Uzedy

描述

UZEDY含有利培酮非典型的抗精神病药物。利培酮属于化学类苯并恶唑衍生物。化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑- 3-基)哌啶-1基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]嘧啶-4- 1。它的分子式是C₂₃H₂₇FN₄O₂它的分子量是410.5 g/mol。

结构公式为:

利培酮是白色到灰白色粉末。它几乎不溶于水，溶于甲醇和0.1盐酸。其pKa值分别为8.28(哌啶部分)和3.12(嘧啶部分)。

UZEDY是一种无菌，白色到灰白色不透明的粘性可注射混悬液，用于皮下给药以下强度的利培酮(和单剂量预充注射器的可给药量):50 mg (0.14 mL)， 75 mg (0.21 mL)， 100 mg (0.28 mL)， 125 mg (0.35 mL)， 150 mg (0.42 mL)， 200 mg (0.56 mL)和250 mg (0.7 mL)。活性成分包括二甲基亚砜(45% w/w)，甲氧基聚乙二醇-有限公司-聚(D, l -丙交酯)(15% w/w)和聚(D, l -丙交酯)-有限公司聚(乙二醇)有限公司聚D, l -丙交酯(10% w/w)。

迹象

UZEDY适用于治疗成人精神分裂症。

剂量和给药方法

推荐剂量

对于从未服用过利培酮的患者，在开始使用UZEDY之前确定口服利培酮的耐受性。

UZEDY必须由医疗保健专业人员进行腹部或上臂皮下注射。不要通过任何其他途径管理UZEDY。

有关详细的准备和管理说明，请参阅准备和使用说明。

要开始使用UZEDY，请从每日口服利培酮切换。在最后一次口服治疗后的第二天，开始使用UZEDY，每月注射一次或每2个月注射一次。见表1确定如何从口服利培酮转换为每月一次(50 mg、75 mg、100 mg或125 mg)或每2个月一次(100 mg、150 mg、200 mg或250 mg)通过腹部或上臂皮下注射。切换时不建议使用负荷剂量或补充口服利培酮剂量。

表1:从每日口服利培酮切换到UZEDY的剂量建议

前治疗	用药:每月1次	剂量:每2个月1次
每天口服利培酮2毫克	50毫克	100毫克
每天口服利培酮3毫克	75毫克	150毫克
每天口服4毫克利培酮	100毫克	200毫克
每天口服利培酮5毫克	125毫克	250毫克

患者可以通过在原给药方案的下一个预定给药日期给予新给药方案的第一剂，在每月一次和每2个月一次的剂量之间进行切换。修改给药计划以反映变化。

当错过一剂UZEDY时，应尽快进行下一剂UZEDY注射。用药次数不要超过建议。

肾功能损害或肝功能损害患者的剂量调整

对于肾功能或肝功能受损的患者，在开始使用UZEDY之前，口服利培酮滴定至至少2mg，每日一次。口服滴定后，根据临床反应和耐受性，推荐剂量为50mg，每月一次特定人群使用和临床药理学]。

与强CYP2D6抑制剂和强CYP3A4诱导剂同时使用的剂量调整

与强CYP2D6抑制剂合用

当考虑开始氟西汀或帕罗西汀治疗时，在计划开始氟西汀或帕罗西汀治疗之前，将患者置于较低剂量的UZEDY，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。

当氟西汀或帕罗西汀开始接受推荐剂量50mg每月一次或100mg每2个月一次的UZEDY时，继续使用这些剂量的治疗，除非临床判断需要中断UZEDY[见]药物的相互作用]。

与强CYP3A4诱导剂同时使用

在开始使用强CYP3A4诱导剂(如卡马西平)治疗时，应在前4至8周密切监测患者，因为UZEDY的剂量可能需要调整。可考虑增加剂量或额外口服利培酮。

在停用强CYP3A4诱诱剂时，重新评估UZEDY或任何其他口服利培酮治疗的剂量，如果必要，减少剂量以调整利培酮血浆浓度的预期增加。

在使用UZEDY治疗的患者停用强CYP3A4诱导剂50mg，每月一次或100mg，每2个月一次时，继续使用这些剂量的治疗，除非临床判断需要中断UZEDY药物的相互作用]。

准备和使用说明

• 在服用UZEDY之前，请阅读下面的准备和管理说明。
• 仅用于皮下注射。不要通过其他途径注射。
• 仅由医疗保健专业人员管理。
• 让UZEDY在给药前至少30分钟达到室温。
• 作为普遍的预防措施，一定要戴上手套。

步骤1

检查确保UZEDY工具包包含:

• 一个无菌单剂量，预充玻璃注射器
• 一根无菌的21G x 5/8”针头

不要替代任何组件的工具包管理。

步骤2

将试剂盒从冷藏库中取出，并允许包装在室温下(20°C至25°C[68°F至77°F])放置至少30分钟。

注意:UZEDY在冷藏温度下为固体，在给药前必须达到室温。不要以任何其他方式取暖，并保持避光。

步骤3

检查注射器中的药物为白色至灰白色，颜色不透明，无非白色颗粒物质。检查邮袋标签上是否注明针的尺寸为21G x 5/8”。

如果试剂盒的任何组件损坏或超过有效期，请不要使用。

步骤4

通过剥离针袋的纸标签，暴露安全针毂。留到步骤7中使用。

步骤5

紧紧抓住注射器的白色领子。

用力轻弹注射器三次，将气泡移动到瓶盖上

• 用整个手臂用力向下挥动，将气泡移到注射器的瓶盖上。
• 重复这个动作3次，以确保气泡在注射器的盖子上。

注意:站立时这样做可能有助于获得所需的力量。

检查气泡是否在注射器的瓶盖上

用整个手臂用力向下轻拍

• 气泡将部分呈现不透明。
• 将注射器举到光照处或在黑暗的背景下可以提高能见度。
• 如果气泡不在瓶盖上，重复步骤5直到气泡出现。

步骤6

用白色的领子垂直握住注射器。把盖子弯下来，啪地一声关上。

不要触摸注射器尖端，以免污染。

步骤7

将针头连接到注射器上

• 垂直握住注射器，白色的领子在顶部。
• 将安全针的绿色轮毂推入注射器白套内，握住安全针的白套转动安全针，直至牢固。

检查针连接，检查轮毂是否损坏。

步骤8

从以下区域选择注射部位:

• 肚脐周围的胃区(腹部)
• 上臂背部和外侧

除上述指定区域外，请勿在任何地方注射UZEDY。

不要将UZEDY注射到柔软，红色，瘀伤，老茧，纹身，坚硬或有疤痕或妊娠纹的区域。

步骤9

用酒精擦拭注射部位。

第十步

将针套从绿色轮毂上拔出，露出针套。

不要排出任何可见的气泡。

步骤11

用你的空手捏至少1英寸的清洁皮肤区域。

步骤12

将针头插入皮下组织(实际注射角度取决于皮下组织的大小)。不要对柱塞施加压力。

步骤13

一旦针头进入皮下组织，就释放被挤压的皮肤。

步骤14

注射药物

• 缓慢、坚定、稳定地推动柱塞，直到整个剂量被释放。
• 一次注射全部剂量，不间断。
• 检查柱塞是否在白领处。

重要提示:UZEDY是粘性的。在给药过程中会出现耐药性。不要为了更快地交付UZEDY而过度使用武力。

步骤15

在给药完毕后，等待2-3秒再拔出针头。以与插入相同的角度慢慢将针从注射部位拔出。

步骤16

使用以下方法之一激活(锁定)安全针罩:

• 表面活化:将针罩放在平面上，向后拉注射器，直到针罩盖住针尖。
• 手指/拇指激活:将拇指或其他手指按在针罩上并向前推，直到针罩盖住针尖。

当针头安全防护罩被锁定时，会有一声咔嗒声。

将所有注射器部件放入合适的尖锐容器中。

如何提供

剂型及剂量

延长释放可注射悬液无菌，白色至灰白色不透明的黏性悬浮液，有以下浓度:50mg /0.14 mL, 75mg /0.21 mL, 100mg /0.28 mL, 125mg /0.35 mL, 150mg /0.42 mL, 200mg /0.56 mL, 250mg /0.7 mL。

每种强度作为一个工具包提供，其中包括:一个单剂量预填充注射器和一个21号，5/8英寸针头。

UZEDY皮下使用的利培酮缓释注射混悬液是一种无菌的白色至灰白色不透明的粘性混悬液。

UZEDY单剂量试剂盒提供如下:

• 50mg /0.14 mL单剂量预充注射器，盒装1根21号，5/8英寸针头(国防委员会51759-305-10)
• 75毫克/0.21毫升单剂量预充注射器，装在纸箱内，带有一根21号，5/8英寸针头(国防委员会51759-410-10)
• 100 mg/0.28 mL单剂量预充注射器，盒装1根21号，5/8英寸针头(国防委员会51759-520-10)
• 125 mg/0.35 mL单剂量预充注射器，盒装1根21号，5/8英寸针头(国防委员会51759-630-10)
• 150mg /0.42 mL单剂量预充注射器，装在纸箱内，带有一根21号5/8英寸针头(国防委员会51759-740-10)
• 200毫克/0.56毫升单剂量预充注射器，用纸盒包装，带有一根21号5/8英寸针头(国防委员会51759-850-10)
• 250毫克/0.7毫升单剂量预充注射器，包装在纸箱内，带有一根21号，5/8英寸针头(国防委员会51759-960-10)

预填充的注射器帽不是用天然胶乳制成的。

储存和处理

在2°C至8°C(36°F至46°F)的原始纸箱中储存在冰箱中，以防止光线。

UZEDY可在室温(20°C至25°C(68°F至77°F))下未开封的原始包装中保存90天。如果未开封，UZEDY可在90天内返回冷藏储存。一旦纸箱被打开，管理UZEDY或丢弃。

制造商:Teva神经科学公司帕西帕尼，新泽西07054。2023年4月修订。

副作用

以下将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加[见]框警告和警告和注意事项］
• 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风[见]警告和注意事项］
• 抗精神病药恶性综合征[参见警告和注意事项］
• 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项］
• 代谢变化[参见警告和注意事项］
• 高泌乳素血症(见警告和注意事项］
• 直立性低血压和晕厥[见]警告和注意事项］
• 下降(见警告和注意事项］
• 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症[见]警告和注意事项］
• 潜在的认知和运动障碍警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 吞咽困难(见警告和注意事项］
• 阴茎持续勃起症(见警告和注意事项］
• 体温调节[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

UZEDY治疗成人精神分裂症的安全性是基于对精神分裂症患者和其他适应症患者口服利培酮的充分和良好控制的研究。这些充分和控制良好的研究的结果如下。

本节中描述的数据来自一个临床试验数据库，该数据库由9,803名患者组成，这些患者接受了一种或多种剂量的口服利培酮治疗精神分裂症和其他精神疾病。在这9803名患者中，2687名患者在参加双盲安慰剂对照试验时接受了口服利培酮。口服利培酮治疗的条件和持续时间差异很大，包括(重叠类别)双盲、固定剂量和灵活剂量、安慰剂或活性对照研究和开放标签研究阶段、住院和门诊患者、短期(长达12周)和长期(长达3年)暴露。通过收集不良反应并进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和心电图来评估安全性。

本节介绍的UZEDY注射部位反应(见下文“UZEDY注射部位反应”)是基于一项精神分裂症患者的随机停药研究，该研究包括12周的开放标签口服利哌酮(2mg至5mg)稳定期，随后是安慰剂对照期，患者随机服用UZEDY(每月一次或每2个月一次)或安慰剂，持续可变时间，直到即将复发或研究完成[见]临床研究]。

在临床开发项目中，共有740名成年精神分裂症患者接受了至少1剂UZEDY的安全性评估。共有351例患者暴露于UZEDY至少6个月，其中221例患者暴露于UZEDY至少12个月，其中112例患者暴露于每月一次的剂量方案，109例患者暴露于每2个月一次的剂量方案。此外，32例患者暴露于UZEDY至少24个月。

口服利培酮研究中的不良反应

口服利培酮临床试验中最常见的不良反应(>5%，为安慰剂的两倍)为帕金森病、静坐症、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽部疼痛。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-口服利培酮治疗成年精神分裂症患者

表5列出了在三项为期4至8周的双盲安慰剂对照试验中，2%或更多口服利培酮治疗的成年精神分裂症患者报告的不良反应。

表5:在双盲、安慰剂对照试验中，口服利培酮治疗的成年精神分裂症患者(大于安慰剂)的不良反应≥2%

系统/器官类不良反应	报告反应的患者百分比
	口服利培酮
	每天2 - 8毫克(N=366)	>8 - 16毫克/天(N=198)	安慰剂组(N = 225)
心脏疾病
心动过速	1	3.	0
眼睛疾病
视力模糊	3.	1	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	9	4	4
便秘	8	9	6
消化不良	8	6	5
口干	4	0	1
腹部不适	3.	1	1
唾液分泌过多	2	1	＜1
腹泻	2	1	1
一般的疾病
乏力	3.	1	0
胸部疼痛	2	2	1
衰弱	2	1	＜1
感染和侵扰
鼻咽炎	3.	4	3.
上呼吸道感染	2	3.	1
鼻窦炎	1	2	1
尿路感染	1	3.	0
调查
血肌酸磷酸激酶升高	1	2	＜1
心率增加	＜1	2	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	4	1	1
关节痛	2	3.	＜1
四肢疼痛	2	1	1
神经系统紊乱
帕金森症*	14	17	8
静坐不能*	10	10	3.
镇静	10	5	2
头晕	7	4	2
肌张力障碍*	3.	4	2
地震*	2	3.	1
头晕姿势	2	0	0
精神疾病
失眠	32	25	27
焦虑	16	11	11
呼吸、胸腔和纵隔疾病
鼻塞	4	6	2
呼吸困难	1	2	0
鼻出血	＜1	2	0
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	1	4	1
干燥的皮肤	1	3.	0
血管疾病
直立性低血压	2	1	0
帕金森氏症包括锥体外系疾病、肌肉骨骼僵硬、帕金森氏症、齿轮僵硬、运动障碍、运动迟缓、运动不足、掩饰相、肌肉僵硬和帕金森氏病。静坐症包括静坐症和躁动症。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、肌肉不自主收缩、肌肉挛缩、闭锁、舌麻痹。震颤包括震颤和帕金森静止震颤。

口服利培酮临床试验评价中观察到的其他不良反应

以下是在口服利培酮临床试验评估期间报告的其他药物不良反应清单:

血液和淋巴系统疾病:贫血，粒细胞减少，中性粒细胞减少

心脏疾病:窦性心动过缓，窦性心动过速，房室传导阻滞一级，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，房室传导阻滞

耳和迷宫症:耳痛，耳鸣

内分泌失调:高泌乳素血症

眼部疾病:眼充血、眼溢液、结膜炎、翻白眼、眼睑水肿、眼肿、睑缘结痂、干眼、流泪增多、畏光、青光眼、视力下降

胃肠道功能紊乱:吞咽困难，粪瘤，大便失禁，胃炎，唇肿，唇炎，畸形

一般疾病:周围水肿，口渴，步态障碍，胸部不适，胸痛，流感样疾病，点状水肿，水肿，寒战，乏力，乏力，面部水肿，不适，全身性水肿，药物戒断综合征，周围寒冷，感觉异常

免疫系统疾病:药物超敏反应

感染和侵扰:肺炎、流感、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、眼睛感染、局部感染、膀胱炎、蜂窝织体炎、中耳炎、甲癣、骨性皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎

调查:体温升高，催乳素升高，丙氨酸转氨酶升高，心电图异常，嗜酸性粒细胞计数升高，白细胞计数降低，血糖升高，血红蛋白降低，红细胞压积降低，体温降低，血压降低，转氨酶升高

代谢和营养紊乱:食欲减退，烦渴，厌食

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:关节肿胀，关节僵硬，肌肉骨骼胸痛，姿势异常，肌痛，颈部疼痛，肌肉无力，肌肉僵硬，横纹肌溶解

神经系统紊乱:平衡障碍、注意力障碍、构音障碍、对刺激反应迟钝、意识水平低下、运动障碍、短暂性脑缺血发作、协调异常、脑血管意外、语言障碍、晕厥、意识丧失、感觉减退、迟发性运动障碍、脑缺血、脑血管疾病、抗精神病药恶性综合征、糖尿病昏迷、头部抽搐

精神障碍:躁动、情绪迟钝、精神错乱、中期失眠、神经紧张、睡眠障碍、精神萎靡、性欲减退、性无高潮

肾脏和泌尿系统疾病:遗尿，排尿困难，尿疹，尿失禁

生殖系统和乳房疾病:月经不调、闭经、男乳症、溢乳、阴道分泌物、月经紊乱、勃起功能障碍、逆行射精、射精障碍、性功能障碍、丰胸

呼吸、胸部和纵隔疾病:喘息，肺炎吸入性，鼻窦充血，发音困难，生产性咳嗽，肺充血，呼吸道充血，啰音，呼吸障碍，换气过度，鼻水肿

皮肤及皮下组织疾病:红斑、皮肤变色、皮肤病变、瘙痒、皮肤病、皮疹红斑、皮疹丘疹、痤疮、角化过度、脂溢性皮炎、泛疹、丘疹斑

血管疾病:低血压,冲洗

由于口服利培酮药物不良反应而停药

在双盲安慰剂对照试验中，约7%(39/564)口服利培酮治疗的患者因不良反应停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者为4%(10/225)。2例或2例以上口服利培酮治疗患者停药后的不良反应如下:

表6:在精神分裂症试验中，口服利培酮治疗的成人患者中有≥2%的患者与停药相关的不良反应

不良反应	口服利培酮
	每天2 - 8毫克(N=366)	>8 - 16毫克/天(N=198)	安慰剂组(N = 225)
头晕	1.4%	1％	0%
恶心想吐	1.4%	0%	0%
呕吐	0.8%	0%	0%
帕金森症	0.8%	0%	0%
嗜眠症	0.8%	0%	0%
肌张力障碍	0.5%	0%	0%
搅动	0.5%	0%	0%
腹部疼痛	0.5%	0%	0%
直立性低血压	0.3%	0.5%	0%
静坐不能	0.3%	2％	0%

锥体外系症状停药(包括帕金森症，静坐不能，肌张力障碍,迟发性运动障碍在一项双盲、安慰剂和积极对照试验中，安慰剂治疗的患者中为1%，积极对照治疗的患者中为3.4%。

口服利培酮临床试验中不良反应的剂量依赖性

锥体外系症状

两项固定剂量试验的数据来自于成人精神分裂症提供与口服利培酮治疗相关的锥体外系症状的剂量相关性证据。采用两种方法测量锥体外系症状(每股收益)，在一项为期8周的试验中比较了4种固定剂量的口服利培酮(2,6,10和16mg /天)，包括(1)锥体外系症状评定量表的帕金森评分(从基线的平均变化)，以及(2)自发性EPS的发生率。

表7:在一项为期8周的固定剂量精神分裂症试验中，口服利培酮治疗的成人患者锥体外系症状相关

剂量组	安慰剂	口服利培酮2毫克	口服利培酮6毫克	口服利培酮10mg	口服利培酮16毫克
帕金森症	1.2	0.9	1.8	2.4	2.6
EPS发病率	13%	17%	21%	21%	35%

在一项为期8周的试验中，采用类似的方法测量锥体外系症状(EPS)，比较5种固定剂量的口服利培酮(1、4、8、12和16 mg/天):

表8:在一项为期8周的固定剂量精神分裂症试验中，口服利培酮治疗的成人患者锥体外系症状相关

剂量组	口服利培酮1毫克	口服利培酮4毫克	口服利培酮8毫克	口服利培酮12毫克	口服利培酮16毫克
帕金森症	0.6	1.7	2.4	2.9	4.1
EPS发病率	7%	12％	17%	18%	20%

体重的变化

在成人的短期对照试验和长期非对照研究中都观察到体重增加警告和注意事项和不良反应]。

肌张力障碍

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

其他不良反应

从一项比较5种固定剂量口服利培酮(1、4、8、12和16 mg/天)的大型研究中获得的不良反应清单中得出的不良反应数据，探讨了不良事件的剂量相关性。Cochran-Armitage趋势检验显示以下不良反应呈阳性趋势(p<0.05):嗜眠症、视力异常、头晕、心慌，体重增加;勃起功能障碍，射精紊乱，性功能异常，疲劳，皮肤变色。

心电图变化

成人口服利培酮的合并安慰剂对照试验的组间比较显示，口服利培酮和安慰剂从基线的平均变化在统计学上没有显著差异心电图参数，包括QT、QTc和PR间期，以及心率。当从几个适应症的随机对照试验中汇总所有口服利培酮剂量时，与安慰剂患者的平均心率每分钟增加1次相比，没有变化。在短期精神分裂症试验中，与安慰剂相比，较高剂量的口服利培酮与较高的平均心率增加相关(每分钟4至6次)。

UZEDY的注射部位反应

在一项使用UZEDY的成年精神分裂症患者随机戒断研究中，对报告注射部位不良反应的患者进行局部耐受性评估。在整个临床开发项目中，由经过适当培训的人员对注射部位进行评估。

所有注射部位反应(结节，瘙痒，红斑除1例严重瘙痒6天后消退外，其余患者均为轻度至中度。安慰剂组有22例(13%)患者出现注射部位反应，UZEDY每月1次组有36例(20%)，UZEDY每2个月1次组有37例(21%)患者出现注射部位反应。最常见的注射部位反应是:结节(每个uedy治疗组为7%，安慰剂组为3%)和瘙痒(uedy每月治疗一次和每2个月治疗一次组分别为5%和3%，安慰剂组为2%)。

上市后经验

在批准后使用口服利培酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

这些不良反应包括:脱发过敏反应;血管性水肿，心房纤颤，心肺逮捕、紧张症,糖尿病酮症酸中毒对于血糖受损的患者新陈代谢，味觉障碍，低血糖症，体温过低，肠梗阻,不合适抗利尿激素分泌,肠梗阻，黄疸，躁狂，胰腺炎，垂体腺瘤，性早熟，肺栓塞QT延长;睡眠呼吸暂停并发症状梦游病，史蒂文斯—约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解（sj突然死亡;血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜尿潴留，以及水中毒。

上市后锥体外系症状(肌张力障碍和运动障碍在同时服用哌甲酯和利培酮的患者中，当剂量增加或减少、开始或停止使用其中一种或两种药物时，已有报道。

药物的相互作用

UZEDY与其他药物联合用药的相互作用尚未研究。本节提供的药物相互作用数据是基于口服利培酮的研究。

与UZEDY有临床重要相互作用的药物

表9包括与UZEDY有临床意义的药物相互作用。

表9:与UZEDY的临床重要药物相互作用

强CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	与强CYP2D6抑制剂同时使用UZEDY可能增加利培酮的血浆暴露，降低主要活性代谢物9-羟基利培酮的血浆暴露[见]临床药理学]。
干预:	当考虑开始使用强CYP2D6抑制剂时，在计划开始使用强CYP2D6抑制剂之前，患者可以使用最低剂量(50mg每月一次或100mg每2个月一次)的UZEDY，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。当强CYP2D6抑制剂开始于接受UZEDY 50 mg /月或100 mg / 2月1次的患者时，建议继续使用相同剂量的治疗，除非临床判断需要中断UZEDY治疗。停服强效CYP2D6抑制剂对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未被研究临床药理学]。
强CYP3A4诱导剂
对临床的影响:	同时使用UZEDY和强CYP3A4诱导剂可能导致利培酮和9-羟基利培酮的联合血浆浓度下降，从而导致UZEDY的疗效下降[见]临床药理学]。
干预:	在调整UZEDY剂量时，应仔细监测疗效和安全性的变化。在开始使用强效CYP3A4诱导剂治疗时，应在前4至8周密切监测患者。在接受特定剂量UZEDY的患者中，考虑将剂量增加到下一个最高剂量。对于接受UZEDY 125 mg /月一次或250 mg / 2月一次的患者，可能需要考虑额外的口服利培酮治疗。在停用强CYP3A4诱导剂后，应重新评估UZEDY或任何其他口服利培酮治疗的剂量，必要时应减少剂量，以适应利培酮和9-羟基利培酮的预期血浆浓度增加。对于使用UZEDY 50mg /月1次或UZEDY 100mg / 2个月1次停止使用强CYP3A4诱导剂的患者，建议继续使用相同剂量的治疗，除非临床判断需要中断UZEDY治疗剂量和给药方法]。
集中作用药物和酒精
对临床的影响:	由于附加的药理作用，同时使用中枢作用药物，包括酒精，可能会增加神经系统紊乱。
干预:	当UZEDY与其他中枢作用药物或酒精合用时，应谨慎使用。
低血压的代理
对临床的影响:	由于其诱导低血压的潜力，UZEDY可能会增强其他具有这种潜力的治疗药物的降压作用。
干预:	当UZEDY与其他具有此潜力的治疗药物的其他治疗效果一起使用时，应谨慎使用。
多巴胺受体激动剂
对临床的影响:	具有中枢抗多巴胺能活性的药物如UZEDY可拮抗多巴胺激动剂的药理作用。
干预:	当UZEDY与左旋多巴和多巴胺激动剂联合使用时，应谨慎使用。
哌醋甲酯
对临床的影响:	当任何一种药物的剂量发生变化时，与哌醋甲酯同时使用可能增加锥体外系症状(EPS)的风险[见]不良反应]。
干预:	监测EPS的症状并同时使用UZEDY和哌甲酯

与UZEDY无临床重要相互作用的药物

根据口服利培酮的药代动力学研究，当与本品同时使用时，不需要调整UZEDY的剂量阿米替林、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平、托吡酯和中度CYP3A4抑制剂(红霉素)。此外，不需要调整剂量锂当与UZEDY联合使用时，丙戊酸、托吡酯、地高辛和CYP2D6底物(多奈哌齐和加兰他明)[见]临床药理学]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者死亡风险的1.6- 1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是其中之一心血管(例如,心脏衰竭如猝死)或传染性疾病(如:肺炎)。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。

在老年痴呆相关精神病患者的四项安慰剂对照试验中，有两项试验观察到，与单独口服利培酮或安慰剂加呋塞米治疗的患者相比，使用呋塞米加口服利培酮治疗的患者死亡率更高。没有病理机制被确定来解释这一发现，也没有一致的死因模式被观察到。

UZEDY未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者框警告和老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风]。

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

脑血管不良反应(例如:中风，短暂性脑缺血发作)，包括死亡病例(平均年龄85岁;口服利培酮治疗老年痴呆相关精神病患者的临床试验(范围73 - 97岁)。在安慰剂对照试验中，口服利培酮治疗患者的脑血管不良反应发生率明显高于安慰剂治疗患者。UZEDY未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]。

抗精神病药恶性综合征

安定药恶性综合征(NMS)是一种潜在的致命症状复合体，已被报道与抗精神病药物有关。NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变，包括精神错乱自主神经不稳定(不规则)脉冲或者血压，心动过速如出汗、心律失常等)。其他迹象可能包括升高肌酸肌红蛋白尿(横纹肌溶解),急性肾衰竭。

如果怀疑是NMS，请立即停止使用UZEDY并提供有症状的治疗和监控。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍，一种由潜在不可逆的，非自愿的在美国，服用抗精神病药物的患者可能出现运动障碍。虽然患病率该综合征在老年人尤其是老年妇女中发病率最高，因此无法预测哪些患者会患上该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

据信，发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性随着治疗时间和累积剂量的增加而增加。在相对较短的治疗期后，即使剂量较低，也会出现这种综合征。它也可能在停止治疗后发生。

如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物本身可能抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，可能掩盖了潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，应该以一种最可能减少迟发性运动障碍发生的方式来处方UZEDY。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给以下患者:(1)患有a慢性疾病这是已知的对抗精神病药物有反应的，并且(2)对于他们来说，没有其他的，同样有效的，但潜在危害更小的治疗方法。对于需要慢性治疗的患者，应使用最低剂量和最短治疗时间，以产生满意的临床反应。定期重新评估是否需要继续治疗。

如果使用UZEDY治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要使用UZEDY进行治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药物与可能增加心脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

高血糖和糖尿病，在某些情况下，极端和与酮症酸中毒或hyperosmolar使用非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗的患者有昏迷或死亡的报道。非典型抗精神病药物使用与葡萄糖异常之间关系的评估因可能增加的背景风险而变得复杂糖尿病精神分裂症患者的糖尿病与普通人群中糖尿病发病率的增加。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗后出现的高血糖相关不良事件的风险增加。在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，高血糖相关不良事件的精确风险估计尚无。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物，包括UZEDY，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素的患者(例如:肥胖(如有糖尿病家族史)开始使用非典型抗精神病药物(包括UZEDY)治疗的患者应接受检查空腹血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者，包括UZEDY，应监测高血糖症状，包括烦渴，多尿症多食症和虚弱。在使用非典型抗精神病药物(包括UZEDY)治疗期间出现高血糖症状的患者应禁食血糖测试。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物(包括利培酮)后，高血糖已经消失;然而，一些患者需要继续抗糖尿病治疗，尽管停止利培酮。

表2列出了三项双盲、安慰剂对照的精神分裂症研究和四项口服利培酮另一适应症的双盲、安慰剂对照研究的汇总数据。

表2:在7个安慰剂对照，3- 8周，固定或灵活剂量的研究中，精神分裂症成人或口服利培酮的其他适应症的随机葡萄糖变化

		口服利培酮
	安慰剂	每天1到8毫克	>8 - 16毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
血清葡萄糖	N = 555	N = 748	N = 164
	-1.4	0.8	0.6
	轮班患者比例
血清葡萄糖 (<140 mg/dL至≥200 mg/dL)	0.6% (3/525)	0.4% (3/702)	0% (0/158)

在成人的长期对照和非对照研究中，口服利培酮与24周时+2.8 mg/dL (N=151)和48周时+4.1 mg/dL (N=50)的血糖平均变化相关。

血脂异常

在非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂的不良改变。在开始抗精神病药物治疗之前或之后不久，在基线时获得空腹血脂，并在治疗期间定期监测。

表3列出了7项安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量的研究，研究对象是患有精神分裂症或口服利培酮的其他适应症的成人。

表3:在精神分裂症成人或口服利培酮的其他适应症中，7项安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量研究的随机血脂变化

		口服利培酮
	安慰剂	每天1到8毫克	>8 - 16毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
胆固醇	N = 559	N = 742	N = 156
从基线更改	0.6	6.9	1.8
甘油三酸酯	N = 183	N = 307	N = 123
从基线更改	-17.4	-4.9	-8.3
	轮班患者比例
胆固醇 (< 200mg /dL ~≥240mg /dL)	2.7% (10/368)	4.3% (22/156)	6.3% (6/96)
甘油三酸酯 (< 500mg /dL ~≥500mg /dL)	1.1% (2/180)	2.7% (8/301)	2.5% (3/121)

在长期对照和非对照研究中，口服利培酮与(a)非空腹胆固醇在第24周(N=231) +4.4 mg/dL和在第48周(N=86) +5.5 mg/dL的平均变化相关;(b)第24周非空腹甘油三酯+19.9 mg/dL (N=52)。

体重增加

非典型抗精神病药物的使用导致体重增加。建议临床监测体重。

表4列出了7项安慰剂对照、3- 8周、固定剂量或灵活剂量的成人精神分裂症或口服利培酮的其他适应症研究中体重的平均变化和达到体重增加7%或更高标准的受试者比例。

表4:在7个安慰剂对照、3- 8周、固定剂量或灵活剂量的成人精神分裂症患者或口服利培酮的其他适应症研究中，体重(kg)的平均变化和体重增加≥7%的受试者比例

		口服利培酮
	安慰剂组(n = 597)	每天1毫克至8毫克(n=769)	>8 - 16毫克/天(n=158)
体重(公斤) 从基线更改	-0.3	0.7	2.2
体重增加 较基线增加≥7%	2.9%	8.7%	20.9%

在长期对照和非对照研究中，口服利培酮与24周体重平均变化+4.3 kg (n=395)和48周体重平均变化+5.3 kg (n=203)相关。

高泌乳素血症

和其他对抗多巴胺D的药物一样₂受体，利培酮提高催乳素水平，并在慢性给药期间持续升高。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高水平的催乳素升高有关。

高催乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。这反过来又可能通过损害性腺甾体生成来抑制女性和男性患者的生殖功能。乳漏、闭经、男性乳房发育和阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期高催乳素血症可能导致骨密度降低，在女性和男性患者。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌依赖催乳素在体外这是一个潜在的重要因素，如果这些药物的处方被考虑用于先前发现的乳腺癌患者。在小鼠和大鼠进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤(乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤)的增加[见]临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

直立性低血压和晕厥

UZEDY可引起体位性低血压并伴有头晕、心动过速，部分患者可发生晕厥，这可能反映了其α -肾上腺素能拮抗特性。在成人精神分裂症患者的2期和3期研究中，口服利培酮治疗的患者中有0.2%(6/2607)出现晕厥。

UZEDY应特别谨慎用于(1)已知心血管疾病(心肌梗死或缺血、心力衰竭或传导异常史)、脑血管疾病和易患低血压的患者，如脱水和低血容量;(2)老年人和肾或肝损害患者。所有此类患者均应考虑监测直立生命体征，如出现低血压应考虑减量。口服利培酮和抗高血压药物同时使用可观察到临床上明显的低血压。

瀑布

包括UZEDY在内的抗精神病药物可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，从而导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒相关的损伤。使用利培酮可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定。对于患者，特别是老年人，患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物，在开始抗精神病药物治疗时评估跌倒的风险，并对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和/或上市后的经验中，白细胞减少/中性粒细胞减少事件已被报道与抗精神病药物(包括利培酮)暂时相关。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低白细胞计数(WBC)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。对于有临床显著的低白细胞计数或低白细胞计数或药物性白细胞减少或中性粒细胞减少史的患者，应在治疗的前几个月频繁进行全血细胞计数(CBC)。对于此类患者，在没有其他致病因素的情况下，在临床白细胞显著下降的第一个迹象时考虑停药。

监测有明显临床中性粒细胞减少症的患者是否发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征，应及时治疗。绝对中性粒细胞计数<1000/mm的患者停用UZEDY^3.并跟踪他们的白细胞计数直到恢复。

潜在的认知和运动障碍

UZEDY和其他抗精神病药物一样，可能导致嗜睡，并有可能损害判断、思考和运动技能。嗜睡是与口服利培酮治疗相关的常见不良反应，特别是通过直接询问患者来确定。这种不良反应与剂量有关，在一项使用清单检测不良反应的研究中，41%的高剂量患者(口服利培酮16mg /天)报告嗜睡，而安慰剂患者的这一比例为16%。直接询问在发现不良反应方面比自发报告更敏感，8%的口服利培酮16 mg/天的患者和1%的安慰剂患者报告嗜睡是不良反应。

患者应谨慎操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定使用UZEDY治疗不会对他们产生不利影响。

癫痫发作

在成年精神分裂症患者口服利培酮的上市前研究中，癫痫发作发生率为0.3%(2,607例患者中有9例)，其中2例与低钠血症有关。在有癫痫发作史或其他可能降低癫痫发作阈值的情况下谨慎使用UZEDY。

吞咽困难

食管运动障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默氏痴呆症患者发病和死亡的常见原因。抗精神病药物，包括UZEDY，在有误吸风险的患者中应谨慎使用。

阴茎异常勃起

在其他利培酮产品的上市后监测中也有阴茎痉挛的报告。在UZEDY的上市前研究中报告了一例阴茎勃起障碍。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

体温调节

身体降低核心体温的能力被破坏归因于抗精神病药物。据报道，口服利培酮与高热和低温有关。剧烈运动、暴露于极热环境、脱水和抗胆碱能药物均可导致核心体温升高;在可能出现这些情况的患者中谨慎使用UZEDY。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

未进行利培酮皮下混悬液的致癌性研究。对小鼠和大鼠口服利培酮进行致癌性研究。小鼠和大鼠分别以0.63、2.5和10 mg/kg的剂量在饮食中给予利培酮18个月和25个月。这些剂量相当于口服MRHD(16毫克/天)的0.2、0.75和3倍(小鼠)和0.4、1.5和6倍(大鼠)，以毫克/天为基础²体表面积。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率有统计学意义的增加。下表总结了每毫克/米人体剂量的倍数²(mg/kg)为肿瘤发生的基础。

表10:以口服利培酮剂量为基础，以人口服剂量的倍数(mg/ m2 (mg/kg))计算的肿瘤发生总结

肿瘤类型	物种	性	人体最大剂量倍数(mg/ m2) (mg/kg)
			最低效果等级	最高无效等级
垂体腺瘤	鼠标	女	0.75 (9.4)	0.2 (2.4)
内分泌胰腺腺瘤	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)
乳腺腺癌	鼠标	女	0.2 (2.4)	没有一个
	老鼠	女	0.4 (2.4)	没有一个
	老鼠	男性	6.0 (37.5)	1.5 (9.4)
乳腺肿瘤，总数	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)

抗精神病药物已被证明会长期升高催乳激素啮齿动物体内的水平。在利培酮致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，利培酮使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高5- 6倍。乳房的增加，垂体在啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后发现胰腺内分泌肿瘤，被认为是催乳素介导的。在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项]。

诱变

没有证据表明利培酮有致突变或致裂的潜力在体外艾姆斯基因突变的测试，老鼠淋巴瘤大鼠肝细胞dna修复试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验在活的有机体内小鼠口腔微核试验与性别相关隐性致命的测试果蝇。没有证据表明在在体外甲氧基-聚乙二醇共聚物混合物的Ames反突变试验有限公司-聚(D, l -丙交酯)和聚(D, l -丙交酯)-有限公司聚(乙二醇)有限公司-聚(D, l -丙交酯)溶解在二甲亚砜中。

生育能力受损

未对皮下利培酮悬浮液进行交配和生育研究。在大鼠生殖研究中，口服利培酮(0.16 - 5mg /kg)在剂量为口服MRHD的0.1- 3倍，即16mg /天(基于mg/m)的情况下，会损害交配，但不会影响生育能力²体表面积。这种影响似乎只出现在女性身上，因为在男性生育能力的研究中没有注意到受损的交配行为。在一项对Beagle犬进行的亚慢性研究中，利培酮以0.31至5 mg/kg的剂量口服，精子的运动性剂量为口服MRHD的0.6 ~ 10倍(mg/m)时，浓度降低²体表面积。血清中也有剂量相关的降低睾酮剂量是一样的。血清睾酮和精子参数部分恢复，但停止治疗后仍下降。在大鼠和狗身上都无法确定无效应剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括UZEDY)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处或在线http://womensmentalhealth.org/clinicalandresearch- programs/pregnancyregistry/登记患者。

风险概述

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿有锥体外系和/或戒断症状交货后(见临床考虑)。总体而言，已发表的有关孕妇使用利培酮的流行病学研究的现有数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据)。在怀孕期间，未经治疗的精神分裂症和接触抗精神病药物(包括UZEDY)对母亲有风险(见临床考虑)。

口服利培酮对妊娠小鼠造成腭裂剂量为口服最大推荐人剂量(MRHD) 16毫克/天的3至4倍，以mg/m为基础观察到母体毒性²体表面积。利培酮则不然产生畸形的在大鼠或家兔中，剂量高达口服MRHD的6倍，以毫克/米为基础²体表面积。妊娠大鼠口服利培酮剂量为口服MRHD的1.5倍(mg/m)后，死产增加，出生体重下降²体表面积。当剂量为口服MRHD的0.6倍时，大鼠后代的学习能力受损，剂量为口服MRHD的0.1至3倍(mg/m)时，后代死亡率增加²体表面积。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

精神分裂症未经治疗对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症与不良反应增加有关围产期结果，包括早产。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。

胎儿/新生儿不良反应

锥体外系和/或戒断症状包括躁动高渗性，张力减退，地震据报道，在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括利培酮)的新生儿出现嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

数据

人类的数据

从观察性研究、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告中发表的数据均未报告抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个未来的观察性研究包括6名接受利培酮治疗的妇女显示利培酮的胎盘通道。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。在1566名妊娠前三个月接触利培酮的妇女中，主要出生缺陷(RR = 1.26, 95% CI = 1.02至1.56)和心脏畸形(RR = 1.26, 95% CI = 0.88至1.81)的风险略有增加;然而，没有作用机制来解释这种差异畸形利率。

动物的数据

未进行利培酮皮下混悬液的发育毒性研究。

妊娠小鼠器官发生期口服利培酮引起唇裂口感10毫克/公斤/天，是口服MRHD 16毫克/天的3倍²体表面积;母体毒性发生在口服MRHD的4倍。大鼠口服0.6 ~ 10mg /kg/天，家兔口服0.3 ~ 5mg /kg/天，利培酮无致畸性，以mg/m计，是口服16mg /kg利培酮MRHD的6倍²体表面积。妊娠期间口服剂量为1 mg/kg/天(相当于口服MRHD的0.6倍)的大鼠后代的学习能力受损，妊娠期间口服剂量为1和2 mg/kg/天(相当于口服MRHD的0.6和1.2倍)的大鼠后代的胎儿大脑神经元细胞死亡增加²体表面积;后代的产后发育和生长也被推迟。

妊娠期给药剂量为0.16 ~ 5 mg/kg/day，是口服MRHD (16 mg/day, mg/m)的0.1 ~ 3倍，在哺乳期的头4天，子代死亡率增加²体表面积。目前尚不清楚这些死亡是由于对胎儿或幼崽的直接影响还是对水坝的影响;没有效果的剂量无法确定。死产率增加2.5 mg/kg或1.5倍口服MRHD基于mg/m²体表面积。

在一项大鼠交叉饲养研究中，药物治疗的怀孕大鼠后代的存活后代数量减少，死胎数量增加，出生体重减少。此外，无论是否交叉饲养，给药怀孕大鼠的后代在第1天死亡的数量都有所增加。利培酮似乎也损害了母性行为，在母性出生的对照母鼠中，由药物处理母鼠饲养的后代体重增加和存活率(从哺乳期第1天到第4天)降低。所有这些效应都发生在5mg /kg的剂量下，是口服MRHD的3倍²研究中测试的唯一剂量。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的有限数据报道，人母乳中存在利培酮及其代谢物9-羟基利培酮，婴儿的相对剂量在母体体重调整剂量的2.3 - 4.7%之间。有镇静剂的报道，未能茁壮成长暴露于利培酮的母乳喂养婴儿的神经质和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)(见临床考虑)。

目前还没有关于利培酮对牛奶产量影响的信息。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对UZEDY的临床需要以及UZEDY或母亲的潜在疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一并考虑。

临床考虑

通过母乳接触UZEDY的婴儿应监测是否有过度镇静、发育不良、神经紧张和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于利培酮(D₂受体拮抗剂)，用UZEDY治疗可能导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆性降低[见]警告和注意事项]。

儿童使用

UZEDY在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

幼年动物毒性数据

未进行皮下利培酮混悬液的幼年动物研究。

幼犬从10周至50周龄口服利培酮(相当于50周龄)童年(人类)，剂量分别为0.31、1.25或5毫克/公斤/天。0.31 mg/kg/day无效应剂量使骨长和密度降低;该剂量产生的利培酮及其活性代谢物帕利培酮(9-羟基利培酮)的血浆AUC与接受口服6mg /天MRHD的儿童和青少年相似。此外，在所有剂量下，雄性和雌性的性成熟都延迟了。在12周的无药恢复期后，上述效果在女性中显示出很少或没有可逆性。

从12天到50天(相当于人类的婴儿期到青春期)口服利培酮的幼年大鼠表现出学习和记忆能力受损(仅在雌性中可逆)，无效应剂量为0.63 mg/kg/天，是儿童口服MRHD (6 mg/m)的0.5倍²体表面积。这个剂量产生的利培酮加帕利培酮的血浆AUC大约是口服MRHD中观察到的人类暴露量的一半。在最高测试剂量为1.25 mg/kg/天(口服MRHD的1倍)时，未观察到对神经行为或生殖发育的其他一致影响，利培酮加帕利培酮的血浆AUC约为口服MRHD为儿童6 mg/天时观察到的人类AUC的三分之二。

老年使用

UZEDY治疗精神分裂症的临床研究不包括65岁以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

UZEDY基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者发生反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的警告和注意事项和临床药理学]。

与安慰剂相比，接受UZEDY治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。UZEDY未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者框警告和警告和注意事项]。

肾功能损害

对于肾功能受损的患者，在开始使用UZEDY治疗之前，先用口服利培酮滴定(每日至少2毫克)[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

UZEDY未在肾脏损害患者中进行研究。

肝损伤

对于肝功能受损的患者，在开始使用UZEDY治疗之前，先用口服利培酮滴定(每日至少2毫克)剂量和给药方法和临床药理学]。

UZEDY尚未在肝功能损害患者中进行研究;然而，口服利培酮研究了这种效果。

患有帕金森病或路易体痴呆的患者

患有帕金森病或路易体痴呆的患者对UZEDY的敏感性会增加。表现包括精神错乱、昏倒、体位不稳伴频繁跌倒、锥体外系症状和符合抗精神病药恶性综合征的临床特征。

过量

人类经验

在UZEDY的上市前研究中没有过量的病例报告。

在口服利培酮上市前的经验中，有8例急性利培酮过量的报告，估计剂量从20到300毫克不等，没有死亡。一般来说，报告的体征和症状是由于夸大了药物的已知药理作用，即嗜睡和镇静、心动过速和低血压以及锥体外系症状一个病例，估计涉及240毫克过量，与低钠血症，低钾血QT延长，QRS宽。另一个病例，涉及估计过量36毫克，与a癫痫发作。

口服利培酮的上市后经验包括急性过量的报告，估计剂量高达360mg。一般来说，最常报道的体征和症状是由夸大药物已知药理作用引起的，即嗜睡、镇静、心动过速、低血压和锥体外系症状。其他与口服利培酮过量相关的上市后不良反应包括QT间期延长和惊厥。据报道，尖角畸形与口服利培酮和帕罗西汀联合用药过量有关。

过量用药的处理

没有具体的解药利培酮。提供支持性护理包括密切的医疗监督和监测。治疗应包括处理任何药物过量的一般措施。考虑多种药物过量的可能性。确保有足够的气道;氧化,通风。监测心律和生命体征。

考虑联系中毒帮助热线(1-800-222-1222)或医学毒理学家获取额外的过量管理建议。

禁忌症

已知对利培酮、其代谢物帕利培酮或其任何成分过敏的患者禁用UZEDY。在使用利培酮或帕利培酮治疗的患者中，有超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿的报道。

临床药理学

作用机制

利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。这种药物对精神分裂症的治疗活性可能是通过以下几种因素的组合来调节的多巴胺第二类(D)₂),5 -羟色胺2型(5HT)₂受体拮抗。利培酮的临床效果来自于利培酮及其主要代谢物9-羟基利培酮(帕利培酮)的联合浓度[见]药物动力学]。对受体的拮抗作用₂和5 ht₂也许可以解释利培酮的其他作用。

药效学

利培酮是一种单胺类药物拮抗剂高亲和力2型血清素(5HT)的Ki值为0.12 ~ 7.3 nM₂多巴胺2型(D₂),α₁和α₂肾上腺素，H₁内受体。利培酮对血清素5HT具有低至中等的亲和力(Ki值为47 ~ 253 nM)_{1 c}、5 ht_{1 d}，和5HT₁受体对多巴胺D的亲和力较弱(Ki值为620 ~ 800 nM)₁而氟哌啶醇对sigma位点敏感，且无亲和力(当浓度>10时)^－5M)胆碱能毒蕈碱或β₁和β₂肾上腺素能受体。

药物动力学

皮下注射UZEDY后，在健康受试者(n = 53)和临床稳定的精神分裂症和精神分裂症患者中评估利培酮和9-羟基利培酮联合用药和单独用药(利培酮和9-羟基利培酮)的药代动力学分裂情感性障碍在单次给药(12.5至225毫克，n= 195)和3次每月重复给药(75毫克和150毫克，n=24)之后。

对于所有剂量，利培酮和9-羟基利培酮的稳定水平在UZEDY开始后2个月内达到。每月服用一次UZEDY后，利培酮、9-羟基利培酮、利培酮和9-羟基利培酮联合使用的稳态血浆暴露值比单剂量暴露高约2- 2.5倍，而每2个月服用一次UZEDY的血浆暴露值比各自的单剂量暴露高约1.5倍。服用UZEDY后，利培酮、9-羟基利培酮和利培酮与9-羟基利培酮联合的血浆水平(AUC0-tau和Cmax)呈剂量正比增加。

在相应剂量下，每月给药一次的UZEDY和每2个月给药一次的UZEDY在给药期间的平均暴露值(Cavg,ss)相当。在每月一次(50毫克至125毫克)和每2个月一次(100毫克至250毫克)给药后，利培酮和9-羟基利培酮联合用药(AUC0-tau)的平均暴露量与同等给药期间口服利培酮(2毫克至5毫克/天)的平均暴露量相对应(见表1)。

吸收

UZEDY在液体输送系统中含有利培酮。皮下注射后，形成一个库，提供持续一个月或两个月的利培酮和9-羟基利培酮联合血浆水平。所有UZEDY剂量，每月给药一次或每2个月给药一次，均显示利培酮在血浆中的两个吸收峰。皮下给药后，利培酮和9-羟基利培酮联合使用的中位最长时间为8至14天。第一次皮下注射后6至24小时内血浆中的治疗浓度。

在腹部和上臂施用UZEDY，所有UZEDY剂量的药代动力学特征相似，允许两种注射部位互换使用。

分布

一旦吸收，利培酮迅速分布。分配容积为1 ~ 2l /kg。利培酮一定会白蛋白和α1-acid糖蛋白。利培酮的血浆蛋白结合率约为90%，其主要代谢物9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。利培酮和9-羟基利培酮都不会相互取代血浆结合位点。

消除

服用UZEDY后，利培酮和9-羟基利培酮在稳态下的联合清除率为14.3 L/h。对于利培酮、9-羟基利培酮、利培酮和9-羟基利培酮联合用药，UZEDY的平均表观半衰期(t½)在14 - 22天之间。

新陈代谢

利培酮在肝脏中被广泛代谢。主要代谢途径是细胞色素CYP2D6酶将利培酮羟基化为9-羟基利培酮，CYP3A4酶也有少量贡献。一个次要的代谢途径是通过n -脱烷基。主要代谢物9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理活性。因此，药物的临床效果取决于利培酮与9-羟基利培酮的联合浓度。

CYP2D6是负责许多抗精神病药物代谢的酶，抗抑郁药抗心律失常药物和其他药物。CYP2D6受遗传影响多态性(约6%至8%的高加索人，以及非常低比例的亚洲人，很少或没有活性，是“不良代谢者”)，并受到各种底物和一些非底物的抑制，特别是奎尼丁。广泛的CYP2D6代谢将利培酮迅速转化为9-羟基利培酮;而CYP2D6代谢较差的代谢者转化它的速度要慢得多。

人群PK分析表明，皮下注射UZEDY后，利培酮和9-羟基利培酮联合在CYP2D6广泛、中等、不良和非不良代谢物中的血浆暴露相似。

排泄

利培酮及其代谢物通过尿液排出，在较小程度上通过粪便排出。一项质量平衡研究表明，三名健康男性志愿者口服单剂量1mg的14c -利培酮溶液，1周后放射性总回收率为84%，其中70%在尿液中，14%在粪便中。

特定的人群

根据人群药代动力学分析，年龄、性别、种族和体重对UZEDY的药代动力学没有临床意义的影响。

肾脏损害患者

UZEDY未在肾脏损害患者中进行研究;然而，口服利培酮研究了这种效果。在接受口服利培酮治疗的中重度肾脏疾病患者中，与年轻健康受试者相比，中重度肾脏疾病患者利培酮和9-羟基利培酮联合的表观清除率(CL/F)降低了60%特定人群使用]。

肝功能损害患者

肝损害对UZEDY药代动力学的影响尚未研究。肝损害对口服利培酮药代动力学的影响已经在一项I期研究中进行了评估。利培酮的药代动力学肝脏疾病与年轻健康受试者相比，由于白蛋白和α1-酸性糖蛋白的浓度降低，血浆中利培酮的平均游离分数增加了约35%特定人群使用]。

药物相互作用研究

未对UZEDY进行特异性药物相互作用研究。本节提供的药物相互作用数据是基于口服利培酮的研究。其他药物对利培酮、9-羟基利培酮、利培酮与9-羟基利培酮联用暴露的影响以及利培酮对其他药物暴露的影响总结如下。

其他药物对利培酮、9-羟基利培酮及利培酮与9-羟基利培酮联合药代动力学的影响

强CYP2D6抑制剂(氟西汀和帕罗西汀)

氟西汀(20mg每日一次)和帕罗西汀(20mg每日一次)是有效的CYP2D6抑制剂，已被证明分别使利培酮的血浆浓度增加2.5至2.8倍和3至9倍。氟西汀对9-羟基利培酮血药浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮浓度降低约10%。停止氟西汀或帕罗西汀联合治疗对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未研究。

中度CYP3A4抑制剂(红霉素)

口服利培酮与红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂)之间没有明显的相互作用。

强效CYP3A4诱导剂(卡马西平)

卡马西平与口服利培酮合用可使利培酮和9-羟基利培酮的稳态血浆浓度降低约50%。卡马西平的血浆浓度似乎没有受到影响。其他已知的CYP3A4酶诱导剂(如苯妥英、利福平和苯巴比妥)与利培酮共同给药可能导致利培酮和9-羟基利培酮联合血浆浓度的类似下降，这可能导致UZEDY治疗效果下降。

阿米替林，西咪替丁，雷尼替丁，氯氮平

预计UZEDY与其他药物(如阿米替林、西咪替丁、雷尼替丁和氯氮平)之间没有临床意义的药代动力学相互作用。

• 阿米替林不影响利培酮的药代动力学，也不影响利培酮和9-羟基利培酮联合口服利培酮的药代动力学。
• 西咪替丁和雷尼替丁分别使口服利培酮的生物利用度提高64%和26%。然而，西咪替丁对利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC没有影响，而雷尼替丁使利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC增加了20%。
• 长期服用氯氮平和口服利培酮会影响利培酮的清除;然而，临床相关性尚不清楚。
• 口服利培酮(1 ~ 6mg /天)对托吡酯400mg /天的药代动力学无临床相关性影响。

口服利培酮对其他药物药代动力学的影响

锂

重复剂量口服利培酮(3mg，每日两次)不影响锂的暴露量(AUC)或峰值血浆浓度(Cmax) (n = 13)。

丙戊酸钠

与安慰剂(n = 21)相比，口服利培酮的重复剂量(每天一次，4mg)不影响丙戊酸钠的给药前浓度或平均血浆浓度和暴露量(AUC) (1000 mg/天，分三次给药)。然而，服用口服利培酮后丙戊酸血药峰浓度(Cmax)增加20%。

托吡酯

口服利培酮，剂量为1 ~ 6mg /天，同时服用托吡酯400mg /天，在稳定状态下，利培酮Cmax降低23%，利培酮AUC0-12小时降低33%。观察到利培酮和9-羟基利培酮联合暴露的最小减少，9-羟基利培酮没有变化。这种相互作用不太可能具有临床意义。口服利培酮对托吡酯的药代动力学无临床相关影响。

地高辛

口服利培酮(0.25 mg，每日两次)对地高辛的药代动力学没有临床相关的影响。

CYP2D6基质

在体外研究表明利培酮是一种较弱的CYP2D6抑制剂。因此，预计UZEDY不会实质性地抑制通过该酶途径代谢的药物的清除。在药物相互作用研究中，口服利培酮对经CYP2D6代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学无显著影响。

临床研究

UZEDY治疗成人精神分裂症的有效性部分是基于口服利培酮的既定有效性以及UZEDY在符合标准的成人中的随机戒断研究(研究1:NCT03503318)需求侧管理-精神分裂症的5项标准。研究1的结果如下:

研究1是一项针对精神分裂症患者的随机戒断研究，包括为期12周的开放标签口服利培酮(2mg至5mg)稳定期，随后是安慰剂对照期，患者随机接受UZEDY(每月一次或每2个月一次)或安慰剂治疗，治疗时间可变，直到即将复发或研究完成。

与满足DSM-5精神分裂症标准的成人患者每月注射一次安慰剂相比，UZEDY每月或每2个月注射一次剂量为50mg至250mg。筛查时要求患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分低于100分。符合条件的筛选患者进入口服转化和稳定阶段(12周)。患者口服利培酮(每天2 ~ 5mg)以建立稳定性和耐受性。符合以下条件的患者随机进入双盲期研究随机化基线访视前至少连续4周的标准:门诊状态，PANSS总分≤80,PANSS中极少出现特定精神病症状，以以下每项得分≤4来衡量:概念混乱、多疑、幻觉行为和不寻常的思想内容[CGI-S得分≤4(中度疾病);第一部分的CGI-SS评分≤2(轻度自杀)，第二部分的CGI-SS评分≤5(轻度恶化)。

在双盲阶段(持续时间可变)，患者随机接受安慰剂，每月一次UZEDY，或每2个月一次UZEDY，剂量基于他们先前在口服转换和稳定阶段稳定的口服剂量。

主要疗效终点是临近复发的时间。复发被定义为下列一项或多项:

• 临床总体印象改善(CGI-I)≥5(大于或等于最小恶化，即最小恶化、极差或极差)，且
  • 自随机化以来，下列任何单项阳性和阴性综合征量表(PANSS)项目:概念混乱、幻觉行为、多疑和异常思维内容的得分增加到>4分，且该特定项目的绝对增加≥2分，或
  • 自随机化以来，以下4个PANSS单项:概念混乱、幻觉行为、怀疑和异常思维内容中的任何一个得分增加到>4分，并且这4个PANSS单项(概念混乱、幻觉行为、怀疑和异常思维内容)的综合得分绝对增加≥4分
• 因精神病症状恶化而住院(包括部分住院计划)，不包括因心理社会原因住院
• 临床总体印象-自杀严重程度(CGI-SS)在第一部分为4(严重自杀)或5(企图自杀)和/或6(非常严重)或7(非常严重)在第二部分
• 导致临床意义上的自我伤害、伤害他人或财产损失的暴力行为

各组平均基线PANSS总分相似(每组约61分)。大多数患者为男性(每组61%)，中位年龄为52岁。这项研究中的大多数患者是黑人或黑人非裔美国人(每组57%至61%)。在544例随机接受治疗的患者中，543例纳入意向治疗(ITT)人群。

该研究达到了UZEDY每月一次和每2个月一次给药方案的预定主要终点。与安慰剂组相比，uedy治疗组的复发时间在统计学上明显更长。在随机停药试验期间，使用Kaplan-Meier乘积极限估计复发时间，计算随时间累积的复发百分比，如图1所示。

按性别、年龄和种族进行的亚组分析未发现对UZEDY反应性差异的明确证据。

图1:uedy治疗患者复发累积比例Kaplan-Meier曲线

患者信息

抗精神病药恶性综合征(NMS)

告知患者潜在的致命不良反应，神经安定药恶性综合征(NMS)，这与服用抗精神病药物有关。如果出现NMS的体征和症状，建议患者、家属或护理人员联系医疗保健提供者或向急诊室报告[见]警告和注意事项]。

迟发性运动障碍

就迟发性运动障碍的体征和症状向患者提供咨询，如果出现这些异常运动，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

代谢变化

教育患者代谢变化的风险，如何识别高血糖和糖尿病的症状，以及对包括血糖在内的特定监测的必要性;脂质，和重量[参见警告和注意事项]。

高泌乳素血症

就可能与长期使用UZEDY相关的高泌乳素血症的体征和症状向患者提供咨询。如果出现以下情况，建议他们就医:闭经或乳溢在女性中，勃起功能障碍，或男子女性型乳房在男性中[参见警告和注意事项]。

直立性低血压和晕厥

教育病人关于…的风险直立性低血压和晕厥特别是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时[见]警告和注意事项]。

白血球减少症/嗜中性白血球减少症

建议已有低血压的患者白细胞或者有吸毒史白血球减少症/嗜中性白血球减少症他们应该有他们的加拿大广播公司在接受UZEDY治疗时进行监测[见]警告和注意事项]。

潜在的认知和运动障碍

告知患者UZEDY有可能损害判断、思考和运动技能。告诫患者不要从事需要精神警觉的活动，如操作危险机械或驾驶机动车，直到他们有理由确定UZEDY治疗不会对他们产生不利影响[见]警告和注意事项]。

阴茎异常勃起

告知患者疼痛或延长的可能性阴茎勃起(阴茎异常勃起)。指导患者在勃起时立即就医[见]警告和注意事项]。

热暴露和脱水

教育患者避免过热和脱水的适当护理[见]警告和注意事项]。

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，建议患者告知其医疗保健提供者，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用]。

酒精

建议患者在使用UZEDY治疗期间避免饮酒药物的相互作用]。

怀孕

建议患者通知他们的医疗保健专业人员，如果他们怀孕或打算怀孕在治疗UZEDY。告知患者UZEDY可能会引起锥体外系和/或戒断症状(躁动、高张力、低张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍)新生儿。告知患者有妊娠登记，监测妊娠期间暴露于UZEDY的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议母乳喂养妇女使用UZEDY监测婴儿是否嗜睡、发育不良、神经紧张和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，如果发现这些症状，应立即就医[见]特定人群使用]。

不孕不育

告知有生育潜力的女性，由于血清催乳素水平的增加，UZEDY可能会损害生育能力。对生育的影响是可逆的特定人群使用]。