VariZIG(人注射用水痘带状疱疹免疫球蛋白):用途，剂量，副作用，相互作用，警告

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h3 >描述

VARIZIG [水痘带状疱疹免疫球蛋白(人)]是一种经溶剂/洗涤剂处理的纯化人免疫球蛋白G (免疫球蛋白)含有水痘带状疱疹病毒抗体(抗vzv)。VZV是…的病原体水痘。VARIZIG是由健康的、经过筛选的、具有高滴度VZV抗体的供者捐献的血浆制备而成的，该供者的血浆经纯化阴离子-交换柱色谱制程法。这捐赠选择过程包括由于最近自然感染VZV而具有高抗VZV滴度的供者，或由于复发性带状疱疹感染(带状疱疹）.

VARIZIG为单次使用，应肌内给药剂量和给药方法]。

产品效价以单位单位表示世界卫生组织(WHO)抗vzv免疫球蛋白国际标准制剂。每瓶含有125 IU的抗VZV。VARIZIG由10%麦芽糖和0.03%聚山梨酯80配制而成。VARIZIG的pH值为5.0 - 6.5，不含防腐剂。

据报道，在VZV感染后，患者体内会短暂出现抗蛋白S抗体(4)。在VARIZIG中也有低水平的抗蛋白S抗体的报道。

用于制造本产品的源血浆已通过FDA许可的测试核酸人体测试(NAT)免疫缺陷virus-1 (艾滋病毒1),乙型肝炎病毒(乙型肝炎病毒),丙型肝炎病毒(HCV)结果为阴性。等离子体也通过进程内NAT进行了测试甲型肝炎病毒(甲型肝炎病毒),细小病毒B19(B19)通过小池测试;制造池中B19的限制设置为不超过10⁴单位B19 DNA每毫升。

生产流程包含两个专门用于清除病毒的步骤。溶剂/洗涤剂步骤(使用磷酸三丁酯和Triton®X-100)是有效的灭活包膜病毒例如HBV、HCV和HIV-1。使用Planova®20N病毒过滤器进行病毒过滤，可根据病毒大小有效地去除病毒，包括一些非包膜病毒。这两个病毒清除步骤旨在通过减少包膜病毒和非包膜病毒传播的风险来提高产品安全性。除了这两个特定步骤外，阴离子交换色谱的过程步骤被确定为有助于对小型非包膜病毒的总体病毒清除能力。

已知包膜和非包膜模型病毒的失活和减少在实验室研究中得到了验证，如表2所示。选择用于刺痛研究的病毒来代表产品中潜在污染物的病毒，并代表广泛的物理化学性质，以挑战制造过程中清除病毒的能力。

表2:病毒减少值(日志₁₀)通过验证研究获得

基因组	包膜			无包膜
基因组	核糖核酸		DNA	RN	(一个	DNA
病毒	HIV - 1	BVDV	减压阀	甲型肝炎病毒	EMC	MMV	PPV
家庭	复古的	flavi	疱疹	病毒		细小
大小(nm)	80 - 100	50 - 70	120 - 200	25 - 30	30.	20 - 25	18 - 24
阴离子交换色谱(分划)	不评价			2.3	n.e。	3.4	n.e。
20N过滤(尺寸排除)	≥4.7	≥3.5	≥5.6 *	n.e。	4.8	n.e。	4.1
溶剂/洗涤剂(失活)	≥4.7	≥7.3	≥5.5	不评价
总减量(log)₁₀）	≥9.4	≥10.8	≥11.1	2.3	4.8	3.4	4.1
*病毒验证时，0.1 μm预过滤器保留PRV。由于制造在20N滤波器之前采用了0.1 μm预滤波器，因此认为降低≥5.6的要求适用。缩写: HIV-1:人类免疫缺陷病毒1;人类免疫缺陷病毒1的相关病毒和HIV-2的模型牛病毒性腹泻病毒;丙型肝炎病毒(HCV)和西尼罗病毒(WNV)模型病毒伪狂犬病毒;包括疱疹在内的大包膜DNA病毒的模型人甲型肝炎病毒;HAV的相关病毒和一般小型非包膜病毒的模型 EMC:脑心肌炎病毒;HAV和一般小的非包膜病毒的模型 MMV:鼠微小病毒;人类细小病毒B19和一般小的非包膜病毒的模型注:未评估

迹象

VARIZIG®[水痘带状疱疹免疫球蛋白(人)]适用于高危人群的水痘暴露后预防。高危人群包括:

免疫功能低下的儿童和成人，
患有水痘的母亲在分娩前后不久所生的新生儿;
早产儿,
新生儿和一岁以下的婴儿;
没有免疫证据的成年人
孕妇。

使用VARIZIG是为了降低水痘的严重程度。在水痘带状疱疹病毒(VZV)暴露后尽快施用VARIZIG，理想情况下在96小时内达到最佳效果。

没有令人信服的证据表明VARIZIG降低了暴露于VZV后水痘感染的发生率。
没有令人信服的证据表明，已建立的VZV感染可以通过使用VARIZIG来改变。
对于既往有水痘病史的免疫缺陷儿童或成人，没有预防使用VARIZIG的适应症，除非患者正在接受骨髓移植。

剂量

剂量和给药方法

只适用于肌肉注射。

准备和处理

每瓶VARIZIG在1.2 mL中含有125iu的最低效价。

使用前将variizig置于室温。

在给药前检查VARIZIG是否有颗粒物质和变色。如果溶液混浊或含有颗粒，请勿使用。

variizig仅供单次使用。丢弃任何未使用的部分。

VARIZIG的剂量是基于体重。按照表1的建议，给药一次肌肉注射。

体重不足2公斤的婴儿的最低剂量为62.5国际单位(IU);所有体重大于40公斤的患者应给予625国际单位的最大剂量。

表1:variizig剂量和给药体积

患者体重		VARIZIG剂量		给药量*(毫升)
公斤	磅	国际单位	瓶数	给药量*(毫升)
≤2.0	≤4.4	62.5	0.5	0.6
2.1 - -10.0	4.5 - -22.0	125	1	1.2
10.1 - -20.0	22.1 - -44.0	250	2	2.4
20.1 - -30.0	44.1 - -66.0	375	3.	3.6
30.1 - -40.0	66.1 - -88.0	500	4	4.8
≥40.1	≥88.1	625	5	6.0
*根据USP通论< 1 >注射，使用21号针确认可提取体积。

对于初次使用VARIZIG后超过三周再次暴露于水痘的高风险患者，考虑第二次全剂量的VARIZIG。

政府

只适用于肌肉注射。

根据患者的大小，将肌内剂量分开，并在两个或多个注射部位注射。每个注射部位不要超过3毫升。

注射到三角肌或大腿上部的前外侧。由于有坐骨神经损伤的危险，不要将臀区作为常规注射部位。如果使用臀区，只使用上外侧象限。

为防止传染因子在人与人之间传播，应为每位患者使用新的一次性无菌注射器和针头。

如何提供

剂型及剂量

VARIZIG作为无菌溶液提供肌肉内的125iu的一次性小瓶。每瓶125 IU的VARIZIG含有少于156毫克的总蛋白质，主要是人类免疫球蛋白G (IgG)。VARIZIG不含防腐剂，仅供一次性使用。VARIZIG不含汞。

国防委员会53270-0126-2: VARIZIG[水痘带状疱疹免疫球蛋白(人)]是一种无菌液体，约125 IU抗vzv，装在3ml 1型玻璃管小瓶中，配有13毫米橡胶塞和13毫米可关闭密封，以及包装说明书。

储存和处理

储存在2至8°C(36至46°F)。不要冻住。过期后请勿使用。

生产厂家:加拿大温尼伯Emergent BioSolutions公司的子公司Cangene Corporation, R3T 5Y3，美国许可证号1201。销售:changene bioPharma, Inc.， Emergent BioSolutions Inc.的子公司，Baltimore, MD, 21230, USA。修订日期:2016年10月。

副作用

在所有受试者和患者(n=601)的临床试验中观察到的最严重的药物不良反应包括发热、恶心和呕吐。

在所有受试者和患者(n=601)的临床试验中观察到的最常见的药物不良反应(≥1%的受试者报告)如下:

注射部位疼痛(3%);
头痛(2%),
皮疹(包括条款)瘙痒皮疹、皮疹、红斑、皮疹水泡和荨麻疹) (1%),
疲劳(1%),
发冷(1%),
恶心(1%)。

所有其他药物不良反应发生率低于1%。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

6101名(n=601)高危人群在两项临床试验中接受了肌肉注射VARIZIG，试验对象包括孕妇、婴儿和老年人免疫功能不全的儿童和成人患者。不良反应发生率最高的是孕妇(n=166)，包括注射部位疼痛(7%)、皮疹(包括瘙痒、皮疹、皮疹红斑和皮疹水疱)(4%)、头痛(3%)和疲劳(2%)。所有其他不良反应发生在每个高危组中1%或更少的临床试验受试者中。在一名免疫功能低下的青少年患者中观察到单一的血清病发生率(约为每600名接受VARIZIG治疗的患者中有1例)。

有8例报告的不良事件与此相关凝固系统包括深静脉血栓(n=1)，弥散性血管内凝血(n=1)，颅内出血(n=2)、凝血功能障碍(n=2)、脑室在开放标签的扩展研究中，621例受试者出现出血(n=1)和肺出血(n=1)访问协议(EAP);该研究的目的不是区分由潜在医疗状况引起的不良事件和VARIZIG的不良反应。

药物的相互作用

抗体的被动转移与免疫球蛋白的施用可能会损害活性减毒病毒疫苗如麻疹风疹,流行性腮腺炎和水痘。推迟疫苗接种在使用VARIZIG约三个月后再接种活病毒疫苗。告知免疫医师最近使用VARIZIG治疗的情况，以便采取适当的措施[见]患者信息]。

警告和注意事项

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

血栓事件

在使用免疫球蛋白产品治疗期间或之后可能发生血栓事件(1,2,3)。有风险的患者包括那些有动脉粥样硬化、多心血管风险因素，高龄，受损心输出量，凝血功能障碍，长时间固定，和/或已知/疑似高粘度。考虑对有高黏度风险的患者进行血液黏度基线评估，包括那些患有冷球蛋白、空腹乳糜微粒血症/甘油三酯含量明显高的患者(甘油三酸酯),或单克隆丙种球蛋白病。

凝血障碍

只在肌肉内注射VARIZIG。在患有严重血小板减少症或者任何凝血障碍禁忌肌肉注射，只有在预期的益处大于潜在的风险时才使用VARIZIG。

超敏反应

服用VARIZIG后可能发生严重的过敏反应。在具有适当设备、药物和经过过敏管理培训的人员的环境中使用VARIZIG。速发型过敏反应和冲击。在过敏的情况下，立即停止使用VARIZIG，并提供适当的治疗。

VARIZIG含有微量的IgA(每毫升少于40微克)。已知IgA抗体的患者发生严重超敏反应和过敏反应的风险更大。有IgA抗体和超敏反应史的IgA缺乏患者禁用VARIZIG禁忌症]。

传染性病原体

因为VARIZIG是由人血浆制成的，它可能携带传播传染性病原体的风险，例如病毒，变种克雅二氏症（vCJD症从理论上讲，它是克雅氏病(CJD)的病原体。筛选血浆供者是否存在某些感染因子，VARIZIG的生产过程包括灭活和去除某些病毒的措施[见]描述]。尽管采取了这些措施，但从人血浆中提取的产品仍可能传播疾病。没有病毒性疾病、vCJD或CJD的传播病例与使用VARIZIG有关。

将医生认为由VARIZIG传播的所有感染报告给Cangene公司，电话1-800-768-2304。在给患者用药前，与患者讨论本产品的风险和益处患者信息]。

特定人群使用

怀孕

妊娠C类。还没有使用VARIZIG进行动物生殖研究。目前还不清楚VARIZIG是否会对孕妇造成胎儿伤害或影响生殖能力。只有在明确需要的情况下，才能给孕妇使用VARIZIG。

对VARIZIG的安全性和有效性进行了评价接触后预防在对166名孕妇的临床试验中[见]不良反应和临床研究]。

哺乳期妇女

目前尚不清楚VARIZIG是否在人乳中排泄。由于许多药物在人乳中排泄，因此在给哺乳期母亲使用VARIZIG时应谨慎使用。

儿童使用

儿科患者治疗的剂量建议是按体重(见)剂量和给药方法]。

对暴露后VARIZIG的安全性和有效性进行了评估预防在VARIZIG扩大临床试验中，374名儿童患者，包括免疫功能低下的儿童患者:

94名早产儿和婴儿;
53名足月新生儿;
45名婴幼儿;
176名儿童，
43岁的青少年。

在EAP中，有110例婴儿(包括新生儿、早产儿和小于1岁的婴儿)接受VARIZIG治疗的随访数据。报告了3例严重感染，3例均有痘计数> 100，其中1例也有肺炎另一个也可能患上水痘脑炎。

老年使用

VARIZIG肌内注射用于暴露后预防的临床研究没有包括足够数量的老年受试者(65岁及以上)，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

对65岁及以上被认为血栓形成事件风险增加的患者使用VARIZIG时要谨慎警告和注意事项]。不要超过推荐剂量，只给肌内注射。

免疫功能不全的患者

在EAP中，成人(n=37)和儿童免疫功能低下受试者(n=235)均接受了治疗。12名免疫功能低下的受试者出现临床水痘，没有人出现水痘肺炎;然而，据报道至少有五人接受了伴随治疗无环鸟苷由于报道不完整，尚不清楚其他人是否也接受了阿昔洛韦。

过量和禁忌症

过量

肌肉注射过量的VARIZIG表现为注射部位疼痛和压痛。

禁忌症

已知对人免疫球蛋白制剂有过敏性或严重全身性(超敏性)反应的个体不应接受VARIZIG。
有IgA抗体和过敏史的IgA缺乏患者可能有类过敏反应。
VARIZIG每毫升含有少于40微克的IgA。

临床药理学

作用机制

VARIZIG提供被动免疫接种对于暴露于VZV的非免疫个体，降低水痘感染的严重程度(5)。

药物动力学

在一项比较药代动力学临床试验中，35名志愿者被肌肉注射12.5 IU/kg的VARIZIG (n=18)或比较产品VZIG (n=17)。给予受试者12.5 IU/kg的VZIG或VARIZIG剂量是基于两种产品的效力相似的假设。对于生物等效性分析，应用效价校正因子(VARIZIG的浓度乘以2.3)来解释比较品较高的测定效价。水痘抗体的平均峰值浓度(Cmax)出现在两种产品给药后的5天内(表3)。在试验中，抗水痘抗体的基线水平范围为0至720 mIU/mL，因此在药代动力学计算中考虑了基线水平，以更好地代表所指示的人群。经过效价校正、基线校正和排除抗vzv抗体基线值> 200 mIU/mL的受试者后，两种产品具有药代动力学可比性。

表3:VARIZIG和VZIG的药动学比较

PK参数*	VARIZIG	VZIG	90%置信区间
AUC0-28 (mIUxDay /毫升)	2472±970	2347±535	84.1 - -124.6
auc0 - 84 (mIUxDay /毫升)	4087±1620	3916±964	82.0 - -125.6
Cmax(个人/毫升)	136±66	138±22	76.5 - -112.8
tmax(天)	4.5±2.8	3.3±1.5	不适用
t½(天)* *	26.2±4.6	23.1±8.6	不适用
CL / F(毫升/天)	0.204±0.045	0.199±0.087	不适用
采用效价和亚组分析进行药代动力学计算。两个治疗组中基线抗vzv水平升高(> 200 mIU/mL)的研究对象被排除在药代动力学计算之外。 *预计半衰期因患者而异。

临床研究

暴露于水痘带状疱疹病毒的孕妇

一项随机、开放标签、多中心、主动对照的临床试验在60名经乳胶凝集试验证实对VZV无免疫力的孕妇中进行。根据首次接触水痘的时间对患者进行分层如下:

暴露后一到四天，
暴露后5至14天。

这些女性被随机分为以下三个研究组:

单次静脉注射剂量125iu / 10kg体重至最大剂量625iu VARIZIG，
单次肌肉注射剂量为125国际单位/10公斤体重至最大剂量为625国际单位的VARIZIG或
单次肌肉注射剂量为125 IU/10 kg体重至最大剂量为625 IU的VZIG(许可比较产品)。

随访42 d。

所有治疗组的临床水痘发病率相似，总发病率为33%;然而，在28名暴露于水痘超过24小时的受试者中，联合治疗组的临床水痘发病率为64%。

平均加权体质疾病评分(CIS)在所有组中相似，没有受试者有水痘的严重并发症。每个治疗层的受试者数量少，缺乏预先指定的假设检验，因此无法在组间进行正式的统计比较。

暴露于水痘带状疱疹病毒的高危患者

在美利坚合众国进行的开放标签扩展获取协议(EAP)旨在向暴露于水痘带状疱疹病毒(VZV)的高风险个体提供VARIZIG。虽然该研究的目的不是评估疗效，但该研究的目的是进一步评估和确认肌肉注射VARIZIG在预防或降低高危人群水痘感染并发症严重程度方面的安全性和有效性。最初，入组限制在暴露后96小时内使用VARIZIG进行治疗，但后来修改了方案，将治疗窗口扩大到暴露后10天。

将临床水痘(水痘病变)的发病率与预定义的历史参考率进行比较。严重水痘并发症(包括肺炎、脑炎、水痘计数> 100的严重水痘)、死亡率和所有并发症的发生率也进行了评估。在一项中期分析中评估了临床水痘的总发病率，在所有联合人群中，10%(31/311)的高风险个体暴露于VZV并接受VARIZIG治疗，他们的全部或部分疗效数据可用。8.4%(13/154)免疫功能低下的儿童和成人患者出现临床水痘，6.8%(5/74)孕妇出现临床水痘，14.8%(12/81)婴儿和1名健康成人出现临床水痘(表4)。长期暴露于VZV后，临床水痘更为常见。最终报告证实了中期分析的疗效结果(表5)。此外，基于治疗窗口的水痘发病率比较显示，暴露后5至10天的治疗与96小时内的治疗没有差异。

表4:使用VARIZIG治疗的受试者水痘发病率与未治疗个体水痘历史发病率的比较-中期分析

高危人群	未经治疗人群水痘的历史发病率	n¹	水痘治疗组水痘发病率	95%置信区间	假定值²
孕妇	70％	74	6.8% (n = 5)	(2.2 - -15.1%)	< 0.0001 *
免疫功能不全的患者	88%	154	N8 1 4) *	(4.6 - 14.0%)	< 0.0001 *
婴儿	50%	81	14.8% (n = 12)	(7.9 - 24.5%)	< 0.0001 *
¹n =有效人群暴露后预防水痘的VARIZIG剂量数。 ²单样本双侧精确二项检验。 *差异有统计学意义(α=0.05)。

表更新的水痘发病率总结在接受VARIZIG治疗的受试者-最终报告

高危人群	所有不同的治疗对象
高危人群	n¹	varizig治疗对象水痘发病率	95%置信区间
孕妇	137	7.3% (n = 10)	(3.6% - 13.0%)
免疫功能不全的患者	269	4.5% (n = 12)	(2.3% - 7.7%)
婴儿包括新生儿、早产儿和1岁以下的婴儿	105	11.4% (n = 12)	(6.1% - 19.1%)
¹n =有效人群暴露后预防水痘的VARIZIG剂量数

参考文献

达拉卡斯MC，高剂量静脉注射免疫球蛋白血清黏度:诱发血栓栓塞事件的风险。神经学。1994;44:223-6。

[2]王晓明，王晓明，王晓明，等。血栓栓塞治疗的临床意义自身免疫性血小板减少伴静脉注射免疫球蛋白在老年患者中。《柳叶刀》。1986;2:217-8。

3 Wolberg AS, Kon RH, MonroeDM 我中华血液学杂志。2000;65:30-4。

[4]李建军，李建军，李建军，等。水痘-自身抗体并发症状儿科杂志，2001;50:345-52。

5疾控中心。预防水痘。免疫实践咨询委员会(ACIP)的建议。MMWR。2007;56(没有。RR-4):行。

[6]李建军，李建军，李建军，等。一种新的孕妇静脉注射水痘带状疱疹免疫球蛋白的血清浓度、疗效和安全性。中华临床医学杂志;2002;42(3): 267 - 74。

用药指南

患者信息

告知患者以下事项:

VARIZIG旨在降低水痘感染的严重程度。如果你出现水痘的症状和体征，请去看医生。
VARIZIG是由人血浆制备的，因此可能含有可引起疾病的病毒等传染因子。
通过筛查血浆供体是否曾接触过某些病毒，检测当前是否存在某些病毒感染，以及在生产过程中灭活和/或去除某些病毒，降低了从人血浆中提取的产品传播传染性原的风险。
尽管采取了这些措施，但从人血浆中提取的产品仍可能传播疾病。
这些产品中也有可能存在未知的传染因子。

告知患者，已知对人免疫球蛋白产品有严重、可能危及生命的反应的人不应接受VARIZIG或任何其他免疫球蛋白产品，除非有合理的风险。

告诉病人，缺乏IgA的人可能会产生抗IgA抗体，并有严重的可能危及生命的过敏反应。

如有过敏或过敏反应，应立即停药。
在休克的情况下，应执行目前治疗休克的医疗标准。

告知患者免疫球蛋白的使用可能会干扰对活病毒疫苗(如麻疹、腮腺炎、风疹和水痘)的反应，并指示他们将最近使用VARIZIG治疗的情况通知其免疫医生。

VariZIG

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迹象