Vantrela呃

描述

VANTRELA呃(双酒石酸氢可酮)缓释片是一种阿片样物质受体激动剂口服。片剂含有双酒石酸氢可酮，一种阿片类激动剂。重酒石酸氢可酮为白色至微黄白色结晶粉末。化学名称为4,5α-环氧-3-甲氧基- 17-甲基吗啡-6- 1酒石酸盐(1:1)水合物(2:5)。双酒石酸氢可酮的结构式如下:

C₁₈H₂₁没有_3.•C₄H₆O₆•2.5小时₂分子质量:494.50 g/mol

VANTRELA ER(双酒石酸氢可酮)缓释片含有15mg、30mg、45mg、60mg或90mg双酒石酸氢可酮。

15毫克、30毫克、45毫克、60毫克和90毫克片剂含有以下非活性成分:一水乳糖、乙基纤维素、羟丙纤维素、甘油酸酯和硬脂酸镁。

15毫克的片剂还含有红色氧化铁。

30毫克的片剂还含有黄色氧化铁。

60毫克的片剂还含有FD&C Blue #2铝湖。

90毫克的片剂还含有黄色氧化铁和FD&C蓝#2铝湖。

迹象

VANTRELA™ER是一种阿片类激动剂，用于治疗严重到需要每日、全天候、长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的疼痛。

使用限制

• 因为即使按推荐剂量使用，类阿片也有成瘾、滥用和误用的风险，而且类阿片缓释制剂过量使用和死亡的风险更大[见]警告和预防措施]，保留VANTRELA ER用于替代治疗方案(如非阿片类镇痛药或速释阿片类镇痛药)无效、不耐受或不足以提供充分疼痛管理的患者。
• VANTRELA ER不作为按需(prn)镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

VANTRELA ER仅应由具有使用强效阿片类药物管理慢性疼痛知识的医疗保健专业人员开处方。

VANTRELA ER 90 mg片剂，单次剂量大于60 mg，或每日总剂量大于120 mg，仅用于已确定对相当效价阿片类药物耐受的患者。阿片类药物耐受的患者是那些在一周或更长时间内接受至少60mg /天口服吗啡，25mcg /小时透皮芬太尼，30mg /天口服羟考酮，8mg /天口服氢吗啡酮，25mg /天口服氢吗啡酮，60mg /天口服氢可酮，或等镇痛剂量的其他阿片类药物的患者。

• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和预防措施]。
• 为每位患者单独启动给药方案;考虑患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素[见]警告和预防措施]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内以及随后使用VANTRELA ER增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和预防措施]。

指导患者整个吞下VANTRELA ER片剂[见患者信息]。粉碎、咀嚼或溶解VANTRELA ER片剂会导致氢可酮不受控制的释放，并可能导致过量或死亡警告和预防措施]。

VANTRELA ER每12小时口服一次。每12小时不要超过90毫克(每天180毫克)。尚未研究高剂量氢可酮对QT间期的影响。

初始剂量

VANTRELA ER作为第一种阿片类镇痛药的应用(Opioid-Naïve患者)

开始使用VANTRELA ER治疗，每12小时口服15mg片剂。

对阿片类药物不耐受的患者使用VANTRELA ER

非阿片类药物耐受患者的起始剂量为每12小时口服15mg的VANTRELA ER。

对阿片类药物不耐受的患者使用较高的起始剂量可能导致致命的呼吸抑制[见]警告和预防措施]。

从其他口服双酒石酸氢可酮制剂到VANTRELA的转化

接受其他口服双酒石酸氢可酮制剂的患者可以通过每12小时给予患者每日口服双酒石酸氢可酮总剂量的一半作为VANTRELA ER来转换为VANTRELA ER。

从其他阿片类药物到VANTRELA的转化

当VANTRELA ER治疗开始时，停用所有其他全天候阿片类药物。

不同阿片类药物和配方的相对效力在患者之间存在差异。因此，在确定VANTRELA ER的每日总剂量时，建议采用保守的方法。低估患者24小时口服氢可酮剂量并提供抢救药物(例如，立即释放阿片类药物)比高估24小时氢可酮剂量并处理因过量引起的不良反应更安全。

在具有开放标签滴定期的VANTRELA ER临床试验中，患者使用表1作为初始VANTRELA ER剂量的指南，从先前的阿片类药物转换为VANTRELA ER。

在使用表1中的信息时，请考虑以下几点:

• 这不是一个等量镇痛剂量表。
• 本表中的转换因子仅用于从所列口服阿片类镇痛药之一转换为VANTRELA ER。
• 该表不能用于从VANTRELA ER转换为另一种阿片类药物。这样做将导致对新阿片类药物剂量的高估，并可能导致致命的过量。

使用表1计算估计的每日VANTRELA ER剂量:

• 计算每日口服氢可酮的大概总剂量
  • 对于服用单一阿片类药物的患者，将当前阿片类药物的每日总剂量乘以表1中列出的适当转换因子。
  • 对于使用一种以上阿片类药物治疗方案的患者，使用表1计算每种阿片类药物的每日口服氢可酮总剂量并将其相加。
  • 对于使用固定比例阿片类/非阿片类镇痛产品方案的患者，仅使用这些产品的阿片类成分来计算每日口服氢可酮的大致总剂量。
• 将每日剂量分成两半，得到每12小时一次的VANTRELA ER剂量。
• 请注意，表1中的换算系数包括为安全起见每日起始总剂量减少50%。
• 如有必要，请将剂量四舍五入至合适的VANTRELA剂量。

表1:将当前每日口服阿片类药物总剂量转换为50%等效每日口服VANTRELA ER起始剂量

既往口服阿片类药物	近似口腔换算系数一个
哌替啶	0.05
可待因	0.075
氢可酮	0.5
吗啡	0.5
羟考酮	0.75
羟吗啡酮	1.5
美沙酮	1.5
Hydromorphone	2
曲马多b	没有一个
一个注意，换算系数包括为安全起见每日起始总剂量减少50%。 b对于使用曲马多的患者，VANTRELA ER的建议起始剂量应为每12小时15mg。

从单一阿片类药物到VANTRELA ER的转换示例:

• 步骤1:计算阿片类药物的每日总剂量(在本例中为缓释氧吗啡酮);每日两次羟吗啡酮15mg =每日羟吗啡酮总剂量30mg。
• 步骤2:基于当前阿片类药物的每日总剂量，使用表1计算口服氢可酮的近似等效剂量;每日羟吗啡酮总剂量30mg x 1.5 =每日口服氢可酮45mg。然后将每日剂量分成两半，每12小时给药一次，即22.5毫克。
• 步骤3:四舍至合适的VANTRELA ER片剂剂量，在本例中为每12小时15mg。

密切观察和频繁滴定是必要的，直到疼痛管理稳定的新阿片类药物。监测患者阿片类药物戒断的体征和症状，或患者改用VANTRELA ER后过度镇静/毒性的迹象。

从美沙酮到VANTRELA的转换

当从美沙酮转为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮和其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前剂量暴露的函数而有很大差异。美沙酮的半衰期很长，可以在血浆中积累。

从透皮芬太尼到VANTRELA的转化

VANTRELA ER治疗可在芬太尼透皮贴片去除后18小时开始。虽然没有对这种转化进行系统的评估，而且这种转化的经验也有限，但最初应使用保守的氢可酮剂量，即每12小时服用约15mg的VANTRELA ER。

轻度或中度肝功能损害患者的剂量调整

肝功能损害患者的氢可酮血浆浓度可能高于功能正常的患者。对于轻度或中度肝功能损害的患者，开始治疗时使用推荐初始剂量的一半，然后仔细滴定剂量。对于需要小于15mg的VANTRELA ER剂量的患者，推荐使用替代镇痛药。密切监测呼吸抑制等不良事件。严重肝功能损害患者不推荐使用VANTRELA ER肝损伤和临床药理学]。

中度或重度肾损害或终末期肾病患者的剂量调整

中度或重度肾功能损害或终末期肾病患者的血药浓度可能高于肾功能正常的患者。开始治疗时使用推荐初始剂量的一半的VANTRELA ER并小心滴定。轻度肾功能损害患者无需调整起始剂量。对于需要小于15mg的VANTRELA ER剂量的患者，推荐使用替代镇痛药。密切监测所有肾功能损害患者的不良事件，如呼吸抑制[见]肾功能损害和临床药理学]。

滴定和维持治疗

单独滴定万特拉至提供足够的镇痛和最小化不良反应的剂量。持续重新评估接受VANTELA ER的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展。在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估阿片类镇痛药的持续需求。

出现突破性疼痛的患者可能需要增加VANTRELA ER的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药进行抢救。如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加VANTRELA剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。

由于稳定的血浆浓度可在4天内达到，VANTRELA ER的剂量可根据需要每3 - 7天从当前剂量增加到下一个更高的剂量，直到达到足够的疼痛缓解和可接受的不良反应。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量，在疼痛管理和阿片相关不良反应之间取得适当的平衡。

VANTRELA的停药

当患者不再需要使用VANTRELA ER治疗时，逐渐减少剂量，每2至4天减少25%至50%，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现上述体征或症状，应将剂量提高到原来的水平，并缓慢减量，可通过增加减量间隔或减少剂量变化量，或两者并用。不要突然停药[见?警告和预防措施，药物滥用及依赖]。

如何提供

剂型及剂量

VANTRELA ER有15mg、30mg、45mg、60mg和90mg缓释片可供选择。

• 15毫克:淡红色胶囊状片剂，一边用C，另一边用15。
• 30mg:黄色胶囊状片剂，一边是C，另一边是30。
• 45毫克:白色到灰白色的胶囊状片剂，一边是C，另一边是45。
• 60毫克:浅蓝色胶囊状片剂，一边用C，另一边用60。
• 90毫克:浅绿色胶囊状片剂，一边是C，另一边是90。

储存和处理

VANTRELA ER(双酒石酸氢可酮)缓释片是胶囊状片剂，装在100支高密度聚乙烯瓶中，采用感应密封儿童抗(CR)瓶口和干燥剂。演讲内容如下:

强度	平板电脑的颜色	沈花制法	NDC数量
15毫克	光红	一边是“C”，另一边是“15”	63459-120-01: 100数瓶
30毫克	黄色的	一边是“C”，另一边是“30”	63459-118-01: 100瓶
45毫克	白色到灰白色	一边是“C”，另一边是“45”	63459-122-01: 100瓶
60毫克	浅蓝色的	一面是“C”，另一面是“60”	63459-130-01: 100数瓶
90毫克	亮绿色	一边是“C”，另一边是“90”	63459-136-01: 100瓶

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)之间的偏移[见USP控制室温]。

按照USP的定义，在密封的，不透光的容器中分配，并有一个儿童防封闭。

分销:梯瓦制药美国公司，北威尔士，宾夕法尼亚州19454。修订日期:2017年1月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和预防措施］
• 危及生命的呼吸抑制警告和预防措施］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和预防措施］
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和预防措施］
• 肾上腺功能不全[见]警告和预防措施］
• 严重低血压[见警告和预防措施］
• 胃肠道不良反应[见警告和预防措施］
• 癫痫(见警告和预防措施］
• 退出(见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在1176名患者中评估了VANTRELA ER的安全性，这些患者参加了两项双盲临床试验和两项开放标签研究。两项双盲研究中治疗组在滴定期和/或滴定后治疗期按首选期限报告的药物不良反应(≥2%的患者)见表2。

表2:在研究1和研究2中，滴定期和/或滴定后双盲治疗期间，首选期限和治疗组的药物不良反应(≥2%的患者报告)

MedDRA 16.0首选术语	滴定时间*	双盲治疗期
	VANTRELAER N = 1012 n (%)	安慰剂 N = 326 n (%)	VANTRELAER N = 337 n (%)
恶心想吐	168 (17)	23日(7)	39 (12)
便秘	152 (15)	15 (5)	46 (14)
头疼	85 (8)	16日(5)	21日(6)
嗜眠症	81 (8)	3 (< 1)	9 (3)
呕吐	64 (6)	11 (3)	17日(5)
头晕	55 (5)	5 (2)	5 (1)
瘙痒	50 (5)	3 (< 1)	5 (1)
乏力	32 (3)	4 (1)	7 (2)
口干	26日(3)	2 (< 1)	5 (1)
腹泻	22日(2)	10 (3)	12 (4)
失眠	18 (2)	9 (3)	4 (1)
焦虑	7 (< 1)	5 (2)	13日(4)
患者在每个首选术语类别中只计算一次。 *滴定期包括所有在两项双盲研究(研究1和2)中开始开放标签滴定的患者，无论他们是否进入双盲治疗期。

在所有4项3期临床试验(N=1176)中，接受VANTRELA ER治疗的患者报告至少一次的常见(≥1%至< 10%)药物不良反应，未在表2中列出:

耳和迷宫症:耳鸣

胃肠道功能紊乱:腹痛;上腹部疼痛;消化不良;胃食管反流障碍

一般疾病和管理现场条件:水肿外围;发热

感染和侵扰:支气管炎;鼻窦炎;上呼吸道感染;尿路感染

受伤、中毒及手术并发症:挫伤的;秋天

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛;背部疼痛;肌肉痉挛;肌肉骨骼疼痛;颈部疼痛;四肢疼痛

神经系统紊乱:嗜睡;镇静的;地震

精神障碍:抑郁症

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽

皮肤及皮下组织疾病:多汗

血管疾病:热平

在所有3期临床试验中，接受VANTRELA ER治疗的患者报告至少一次的其他重要罕见(< 1%)药物不良反应包括:

胃肠道功能紊乱:肠梗阻，胰腺炎

免疫系统疾病:药物超敏反应

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸抑郁

皮肤及皮下组织疾病:红斑

上市后经验

在批准后使用氢可酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

过敏反应:过敏反应已被报道与VANTRELA ER中所含的成分有关。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

药物的相互作用

表3包括与VANTRELA ER具有临床意义的药物相互作用。

表3:与VANTRELA的临床显著药物相互作用

CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用VANTRELA ER和CYP3A4抑制剂可增加氢可酮的血浆浓度，导致阿片类药物作用增强或延长。当同时使用VANTRELA ER和CYP3A4抑制剂时，这些效果可能更加明显，特别是在达到稳定剂量的VANTRELA ER后添加抑制剂时警告和预防措施]。在停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，氢可酮的血浆浓度会降低[见]临床药理学]，导致对氢可酮产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。
干预:	如果需要同时使用，可以考虑减少VANTRELA ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。经常监测患者呼吸抑制和镇静情况。如果停用CYP3A4抑制剂，考虑增加VANTRELA ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用VANTRELA ER和CYP3A4诱导剂可降低氢可酮的血浆浓度[见]临床药理学]。导致对氢可酮产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征[见]警告和预防措施]。在停止CYP3A4诱导剂后。随着诱导剂作用的减弱。氢可酮的血药浓度会升高[见]临床药理学]。这可能增加或延长治疗效果和不良反应。并可能导致严重的呼吸抑制。
干预:	如有必要同时使用。考虑增加VANTRELA ER的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。如果停用CYP3A4诱导剂。考虑减少VANTRELA ER剂量并监测呼吸抑制迹象。
例子:	利福平。卡马西平。苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于加性药理作用。同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂。包括酒精。会增加低血压的风险。呼吸萧条。深刻的镇静。昏迷。和死亡。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和预防措施]。
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药。抗焦虑药。镇静剂。肌肉松弛剂。一般的麻醉剂。抗精神病药物。其他阿片类药物。酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如有必要同时使用。仔细观察病人。特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用VANTRELA ER。
例子:	选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)。血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)三环抗抑郁药(TCAs)。曲坦类。5-HT3受体拮抗剂。影响血清素神经递质系统的药物(例如……米氮平。曲唑酮。曲马多)。 such as linezolid and intravenous methylene blue).
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性。呼吸萧条。昏迷)(见警告和预防措施．］
干预:	不建议服用MAOIs或停药后14天内的患者使用VANTRELA ER。
例子:	苯乙肼。强内心百乐明。linezolid
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低VANTRELA ER的镇痛效果和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	氢可酮可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者的呼吸抑制症状，如果症状大于预期，必要时应减少VANTRELA ER和/或肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当VANTRELA ER与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

VANTRELA ER含有重酒石酸氢可酮，一种附表II管制物质。

滥用

VANTRELA ER含有氢可酮，这种物质与其他阿片类药物类似，具有很高的滥用潜力，包括芬太尼hydromorphone,美沙酮，吗啡，羟考酮羟吗啡酮和他他多。VANTRELA ER可以被滥用，并可能被误用、滥用、成瘾和犯罪转移警告和预防措施]。

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用不良后果的风险。

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为阿片类药物的使用止痛剂即使在适当的医疗使用下，产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐反复“丢失”处方、篡改处方，以及不愿向其他医疗保健提供者提供先前的医疗记录或联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他阿片类药物一样，VANTRELA ER可以被转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用万维乐的特殊风险

VANTRELA ER仅用于口服。滥用VANTRELA ER有过量和死亡的风险。同时使用VANTRELA与酒精和其他药物的风险增加中枢神经系统镇静剂。服用切割、破碎、咀嚼、碾碎或溶解的VANTRELA ER会增加药物释放，并增加过量和死亡的风险。

静脉滥用VANTRELA ER中的非活性成分可导致局部组织坏死感染、肺肉芽肿、栓塞死亡的风险也会增加心内膜炎心脏瓣膜损伤。注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒．

防止虐待研究

VANTRELA ER的配方具有物理化学性质，旨在使片剂更难以操作，以防止误用和滥用。

体外测试

在体外进行了物理和化学片操作研究，以评估不同提取方法在击败缓释制剂方面的成功。研究结果表明，VANTRELA ER可以抵抗各种工具和溶剂的压碎、破裂和溶解，并在操作过程中保持一定的缓释特性。当尝试小体积提取VANTRELA ER时，所得材料是粘性的，难以通过皮下注射针。

炮制片的药代动力学

在口服和鼻内给药后，研究了经处理的VANTRELA ER片含量的药代动力学特征。这些研究是在随机交叉设计中进行的，并在临床滥用潜力研究一节中进行了描述。在口腔研究中，通过压碎来评估手法，目前最有效的压碎方法是前人所确定的在体外研究应用于产品。在鼻内研究中，VANTRELA ER片被加工成适合于鼻吹气。

口服药代动力学数据

在一项口服临床滥用潜力研究中测量了产品操作(粉碎)对VANTRELA ER药代动力学的影响。VANTRELA ER片剂在健康、非依赖性娱乐性阿片类药物使用者口服给药之前粉碎。本研究的两种比较物为完整的VANTRELA ER片和一种速释氢可酮粉剂。

表4所示的药代动力学数据说明了本研究的结果。数据表明，在给药前粉碎VANTRELA ER片会增加最大观察血浆浓度(Cmax)，但不会增加总暴露量(AUC0-inf)。与立即释放的氢可酮相比，所有VANTRELA ER治疗的Cmax显著较低，Tmax显著较长，与缓释特征一致。

表4:氢可酮药动学参数，口服(45mg)

治疗	Cmax (ng / mL)	A max (hr)	AUC0-inf(人力资源* ng / mL)
完整的45mg Vantrela ER	28.77 (6.1)	7.1 (6.1 - 12.0)	584 (124.8)
45mg Vantrela ER粉碎	40.78 (10.2)	4.0 (1.8 - 7.0)	586 (138.5)
45毫克速释氢可酮粉末	91.46 (16.8)	0.8 (0.3 - 4.1)	625 (137.3)
Cmax和AUC0-inf所示值为平均值(标准差);Tmax显示的值是中值(最小最大值)。

鼻药代动力学数据

在一项鼻腔临床滥用潜力研究中，研究人员对经处理的VANTRELA ER片内容物鼻内给药后的药代动力学特征进行了表征。VANTRELA ER片剂被磨细，并由有鼻用阿片类药物滥用史的非依赖性受试者鼻内给药。本研究中的两个比较物是等效剂量的完整的VANTRELA ER片(口服)和立即释放的氢可酮粉剂(鼻内)。

研究结果表明，与口服VANTRELA ER相比，经调整的VANTRELA ER片剂经鼻给药可导致更高的血药峰浓度(Cmax)和更短的到达峰浓度时间(Tmax)，而与口服氢可酮粉相比，Cmax更低，Tmax更长。表5显示了这项鼻临床滥用潜力研究的药代动力学数据，以表示这些发现。

表5:氢可酮的药代动力学参数，鼻和口服给药

治疗	Cmax (ng / mL)	A max (hr)	AUC0-inf(人力资源* ng / mL)
45mg完整万特瑞拉ER片(口服)	25.05 (7.18)	9.11 (4.10 -12.12)	568 (172)
45mg vanrela ER精磨(鼻用)	56.84 (15.1)	2.62 (1.33 - 7.02)	572 (150)
氢可酮速释粉剂(鼻用)45mg	71.28 (30.5)	1.38 (0.60 - 7.07)	579 (163)
Cmax和AUC0-inf所示值为平均值(标准差);Tmax显示的值是中值(最小最大值)。

临床滥用潜力研究

在非依赖性阿片类药物滥用者中进行了两项随机、双盲、主动和安慰剂对照研究，以表征物理操作后口服或鼻内给药VANTRELA ER的滥用潜力。在这两项研究中，药物喜好都是用双相药物喜好量表来测量的，从0到100，其中50代表既不喜欢也不喜欢的中性反应，0代表最不喜欢，100代表最喜欢。对受试者是否会再次吸毒的反应以0到100的双相量表进行测量，其中0代表最强烈的负面反应(“肯定不会再吸毒”)，50代表中性反应，100代表最强烈的积极反应(“肯定会再吸毒”)。

口服滥用潜力研究

在一项随机、双盲、安慰剂和主动对照、非依赖性阿片类药物滥用者的4期交叉研究中，49名入组受试者中有35名完成了所有治疗条件:45mg VANTRELA ER(完整)、45mg VANTRELA ER(细碎)、45mg双酒石酸氢可酮粉末(立即释放(IR)条件)和安慰剂。

与粉末状氢可酮相比，口服粉碎的VANTRELA ER与药物喜欢和再次服药的平均得分(P < 0.001)有统计学意义上显著降低，见表6。

表6:口服给药后最大药物喜好(Emax)和再次服药(Emax)情况汇总

测量	统计	安慰剂 (N = 35)	氢可酮IR 45mg (N = 35)	VANTRELA ER 45毫克(碾碎) (N = 35)	VANTRELA ER 45 mg(完整) (n = 35)
药物的喜好	意思是(SE)	53.4 (1.80)	85.0 (2.31)	65.6 (2.46)	54.5 (1.02)
	中位数(范围)	51.0 (50 - 100)	88.0 (50 - 100)	60.0 (50 - 98)	51.0 (50 - 70)
再次吸毒	意思是(SE)	46.3 (2.88)	75.1 (3.04)	55.9 (3.53)	48.5 (2.77)
	中位数(范围)	50.0 (0 - 98)	74.0 (42 - 100)	56.0 (2 - 97)	50.0 (1 - 100)

鼻内滥用潜在研究

在一项随机、双盲、安慰剂和主动对照、针对非依赖性阿片类药物滥用者的5期交叉研究中，45名受试者中有34名完成了所有治疗条件:鼻内给药45mg VANTRELA ER(磨碎)、鼻内给药45mg双酒石酸氢可酮粉末(立即释放条件)、口服45mg VANTRELA ER(完整)和鼻内给药安慰剂。

与经鼻给药的粉状氢可酮相比，经鼻给药的精细研磨的VANTRELA ER与药物喜欢和再次服药的平均和中位数得分(P < 0.001)有统计学意义上显著降低，如表7所示。

表7:鼻内注射后最大药物喜好(Emax)和再次服药(Emax)汇总

测量	统计	安慰剂的 (N = 34)	氢可酮IR 45mg (N = 34)	VANTRELA ER 45毫克细磨 (N = 34)
药物的喜好	意思是(SE)	58.6 (1.94)	80.2 (2.16)	72.8 (2.35)
	中位数(范围)	52.0 (50 - 90)	79.0 (57 - 100)	72.5 (50 - 100)
再次吸毒	意思是(SE)	56.4 (2.13)	75.5 (2.57)	67.5 (3.45)
	中位数(范围)	50.0 (34 - 90)	76.5 (43 - 100)	67.0 (30 - 100)

总结

的在体外数据表明，VANTRELA ER具有物理和化学特性，预计将使静脉滥用变得困难。来自在体外研究和临床滥用潜力研究表明，VANTRELA ER具有物理化学特性，有望减少口服和鼻内途径的滥用。然而，仍有可能通过静脉、鼻腔和口服途径滥用VANTRELA ER。

如有其他数据，包括流行病学数据，可能会提供有关VANTRELA ER对药物滥用责任影响的进一步信息。因此，本节今后可酌情加以更新。

VANTRELA ER含有双酒石酸氢可酮，一种阿片类激动剂和附表II管制物质，与其他合法和非法的阿片类激动剂(包括芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、羟考酮和氧吗啡酮)类似，具有滥用风险。VANTRELA ER可能被滥用，并可能导致误用、成瘾和犯罪转移警告和预防措施和药物滥用及依赖]。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如:丁丙诺啡）.

持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

VANTRELA ER不应突然停药剂量和给药方法]。如果对身体依赖的患者突然停用VANTRELA ER，可能会出现戒断综合征。以下一些或全部症状都可能是这种综合征的特征:躁动不安;流泪，鼻液溢，打呵欠，汗水、发冷、立毛，肌痛,瞳孔放大．其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐、腹泻或血压升高，呼吸速率，或者心率。

身体依赖类阿片的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

上瘾、滥用和误用

VANTRELA ER含有附表II管制物质氢可酮。作为一种阿片类药物，VANTRELA ER使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险。由于像VANTRELA ER这样的缓释产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的氢可酮，因此存在更大的过量和死亡风险药物滥用及依赖]。

尽管任何个体的成瘾风险尚不清楚，但它可能发生在适当处方的患者中。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方VANTRELA ER之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受VANTRELA ER的患者这些行为或状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精成瘾或滥用)或精神疾病(例如:重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可以开阿片类药物，如VANTRELA ER，但在这类患者中使用，需要对风险和正确使用VANTRELA ER进行密集咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。通过压碎、咀嚼、鼻吸或注射溶解产品滥用或误用VANTRELA ER将导致氢可酮不受控制的释放，并可能导致过量和死亡过剂量]。

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发VANTRELA ER时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息]。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

危及生命的呼吸抑制

据报道，即使按照推荐使用阿片类药物，也会出现严重、危及生命或致命的呼吸抑制。呼吸抑郁如果不能及时发现和治疗，可能导致呼吸骤停和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过剂量]。二氧化碳阿片类药物引起的呼吸抑制(CO2)滞留可加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用VANTRELA ER期间的任何时间都可能发生严重、危及生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。在开始使用和随后增加VANTRELA ER剂量时密切监测患者呼吸抑制。

为了降低呼吸抑制的风险，适当地给药和滴定是很重要的至关重要的(见剂量和给药方法]。当患者从另一种阿片类药物转换时，过高估计VANTRELA ER的剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂量的VANTRELA ER，特别是儿童，也可能由于过量的氢可酮而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类戒断综合征

妊娠期间长时间使用VANTRELA ER可导致患者出现戒断症状新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者信息]。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

VANTRELA ER与CYP3A4抑制剂合用，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)可能增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物不良反应，这可能导致潜在的致命呼吸抑制[见]危及生命的呼吸抑制]，特别是在达到稳定剂量的VANTRELA ER后添加抑制剂时。同样，在接受VANTRELA er治疗的患者中，停用CYP3A4诱导剂，如利福平、卡马西平和苯妥英，可能会增加氢可酮的血浆浓度，延长阿片类药物的不良反应。在使用VANTRELA ER与CYP3A4抑制剂或停止使用CYP3A4诱导剂治疗的患者中，应频繁密切监测患者，并考虑减少VANTRELA ER的剂量，直到达到稳定的药物作用[见]药物的相互作用]。

VANTRELA ER与CYP3A4诱导剂合用或停用CYP3A4抑制剂可降低氢可酮血浆浓度，降低阿片类药物疗效，或可能导致对氢可酮产生身体依赖的患者出现戒断综合征。当使用VANTRELA ER与CYP3A4诱导剂或停用CYP3A4抑制剂时，应频繁密切监测患者，并考虑增加阿片类药物剂量，如果需要维持足够的镇痛或阿片类药物戒断症状发生[见]药物的相互作用]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

重度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡可能因同时使用VANTRELA ER而导致苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

当VANTRELA ER与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者信息]。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺病患者和老年人，病毒质，或衰弱患者

VANTRELA ER在急性或重度支气管疾病患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

VANTRELA ER治疗的慢性阻塞性肺疾病患者或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停即使在推荐剂量下，VANTRELA ER也是如此危及生命的呼吸抑制]。

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]危及生命的呼吸抑制]。

密切监测这类患者，特别是当开始和滴定VANTRELA ER时，以及当VANTRELA ER与其他抗抑郁药物合用时呼吸(见危及生命的呼吸抑制和与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂合用的风险]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

vanrela ER可能导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。对于因血容量减少或同时使用某些中枢神经抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)而导致血压维持能力受损的个体，存在额外的风险[见]药物的相互作用]。在开始或滴定VANTRELA剂量后监测这些患者的低血压迹象。在患有循环冲击， VANTRELA ER可能引起血管舒张这可以进一步降低心输出量和血压。避免在循环性休克患者中使用VANTRELA ER。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

对于可能易受CO2滞留颅内效应影响的患者(例如，有证据表明某些脑肿瘤可能导致颅内压升高的患者)，VANTRELA ER可能会降低呼吸驱动，由此产生的CO2滞留会进一步增加颅内压。监测这类患者的镇静和呼吸抑制迹象，特别是在开始使用VANTRELA ER治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤．避免在意识受损或昏迷的患者中使用VANTRELA ER。

胃肠道疾病患者使用的风险

已知或怀疑有以下情况的患者禁用VANTRELA ER胃肠阻碍,包括麻痹性肠梗阻．

VANTRELA ER中的氢可酮可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

VANTRELA ER中的氢可酮可能会增加癫痫发作的频率癫痫疾病，并可能增加与癫痫发作相关的其他临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有以下病史的患者癫痫发作VANTRELA ER治疗期间癫痫发作控制恶化。

撤军

避免使用混合激动剂/拮抗剂(例如，戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(例如，丁丙诺啡)镇痛药在接受一个疗程的完全阿片类激动剂镇痛药治疗的患者中，包括VANTRELA ER。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能导致戒断症状[见]药物的相互作用]。

当停止使用VANTRELA时，应逐渐减少剂量[见剂量和给药方法]。不要突然停药[见?药物滥用及依赖]。

驾驶和操作机械的风险

VANTRELA ER可能会损害从事潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神和身体能力。警告患者不要开车或操作危险机械，除非他们能耐受VANTRELA ER的作用，并知道他们对药物的反应。

QTc间隔延长的风险

使用VANTRELA ER观察到QTc延长[见]临床药理学]。在做出有关监测患者的临床决定时，请考虑这一观察结果充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，或电解液异常或正在服用已知可延长QTc间隔的药物的患者。避免使用VANTRELA ER的患者有先天性长QT综合征．出现QTc延长的患者，可考虑改用另一种镇痛药。每12小时不要超过90毫克(每天180毫克)。还没有研究更高的剂量。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

上瘾、滥用和误用

告知患者使用VANTRELA ER，即使按照建议服用，也可能导致成瘾，从而导致过量或死亡警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用VANTRELA，并采取措施保护VANTRELA免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括当开始使用VANTRELA ER或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项]。建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。指导患者采取措施安全地储存VANTRELA ER，并通过将片剂冲下厕所来处理未使用的VANTRELA ER。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果VANTRELA ER与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用VANTRELA ER。患者在服用VANTRELA时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

重要的管理说明

指导患者如何正确服用VANTRELA ER，包括:

• VANTRELA ER片整片吞下。不要压碎、咀嚼或溶解片剂或其内容物。
• 完全按照处方使用VANTRELA ER，以降低危及生命的不良反应(如呼吸抑制)的风险。
• 在未与处方医师讨论减量方案的必要性之前，不要停止使用VANTRELA ER剂量和给药方法]。

低血压

告知患者VANTRELA ER可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项]。

QT间期延长

告知患者使用VANTRELA ER观察到QT间期延长[见]临床药理学]。先天性长QT综合征患者应避免使用VANTRELA。指导有充血性病史的患者心脏衰竭或慢速心律失常，以及有电解质异常风险的患者，或正在服用其他已知可延长QT间期的药物的患者，在使用VANTRELA ER治疗期间可能需要定期监测心电图和电解质[见]警告和注意事项]。

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应已被报道含有VANTRELA ER中的成分。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用VANTRELA ER可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命警告和注意事项，特定人群使用]。

Embryofetal毒性

告知女性患者生殖潜能，VANTRELA ER可能导致胎儿伤害，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见]特定人群使用]。

泌乳

告知患者在使用VANTRELA ER治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用]。

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，特定人群使用]。

驾驶或操作重型机械

告知患者，VANTRELA ER可能会损害患者进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作重型机械)的能力。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应]。

未使用VANTRELA的处置

当不再需要VANTRELA ER时，建议患者将未使用的片剂冲进厕所。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

对氢可酮进行评价致癌在大鼠和小鼠中有潜力。在一项为期两年的大鼠生物测定中，雄性大鼠口服剂量为30 mg/kg，雌性大鼠口服剂量为100 mg/kg，未观察到与治疗相关的肿瘤(根据AUC暴露比较，雄性和雌性的暴露量分别相当于人类氢可酮剂量180 mg/天的0.06倍和0.4倍)。在为期两年的小鼠生物测定中，雄性和雌性口服剂量高达100 mg/kg，未观察到与治疗相关的肿瘤(根据AUC暴露比较，暴露量分别相当于人类180 mg/天氢可酮剂量的0.6倍和1.1倍)。

诱变

氢可酮在人淋巴细胞染色体畸变试验中观察到致裂性。没有证据表明有潜在的遗传毒性在体外细菌反突变试验(鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌)或在在活的有机体内染色体畸变测定(小鼠)骨髓微核测定)。

生育能力受损

在一项生育力和一般生殖性能研究中，给大鼠注射0(对照)、7、20和60 mg/kg/天的剂量(按mg/m²计算，相当于成人剂量180 mg/天的约0.4、1.1和3.2倍)。雄性和雌性大鼠分别在同居前(28天和14天)、同居期间和妊娠第6天(植入）.女性至少治疗20天，而男性在此之前每天至少接受42次剂量尸体剖检．处理过的雄鼠与未处理的雌鼠交配，处理过的雌鼠与未处理过的雄鼠交配。虽然20和60 mg/kg的双酒石酸氢可酮降低了雄性和雌性的生殖器官重量，但总体交配性能并未受到双酒石酸氢可酮处理的影响。此外，20和60 mg/kg处理的雄性交配潜伏期增加。在怀孕的雌性中，重酒石酸氢可酮剂量高达60mg /kg(以mg/m²为基础，约为成人每日180mg /天剂量的3.2倍)对早期胚胎发育没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项]。目前尚无关于孕妇使用VANTRELA ER的可用数据来告知任何与药物相关的风险。在动物毒理学研究表明，在器官发生期间给予妊娠大鼠氢可酮可导致胚胎-胎儿毒性，包括增加着床后损失和非可行的产仔剂量约为人类氢可酮剂量(180毫克/天)的2倍。在另一项研究中，在妊娠期和哺乳期给药氢可酮的大鼠后代的存活率下降，剂量相当于人类剂量180毫克/天。此外，在这些大鼠中，从出生到断奶，氢可酮剂量是人类氢可酮剂量(180毫克/天)的3倍，增加了植入后的损失，幼崽体重下降。大鼠和家兔在器官发生期间口服氢可酮，两种剂量均为人剂量(180 mg/d)的5倍，其后代未见致畸性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的背景风险流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和体重增加失败。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状并进行相应处理[见]警告和注意事项]。

分娩和分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂如纳洛酮必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。当使用短效镇痛药或其他镇痛技术更合适时，不建议产妇在临产前立即使用VANTRELA ER。阿片类镇痛药，包括VANTRELA ER，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长分娩时间。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

动物的数据

在器官发生期间给妊娠大鼠和家兔口服氢可酮。在大鼠中，在33 mg/kg及以上的剂量下(根据体表面积比较，大约是人类180 mg/天氢可酮剂量的2倍)，观察到胚胎-胎儿毒性，包括增加着床后损失和无法存活的产仔)。在所有剂量的研究中都存在母体毒性(体重减轻)。在家兔中，48 mg/kg的剂量对胚胎发育没有不良影响(根据体表面积比较，大约是人类180 mg/天氢可酮剂量的5倍)。在两项研究中均未观察到大鼠剂量高达100 mg/kg和家兔剂量高达48 mg/kg的致畸性证据(根据体表暴露比较，大鼠和家兔的氢可酮剂量约为180 mg/天的5倍)。

在一项产前和产后发育研究中，对妊娠和哺乳期的雌性大鼠口服氢可酮。剂量为20 mg/kg及以上(相当于人体氢可酮剂量为180 mg/天，基于体表面积比较)的幼犬存活率降低。60 mg/kg/天(根据体表面积比较，是人类氢可酮剂量180 mg/天的3倍)可增加F1代幼崽从出生到断奶后的着床后损失和体重下降。在这些剂量下还观察到母体毒性体重下降。

泌乳

风险概述

氢可酮存在于人乳中。尚未对包括VANTRELA ER在内的缓释氢可酮进行哺乳研究，也没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对产奶量的影响的信息。由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在使用VANTRELA ER治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

监测通过母乳暴露于VANTRELA ER的婴儿是否有过度镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学]。

在动物研究中，用重酒石酸氢可酮治疗的雄性大鼠，其剂量是人类日剂量(180毫克)的3.2倍，显示附睾重量减少，用人类日剂量(180毫克)的1倍治疗的雄性大鼠，显示交配潜伏期减少。给雌性大鼠1倍人日剂量180毫克，黄体减少，给3.2倍人日剂量180毫克，着床部位减少[见]临床前毒理学]。

儿童使用

VANTRELA ER在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

没有专门的研究来评估老年人群的有效性、安全性或PK。然而，当在≤65岁(n=986)和> 65岁(n= 190)患者的3期双盲研究中比较VANTRELA ER的安全性时，无论是安慰剂组还是VANTRELA ER组，> 65岁患者的不良事件发生率都高于≤65岁患者。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。在老年患者中缓慢滴定VANTRELA ER的剂量，并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象警告和注意事项]。

氢可酮主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝损伤

肝功能受损患者的氢可酮血浆浓度可能高于肝功能正常的患者。因此，对于轻度和中度肝功能损害的患者，建议减少剂量剂量和给药方法]。严重肝功能损害患者不推荐使用VANTRELA ER。密切监测这些患者的不良事件，如呼吸抑制[见]临床药理学]。

肾功能损害

轻度肾功能损害患者不需要调整VANTRELA ER的起始剂量。患者有中度或重度肾功能损害或结束阶段肾脏疾病患者的血药浓度可能高于肾功能正常的患者。因此，对于中度或重度肾脏损害或终末期肾脏疾病的患者，建议减少剂量剂量和给药方法]。密切监测所有患者的不良事件，如呼吸抑制，镇静和高血压(见临床药理学]。

过量

临床表现

急性过量使用VANTRELA ER可表现为呼吸抑制，嗜眠症进展到麻木或昏迷，骨骼肌松弛，皮肤冰冷潮湿，瞳孔缩小，在某些情况下，肺水肿，心动过缓低血压、部分或完全气道阻塞;非典型的打鼾，还有死亡。有明显的瞳孔而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现严重的缺氧[见?临床药理学]。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。采用其他支持措施(包括供氧和血管加压药物)管理循环性休克和肺水肿伴用药过量。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗生命支持技术。

阿片类拮抗剂纳洛酮或纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于氢可酮过量继发的临床显著呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂不应在没有氢可酮过量继发的临床显著呼吸或循环抑制的情况下使用。

由于逆转的持续时间预计将小于氢可酮在VANTRELA ER中的作用持续时间，因此仔细监测患者，直到可靠地恢复自主呼吸。VANTRELA ER将继续释放氢可酮，并在摄入后24至48小时或更长时间内增加氢可酮负荷，需要长时间监测。如果对阿片类拮抗剂的反应不理想或不能持续，则应按照产品处方信息的指示使用额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的拮抗剂滴定。

禁忌症

有以下情况的患者禁忌症:

• 明显的呼吸抑制[见警告和预防措施］
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和预防措施］
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和预防措施］
• 对双酒石酸氢可酮或VANTRELA ER中的任何其他成分过敏(如过敏反应)[见不良反应］

临床药理学

作用机制

氢可酮是一种完全的阿片受体激动剂，对μ -阿片受体具有相对的选择性，尽管它可以在高剂量下与其他阿片受体相互作用。氢可酮的主要治疗作用是镇痛。像所有的阿片类激动剂一样，氢可酮的镇痛没有上限效应。临床上，剂量滴定以提供足够的镇痛，并可能受到不良反应的限制，包括呼吸和中枢神经系统抑制。

镇痛作用的确切机制尚不清楚。然而，特定的中枢神经系统阿片受体内生具有类阿片活性的化合物在整个大脑和脊髓并且被认为在这种药物的镇痛作用中起作用。

药效学

心脏电生理学

在两项VANTRELA ER的双盲、安慰剂对照、平行组研究中研究了QTc间期延长。组中更多的患者被随机分配到VANTRELA ER (4/337;1%)在QTcF间隔> 60毫秒的筛查中经历的变化比随机分配到安慰剂组(1/326分;< 1%)。QTc间期延长的临床意义见警告和预防措施．

对中枢神经系统的影响

氢可酮通过直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括呼吸系统的反应性降低脑干呼吸中枢同时受到二氧化碳张力和电刺激的增加。

氢可酮会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下也是如此。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，可在缺氧时看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小[见]过剂量]。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

氢可酮会导致运动能力的降低，并增加平滑肌语气腔胃和十二指肠．在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

氢可酮可引起外周血管扩张，可导致直立性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]不良反应]。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育．阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统．这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

Concentration-Efficacy关系

氢可酮用于镇痛的最低有效血浆浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前接受过强效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛加重、疾病进展、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的潜在发展，任何个体患者的氢可酮最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]。

集中-不良经验关系

氢可酮血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

与立即释放的氢可酮组合产品相比，相同日剂量的VANTRELA ER导致相似的总暴露，但最大浓度更低。由于吸收时间延长，服用VANTRELA ER后的平均半衰期(11-12小时)比服用立即释放的氢可酮联合产品后的半衰期更长。

在每12小时给药VANTRELA ER的第4天确认氢可酮的稳态浓度。在稳态下，氢可酮的AUC和Cmax比单次给药时高约3倍。在服用VANTRELA ER后，全身暴露于氢可酮在15mg至90mg范围内以剂量正比的方式增加。

表8:VANTRELA ER单剂量药代动力学参数平均值(SD)

剂量强度(mg)	AUC0-inf•h (ng / mL)	Cmax max (ng/mL)	最高温度(h) *
15	199 (60)	12.6 (3.5)	7.0 (5.0, 9.0)
30.	382 (118)	20.7 (5.5)	8.0 (5.0, 12.0)
45	592 (167)	30.3 (7.5)	8.0 (5.0, 12.1)
60	766 (194)	41.2 (10.1)	8.0 (5.0, 12.0)
90	1189 (341)	62.5 (16.2)	8.0 (5.0, 12.0)
*中位数(最小值，最大值)

吸收

最大氢可酮血浆浓度(Tmax)是逐渐达到的，平均Tmax在单次给药后约为8小时，在稳定状态下为5小时。

食物的影响

单剂量VANTRELA ER与高脂肪膳食一起使用可使平均峰值血浆药物浓度(Cmax)增加约34%至45%。在稳定状态下，高脂肪膳食的Cmax大约高出14%。无论是单次给药还是稳态给药，食物对血浆药物浓度-时间曲线(AUC)下面积均无显著影响。

分布

氢可酮分布在血管在给药后，该系统的表观分布容积约为1300-1400 L。

虽然氢可酮在人血浆中的蛋白质结合程度尚未确定，但与相关阿片类镇痛药的结构相似性表明氢可酮不是广泛的蛋白质结合。由于半合成阿片类药物中5环吗啡酮组中的大多数药物与血浆蛋白的结合程度相似(范围为19%[氢吗啡酮]至45%[羟可酮])，氢可酮预计将落在这一范围内。

消除

新陈代谢

已知氢可酮经历n -去甲基化，o -去甲基化和6-酮还原。n -去甲基化通过CYP3A4途径发生，形成去氢可酮。o -去甲基化步骤通过CYP2D6途径发生，形成活性代谢物氢吗啡酮。在给药VANTRELA ER后，氢吗啡酮的血浆浓度约为氢可酮的1%-2%。考虑到CYP3A4的参与，已知抑制或诱导该酶的药物可能改变氢可酮的代谢谱警告和预防措施和药物的相互作用]。

排泄

氢可酮及其代谢物主要通过尿液排出，给药后平均血浆表观半衰期约为11-12小时。

特定的人群

性

氢可酮全身暴露(Cmax和AUC)在男性(n=325)和女性(n=168)之间相似。

比赛

全身暴露(通过AUC和Cmax评估)在高加索受试者(n=349)和其他种族受试者(n=144)中具有可比性。

肝损伤

中度肝功能损害受试者(n=8;Child-Pugh分类(CPC)评分为7-9分)，与肝功能正常的受试者(n=8)相比，单剂量VANTRELA ER后氢可酮的全身暴露(以AUC评估)约高70%，Cmax约高30%。没有研究严重肝功能损害的受试者。

肾功能损害

在肾功能正常的健康受试者(n=13例肾功能正常[肌酐清除率> 80 mL/min])中评估VANTRELA ER的药代动力学，并与轻度肾功能不全患者(n=8;肌酐清除率> 50-80 mL/min)，中度(n=9;肌酐清除率30-50 mL/min)，严重肾功能损害(n=9肌酐清除率< 30 mL/min)或有终末期肾病（ESRD)接受血液透析．轻度肾功能损害患者氢可酮的Cmax和AUC与健康人比较无显著差异。与健康受试者相比，中度或重度肾损害受试者服用单剂量VANTRELA ER后，氢可酮的全身暴露量(根据AUC评估)高达约70%。与健康受试者相比，中度和重度肾损害患者的平均峰值浓度分别高出约25%和50%。与健康受试者相比，接受VANTRELA ER治疗后进行血液透析的ESRD患者暴露量相似。

药物相互作用研究

尚未对VANTRELA ER进行正式的药物-药物相互作用研究。考虑到CYP3A4的参与，已知抑制或诱导该酶的药物可能改变氢可酮的代谢谱警告和预防措施和药物的相互作用]。

临床研究

在一项随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验中，研究人员在opioid-naïve和有阿片类药物经历的中重度慢性患者中评估了VANTRELA ER的有效性和安全性腰痛需要长时间持续阿片类药物治疗的患者。

该研究包括6周的开放标签滴定期和12周的双盲治疗期。Opioid-naïve患者以每12小时15毫克的剂量开始了VANTRELA ER治疗。有阿片类药物经验的患者开始使用氢可酮进行VANTRELA ER治疗，其剂量约相当于研究前阿片类药物剂量的50%(参见转换表)剂量和给药方法]。Opioid-naïve患者被定义为在研究开始前14天内服用曲马多或每天少于10毫克的羟考酮或同等药物的患者。有阿片类药物经历的患者被定义为在研究开始前14天内每天服用10mg或更多的羟考酮或等量药物，但不超过135 mg/天的羟考酮或等量药物。

在开放标签滴定期间，VANTRELA ER剂量每12小时递增15mg(从15至30mg滴定，30至45mg滴定，每3至7天递增45至60mg和30mg(从60至90mg滴定)，直到确定成功剂量，或达到每12小时90mg的最大剂量。成功给药的定义是没有不可接受的不良事件，在前24小时内达到平均疼痛强度评分为4分或更低，在11点数值评定量表(NRS)上连续4天或连续7天中的4天达到最严重疼痛强度(WPI)评分为6分或更低，且不超过救援药物(速释氢可酮5mg /)允许的每日总剂量对乙酰氨基酚325毫克，最多2次)。成功达到30毫克至90毫克剂量的患者随机(1:1比例)，在12周的双盲治疗期间继续接受成功剂量的VANTRELA ER或匹配的安慰剂。在12周的双盲安慰剂对照期的前2周，随机分配给安慰剂组的患者实施逐步双盲减量计划。

共625例患者，平均年龄51.7岁[范围19.0-80.0];(46%的男性和54%的女性)患有中度至重度慢性腰痛的患者被纳入开放标签滴定期。在纳入的625名患者中，371名(60%)患者获得了成功的剂量，并在双盲治疗期间随机分为191名患者继续服用VANTRELA ER或180名患者接受安慰剂。370名患者中共有277名(75%)患者完成了研究(VANTRELA ER 147名(77%)患者和安慰剂130名(72%)患者)。这些患者的平均年龄为52岁(范围为20至80岁)。这些患者中大多数(71%)是白人，男性和女性的比例相似(男性49%，女性51%)。患者因以下原因停止剂量滴定期:不良事件(11%);缺乏疗效(5%);撤回同意(5%);违反协议(3%):不服从(3%);随访失败(< 1%);妊娠(< 1%);未另有说明(12%)。在双盲治疗期间，8%的VANTRELA ER患者和5%的安慰剂患者因不良事件而停药，3%的VANTRELA ER患者和9%的安慰剂患者因缺乏疗效而停药。VANTRELA ER提供了更大的缓解背部疼痛通过每日WPI评分的周平均值来测量(p值< 0.001)。

与筛查相比，每组患者在第12周的平均WPI评分改善的百分比如图1所示。该数字是累积的，因此，从筛查中改变的患者，例如30%，也包括在低于30%的每个改善水平。未完成研究治疗的患者被归类为无反应。与安慰剂治疗组相比，VANTRELA ER治疗组平均WPI降低高达30%的患者比例更高(57%对45%)。

图1:从筛查到第12周最后一次就诊的平均最差强度(WPI)评分改善百分比

患者信息

VANTRELA™呃
(van- tre'- lah E-R)
双酒石酸氢可酮缓释片

VANTRELA是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，当其他疼痛治疗方法(如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物)不能很好地治疗你的疼痛或你无法忍受时，这种药物用于控制严重到需要每天、24小时、长期使用阿片类药物治疗的疼痛。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于VANTRELA ER的重要信息:

• 如果您服用过量(过量)，请立即寻求紧急帮助。当您第一次开始服用VANTRELA ER时，当您的剂量改变时，或者如果您服用过量(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。
• 与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用VANTRELA ER可导致严重嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 千万不要把你的万通乐给别人。他们可能会死于服药。储存在远离儿童和安全的地方，以防止偷窃或滥用。销售或赠送VANTRELA ER是违法的。

如果您有以下情况，请勿服用VANTRELA ER:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠梗阻胃或肠的堵塞或狭窄

在服用VANTRELA ER之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝、肾、甲状腺问题
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 心律问题(长QT综合征)
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用VANTRELA ER可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。在使用VANTRELA ER治疗期间不推荐使用。它可能会伤害你的宝宝。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。将VANTRELA ER与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用VANTRELA ER时:

• 不要改变你的剂量。完全按照您的医疗保健提供者的处方服用VANTRELA ER。使用最低剂量，所需时间最短。
• 每天同一时间，每12小时服用一次处方剂量。不要服用超过规定的剂量。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 把万特拉整个吞下去。不要切割、折断、咀嚼、碾碎、溶解，snort，或注射VANTRELA ER，因为这可能会导致你过量服用并死亡。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，请勿停止服用VANTRELA ER。
• 停止服用VANTRELA ER后，请将未使用的VANTRELA ER片剂冲进马桶。

服用万通乐时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到您了解VANTRELA ER对您的影响。VANTRELA ER会使您昏昏欲睡、头晕或头昏。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在使用VANTRELA ER治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

VANTRELA ER可能的副作用有:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些并不是VANTRELA ER可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov