Utibron Neohaler

描述

UTIBRON NEOHALER由一种干粉制剂组成，仅通过NEOHALER装置口服吸入吲哚卡特罗和甘罗酸盐的组合给患者。吸入粉末包装在羟丙纤维素(HPMC)胶囊中，黄色透明帽，无色透明体。

每粒胶囊含有27.5微克/15.6微克的因达特罗/甘罗酸盐的干粉混合物，约24.9毫克的一水乳糖(其中含有微量的牛奶蛋白)和0.03毫克的硬脂酸镁。

UTIBRON NEOHALER的一种有效成分是马来酸吲哚卡特罗，一种(R)对映体。马来酸因达卡特罗是一种选择性β₂肾上腺素能受体激动剂。其化学名称为(R)-5-[2-(5,6-二乙基林丹-2-氨基)-1-羟乙基]-8-羟基- 1h -喹啉-2- 1马来酸酯;其结构公式为:

马来酸因达特罗分子量为508.56，其分子式为C₂₄H₂₈N₂O_3.•C₄H₄O₄。马来酸因达卡特罗为白色至微灰或微黄粉末。马来酸因达卡特罗微溶于乙醇，微溶于水。

UTIBRON NEOHALER的另一种活性成分是glycopyrrolate，化学上描述为(3RS)-3[(2SR)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酰基)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴化。这种合成的季铵化合物作为毒蕈碱类乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂，也被称为抗胆碱能。胃长宁,C₁₉H₂₈布尔诺_3.是一种白色粉末，易溶于水，难溶于无水乙醇。它的分子质量是398.33。结构公式为:

NEOHALER装置是一种塑料吸入装置，用于吸入UTIBRON胶囊内的干粉。输送到肺部的药物量取决于患者的因素，如吸气流速和吸气时间。

在标准化在体外在90 L/min的固定流速下测试1.3秒，NEOHALER吸入器以27.5 mcg/15.6 mcg的剂量强度(相当于27.5 mcg/12.5 mcg的indacaterol/ glycopyronium)从口腔输送20.8 mcg的indacaterol和12.8 mcg的glycopyronium。这在体外测试表明NEOHALER装置的比电阻为0.059 cm H2O½/L/min。通过NEOHALER装置可实现的峰值吸气流量(PIFR)在26例不同严重程度的成年COPD患者中进行了评估。成人患者的平均PIFR为95 L/min(范围52 ~ 133 L/min)。在本研究中，26例患者中有25例(96%)通过该装置产生了超过60 L/min的PIFR。

迹象

UTIBRON®NEOHALER®适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气流阻塞的长期维持治疗。

使用限制

UTIBRON NEOHALER不适用于缓解急性支气管痉挛或治疗哮喘警告和注意事项］.UTIBRON治疗哮喘的安全性和有效性尚未确定。

剂量和给药方法

管理概述

只适用于口服吸入。不要吞下UTIBRON胶囊，因为它不会对肺部产生预期的影响。UTIBRON胶囊只能与NEOHALER器械一起使用。

慢性阻塞性肺疾病推荐剂量

推荐剂量为每日2次的一粒优特仑(27.5微克因达卡特罗和15.6微克甘罗酸)吸入粉末，使用NEOHALER装置口服吸入。

UTIBRON NEOHALER应每天在同一时间使用(早上1粒，晚上1粒)。不建议更频繁的给药或更大的吸入次数(每天两次超过1粒胶囊)。

如何提供

剂型及剂量

吸入粉末: UTIBRON胶囊含27.5 mcg茚达特罗和15.6 mcg甘罗酸酯，羟丙基纤维素胶囊，黄色透明瓶盖，无色透明瓶身，瓶盖上有黑色标志，瓶身黑色条下有黑色产品代码“IGP27.5_15.6”。

• UTIBRON NEOHALER含有UTIBRON(27.5微克茚达特罗和15.6微克甘罗酸吸入粉末)，羟丙基纤维素(HPMC)胶囊，黄色透明帽和无色透明体，胶囊包装在铝制吸塑卡中，一个NEOHALER装置，以及fda批准的患者信息。
• 单位剂量(吸塑包装)，每盒60张(10张吸塑卡，每张吸塑卡内附有6粒黄色透明胶囊)国防委员会63402-681-60
• 单位剂量(吸塑包装)，每盒6粒(1张吸塑卡，每张吸塑卡上有6粒黄色透明胶囊)国防委员会63402-681-06
• NEOHALER装置由一个白色的保护帽和一个带吸口、胶囊室和2个黄色按钮的底座组成。

储存和处理

储存在77°F(25°C)的干燥处;允许在59°F至86°F(15°C至30°C)范围内的偏移[见USP控制室温］.

• UTIBRON胶囊只能与NEOHALER器械一起使用。不要将NEOHALER设备与任何其他胶囊一起使用。
• 将优特布伦胶囊储存在避光防潮的泡罩中。使用前立即将优特布伦胶囊从水泡中取出。
• 始终使用新NEOHALER吸入器提供的每一个新的处方。请置于儿童接触不到的地方。

制造:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年7月

副作用

以下临床显著的不良反应在其他章节中有更详细的描述:

• 严重哮喘相关事件-住院、插管、死亡[见]警告和注意事项]
• 矛盾支气管痉挛[见警告和注意事项］.
• 过敏反应，包括过敏反应[见]警告和注意事项］.
• 心血管影响[参见警告和注意事项］.
• 窄角型青光眼的恶化[见]警告和注意事项］.
• 尿潴留恶化[见警告和注意事项］.

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

UTIBRON NEOHALER安全性数据库包括两项为期12周的肺功能试验和一项为期52周的长期安全性研究中的2654名COPD患者。共有712名受试者接受了每日两次的UTIBRON NEOHALER 27.5 mcg/15.6 mcg治疗。下面描述的安全性数据是基于两个12周的试验和一个52周的试验。

12周的审判

表1中与UTIBRON NEOHALER相关的不良反应发生率是基于两个为期12周的安慰剂对照试验(试验1和2;N = 1,001和N = 1,042)。在2040名受试者中，63%为男性，91%为白种人。他们的平均年龄为63岁，平均吸烟史为47包年，其中52%被确定为当前吸烟者。在筛查时，平均支气管扩张剂后百分比预测1秒用力呼气量(FEV)₁)为55%(范围:29%至79%)，支气管扩张剂后平均FEV₁/强制生命力(FVC)比率为50%(范围:19% ~ 71%)，平均可逆性百分比为23%(范围:0% ~ 144%)。

最常见的不良反应(发生率大于或等于2%且高于安慰剂)是鼻咽炎和高血压。

因不良反应而停止治疗的患者比例在UTIBRON NEOHALER治疗组为2.95%，在安慰剂治疗组为4.13%。

受试者接受1剂量，每日2次:优特仑NEOHALER 27.5 mcg/15.6 mcg，吲达卡特罗27.5 mcg，甘罗酸酯15.6 mcg，或安慰剂。

表1:UTIBRON NEOHALER在COPD患者中的不良反应(发生率大于或等于1%，高于安慰剂)

不良反应	UTIBRON NEOHALER 27.5/15.6微克，每日两次 (N = 508) N (%)	因达卡特罗27.5微克，每日两次 N = 511 N (%)	甘酪罗酸15.6微克，每日两次 (N = 513) N (%)	安慰剂 (N = 508) N (%)
鼻咽炎	21日(4.1)	13 (2.5)	12 (2.3)	9 (1.8)
高血压	10 (2.0)	5 (1.0)	3 (0.6)	7 (1.4)
背部疼痛	9 (1.8)	7 (1.4)	2 (0.4)	3 (0.6)
口咽痛	8 (1.6)	4 (0.8)	8 (1.6)	6 (1.2)

其他不良反应的发生频率高于安慰剂，但发生率低于1%的不良反应包括消化不良，肠胃炎，胸痛，疲劳，周围水肿，皮疹/瘙痒失眠，头晕，膀胱阻塞/尿潴留,心房纤颤，心慌，心动过速。

52周的审判

在一项长期安全性试验中，614名受试者接受了达那特罗/甘罗罗酯27.5 mcg/15.6 mcg每日2次、达那特罗/甘罗罗酯27.5/31.2 mcg每日2次或达那特罗75 mcg每日1次长达52周的治疗。长期安全性试验的人口学特征和基线特征与上述安慰剂对照疗效试验相似。长期安全性试验中报告的不良反应与安慰剂对照试验中观察到的12周一致。在本试验中，每日两次接受吲达卡特罗/甘炔诺酸27.5 mcg/15.6 mcg的组中，发生频率大于或等于2%的其他不良反应，超过每日一次接受吲达卡特罗75 mcg的组的频率为上呼吸道感染。肺炎腹泻、头痛、胃食管反流疾病,高血糖，鼻炎。

上市后经验

以下附加的不良反应血管性水肿和言语障碍在全球范围内批准后使用因达卡特罗/甘罗罗酯时发现的剂量高于推荐剂量。由于这种反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物的相互作用

肾上腺素能药物

如果通过任何途径给予额外的肾上腺素能药物，应谨慎使用，因为因达特罗(UTIBRON NEOHALER的一种成分)的交感神经作用可能会增强[见]警告和注意事项］.

黄嘌呤衍生物、类固醇或利尿剂

伴随治疗黄嘌呤衍生物、类固醇或利尿剂可能会潜在β - 2肾上腺素能激动剂的任何低钾效应，如因达特罗(UTIBRON NEOHALER的一种成分)[见]警告和注意事项］.

Non-Potassium-Sparing利尿剂

心电图(心电图)的变化和/或低钾血由于使用非保钾利尿剂(如环型利尿剂或噻嗪类利尿剂)可能会因-激动剂如因达特罗(UTIBRON NEOHALER的一种成分)而急性恶化，特别是当推荐剂量达到时beta-agonist是超过。

虽然这些影响的临床相关性尚不清楚，但建议在UTIBRON NEOHALER与非钾节约的利尿剂。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，qtc延长药物

因达卡特罗是UTIBRON NEOHALER的成分之一，与其他β 2激动剂一样，对于接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者，应极其谨慎地给药。三环类抗抑郁药，或其他已知延长QTc间隔的药物，因为肾上腺素能激动剂对血管的作用心血管系统可能被这些药剂增强了。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常。

β受体阻断剂

-肾上腺素能受体拮抗剂(-受体阻滞剂)和UTIBRON NEOHALER同时使用时可能会相互干扰。-受体阻滞剂不仅阻断-受体激动剂的治疗效果，而且可能导致严重的支气管痉挛慢性阻塞性肺病病人。因此，慢性阻塞性肺病患者通常不应使用-受体阻滞剂治疗。然而，在某些情况下，例如，as预防后心肌梗死，对于慢性阻塞性肺病患者，可能没有可接受的替代方法来使用-受体阻滞剂。在这种情况下，心脏选择性β受体阻滞剂可以考虑，但应谨慎使用。

抗胆碱能类

同时使用有可能产生加性相互作用抗胆碱能药物。因此，避免与其他含有抗胆碱能的药物同时使用UTIBRON NEOHALER，因为这可能导致抗胆碱能副作用的增加[见]警告和注意事项，不良反应］.

细胞色素P450 3A4和P-gp外排转运蛋白抑制剂的研究

利用强效和特异性的CYP3A4和P-gp抑制剂(即酮康唑，红霉素维拉帕米和利托那韦)。数据表明，吲哚卡特罗的全身清除受P-gp和CYP3A4活性的调节影响，强双抑制剂酮康唑引起的2倍曲线下面积(AUC)增加反映了最大联合抑制的影响。因达卡特罗在长达1年的临床试验中以600微克的剂量进行评估。抑制indacaterol清除的关键因子CYP3A4和P-gp对indacaterol治疗剂量的安全性没有影响。因此，当与CYP3A4和P-gp抑制剂联合使用时，推荐的27.5/15.6 mcg每日两次剂量无需调整临床药理学］.

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

严重哮喘相关事件——住院、插管、死亡

UTIBRON NEOHALER在急性胆管炎患者中的安全性和有效性哮喘尚未建立。UTIBRON NEOHALER不适用于哮喘的治疗禁忌症］.

使用LABA作为单一疗法[不吸入皮质类固醇(ICS)]治疗哮喘与哮喘相关死亡风险增加相关。来自对照临床试验的现有数据也表明，使用LABA作为单一疗法会增加儿科和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单药治疗的一类效果。当LABA与ICS联合固定剂量使用时，来自大型临床试验的数据显示，与单独使用ICS相比，严重哮喘相关事件(住院、插管、死亡)的风险没有显著增加。

美国一项为期28周的安慰剂对照研究，比较了另一种LABA(沙美特罗)与安慰剂的安全性，分别添加到常规哮喘治疗中，结果显示，接受沙美特罗治疗的患者哮喘相关死亡率增加(沙美特罗治疗的患者为13/13,176，而安慰剂治疗的患者为3/13,179;Rr 4.37, 95% ci 1.25, 15.34)。哮喘相关死亡风险的增加被认为是LABAs的一类效应，包括indacaterol (UTIBRON NEOHALER的成分之一)。

没有足够的研究来确定使用优特仑NEOHALER治疗的患者哮喘相关死亡率是否增加。

现有数据并未显示COPD患者使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于急性恶化或可能危及生命的COPD发作的患者，不应启动UTIBRON NEOHALER。UTIBRON NEOHALER尚未在急性恶化的COPD患者中进行研究。在这种情况下启动UTIBRON NEOHALER是不合适的。

UTIBRON NEOHALER不应用于缓解急性症状，即作为治疗支气管痉挛急性发作的抢救疗法。尚未对UTIBRON NEOHALER在缓解急性症状方面进行研究，并且不应为此目的使用额外剂量。急性症状应吸入短效β 2激动剂治疗。

当开始使用UTIBRON NEOHALER时，应指示一直定期服用口服或吸入短效β 2激动剂(例如，每天4次)的患者停止常规使用这些药物，仅用于急性呼吸道症状的症状缓解。当处方UTIBRON NEOHALER时，医疗保健提供者还应开一种吸入的短效β 2激动剂，并指导患者如何使用。吸入β -受体激动剂使用量增加是疾病恶化的信号，需要及时就医。

慢性阻塞性肺病可在数小时内急性恶化，也可在数天或更长时间内慢性恶化。如果UTIBRON NEOHALER不再控制支气管收缩症状，患者吸入，短效β -受体激动剂的效果变差;或者患者需要吸入比平时更多的短效β - 2激动剂，这些可能是疾病恶化的标志。在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，超过推荐剂量增加UTIBRON NEOHALER的日剂量是不合适的。

避免过量使用优布仑新haler，避免与其他长效β -肾上腺素激动剂合用

与其他含有β 2-肾上腺素能的吸入性药物一样，UTIBRON NEOHALER的使用频率不应超过推荐，剂量不应高于推荐，或与其他含有LABAs的药物联合使用，因为可能会导致过量。临床意义心血管与过量使用吸入类交感神经药物有关的影响和死亡已有报道。使用UTIBRON NEOHALER的患者不得以任何理由使用含有LABA的其他药物药物的相互作用］.

矛盾的支气管痉挛

与其他吸入药物一样，UTIBRON NEOHALER可产生可能危及生命的矛盾支气管痉挛。如果在给药后出现反常的支气管痉挛，应立即用吸入短效支气管扩张剂治疗;应立即停药，并进行替代治疗。

过敏反应，包括过敏反应

立即过敏反应的报告后，给予依达卡特罗或甘罗酸酯，UTIBRON NEOHALER的成分。如果出现过敏反应的迹象，特别是血管性水肿(包括呼吸或吞咽困难、舌头、嘴唇和面部肿胀)，速发型过敏反应，荨麻疹，或皮疹，应立即停止使用UTIBRON NEOHALER，并制定替代疗法。对乳蛋白严重过敏的患者慎用优特仑NEOHALER。

心血管的影响

因达卡特罗，像其他β - 2激动剂一样，可以在一些患者中产生临床显著的心血管效应脉冲率,收缩压或舒张压血压或症状如果发生这种影响，可能需要停止使用UTIBRON NEOHALER。此外，据报道-肾上腺素能激动剂可引起心电图改变，如t波变平、QTc间期延长和ST段下降，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于患有心血管疾病的患者，尤蒂布朗NEOHALER应谨慎使用冠状动脉机能不全，心律失常，和高血压。

共存的条件

像所有含有拟交感神经胺的药物一样，对于惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺异常反应的患者应谨慎使用。相关剂量的- 2-激动司沙丁胺醇，当静脉给药时，有报道加重已存在的糖尿病和酮症酸中毒。

窄角型青光眼的恶化

对于窄角度患者慎用优布伦NEOHALER青光眼。处方医师和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(例如，眼睛疼痛或不适、视力模糊、视晕或与眼红相关联的彩色图像)结膜交通拥堵角膜水肿)。如果出现任何这些体征或症状，指示患者立即咨询他们的医疗保健提供者。

尿潴留加重

尿潴留患者慎用优布仑NEOHALER。开处方者和患者应警惕尿潴留的体征和症状(例如，排尿困难，尿痛)，尤其是前列腺癌患者增生或膀胱颈梗阻。如果出现任何这些体征或症状，指示患者立即咨询他们的医疗保健提供者。

低钾血症和高血糖症

β -肾上腺素能激动剂可使某些患者出现明显的低钾血症，这有可能对心血管产生不良影响[见]临床药理学］.血清钾的降低通常是短暂的，不需要补充。吸入大剂量的β 2-肾上腺素能激动剂可使血浆葡萄糖升高。

在严重慢性阻塞性肺病患者中，低钾血症可能因缺氧以及伴随的治疗药物的相互作用]，这可能会增加心律失常的易感性。

在两项为期12周的临床试验中，评估UTIBRON NEOHALER对COPD患者的治疗效果，没有证据表明其对血糖或钾有治疗作用。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.

严重哮喘相关事件

告知患者，当单独使用LABAs(如尤蒂布朗NEOHALER中的有效成分之一)时[不吸入]皮质类固醇增加严重哮喘相关事件的风险，包括哮喘相关死亡。UTIBRON NEOHALER不适用于哮喘的治疗禁忌症，警告和注意事项］.

不适用于急性症状

告知患者，UTIBRON NEOHALER不是为了缓解慢性阻塞性肺病的急性症状，不应为此目的使用额外剂量。建议他们用沙丁胺醇等急救吸入器治疗急性症状。向病人提供这类药物并指导他们如何使用[见]警告和注意事项］.

指导患者在出现以下情况时立即就医:

• 症状变得更糟
• 需要比平时更多的吸入救援吸入器

在没有医生/医疗保健提供者的指导下，患者不应停止使用UTIBRON NEOHALER治疗，因为停药后症状可能会复发。

不使用其他长效β -受体激动剂吗

指导患者不要使用其他含有LABA的药物。患者不应使用超过推荐的每日两次剂量的UTIBRON NEOHALER[见]警告和注意事项］.

指导定期服用吸入性短效β 2激动剂的患者停止常规使用这些产品，仅用于急性症状的症状缓解。

矛盾的支气管痉挛

告知患者，UTIBRON NEOHALER可引起矛盾性支气管痉挛。建议患者，如果发生矛盾的支气管痉挛，患者应停止使用优布伦NEOHALER。

β 2激动剂治疗的相关风险

告知患者与β 2激动剂相关的不良反应，如心悸、胸痛、心跳加速、地震或紧张。指示患者在出现任何这些体征或症状时立即咨询他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项］.

窄角型青光眼的恶化

指导患者警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(例如，眼睛疼痛或不适、视力模糊、视晕或与结膜充血和角膜水肿引起的红眼相关的彩色图像)。指示患者在出现任何这些体征或症状时立即咨询他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项］.

尿潴留加重

指导患者警惕尿潴留的体征和症状(如排尿困难、排尿疼痛)。指示患者在出现任何这些体征或症状时立即咨询他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项］.

使用说明:尤特布伦新haler

对患者来说，了解如何使用NEOHALER设备正确给药UTIBRON胶囊是很重要的使用说明］.告知患者UTIBRON胶囊只能通过NEOHALER装置给药，NEOHALER装置不能用于给药其他药物。提醒患者，UTIBRON胶囊的内容物仅供口服吸入，不可吞咽。

指导患者始终将优特布伦胶囊存放在密封的水泡中，并在使用前仅立即取出1粒优特布伦胶囊，否则可能效果不佳。指导患者丢弃暴露在空气中的未使用的额外UTIBRON胶囊(即不打算立即使用)。

告知患者每天同一时间口服2次优特布伦NEOHALER 1次吸入(早晚各1粒)。

告知患者，如果他们错过了一剂UTIBRON NEOHALER，他们应该在正常时间使用下一粒胶囊。指导患者一次不要使用2粒，一天使用不要超过2粒。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

没有对UTIBRON NEOHALER进行致癌性、诱变性或生育力损害的研究;然而，研究可用于单独的成分，吲哚卡特罗和甘螺酸酯，如下所述。

Indacaterol

在一项为期2年的吸入研究中，在Wistar大鼠中，吸入剂量高达2.09 mg/kg/天(约为AUC基础上MRHD的110倍)时，因达卡特罗未产生与治疗相关的肿瘤发生率增加。CB6F1/TgrasH2的26周口服(灌胃)研究半合剂量高达600 mg/kg/天的茚达特罗小鼠未显示出任何致瘤性证据。

吲哚卡特罗在下列遗传毒性试验中呈阴性:体外试验艾姆斯测试、V79中国仓鼠细胞体外染色体畸变试验及大鼠体内染色体畸变试验骨髓微核测试。

皮下剂量高达2mg /kg/天的因达卡特罗对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖能力没有影响(雄性和雌性的MRHD分别约为AUC基础上的890和670倍)。

胃长宁

在一项为期2年的吸入研究中，在Wistar大鼠中，吸入剂量高达0.56 mg/kg/天(约为AUC基础上MRHD的170倍)的甘罗罗酸没有产生与治疗相关的肿瘤发生率增加。在一项为期26周的口服(灌胃)研究中，雄性和雌性TgrasH2小鼠分别接受93.8 mg/kg/天和125.1 mg/kg/天的甘罗酸钠治疗，没有发现致瘤性的证据。

glycopyrolate在下列遗传毒性试验中呈阴性:体外Ames试验，体外人试验淋巴细胞染色体畸变测定和活体大鼠骨髓微核测定。

根据黄体减少的结果，在雄性和雌性大鼠中，皮下给药1.88 mg/kg/天(分别约为AUC基础上MRHD的1900和1100倍)，观察到生育能力受损。植入部位和相应的活胎减少。皮下剂量为0.63 mg/kg/天的甘罗酸对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响，约为AUC基础上MRHD的350倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚无针对孕妇使用UTIBRON NEOHALER或其单独成分(吲哚卡特罗和甘罗乙酸酯)的充分和对照良好的研究。妇女应建议联系他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕，同时服用UTIBRON NEOHALER。动物生殖研究是用单独的成分，吲哚卡特罗和甘螺酸酯进行的。

Indacaterol

在动物生殖研究中，没有证据表明，在器官发生期间，怀孕的Wistar大鼠和新西兰大白兔皮下注射马来酸因达特罗后，胎儿会受到伤害或结构异常，暴露量分别约为人体最大推荐剂量(MRHD为55微克)的340倍和770倍(AUC)数据）.

胃长宁

在动物生殖研究中，没有证据表明Wistar大鼠或新西兰大白兔在吸入剂量分别为MRHD (31.2 mcg)的1400倍和530倍(AUC基础上)时对胎儿有害或结构异常(见数据）.

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

分娩或分娩

目前还没有充分的、控制良好的人体试验来调查优特布伦尼哈勒在分娩过程中的影响。由于β受体激动剂可能潜在地干扰子宫收缩，只有当潜在的益处证明潜在的风险时，才应该在分娩期间使用UTIBRON NEOHALER。

数据

动物的数据

Indacaterol:在胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的Wistar大鼠在妊娠第6天至第17天的器官发生期间接受马来酸吲哚卡特罗，暴露量高达MRHD的340倍(以AUC为基础，母体皮下剂量高达1mg /kg/天)，怀孕的新西兰大白兔在妊娠第7天至第20天的器官发生期间接受马来酸吲哚卡特罗。暴露量高达MRHD的1900倍(以AUC为基础，母体皮下剂量高达3mg /kg/天)。在分别暴露于MRHD的340倍和770倍的大鼠和家兔中，马来酸因达卡特罗没有产生结构异常的证据。兔胎饱胀率增高多余的肋骨这是一种结构变异，暴露量大约是MRHD的1900倍。

在一项产前和产后发育研究中，怀孕的Wistar大鼠从妊娠第6天到哺乳第20天的整个器官发生和哺乳期都接受马来酸吲哚卡特罗，剂量高达MRHD的175倍(以mg/m²为基础，母体皮下剂量高达1mg /kg/天)。F1幼崽接受皮下剂量达1mg /kg/天的马来酸因达卡特罗产后第4天到第20天。没有证据表明，高达175倍MRHD的剂量会对母体产生毒性。剂量高达55倍MRHD(以mg/m²为基础，母鼠和F1幼崽皮下剂量高达0.3 mg/kg/天)对F1幼崽的身体或行为发育没有影响。剂量约为MRHD的175倍(以mg/m²为基础，母鼠和F1幼崽皮下剂量为1mg /kg/天)，F1怀孕动物的数量减少;然而，对交配和其他生殖性能参数没有影响。

胃长宁:在胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的Wistar大鼠在妊娠第7天至第17天的器官发生期间，每天吸入剂量高达MRHD的1400倍(以AUC为基础，母体吸入剂量高达3.83 mg/kg)，怀孕的新西兰大白兔在妊娠第7天至第19天的器官发生期间，每天吸入剂量为甘罗罗酸。暴露量高达MRHD的530倍(以AUC为基础，母亲吸入剂量高达4.4 mg/kg)。glycopyrolate在Wistar大鼠和新西兰大白兔中分别暴露于MRHD的大约1400倍和530倍，没有产生致畸性的证据。

在一项怀孕Wistar大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第23天，在器官发生和哺乳期每天皮下给药甘黄罗酸，剂量高达MRHD的1100倍(以AUC为基础，母体皮下剂量高达1.88 mg/kg/天)。glycopyrolate对身体，神经系统或暴露于MRHD约1100倍的大鼠后的生殖发育。

泌乳

风险概述

没有数据表明人乳中存在茚达特罗或甘罗酸酯或其代谢物，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。然而，在对哺乳期大鼠的研究中，牛奶中存在吲哚卡特罗和甘芦酸盐(见数据）.母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对UTIBRON NEOHALER的临床需要以及对母乳喂养的孩子使用UTIBRON NEOHALER或潜在母体疾病的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

动物的数据

茚达卡特罗:在产后第8天和第9天给哺乳期大鼠皮下注射650微克放射性标记的马来酸茚达卡特罗后1小时内，检测其乳汁中的茚达卡特罗及其代谢物。

甘螺罗酸:单次静脉注射放射性标记的甘螺罗酸4mg /kg后，在哺乳期大鼠乳汁中检测甘螺罗酸及其代谢物。

儿童使用

UTIBRON NEOHALER在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。UTIBRON NEOHALER不适用于儿科患者。

老年使用

根据现有数据，没有必要调整老年患者的UTIBRON NEOHALER剂量。UTIBRON NEOHALER可按推荐剂量用于75岁及以上的老年患者。

在UTIBRON NEOHALER的临床研究中，45%的受试者年龄在65岁及以上，11%的受试者年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肾功能损害

基于其单药治疗成分的药代动力学特性，UTIBRON NEOHALER可按推荐剂量用于轻度至中度肾功能损害患者。严重肾功能损害患者(估计GFR小于30ml /min/1.73 m²)或终末期肾病要求透析因此，只有在预期获益大于潜在风险的情况下才使用UTIBRON NEOHALER，因为这类人群可能会增加全身暴露于甘罗罗酸盐(见)临床药理学］.

肝损伤

基于其单药治疗成分的药代动力学特性，UTIBRON NEOHALER可按推荐剂量用于轻度和中度肝功能损害患者。对严重肝功能损害患者的研究尚未进行临床药理学］.

过量

在慢性阻塞性肺病患者中，剂量高于推荐剂量的UTIBRON NEOHALER与心室给药300/124.8 mcg和600/124.8 mcg后14天切除。共4例患者，非持续性室性心动过速记录的最长一集是9拍(4秒)。

UTIBRON NEOHALER含有吲哚卡特罗和甘旋罗酸酯;因此，以下所述单个成分的过量相关风险适用于UTIBRON NEOHALER。过量的治疗包括停药，同时采取适当的对症治疗和/或支持性治疗。可考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂，记住这种药物可引起支气管痉挛。用药过量时建议进行心脏监测。

Indacaterol

与过量使用吲哚卡特罗有关的潜在体征和症状是过度的-肾上腺素能刺激和任何体征和症状的出现或夸大，例如:心绞痛高血压或低血压心动过速，心率高达每分钟200次，心律失常，紧张，头痛，震颤，口干心悸、肌肉痉挛、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、疲劳、不适，低钾血症，高血糖症，代谢酸中毒失眠。与所有吸入的拟交感神经药物一样，过量使用因达卡特罗可能导致心脏骤停甚至死亡。

在COPD患者中，单次剂量3,000 mcg的茚达特罗与脉搏率、收缩压和QTc间期的中度升高相关。

胃长宁

过量使用甘罗酸盐可导致抗胆碱能症状和体征，如恶心、呕吐、头晕、头晕，视力模糊，增加眼内压(引起疼痛、视力障碍或眼睛发红)、排尿困难或排尿困难。

禁忌症

UTIBRON NEOHALER禁忌用于:

• 在哮喘患者不吸入皮质类固醇的情况下，使用长效β -肾上腺素能激动剂(LABA)，包括UTIBRON NEOHALER警告和注意事项］.UTIBRON NEOHALER不用于治疗哮喘。
• 对茚达特罗、甘炔诺酸酯或任何成分过敏的患者[见警告和注意事项］.

临床药理学

作用机制

UTIBRON NEOHALER含有吲哚卡特罗和甘旋罗酸酯。下面描述的单个组件的作用机制适用于UTIBRON NEOHALER。这些药物代表了两类不同的药物(LABA和抗胆碱能药物)，它们对临床和生理指标有不同的叠加作用。

Indacaterol

吲哚卡特罗是一种LABA。吸入时，吲哚卡特罗在肺部局部起支气管扩张剂作用。体外研究表明，吲哚卡特罗对β 2受体的激动剂活性比β 1受体高24倍，比β 3受体高20倍。这种选择性与福莫特罗相似。这些发现的临床意义尚不清楚。β 2受体是支气管主要的肾上腺素能受体平滑肌β - 1受体是心脏中主要的受体，β - 2受体在人类心脏中也有，占肾上腺素能受体总数的10% - 50%。这些受体的确切功能尚不清楚，但它们的存在提出了一种可能性，即即使是高度选择性的β -肾上腺素能激动剂也可能对心脏有影响。

包括吲哚卡特罗在内的β -肾上腺素能受体激动剂药物的药理作用至少部分可归因于刺激细胞内腺苷环化酶，这种酶催化转化三磷酸腺苷（三磷酸腺苷)到cyclic- 3€™，5€™-腺苷单磷酸盐(环AMP)。增加的环AMP水平引起支气管平滑肌松弛和抑制细胞，特别是肥大细胞释放的即时超敏介质。

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甘罗酸酯是一种长效毒蕈碱拮抗剂通常被称为抗胆碱能药。它有类似的亲和力毒蕈碱受体M1到M5的亚型在气道中，它通过抑制平滑肌的M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。拮抗的竞争性和可逆性在人和动物源受体和分离器官制剂中均有表现。在体外和体内的临床前研究中，预防甲胆碱和乙酰胆碱诱导的支气管收缩作用呈剂量依赖性，持续时间超过24小时。这些发现的临床意义尚不清楚。吸入甘罗酸酯后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

药效学

心脏电生理学

在使用UTIBRON NEOHALER和每一种单药组份的TQT研究中，研究了QTc间期。吲哚卡特罗和甘罗酸的TQT研究表明，两种化合物在超治疗剂量和治疗剂量下对校正的QT间期都没有相关影响(甘罗酸仅测试了超治疗剂量)。

在一项随机、部分盲法、安慰剂和阳性对照、84名健康受试者的交叉TQT研究中，给予超治疗剂量的UTIBRON NEOHALER(因达特罗/甘罗酸酯440/499.2微克)。与每日两次的推荐剂量27.5/15.6 mcg的单剂量相比，这是16/32的剂量倍，与每日两次的27.5/15.6 mcg的稳态药代动力学相比，因达特罗的平均Cmax暴露倍为9.3，甘罗酸盐的平均Cmax暴露倍为35.2。在给药后30分钟，与安慰剂相比，QTcI与基线的最大平均变化为8.70毫秒(双侧90% CI 7.3, 10.1)。

药物动力学

吸收

吸入UTIBRON NEOHALER后，因达特罗和甘罗酸酯达到血药浓度峰值的中位时间分别约为15分钟和5分钟。

稳态系统暴露(AUC0-12h,ss;每日两次吸入2粒(2次)UTIBRON NEOHALER 27.5 mcg/15.6 mcg胶囊后，与每日两次单独吸入吲哚卡特罗27.5 mcg(2次)或单独服用甘罗酸15.6 mcg(2次)相比，Cmax,ss)对吲哚卡特罗和甘罗酸的影响相似。

Indacaterol

吸入剂量后茚达特罗的绝对生物利用度平均为43%至45%。全身暴露是由肺部和肠道的综合吸收引起的。因达卡特罗的血药浓度随着每日一次的重复而升高。12 ~ 15天内达到稳态。与第1天相比，第14天或第15天的24小时给药间隔内，因达特罗的平均积累比(即AUC)在每日一次吸入剂量为75微克至600微克的情况下，在2.9至3.8之间。

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COPD患者每日重复吸入1次后，治疗1周内甘罗酸酯达到药代动力学稳定状态。没有迹象表明甘罗酸盐的药代动力学随时间变化。每日一次剂量分别为124.8微克和249.6微克时，甘罗酸盐的稳态暴露(在给药间隔内的AUC)约为首次剂量后的1.4至1.7倍。

分布

Indacaterol

经静脉输注后，芬达卡特罗的分布容积(Vz)为2361 ~ 2557 L，分布广泛。体外人血清和血浆蛋白结合率分别为94.1% ~ 95.3%和95.1% ~ 96.2%。

胃长宁

经静脉给药后，甘罗酸酯的稳态分布体积(Vss)为83 L，终末分布体积(Vz)为376 L。在浓度为1 ~ 10 ng/mL时，甘罗酸酯的体外人血浆蛋白结合率为38% ~ 41%。

消除

Indacaterol

在收集尿液的临床研究中，经尿液排出的因达卡特罗的量通常低于剂量的2%。吲哚卡特罗的肾脏清除率平均在0.46 L/h至1.20 L/h之间。与吲哚卡特罗18.8 L/h ~ 23.3 L/h的血清清除率相比，很明显，肾脏清除率在消除全身可用的吲哚卡特罗方面起次要作用(约占全身清除率的2% ~ 6%)。

在一项人类ADME研究中，口服吲哚卡特罗，粪便排泄途径为占主导地位的在尿路上。因达卡特罗主要作为未改变的母体药物(54%的剂量)排泄到人类粪便中，在较小程度上，羟基化的因达卡特罗代谢物(23%的剂量)排泄到人类粪便中。质量平衡完成，排泄物中回收的剂量大于或等于90%。

因达卡特罗血清浓度呈多相下降，平均终末半衰期为45.5 ~ 126小时。根据反复给药后茚达特罗的累积计算，有效半衰期为40 ~ 56小时，这与观察到的大约12 ~ 15天达到稳定状态的时间一致。

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母体药物的肾脏清除约占全身可用甘罗罗酸总清除率的60%至70%，而非肾脏清除过程约占30%至40%。胆清除率有助于非肾清除率，但大多数非肾清除率被认为是由于新陈代谢。

健康志愿者和慢性阻塞性肺病患者每日吸入单次和重复一次剂量(62.4 mcg和249.6 mcg)后，平均肾清除率在17.4 L/h和24.4 L/h之间。活跃的肾小管分泌有助于甘罗酸盐的肾脏消除。

甘替罗酸钠血药浓度呈多相下降。甘罗酸酯吸入后的平均终末消除半衰期(33 ~ 53小时)比静脉注射(6.2小时)和口服(2.8小时)要长得多。

新陈代谢

Indacaterol

体外研究表明，UGT1A1是唯一的UGT同种型将茚达特罗代谢为酚型o -葡萄糖醛酸盐。氧化代谢物在与重组CYP1A1, CYP2D6和CYP3A4。CYP3A4被认为是主要的同工酶，负责茚达特罗的羟基化。体外研究进一步表明，吲哚卡特罗是外排泵P-gp的低亲和力底物。

在一项人体吸收、分布、代谢、排泄(ADME)研究中，口服放射性标记吲哚那特罗后，未改变的吲哚那特罗是血清中的主要成分，约占24小时药物相关AUC总量的三分之一。羟化衍生物是血清中最显著的代谢物。吲哚卡特罗和羟基吲哚卡特罗的酚类o -葡萄糖醛酸酯是进一步突出的代谢物。羟基化衍生物的非对映体，茚达特罗的n -葡糖苷，以及c和n -脱烷基产物是进一步鉴定的代谢产物。

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体外代谢研究表明，甘罗酸羟基化可产生多种单羟基和双羟基化代谢物，直接水解可形成羧酸衍生物(M9)。进一步的体外研究表明，多种CYP同工酶参与甘黄罗酸的氧化生物转化，水解为M9可能是由胆碱酯酶家族的成员在系统前和/或通过口服吸入甘黄罗酸的吞下剂量部分的第一次代谢催化的。反复吸入后，在人体尿液中发现糖醛酸盐和/或甘罗酸盐的硫酸盐缀合物，约占剂量的3%。

药物相互作用研究

根据稳态暴露数据，同时吸入甘罗酸盐和吸入吲哚卡特罗没有引起药代动力学药物相互作用。

UTIBRON NEOHALER未进行特异性药物-药物相互作用研究。关于UTIBRON NEOHALER潜在相互作用的信息是基于其2种单药成分的潜力。

联合用药对吲哚卡特罗和甘罗酸暴露的影响

Indacaterol

细胞色素P450 3A4和P-gp外排转运蛋白抑制剂:使用强效和特异性的CYP3A4和P-gp抑制剂(即酮康唑、红霉素、维拉帕米和利托那韦)进行药物相互作用研究。茚达特罗300 mcg(单剂量)与维拉帕米(80 mg，每日3次，连用4天)共给药，茚达特罗AUC0-24h增加2倍，茚达特罗cmax增加1.5倍。吲达卡特罗吸入粉300 mcg(单剂)与红霉素400 mg(4次/天，连用7天)共给药，吲达卡特罗AUC024h升高1.4倍，吲达卡特罗Cmax升高1.2倍。茚达卡特罗吸入粉剂300 mcg(单剂)与酮康唑(200 mg，每日2次，连用7天)合用，茚达卡特罗AUC0-24h升高1.9倍，茚达卡特罗Cmax升高1.3倍。茚达特罗300 mcg(单剂量)与利托那韦(300 mg，每日2次，共给药7.5天)导致茚达特罗AUC0-24h增加1.7倍，而茚达特罗Cmax未受影响[见]药物的相互作用］.

胃长宁

西咪替丁或其他有机阳离子转运抑制剂:在一项健康志愿者的临床研究中，西咪替丁是一种有机阳离子转运抑制剂，被认为有助于甘罗罗酸的肾脏排泄，使甘罗罗酸的总暴露量(AUC)增加22%，肾脏清除率降低23%。

UTIBRON对共给药暴露的影响

体外研究表明，UTIBRON NEOHALER不太可能抑制或诱导其他药物的代谢，也不涉及药物转运体的过程。

因达卡特罗:体外研究表明，在临床实践中达到的全身暴露水平下，因达卡特罗与药物的代谢相互作用(通过抑制或诱导细胞色素P450酶，或诱导UGT1A1)的潜力可以忽略不计。体外研究进一步表明，在体内，吲哚卡特罗不太可能显著抑制转运蛋白，如P-gp、MRP2、BCRP、阳离子底物转运蛋白hOCT1和hOCT2，以及人多药和毒素挤压转运蛋白hMATE1和hMATE2K，吲哚卡特罗诱导P-gp或MRP2的潜力可以忽略不计。

甘罗罗酯:体外抑制研究表明，甘罗罗酯对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5、外排转运体MDR1、MRP2或MXR以及摄取转运体OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1或OCT2没有相关的抑制能力。体外酶诱导研究未发现甘罗酸盐对任何细胞色素P450同工酶以及UGT1A1和转运体MDR1和MRP2具有临床相关的诱导作用。

特定的人群

人群药代动力学分析显示，没有证据表明年龄(40至85岁)、体重(45公斤至120公斤)、性别、吸烟状况和基线FEV有显著的临床影响₁吸入优特仑NEOHALER后全身暴露于吲哚卡特罗或甘罗酸盐。

同样，没有相关的协变量影响(年龄、体重、性别、吸烟状况和基线FEV)₁分别吸入吲哚卡特罗和甘螺酸酯2种成分后观察。

肾脏损害患者

Indacaterol

由于尿路对吲哚卡特罗全身清除的贡献非常低，因此没有对肾功能受损的受试者进行研究。

胃长宁

肾功能损害对全身暴露于甘罗酸盐有影响。在轻度和中度肾功能损害的受试者中，总全身暴露(AUC)平均增加高达1.4倍[估计]肾小球滤过率(GFR)大于或等于30 mL/min/1.73m²，严重肾功能损害患者可达2.2倍结束阶段肾脏疾病[估计GFR小于30ml /min/1.73m²][见]特定人群使用］.

肝功能损害患者

基于其单药治疗成分的临床药代动力学特征，UTIBRON NEOHALER可按推荐剂量用于轻度和中度肝功能损害患者。UTIBRON NEOHALER尚未在严重肝功能损害患者中进行评估。

Indacaterol

轻、中度肝功能损害患者吲哚卡特罗的Cmax和AUC均无相关变化，轻、中度肝功能损害受试者与健康对照之间的蛋白结合也无差异。没有对严重肝功能损害的受试者进行研究特定人群使用］.

胃长宁

肝损害患者的临床研究尚未进行。甘罗酸盐主要从全身清除循环通过肾脏排泄。

种族或民族群体

没有证据表明在吸入UTIBRON NEOHALER后系统暴露于吲哚卡特罗和甘罗酸盐方面存在临床显著的种族/种族效应(在高加索人、中国人和日本受试者中)。

同样，分别吸入茚达特罗和甘罗酸两种成分后，没有观察到相关的民族效应。

药物基因组学

Indacaterol

前瞻性研究了因达特罗在UGT1A1 (TA)7/(TA)7患者体内的药代动力学基因型(UGT1A1低表达;也称为*28)和(TA)6、(TA)6基因型。[(TA)7， (TA)7]基因型吲哚卡特罗的稳态AUC和Cmax值高出1.2倍，说明UGT1A1基因型对吲哚卡特罗暴露无相关影响。

胃长宁

药物基因组变异对甘罗酸酯药代动力学的影响尚未被研究。

临床研究

UTIBRON NEOHALER的安全性和有效性在一个临床开发项目中进行了评估，该项目包括3个剂量范围试验，2个为期12周的肺功能试验(安慰剂对照和主动对照)和一个12个月的长期安全性试验。UTIBRON NEOHALER的疗效主要基于562名COPD或哮喘患者的剂量范围试验，以及2043名受试者的2项安慰剂和主动对照验证性试验，另外还有一项615名COPD患者的12个月主动对照试验的支持。

Dose-Ranging试验

治疗慢性阻塞性肺病的UTIBRON NEOHALER的剂量选择是基于个体成分，吲哚卡特罗和甘罗酸酯的数据。

Indacaterol

Â因达特罗在UTIBRON NEOHALER中的剂量选择基于每日一次75mcg的注册剂量，并且还支持单剂量，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，交叉研究在91例哮喘患者中，评估5种剂量的茚达特罗(37.5 MCG、55 MCG、75 MCG和150 MCG，每日1次，27.5 MCG每日2次)。FEV的剂量相关增加₁与安慰剂比较，观察AUC0-24h。与安慰剂相比，单次给药37.5 mcg、55 mcg、75 mcg和150 mcg每日一次和27.5 mcg每日两次的FEV 1 auc0 -24小时后的基线变化差异分别为0.099 L (95% CI: 0.069, 0.128)、0.132 L(0.103, 0.162)、0.143 L(0.114, 0.171)、0.187 L(0.157, 0.216)和0.121 L(0.092, 0.151)。这些结果支持在确证性COPD试验中27.5 mcg每日两次的吲哚卡特罗的评价。UTIBRON NEOHALER不适用于哮喘。

图1:第1天24小时内与基线相比的调整后平均变化(L)

胃长宁

在一项为期28天、随机、双盲、安慰剂对照、2期的交叉研究中，对388名COPD患者进行了7种剂量的甘罗罗酸(15.6 mcg、31.2 mcg、62.4 mcg和124.8 mcg每日1次，15.6 mcg、31.2 mcg和62.4 mcg每日2次)或安慰剂的评估，支持了UTIBRON NEOHALER治疗COPD的剂量选择。槽FEV的差异₁与安慰剂相比，每日一次15.6 mcg、31.2 mcg、62.4 mcg和124.8 mcg以及每日两次15.6 mcg、31.2 mcg和62.4 mcg的剂量分别为0.083 L (95% CI: 0.030, 0.136)、0.098 L(0.048, 0.148)、0.090 L(0.038, 0.142)、0.176 L(0.132, 0.220)、0.139 L(0.089, 0.189)、0.167 L(0.115, 0.219)和0.177 L(0.132, 0.222)。剂量范围结果支持在确证性COPD试验中每日两次使用15.6 mcg甘罗酸酯的评估。

图2:FEV从基线调整后的平均变化₁(L)第1天和第28天超过24小时

根据对单个成分的剂量范围研究结果，在确证性COPD试验中评估了每日两次的吲哚卡特罗/甘罗酸酯27.5 mcg/15.6 mcg剂量。

验证性试验

UTIBRON NEOHALER的临床开发项目包括两项(试验1和试验2)，为期12周，随机，双盲，安慰剂和主动对照，COPD患者的平行组试验，旨在评估UTIBRON NEOHALER的有效性和安全性;以及一项为期12个月的随机、双盲、主动对照试验(试验3)，评估支气管扩张及其长期安全性的影响。

这项为期12周的试验评估了2038名临床诊断为慢性阻塞性肺病、年龄在40岁或以上、吸烟史超过10包年、服用沙丁醇后FEV的受试者的疗效₁大于或等于预测正常值的30%和小于80%，则具有FEV比率₁/FVC < 0.7，经改良的医学研究委员会(mMRC)得分大于等于2。在纳入疗效分析的2038名受试者中，63%为男性，91%为高加索人。他们的平均年龄为63岁，平均吸烟史为47包年，52%的人目前吸烟，46%的人同时吸入皮质类固醇。在筛查时，平均支气管扩张剂后百分比预测FEV₁为55%(范围:29% ~ 79%)，平均支气管扩张剂后FEV₁/植被覆盖度比率为50%(范围:19%至71%)，平均可逆性百分比为23%(范围:0%至144%)。

试验1和试验2评估了UTIBRON NEOHALER(吲达卡特罗/甘罗罗酸酯)27.5 mcg/15.6 mcg每日2次，吲达卡特罗27.5 mcg每日2次，甘罗罗酸酯15.6 mcg每日2次，安慰剂每日2次。主要终点是FEV较基线的变化₁在第85天早晨给药后的AUC0-12h(定义为平均FEV)₁与安慰剂、甘罗酸酯15.6 MCG每日2次、吲哚卡特罗27.5 MCG每日2次相比，0至12小时的基线变化(除以12小时)。对UTIBRON NEOHALER与吲哚卡特罗27.5 mcg和甘罗乙酸酯15.6 mcg的比较进行评估，以评估单个比较物对UTIBRON NEOHALER的贡献。在两项试验中，UTIBRON NEOHALER显示FEV的平均变化较基线有较大的增加₁AUC0-12h与安慰剂、吲达卡特罗27.5 mcg每日两次、甘罗酸15.6 mcg每日两次相比(见表2)。

表2:最小二乘(LS) FEV与基线的平均变化₁(L)试验1和试验2(意向治疗人群)第85天的AUC(0-12 h)

治疗	N	FEV1(L)第12周AUC0-12h
		区别
		平均(95% CI)	因达卡特罗27.5微克每日两次* LS平均(95% CI)	甘罗罗酸15.6 mcg每日两次* LS平均(95% CI)
试验1 (N = 996)
UTIBRON NEOHALER 27.5微克/15.6微克，每日两次	249	N = 246 0.262 l (0.224, 0.300)	N = 251 0.112 l (0.075, 0.149)	N = 250 0.079 l (0.042, 0.116)
试验2 (N = 1039)
UTIBRON NEOHALER 27.5微克/15.6微克，每日两次	258	N = 260 0.231 l (0.192, 0.271)	N = 260 0.094 l (0.055, 0.133)	N = 261 0.098 l (0.059, 0.137)
N =意向治疗人群的数量。 *因达特罗和甘替罗酸比较剂使用与UTIBRON NEOHALER相同的吸入器和辅料。

根据有限的可用数据，没有证据表明FEV有差异₁AUC0-12h与年龄、性别、气流受限程度、GOLD分期、吸烟状况或吸入皮质类固醇使用有关。

在试验1和试验2中，在第1天和第85天，所有受试者在12小时给药间隔内进行了连续肺活量测定。试验1第1天和第85天的肺活量测定曲线如图3所示。在试验2中，UTIBRON NEOHALER在FEV中的结果₁AUC0-12h与试验1中观察到的相似。

图3:试验1第1天和试验1第85天12小时内FEV (L)与基线的调整后平均变化(所有患者群体)

峰值FEV₁定义为最大FEV₁记录在第1天和第85天早晨给药后4小时内。平均峰值FEV₁在第1天和第85天，与安慰剂相比，UTIBRON NEOHALER较基线的改善分别为0.185 L和0.290 L(试验1)和0.151 L和0.260 L(试验2)。在试验1和试验2中，接受UTIBRON NEOHALER治疗的受试者，第1天到发病的中位时间(定义为FEV 1比基线增加100mL)分别为12分钟和16分钟。

在试验1和试验2中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受UTIBRON NEOHALER治疗的患者每天使用较少的沙丁胺醇。

在试验1和试验2中评估St. george 呼吸问卷(SGRQ)。在试验2中，UTIBRON NEOHALER、甘罗罗酸酯、吲达卡特罗酯和安慰剂的SGRQ应答率(定义为评分提高4分或以上为阈值)分别为57%、46%、48%和39%，比值比分别为1.6 (95% CI 1.1, 2.3)、1.5 (95% CI 1.1, 2.2)和2.2 (95% CI 1.5, 3.2)， UTIBRON NEOHALER与甘罗罗酸酯、UTIBRON NEOHALER与吲达卡特罗、UTIBRON NEOHALER与安慰剂。在试验1中，趋势相似，比值比分别为1.4 (95% CI 1.0, 2.0)， 1.1 (95% CI 0.8, 1.7)和2.9 (95% CI 1.9, 4.2)，分别为UTIBRON NEOHALER与甘罗罗酸酯，UTIBRON NEOHALER与因达特罗，以及UTIBRON NEOHALER与安慰剂。

52周对肺功能的影响:在第52周(试验3)，UTIBRON NEOHALER通过FEV 1显示出显著的治疗效果，与每日一次的吲达卡特罗75 mcg相比，预剂量增加0.080 L。

患者信息

UTIBRON®
NEOHALER®(吲达卡特罗和甘罗酸酯)吸入粉剂，用于口服吸入

重要提示:不要吞下UTIBRON胶囊。优特bron胶囊仅与优特bron NEOHALER吸入器一起使用。不要将胶囊放在NEOHALER吸入器的吸口中。

什么是优布伦·纽哈勒?

UTIBRON NEOHALER联合了一种长效β 2肾上腺素能激动剂(LABA)药物(吲哚卡特罗)和一种抗胆碱能药物(甘罗酸酯)。

• LABA和抗胆碱能药物帮助呼吸道周围的肌肉肺保持放松，防止出现以下症状喘息咳嗽、胸闷、气短。这使得呼吸困难。
• 优特布朗NEOHALER用于治疗慢性阻塞性肺疾病(慢性阻塞性肺病)。慢性阻塞性肺病是一种慢性肺部疾病，包括慢性支气管炎，肺气肿或者两者兼而有之。
• UTIBRON NEOHALER是长期使用的，应该每天服用2次，以改善慢性阻塞性肺病的症状，改善呼吸。
• UTIBRON NEOHALER不用于治疗COPD的突发症状。随时携带短效β 2激动剂(抢救吸入器)，以治疗COPD的突发症状。如果您没有急救吸入器，请联系您的医疗保健提供者为您开一个处方。
• UTIBRON NEOHALER不是用于治疗哮喘的。目前尚不清楚UTIBRON NEOHALER对哮喘患者是否安全有效。
• UTIBRON NEOHALER不应用于儿童。目前尚不清楚UTIBRON NEOHALER对儿童是否安全有效。

请不要使用UTIBRON NEOHALER，如果您:

• 有哮喘。
• 对吲达卡特罗、甘炔诺酸酯或优特仑NEOHALER中的任何成分过敏。如果您不确定，请咨询您的医疗保健提供者。看到“UTIBRON NEOHALER的成分是什么?”在这张患者信息小册子的最后，有一个完整的UTIBRON NEOHALER成分列表。

在使用UTIBRON NEOHALER之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 有心脏问题
• 有高血压
• 有癫痫发作
• 有甲状腺问题
• 有糖尿病
• 有肝脏问题
• 有肾脏问题
• 有眼疾，如青光眼。优布伦NEOHALER可能使你的青光眼恶化。
• 有前列腺癌或者膀胱问题，或者排尿问题。尤蒂布伦·尼哈勒可能会使这些问题变得更糟。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚UTIBRON NEOHALER是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚UTIBRON NEOHALER中的药物是否会进入您的母乳，是否会对您的宝宝造成伤害。您和您的医疗保健提供者应决定您是否将服用优布伦NEOHALER或母乳喂养。
• 对UTIBRON NEOHALER或其任何成分、任何其他药物或食品过敏。

UTIBRON NEOHALER含有乳糖(牛奶糖)和少量牛奶蛋白。牛奶蛋白含量高的人可能会发生过敏反应过敏。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药补充剂。UTIBRON NEOHALER可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物也会影响UTIBRON NEOHALER的工作方式。将优布伦NEOHALER与其他药物一起使用可能会导致严重的副作用。

了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，当你得到一种新药时，向你的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何使用优布伦NEOHALER?

请阅读本患者信息手册末尾的使用UTIBRON NEOHALER的分步说明。

• 不除非您的医疗保健提供者已经教过您如何使用吸入器，并且您知道如何正确使用，否则请使用UTIBRON NEOHALER。
• 使用UTIBRON NEOHALER完全按照您的医疗保健提供者告诉您的使用方法。使用UTIBRON NEOHALER的次数不要超过处方。
• 不要吞下UTIBRON胶囊。只使用优特布伦胶囊与优特布伦NEOHALER吸入器。
• 通过NEOHALER吸入器吸入1粒UTIBRON胶囊，每天2次(早上1粒，晚上1粒)。
• 为了确保服用了全部剂量，你应该打开吸入器检查胶囊中是否有粉末残留。只要胶囊是空的，你就得到了一剂完整的剂量。
• 如果您错过了一剂UTIBRON NEOHALER，请尽快记住。在平常的时间服下一剂药。
  • 不要一次使用2粒胶囊。
  • 一天不要使用超过2粒胶囊。
• UTIBRON胶囊应始终储存在吸塑条中，并在使用前立即取出。从水泡上剥开背面的铝箔纸，不要把胶囊推过铝箔纸。
• 始终使用新NEOHALER吸入器，提供了每个新的处方。
• UTIBRON NEOHALER不能缓解COPD的突发症状。随身携带急救吸入药，以治疗突发症状。如果您没有急救吸入器药物，请致电您的医疗保健提供者，为您开具急救吸入器处方。
• 不停止使用UTIBRON NEOHALER或其他药物来控制或治疗您的COPD，除非您的医疗保健提供者告诉您这样做，因为您的症状可能会恶化。您的医疗保健提供者会根据需要更换您的药物。
• 如果出现这种情况，请致电您的医疗保健提供者或立即获得紧急医疗护理如果您的呼吸问题在使用UTIBRON NEOHALER后恶化，您需要比平时更频繁地使用您的救援药物，或者您的救援吸入器药物不能很好地缓解您的症状。

UTIBRON NEOHALER可能的副作用是什么?

UTIBRON NEOHALER可能会导致严重的副作用，包括:

• 哮喘患者服用LABA药物，如吲哚卡特罗(UTIBRONNEOHALER中的一种药物)，而不同时使用一种称为吸入皮质类固醇的药物，会增加哮喘引起严重问题的风险，包括住院，需要在气道上放置一根管子来帮助呼吸，或者死亡。
  • 如果在使用UTIBRONNEOHALER期间呼吸问题随着时间的推移而恶化，请致电您的医疗保健提供者。你可能需要另一种治疗方法。
  • 如果出现下列情况，应立即就医:
    • 你的呼吸问题会迅速恶化
    • 你使用你的急救吸入药，但它不能缓解你的呼吸问题
• 慢性阻塞性肺病的症状会随着时间的推移而恶化。如果你的慢性阻塞性肺病症状随着时间的推移而恶化，不要增加你的剂量，而是打电话给你的医疗保健提供者。
• 使用过多的LABA药物可能会导致:
  • 胸部疼痛
  • 血压升高
  • 心跳过快和不规则
  • 头疼
  • 地震
  • 紧张
• 使用UTIBRON NEOHALER后立即出现突然呼吸急促。突然的呼吸短促可能危及生命。如果您在吸入药物后立即出现突发呼吸问题，请停止服用UTIBRON NEOHALER，并致电您的医疗保健提供者或立即前往最近的医院急诊室。
• 严重过敏反应。如果您出现以下严重过敏反应的任何症状，请停止使用UTIBRON NEOHALER并致电您的医疗保健提供者或立即进行紧急医疗护理:
  • 皮疹
  • 荨麻疹
  • 肿胀舌头、嘴唇和脸的肿胀
  • 呼吸或吞咽困难
• 对心脏的影响
  • 心跳过快或不规则，对心跳的感知
  • 血压升高
  • 胸部疼痛
• 新的或恶化的眼部问题，包括急性窄角型青光眼。急性窄角型青光眼如果不及时治疗，会导致永久性视力丧失。急性窄角型青光眼的症状包括:
  • 眼睛疼痛或不适
  • 恶心或呕吐
  • 视力模糊
  • 红眼睛
  • 看到灯光周围的光晕或明亮的颜色

如果您有这些症状，请停止服用UTIBRON NEOHALER，并在服用另一剂之前立即致电您的医疗保健提供者。

• 新的或加重的尿潴留。使用UTIBRON NEOHALER的人可能会出现新的或更糟的情况尿潴留。尿潴留可能是由膀胱堵塞引起的。尿潴留也可能发生在前列腺肥大的男性身上。尿潴留的症状可能包括:
  • 小便困难
  • 尿痛
  • 小便频繁
  • 以微弱的流状或滴状排尿

如果您有这些症状，请停止服用UTIBRON NEOHALER，并在使用另一剂量之前立即致电您的医疗保健提供者。

• 实验室血液水平的变化包括高水平的血糖(高血糖症)和低水平的钾(低钾血症)，这可能导致症状肌肉痉挛肌肉无力或心律异常。

UTIBRON NEOHALER的常见副作用包括喉咙痛和流鼻涕高血压，还有背部疼痛。

告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。这些并不是UTIBRON NEOHALER可能产生的所有副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储优布伦新haler ?

• 储存UTIBRON NEOHALER(吸入器和泡罩包装胶囊)在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 不从吸罩卡中取出优特布伦胶囊，直到您准备使用一剂优特布伦NEOHALER。
• 不将UTIBRON胶囊储存在NEOHALER吸入器中。
• 请将ubron NEOHALER放置在避光和潮湿的干燥处。

请将优特布伦耐奥哈勒和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用UTIBRON NEOHALER的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用UTIBRON NEOHALER。不要给其他人服用，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问为医疗保健专业人员编写的信息。

欲了解有关UTIBRON NEOHALER的更多信息或报告副作用，请访问www.Utibron.com或致电1-888-6696682

UTIBRON NEOHALER的成分是什么?

活性成分:马来酸因达卡特罗，甘黄罗酸酯

活性成分:一水乳糖(含有牛奶蛋白)和硬脂酸镁。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。修正:07/2021

使用说明

UTIBRON®
(yoo-TEE-bron)

NEOHALER®
(吲达卡特罗和甘罗酸酯)吸入粉剂，供口服吸入使用

只适用于口服吸入

不要吞下UTIBRON胶囊。

按照下面的说明使用UTIBRON NEOHALER。您将从NEOHALER吸入器中吸入(吸入)UTIBRON胶囊中的药物。如果你有任何问题，询问您的医疗保健提供者或药剂师。

你的尤布伦新哈勒

UTIBRON NEOHALER由吸入器和泡罩包装胶囊组成。每个包包含优特布朗胶囊和NEOHALER吸入器。

• NEOHALER吸入器由帽盖和底座组成(见下图)
• UTIBRON胶囊装在吸塑卡中，仅在NEOHALER吸入器中使用(见下图)

你的吸入器是用来给你服用胶囊里的药物的。

只使用本包装中包含的NEOHALER吸入器。不使用优布伦NEOHALER胶囊与任何其他吸入器，不要使用NEOHALER吸入器服用任何其他胶囊药物。

如何使用吸入器:

步骤1。脱下帽子。

步骤2。打开吸入器:

握紧吸入器底部，倾斜吸口打开吸入器。

步骤3。准备胶囊:

沿着穿孔撕裂水泡卡，将水泡分开。

取一个水泡，剥去保护层，露出胶囊。

不要将胶囊通过铝箔纸从水泡中取出。

步骤4。取出一个UTIBRON胶囊:

胶囊应始终储存在水泡内，并在使用前立即取出。

用干燥的手从水泡中取出1粒胶囊。

不吞下UTIBRON胶囊。

第5步。插入胶囊:

将胶囊放入胶囊室。

不要将胶囊直接放入牙套。

步骤6。关闭吸入器:

完全关闭吸入器。当它完全关闭时，你应该听到一声“咔嗒声”。

步骤7。刺穿胶囊:

将吸入器直立，吸嘴朝上。

媒体都穿刺同时牢牢扣在一起。当胶囊被刺穿时，你应该听到一声“咔嗒声”。

不要按穿孔按钮超过1次。

步骤8。完全松开穿洞钮扣。

第9步。呼出:

在将牙套放入口中之前，请充分呼气。

不要对着吹嘴吹气。

第10步。吸入药物:

吸气前:

• 如图步骤10所示，手持吸入器。确保穿孔按钮位于吸入器的左右(而不是上下)。
• 将牙套放入口中，将嘴唇紧紧地闭在牙套周围。
• 快速而稳定地吸气，尽可能深。不要按穿孔按钮。

步骤11。注意:

当你通过吸入器吸气时，胶囊会在舱内旋转，你应该会听到呼呼声。当你吸入这种药时，你可能会感受到一种甜味。

如果你没有听到呼呼声，胶囊可以卡在胶囊室中。如果发生这种情况，打开吸入器，轻敲吸入器底部，小心地松开胶囊。不要按穿孔按钮使胶囊松动。(如有必要，重复步骤9和10。)

步骤12。屏住呼吸:

继续屏住呼吸将吸入器从口腔中取出时，至少持续5至10秒或尽可能长时间。然后呼气。

打开吸入器，看看胶囊内是否还有粉末残留。如果胶囊中还有粉末，请关闭吸入器并重复步骤9至12。大多数人可以通过1或2次吸入将胶囊排出。

有些人吸入这种药后不久就会咳嗽。如果你服用了，不要担心，只要胶囊是空的，你就已经服用了1剂满剂量。

步骤13。去掉胶囊:

在您服用完您的剂量的UTIBRON NEOHALER后，再次打开吸口，将空胶囊从胶囊腔中取出，并将其扔掉。关闭吸入器并更换瓶盖。

不要将用过的胶囊留在NEOHALER吸入器中。

附加信息:

偶尔，非常小的胶囊碎片会穿过屏幕进入你的嘴里。如果发生这种情况，你可能会在舌头上感觉到这些碎片。如果吞食或吸入这些碎片是无害的。如果胶囊被刺穿一次以上，胶囊破碎的几率会增加(见步骤7)。因此，建议您按照储存说明，在使用前立即将胶囊从水泡中取出，每个胶囊只打一次孔。

如何清洁吸入器:

不需要清洗吸入器装置;然而，如果你想清洁你的吸入器，用干净、干燥、无绒的布从内到外擦拭吸嘴，或者用干净、干燥、柔软的刷子在两次使用之间擦拭吸入器，以清除任何粉末残留物。保持吸入器干燥。

记住:

• 不要吞下UTIBRON胶囊。
• 只使用本包装中包含的NEOHALER吸入器。
• 不将一个UTIBRON胶囊直接放入NEOHALER吸入器的吸口中。
• 不向NEOHALER吸入器的吸口吹气。
• 在吸入前一定要松开穿刺按钮。
• 不按穿洞按钮不止一次。
• 不拆开NEOHALER吸入器。
• 始终使用新的NEOHALER吸入器，随您的新UTIBRON NEOHALER药物包一起使用。
• 不使用UTIBRON胶囊与其他药物的吸入器。

我应该如何存储优布伦新haler ?

• 储存UTIBRON NEOHALER(吸入器和泡罩包装胶囊)在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 不从吸罩卡上取下优布伦胶囊，直到您准备使用一剂优布伦NEOHALER。
• 不将UTIBRON胶囊储存在NEOHALER吸入器中。
• 请将ubron NEOHALER放置在避光和潮湿的干燥处。

请将优特布伦耐奥哈勒和所有药物放在儿童够不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。