心室。

肾功能受损

作为抑制肾素-血管紧张素-的结果醛固酮系统，肾功能的变化，可预期易感个体。严重充血性患者心脏衰竭其肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括依那普利)治疗可能与少尿和/或进行性氮血症相关，很少与急性肾功能衰竭和/或死亡相关(见药物的相互作用）.

在高血压患者的临床研究中单方面的或两国肾动脉狭窄，增加血尿素氮血清肌酐在20%的患者中被观察到。在停用依那普利和/或利尿剂治疗后，这些增加几乎总是可逆的。在治疗的最初几周，应监测这类患者的肾功能。

一些高血压或心力衰竭患者没有明显的既往肾血管疾病，可出现血增高尿素血清肌酐，通常是轻微和短暂的，特别是当依那普利与利尿剂合用时。这更可能发生在先前存在肾脏损害的患者中。可能需要减少依那普利的剂量和/或停用利尿剂。

对高血压患者的评估应始终包括肾功能的评估。

血钾过高

升高血清钾(大于5.7 mEq/L)在大约1%的单独使用依那普利治疗的高血压患者中观察到。在大多数情况下，这些都是孤立的值，尽管继续治疗，但高钾血症是0.28%的高血压患者停止治疗的原因。在依那普利加氢氯噻嗪治疗的患者中，高钾血症发生率较低(约为0.1%)。导致高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病同时使用保钾利尿剂、钾补充剂和/或含钾盐替代品，如果有必要，应谨慎使用依那普利(见药物的相互作用）.

咳嗽

可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道，总是在停止治疗后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术和麻醉

在接受大手术或手术期间麻醉对于降压药物，依那普利可阻断继发于代偿性肾素释放的血管紧张素II的形成。如果低血压发生，并被认为是由于这种机制，它可以通过体积扩张来纠正。

氢氯噻嗪

定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡应在适当的时间间隔进行。所有接受噻嗪治疗的患者均应观察有无体液或电解质失衡的临床症状:低钠血症, hypochloremic碱中毒,低钾血。当病人过度呕吐或接受治疗时，血清和尿电解质的测定尤其重要注射用药物的液体。无论什么原因，体液和电解质失衡的警告信号或症状包括口干、口渴、虚弱、嗜睡、嗜睡、烦躁不安、精神错乱、癫痫、肌肉疼痛或痉挛、肌肉发达的疲劳，低血压，少尿，心动过速,胃肠恶心和呕吐等症状。

低钾血症可发生，特别是在轻快时利尿，严重时肝硬化存在，或经过长期治疗。干扰足够的口服电解质摄入也会导致低钾血症。低钾血症可引起心脏骤停心律失常也可能使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或夸大(例如，增加心室易怒)。因为依那普利减少醛固酮的产生，与依那普利同时治疗可减轻利尿剂引起的钾流失(见药物的相互作用，增加血清钾的药剂）.

尽管氯化物缺乏通常是轻微的，通常不需要特殊治疗，除非在特殊情况下(如肝病或肾病)，但代谢性碱中毒的治疗可能需要氯化物替代。

炎热天气下，水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水，而不是服用盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。

高尿酸血可能发生或坦率痛风可能在某些接受噻嗪治疗的患者中沉淀。

在糖尿病患者的剂量调整胰岛素或口头血糖过低的可能需要代理。高血糖可发生于噻嗪类利尿剂。因此潜在的糖尿病在噻嗪类药物治疗期间可能出现糖尿病。

该药对交感神经切除术后患者的降压作用可能会增强。

如果进展性肾功能损害变得明显，考虑停止或停止利尿剂治疗。

噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁症。

噻嗪类药物可减少尿钙排泄。在没有已知钙代谢紊乱的情况下，噻嗪类药物可引起间歇性和轻微的血清钙升高。标志着血钙过多可能是证据隐藏甲状旁腺功能亢进。在进行甲状旁腺功能测试之前，应停用噻嗪类药物。

增加胆固醇甘油三酯水平可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

依那普利与氢氯噻嗪联用对Ames微生物无诱变作用诱变剂测试是否有代谢激活。依那普利-氢氯噻嗪在大鼠肝细胞的体外碱性洗脱实验中没有产生DNA单链断裂，在小鼠骨髓实验中也没有产生染色体畸变。

马来酸依那普利二

对雄性和雌性大鼠以90mg /kg/天的剂量给予106周，或对雄性和雌性小鼠分别以90mg /kg/天和180mg /kg/天的剂量给予94周，没有证据表明有致瘤作用。以体表面积为基础进行比较时，这些剂量是人体最大推荐日剂量(MRHDD)的26倍(大鼠和雌性小鼠)和13倍(雄性小鼠)。

在有或没有代谢激活的Ames微生物诱变原试验中，马来酸依那普利和活性二酸均不具有诱变性。依那普利在以下遗传毒性研究中也呈阴性:recc试验，反向突变试验大肠杆菌例如，用培养的哺乳动物细胞交换姐妹染色单体，用小鼠进行微核试验，以及用小鼠骨髓进行体内细胞发生研究。

用90mg /kg/天的依那普利(按体表面积计算是MRHDD的26倍)对雄性和雌性大鼠的生殖性能没有不良影响。

氢氯噻嗪

为期两年的小鼠和大鼠喂养研究在国家毒理学项目(NTP)没有发现任何证据致癌氢氯噻嗪在雌鼠体内的剂量高达约600毫克/千克/天(以体表面积为基础的MRHDD的53倍)或在雄性和雌性大鼠体内的剂量高达约100毫克/千克/天(以体表面积为基础的MRHDD的18倍)的电位。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。

在体外Ames诱变试验中，氢氯噻嗪无遗传毒性沙门氏菌鼠伤寒杆菌菌株ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538在中国仓鼠卵巢(CHO)中进行染色体畸变检测，或在小鼠体内进行生发细胞检测染色体，中国仓鼠骨髓染色体，和果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。仅在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)和小鼠实验中获得阳性结果淋巴瘤细胞(诱变)试验，使用浓度为43至1300微克/毫升的氢氯噻嗪，并在曲霉属真菌在未指定浓度下的非分离试验。

在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食，在交配前和整个妊娠期间分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响。在小鼠和大鼠中，以体表面积为基础，这些剂量分别是MRHDD的9倍和0.7倍。

特定人群使用

怀孕

哺乳期妇女

在人母乳中检测到依那普利、依那普利和氢氯噻嗪。由于任何一种药物都可能对哺乳婴儿产生严重反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止VASERETIC。

儿童使用

有子宫内VASERETIC暴露史的新生儿:

如果发生少尿或低血压，应直接注意血压和肾脏的支持灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。通过胎盘的依那普利已经从新生儿体内移除循环通过腹膜透析具有一定的临床效益，理论上可以通过交换去除输血虽然没有后一种方法的经验。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

VASERETIC的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎。对高血压患者的评估应始终包括肾功能评估(见剂量和给药方法）.

过量

没有关于使用VASERETIC治疗过量的具体信息。治疗是对症和支持性的。应停止VASERETIC治疗，并密切观察患者。建议的措施包括呕吐和/或胃洗胃，并按既定程序纠正脱水、电解质失衡和低血压。

马来酸依那普利二

单次口服依那普利剂量超过1,000 mg/kg和≥1,775 mg/kg分别与小鼠和大鼠的致死相关。过量最可能的表现是低血压，通常的治疗方法是静脉滴注生理盐水。依那普利可从全身循环中移除血液透析已经从新生儿血液循环中移除腹膜透析(见警告，膜暴露时的类过敏反应）.

氢氯噻嗪

小鼠和大鼠口服剂量为10 g/kg后未见致死性。最常见的体征和症状是由电解质消耗引起的(低钾血症，低氯血(低钠血症)和过度利尿引起的脱水。如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。

禁忌症

对本品任何成分过敏的患者、既往使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗有血管性水肿史的患者、遗传性或遗传性疾病患者禁用VASERETIC特发性血管性水肿。由于氢氯噻嗪的成分，本品禁止用于无尿或对其他磺胺类药物过敏的患者。

VASERETIC禁忌与neprilysin抑制剂(如sacubitril)联合使用。在从苏比里尔/缬沙坦(一种neprilysin抑制剂)切换到或切换到36小时内不要使用VASERETIC(见警告）.

糖尿病患者不能与VASERETIC联合用药(见药物的相互作用）.

临床药理学

由于其利尿作用，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血清钾。给药依那普利阻断肾素-血管紧张素-醛固酮轴并能逆转利尿剂导致的钾流失。

在临床研究中，马来酸依那普利与氢氯噻嗪合用的降压程度近似为加性。VASERETIC的降压作用通常持续至少24小时。

同时使用马来酸依那普利和氢氯噻嗪对两种药物的生物利用度几乎没有影响。联合片剂与单独用药具有生物等效性。

马来酸依那普利二

作用机制

依那普利水解成依那普利后，抑制人和动物的血管紧张素转换酶(ACE)。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II也刺激醛固酮的分泌肾上腺皮质。ACE的抑制导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管加压素活性降低和醛固酮分泌减少。虽然后者的减少很小，但它会导致血清钾的少量增加。在仅用马来酸依那普利治疗48周的高血压患者中，观察到血清钾平均增加约0.2 mEq/L。在用马来酸依那普利加噻嗪类利尿剂治疗的患者中，血钾基本上没有变化(见预防措施）.去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈导致血浆肾素活性增加。

ACE与肌动酶相同，肌动酶是一种降解缓激肽的酶。是否增加了缓激素的水平，一种有效的血管降压剂肽，在依那普利的治疗效果中所起的作用仍有待阐明。

虽然依那普利降低血压的机制被认为主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但即使对于低肾素高血压患者，依那普利也具有降压作用。尽管依那普利在所有研究的种族中都有降压作用，黑人高血压患者(通常是低肾素高血压人群)对依那普利单药治疗的平均反应比非黑人患者要小。相比之下，氢氯噻嗪对黑人患者比依那普利更有效。同时使用马来酸依那普利和氢氯噻嗪对黑人和非黑人患者同样有效。

药代动力学和代谢

口服马来酸依那普利后，依那普利的血清浓度在大约一小时内达到峰值。根据尿液恢复，依那普利的吸收程度约为60%。依那普利的吸收不受食物存在的影响胃肠道。吸收后，依那普利被水解成依那普利，这是一种比依那普利更有效的血管紧张素转换酶抑制剂;口服依那普利特吸收不良。口服马来酸依那普利后3 - 4小时血清依那普利浓度达到峰值。依那普利和依那普利的排泄主要是肾脏。大约94%的剂量在尿液和粪便中以依那普利或依那普利的形式被回收。尿液中的主要成分是依那普利，约占剂量的40%，以及完整的依那普利。没有证据表明依那普利的代谢物，除了依那普利。

依那普利特的血清浓度谱表现出延长的终末期，显然代表了一小部分给药剂量已与ACE结合。结合的量不随剂量的增加而增加，表明结合位点是饱和的。依那普利在多次服用马来酸依那普利后积累的有效半衰期为11小时。

在肾功能不全患者中，依那普利和依那普利的配置与肾功能正常患者相似，直到肾小球过滤速率≤30ml /min。当肾小球滤过率≤30 mL/min时，依那普利的峰谷浓度增加，达到峰浓度的时间增加，达到稳态的时间可能延迟。在这种肾功能不全水平下，多剂量马来酸依那普利后依那普利的有效半衰期延长。依那普利的透析速率为62 mL/min。

对狗的研究表明依那普利穿过血脑屏障糟糕，如果有的话;依那普利不能进入大脑。大鼠多次服用马来酸依那普利不会在任何组织中积累。哺乳期大鼠的乳汁含有放射性物质¹⁴C丙烯丙酸。在给怀孕的仓鼠服用标记药物后，发现放射性物质穿过胎盘。

药效学

对轻度至重度高血压患者应用马来酸依那普利可降低仰卧位和站立位血压，但通常没有直立作用。有症状的体位性低血压单独使用依那普利时不常见，但在容量不足的患者(如使用利尿剂治疗的患者)中可以预见。在同时使用依那普利和氢氯噻嗪的临床试验中，有1.3%的患者发生晕厥(见警告和剂量和给药方法）.

在研究的大多数患者中，口服单剂量马来酸依那普利后，抗高血压活性在1小时内开始，血压峰值降低在4至6小时内实现。

在推荐剂量下，依那普利马来酸单药治疗的降压效果至少维持了24小时。在一些患者中，这种效应可能在给药间隔结束时减弱;同时使用马来酸依那普利和氢氯噻嗪时，这种情况较少发生。

某些患者可能需要数周依那普利治疗才能达到最佳降压效果。

依那普利的降压作用在长期治疗中持续存在。突然停用依那普利与血压迅速升高无关。

在血液动力学研究中至关重要的高血压，依那普利引起的血压降低伴随着外周动脉阻力的降低心输出量心率几乎没有变化。服用马来酸依那普利后，肾血流量增加;肾小球滤过率通常不变。肾血管性高血压患者的效果似乎相似。

在临床试验中药理学研究:用吲哚美辛或舒林酸治疗接受马来酸依那普利治疗的高血压患者。在这项研究中，没有证据表明马来酸依那普利的降压作用减弱(见药物的相互作用，马来酸依那普利二）.

氢氯噻嗪

噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。噻嗪类药物通常不会影响正常血压。氢氯噻嗪是一种利尿剂和降压药。它会影响远端肾小管电解质重吸收机制。氢氯噻嗪增加了钠和氯的排泄，其数量大致相当。尿钠排泄可能伴有钾和钙的流失碳酸氢。口服后，利尿在2小时内开始，4小时左右达到峰值，持续约6至12小时。氢氯噻嗪不能被代谢，但会被肾脏迅速清除。当追踪血浆水平至少24小时时，观察到血浆半衰期在5.6至14.8小时之间变化。至少61%的口服剂量在24小时内被消除。氢氯噻嗪能穿过胎盘但不能穿过血脑屏障。

患者信息

血管性水肿

血管性水肿，包括喉部水肿，在使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括依那普利)治疗期间的任何时间都可能发生。应建议并告知患者立即报告任何提示血管性水肿的体征或症状(面部、四肢、眼睛、嘴唇、舌头肿胀、吞咽或呼吸困难)，并在咨询处方医生之前不要再服用任何药物。

低血压

应提醒病人报告头晕尤其是在治疗的头几天。如果确实发生晕厥，应告知患者停药，直到他们咨询开处方的医生。

所有患者均应谨慎服用过量汗水脱水可能会导致血压过度下降，因为液体量减少。其他导致体积减少的原因，如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降;应建议病人咨询医生。

血钾过高

应告知患者在未咨询医生的情况下不要使用含钾盐替代品。

嗜中性白血球减少症

应告知患者立即报告任何感染迹象(例如:喉咙痛(发烧)，这可能是中性粒细胞减少症的征兆。

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触VASERETIC的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

注意:与许多其他药物一样，对接受VASERETIC治疗的患者的某些建议是有保证的。本信息旨在帮助安全有效地使用本药物。它不是所有可能的不利或预期的影响的披露。

非黑色素瘤皮肤癌

指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期接受检查皮肤癌筛选。

药物的相互作用

Neprilysin抑制剂

患者同时服用奈普利素抑制剂可能增加血管性水肿的风险。(见警告）.

马来酸依那普利二

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

与单药治疗相比，血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。与单药治疗相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在使用VASERETIC和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。

糖尿病患者不要与VASERETIC同时使用阿利克仑。肾功能损害(GFR <60 mL/min)患者避免阿利克伦与VASERETIC联合使用。

低血压 -接受利尿剂治疗的患者

使用利尿剂的患者，特别是最近开始使用利尿剂的患者，在开始使用依那普利治疗后，偶尔会出现血压过度降低的情况。在开始依那普利治疗前，可以通过停用利尿剂或增加盐的摄入量来降低依那普利降压的可能性。如果有必要继续使用利尿剂，应提供至少两小时的医疗监护，直到血压稳定至少再增加一小时(见警告和剂量和给药方法）.

引起肾素释放的药剂

依那普利的降压作用被引起肾素释放的降压药(如利尿剂)增强。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)

对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，联合给药非甾体抗炎药，包括选择性给药cox - 2抑制剂与ACE抑制剂，包括依那普利，可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测依那普利和依那普利患者的肾功能非甾体抗炎药治疗。

在一项临床药理学研究中，用吲哚美辛或舒林酸治疗接受马来酸依那普利治疗的高血压患者。在这项研究中，没有证据表明马来酸依那普利的降压作用减弱。然而，报告显示非甾体抗炎药可能会削弱ACE抑制剂的降压作用。

其他心血管药物

依那普利与-肾上腺素能阻滞剂、甲基多巴、硝酸盐、钙阻滞剂、肼嗪和吡嗪合用，无临床显著不良相互作用的证据。

增加血清钾的药剂

依那普利减轻利尿剂引起的钾流失。保钾利尿剂(如螺内酯、曲氨蝶烯或阿米洛利)、钾补充剂或含钾盐替代品可导致血清钾显著升高。因此，如果由于低钾血症而需要同时使用这些药物，则应谨慎使用并经常监测血清钾。

锂

锂毒性已被报道在患者同时接受锂与药物，导致消除钠，包括ACE抑制剂。据报道，在同时服用依那普利和锂的患者中，有少数锂毒性病例，并且在停用这两种药物后是可逆的。如果依那普利与锂同时服用，建议经常监测血清锂水平。

黄金

亚硝酸盐反应(症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压)在使用注射金(金硫硫酸钠)和同时使用包括VASERETIC在内的ACE抑制剂治疗的患者中很少报道。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

同时接受ACE抑制剂和mTOR抑制剂(如替西莫司、西罗莫司、依维莫司)治疗的患者发生血管性水肿的风险可能会增加(见警告）.

氢氯噻嗪

当同时使用下列药物时，可能与噻嗪类利尿剂相互作用:

酒精巴比妥类药物或麻醉药

的强化直立性低血压可能发生。

抗糖尿病药物(口服药物和胰岛素)

可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

其他抗高血压药物

加性作用或增强作用

胆甾胺和胆甾醇树脂

在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪，分别减少85%和43%的胃肠道吸收。

糖皮质激素,促

电解质耗竭加剧，特别是低钾血症。

加压胺(如去甲肾上腺素)

可能降低对加压的胺，但不足以阻止其使用。

非去极化骨骼肌松弛剂(如:管曲碱)

可能增加对肌肉松弛剂。

锂

一般不应与利尿剂同服。利尿剂降低了锂的肾脏清除率，增加了锂中毒的高风险。在与VASERETIC一起使用锂制剂之前，请参阅锂制剂的包装说明书。

非甾体抗炎药

在一些患者中，使用非甾体抗炎药可以减少利尿剂，利钠环、保钾和噻嗪类利尿剂的降压作用。因此，当VASERETIC和非甾体类抗炎药同时使用时，应密切观察患者，以确定利尿剂是否达到预期效果。