描述
Uniretic®(盐酸莫西普利/氢氯噻嗪)是一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、盐酸莫西普利和a利尿剂,双氢克尿噻。盐酸莫西普利为白色至灰白色细粉末。在室温下可溶于蒸馏水(重量体积比约为10%)。它的实验式是C27H34N2O7·HCl，分子量535.04。化学上描述为[3S-[2[R*(R*)]，3R*]]-2-[2-[[1(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]氨基]-1-氧丙基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-3-异喹啉酸，单盐酸盐。盐酸莫西普利是一种非巯基前体活性ACE抑制剂moexiprat，其结构式为:
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氢氯噻嗪是一种白色或几乎是白色的结晶粉末。微溶于水，易溶于氢氧化钠溶液、正丁胺和二甲基甲酰胺。氢氯噻嗪的实验式为C7H8CIN3.O4年代2分子量是297.75。它在化学上被描述为2h -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，6-氯-3,4-二氢- 1,12。氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂，其结构式为:
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Uniretic®有三种剂型口服给药。所有强度的非活性成分是乳糖，氧化镁，交叉烷酮，硬脂酸镁和明胶。所有强度的薄膜涂层都含有羟丙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁和二氧化钛。此外，uniretic®7.5 mg / 12.5 mg和uniretic®15 mg / 25 mg的薄膜涂层含有氧化铁。
剂量和给药方法
莫西普利和氢氯噻嗪是治疗高血压的有效药物。莫西普利的推荐剂量范围为每天7.5至30毫克，在饭前一小时分一次或两次给药，而氢氯噻嗪的有效剂量为每天12.5至50毫克。
副作用(见警告)的莫西普利通常是罕见的，显然与剂量无关;氢氯噻嗪的症状是剂量依赖性现象(主要是低钾血症)和剂量非依赖性现象(如胰腺炎)的混合物，前者比后者更为常见。莫艾西普利与氢氯噻嗪的任何联合治疗均与两组剂量无关的副作用相关，但莫艾西普利与低剂量氢氯噻嗪联合治疗方案对血清钾的影响最小。在uniretic®对照临床试验中，接受3.75 mg / 6.25 mg或7.5 mg / 12.5 mg治疗的受试者血清钾的平均变化接近于零，但接受15 mg / 12.5 mg或15 mg / 25 mg治疗的受试者血清钾轻度下降，与接受相同剂量氢氯噻嗪单药治疗的受试者相似。为了尽量减少剂量无关的副作用，通常只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗。
以临床效果为指导的剂量滴定
莫西普利或氢氯噻嗪单药不能充分控制血压的患者可在餐前1小时给予uniretic®7.5 mg / 12.5 mg、uniretic®15 mg / 12.5 mg或uniretic®15 mg / 25 mg。莫西普利、氢氯噻嗪或两者的进一步增加取决于临床反应。氢氯噻嗪的剂量一般在2-3周后才能增加。
高血压患者每日总剂量超过30mg / 50mg尚未进行研究。每日25mg氢氯噻嗪能充分控制血压，但在该方案中出现明显钾流失的患者，如果改用莫西普利3.75 mg/氢氯噻嗪6.25 mg (uniretic®7.5 mg/ 12.5 mg片剂的一半)，可以在没有电解质紊乱的情况下实现血压控制。对于使用uniretic®7.5 mg/ 12.5 mg可使血压过度降低的患者，医生可考虑开具莫依普利3.75 mg/氢氯噻嗪6.25 mg的处方。
替代疗法
所述组合物可以代替滴定的单个活性成分。
用于肾脏损害
只要患者肌酐清除率> 40 mL/min/1.73 m²(血清肌酐约≤3mg /dL或265 μmol/L)，则无需调整uniretic®的常规给药方案。对于肾功能损害较严重的患者，循环利尿剂优于噻嗪类药物，因此不推荐使用uniretic®(见预防措施，一般）.
如何提供
Uniretic®(盐酸莫西普利/氢氯噻嗪)7.5 mg / 12.5 mg牌位呈黄色，椭圆形，涂有薄膜，在未记分的一面刻有712代码，在记分的两侧刻有S和P。它们的供应如下:
100瓶装国防委员会0091-3712-01
Uniretic®(盐酸莫西普利/氢氯噻嗪)15 mg / 12.5 mg牌位为白色，椭圆形，涂有薄膜，在未得分的一面刻有代码720，在分数的两侧刻有S和P。它们的供应如下:
100瓶装国防委员会0091-3720-01
Uniretic®(盐酸莫西普利/氢氯噻嗪)15mg / 25mg牌位呈黄色，椭圆形，涂有薄膜，在未得分的一面刻有725代码，在分数的两侧刻有S和P。它们的供应如下:
100瓶装国防委员会0091-3725-01
储存，密闭，在控制室温20°至25°C(68°至77°F)。避免过度受潮。
如果产品包装被细分，按照USP-NF的描述在密封容器中分配。
制造商:UCB, Inc。士麦拿，GA 30080。2012年启
副作用
Uniretic®已在超过1140例高血压患者中进行了安全性评估，其中120多例治疗超过一年。uniretic®未被证明有可能引起与其他ACE抑制剂/利尿剂联合使用不同的不良反应。uniretic®治疗的患者报告的不良事件的总发生率略低于安慰剂治疗的患者。
不良反应通常是轻微和短暂的，在莫西普利/氢氯噻嗪3.75 mg / 3.125 mg至30 mg / 50 mg的剂量范围内，不良反应与性别、种族、年龄或总日剂量(50mg氢氯噻嗪时血清钾降低除外)没有关系。接受uniretic®治疗的患者中有5.3%需要因不良经历而停药，接受安慰剂治疗的患者中有8.4%需要停药。uniretic®停药的最常见原因是咳嗽(0.5%)和头晕(0.5%)。
所有被认为至少可能与治疗相关的不良经历，在每日一次给药的安慰剂对照试验中，在超过1%的接受uniretic®治疗的患者中，在任何剂量下发生的不良经历，在uniretic®组中发生的频率至少与安慰剂组相同，见下表。
安慰剂对照试验中的不良事件
| 不良事件 | UNIRETIC (N = 506) N (%) |
安慰剂 (N = 202) N (%) |
| 咳嗽 | 15 (3) | 2 (1) |
| 头晕 | 7 (1.4) | 2 (1) |
| 乏力 | 5 (1) | 1 (0.5) |
在对照或非对照试验中，uniretic®治疗的患者中超过1%发生的其他不良经历，其中一些不良经历与药物关系不确定，发生率按降序排列包括:上呼吸道感染、头痛、疼痛、流感综合征、咽炎、高尿酸血症、腹泻、背痛、鼻炎、鼻窦炎、心电图异常、感染、腹痛、胸痛、消化不良、高血糖、低钾血症、皮疹、眩晕、恶心、高渗、SGPT升高、尿路感染、阳痿、外周水肿、脓尿、支气管炎和发烧。看到警告和预防措施讨论类过敏反应、血管性水肿、低血压、中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症、胎儿/新生儿发病率和死亡率、血清电解质失衡和咳嗽。
在uniretic®对照或非对照临床试验中，不到1%的患者报告了以下不良经历，其中一些不良经历与药物关系不确定，或归因于其他ACE抑制剂。在每个器官系统中，不良经历按频率递减排列。
心血管疾病:心悸、潮红、晕厥、心动过速、心肌梗死、低血压、体位性低血压、心律失常、一级房室传导阻滞、室性心动过速、房颤、偏头痛、出血、窦性心动过缓、双心室、心动过缓、束支传导阻滞、心脏骤停、心肌缺血、周围血管障碍、QT间期延长、倒T波、心室颤动
皮肤:湿疹、瘙痒、出汗、痤疮、皮肤干燥、单纯疱疹、接触性皮炎、带状疱疹、牛皮癣、脱发、血管性水肿、结节性红斑、真菌性皮炎、疖病、斑疹丘疹、紫癜疹、皮肤癌、皮下结节、荨麻疹、天疱疮
胃肠道:呕吐、便秘、胃肠炎、牙周脓肿、胆石症、胃炎、牙龈炎、食管炎、肠胃胀气、厌食、结肠炎、吞咽困难、龋齿、口唇炎、肠炎、呕吐、胃肠癌、胃肠出血、舌炎、食欲增加、黄疸、黑黑、直肠出血、口炎、舌变色、舌水肿
血液:贫血、低色性贫血、白细胞减少、红细胞异常、淤血、淋巴细胞增多、溶血、淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多、瘀点、白细胞异常、溶血性贫血
代谢:高脂血症、SGOT升高、痛风、胆红素血症、肌酐升高、高胆固醇血症、BUN升高、CPK升高、糖尿病、低钠血症、口渴、水肿、碱性磷酸酶升高、淀粉酶升高、脱水、葡萄糖耐量降低、甲状腺肿、高钙血症、高钾血症、低钙血症、低氯血症、低蛋白血症、体重增加
神经/精神:失眠、体位性头晕、嗜睡、口干、焦虑、紧张、感觉异常、抑郁、神经炎、感觉减退、性欲减退、神经痛、健忘症、共济失调、脑梗死、情绪不稳、面瘫、运动障碍、神经症、声带麻痹
肾:蛋白尿、尿频、血尿、糖尿、膀胱炎、排尿困难、夜尿、多尿、肾结石、肾盂肾炎、尿酸结晶尿、尿模、尿潴留
呼吸系统:鼻出血、肺炎、呼吸困难、哮喘、肺癌、咯血、喉炎、声音改变、嗜酸性肺炎
泌尿生殖:阴道出血、乳腺癌、阴囊水肿、阴道炎、乳房肿大、乳房疼痛、痛经、白带
其他:虚弱、结膜炎、肌痛、关节痛、关节病、疝气、颈痛、囊肿、腱鞘炎、视力异常、过敏反应、关节炎、白内障、蜂窝组织炎、monmonasis、中耳炎、眼出血、寒战、脓肿、滑囊炎、耳聋、耳痛、青光眼、虹膜炎、颈部僵硬、光敏、视网膜变性、耳鸣
莫西普利单药治疗已在3000多名患者中进行了安全性评估。在临床试验中，观察到的莫艾昔普利不良反应与uniretic®试验相似。
氢氯噻嗪:以下不良反应已被报道，并在每个器官系统中，按严重程度递减列出。
心血管疾病:直立性低血压(可能因酒精、巴比妥类药物或麻醉剂而加重)
胃肠道:胰腺炎，黄疸(肝内胆汁淤积，见警告)，涎腺炎，呕吐，腹泻，痉挛，恶心，胃刺激，便秘，厌食
神经/精神:眩晕，头晕，短暂性视力模糊，头痛，感觉异常，黄视症，虚弱，烦躁不安
肌肉骨骼:肌肉痉挛
血液:再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，血小板减少症
代谢:高血糖症、糖尿症、高尿酸血症
超敏反应:坏死性脉管炎，Stevens-Johnson综合征，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，紫癜，荨麻疹，皮疹，光敏性
临床化验结果
血清电解质
看到预防措施，一般。
肌酐和血尿素氮
与其他ACE抑制剂一样，在接受uniretic®治疗的原发性高血压患者中，不到1%的患者观察到尿素氮或血清肌酐的轻微升高，在停药后可逆。增加更可能发生在肾功能受损的患者(见预防措施，一般）.
其他(因果关系未知)
标准实验室检查的临床重要变化很少与uniretic®给药相关。
药物的相互作用
钾补充剂和保钾利尿剂
如上所述(血清电解质失衡)，uniretic®的净效应可能是升高、降低或保持患者的血钾不变。保钾利尿剂(螺内酯、阿米洛利、曲氨喋呤)或钾补充剂可增加高钾血症的风险。如果同时使用这些药物，应谨慎使用，并应监测患者的血清钾。
口服抗凝药
与华法林的相互作用研究未能确定莫西普利单药治疗对抗凝血药血清浓度或其抗凝作用的任何临床重要影响。
锂
在锂治疗期间接受ACE抑制剂治疗的患者中，有血清锂水平升高和锂毒性症状的报道。由于噻嗪类药物会降低锂的肾脏清除率，因此当噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂同时使用时，锂毒性的风险可能会进一步增加，如uniretic®治疗。这些药物应谨慎使用，并建议经常监测血清锂水平。
黄金
在使用注射金(金硫硫酸钠)和同时使用ACE抑制剂(uniretic®)治疗的患者中，亚硝酸盐反应(症状包括面部流涕、恶心、呕吐和低血压)很少被报道。
酒精、巴比妥类药物或麻醉药
服用噻嗪类利尿剂同时使用酒精、巴比妥类药物或麻醉剂的患者，体位性低血压可能会增强。
抗糖尿病的药物
噻嗪类利尿剂与降糖药(口服药物和胰岛素)合用可能需要调整降糖药的剂量。莫艾昔普利与口服降糖药一起用于临床试验，没有证据表明有任何临床重要的不良相互作用。
胆甾胺和胆甾醇树脂
在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单次剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并分别减少其从胃肠道的吸收高达85%和43%。
糖皮质激素,促
噻嗪类利尿剂与皮质类固醇或促肾上腺皮质激素合用可加剧电解质耗竭，特别是低钾血症。
加压胺:噻嗪类利尿剂可降低动脉对加压胺(如去甲肾上腺素)的反应性，但不足以妨碍加压剂的治疗效果。
骨骼肌松弛剂，非去极化
噻嗪类利尿剂可增加对胆碱的反应性。
非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)
对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与ACE抑制剂(包括莫西普利)合用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。在接受莫西普利和非甾体抗炎药治疗的患者中，定期监测肾功能。
非甾体抗炎药可能减弱ACE抑制剂和氢氯噻嗪的降压作用，以及氢氯噻嗪的利尿和利钠作用。
肾素-血管紧张素系统的双重阻断
与单药治疗相比，血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。密切监测服用uniretic®和其他影响RAS的药物患者的血压、肾功能和电解质。
糖尿病患者不要同时给药aliskiren和uniretic®。对于肾功能不全(GFR < 60 mL/min)的患者，避免阿利克伦与uniretic®联合使用。
其他代理
当莫西普利与地高辛或西咪替丁同时使用时，没有发生临床重要的药代动力学相互作用。
莫西普利已在临床试验中与钙通道阻滞剂、利尿剂、H2阻滞剂、地高辛和降胆固醇剂联合使用。没有临床重要的不良相互作用的证据。一般来说，ACE抑制剂与β -肾上腺素能阻滞剂的叠加效应较小，可能是因为两者都通过抑制肾素-血管紧张素系统起作用。
丙炔或胍苯同时给药可增加氢氯噻嗪的吸收。
警告
类过敏反应和可能的相关反应
大概是因为血管紧张素转换酶抑制剂会影响包括内源性缓激肽在内的类二十烷酸和多肽的代谢，接受包括uniretic®在内的ACE抑制剂的患者可能会发生各种不良反应，其中一些不良反应很严重。
头颈部血管性水肿
血管水肿累及面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部的病例在使用ACE抑制剂(包括莫西普利)的患者中有报道。在安慰剂对照试验中，莫西普利治疗的患者出现血管性水肿或面部水肿症状的比例小于0.5%。没有一个病例被认为是危及生命的，并且在没有治疗或药物(抗组胺药或糖皮质激素)的情况下，所有病例都得到了解决。单独使用氢氯噻嗪治疗的1例患者出现喉水肿。在安慰剂治疗的患者中没有血管性水肿的报告。
在血管性水肿的情况下，应立即停止使用uniretic®治疗，并仔细观察患者，直到肿胀消失。在肿胀局限于面部和嘴唇的情况下，这种情况通常不需要治疗就会消失，尽管抗组胺药对缓解症状有用。
伴有舌、声门或喉部受累的血管性水肿由于气道阻塞可能是致命的。应及时提供适当的治疗，如皮下注射1:1000的肾上腺素溶液(0.3 ~ 0.5 mL)和/或采取措施确保气道通畅(见不良反应）.
肠道血管性水肿
肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿通过腹部CT扫描或超声或手术诊断，停用ACE抑制剂后症状消失。肠血管性水肿应纳入以腹痛为表现的ACE抑制剂患者的鉴别诊断。
脱敏过程中的类过敏反应
两名接受膜翅目毒液脱敏治疗同时接受ACE抑制剂的患者持续发生危及生命的类过敏反应。在同样的患者中，当暂时停用ACE抑制剂时，这些反应没有发生，但当无意中重新使用ACE抑制剂时，这些反应再次出现。
膜暴露时的类过敏反应
据报道，在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现了类过敏反应。在接受低密度脂蛋白分离术合并葡聚糖硫酸吸收的患者中也有类过敏反应的报道。
低血压
Uniretic®可引起症状性低血压，尽管与其他ACE抑制剂一样，这在单独使用Uniretic®治疗的无并发症高血压患者中并不常见。症状性低血压最可能发生在长期利尿剂治疗、限盐饮食、透析、腹泻或呕吐导致盐和/或容量减少的患者身上。在开始使用uniretic®治疗前，应纠正容量和/或盐消耗(见不良反应）.
uniretic®的噻嗪类成分可增强其他降压药物的作用，特别是神经节或外周肾上腺素能阻断药物。噻嗪类药物的降压作用也可在交感神经切除术后患者中得到增强。
在伴有或不伴有肾功能不全的充血性心力衰竭患者中，ACE抑制剂治疗可引起过度低血压，这可能与少尿或进行性氮血症有关，但很少与急性肾功能衰竭和死亡有关。在这些患者中，uniretic®治疗应在密切的医疗监督下开始，并且在治疗的前两周以及uniretic®剂量增加时应密切跟踪患者。缺血性心脏病、主动脉瓣狭窄或脑血管疾病患者也应注意避免低血压，这些患者血压过度降低可能导致心肌梗死或脑血管意外。
如果出现低血压，应将患者置于仰卧位，必要时静脉输注生理盐水。Uniretic®治疗通常可在血压和容量恢复后继续进行。
肾功能受损
Uniretic®应谨慎用于患有严重肾脏疾病的患者。噻嗪类利尿剂可使这类患者产生氮质沉淀，重复给药的效果可能是累积的。
作为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的结果，在易感个体中可以预期肾功能的变化。目前尚无uniretic®治疗肾衰竭患者高血压的临床经验。
一些既往无明显肾血管疾病的高血压患者出现血尿素氮和血清肌酐升高，通常是轻微和短暂的，特别是当莫西普利与噻嗪类利尿剂合用时。这更可能发生在先前存在肾脏损害的患者中。可能需要调整uniretic®的剂量。对高血压患者的评估应始终包括肾功能的评估(见剂量和给药方法）.
在伴有严重充血性心力衰竭的高血压患者中，其肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，使用包括莫西普利在内的ACE抑制剂治疗可能与少尿和/或进行性氮质血症有关，很少发生急性肾功能衰竭和/或死亡。
在单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者中，一些患者在接受ACE抑制剂治疗后，血尿素氮和血清肌酐升高。在停止ACE抑制剂和/或利尿剂治疗后，这些增加几乎总是可逆的。对于这类患者，应在治疗的最初几周内监测肾功能。
中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症
另一种ACE抑制剂卡托普利已被证明可引起粒细胞缺乏症和骨髓抑制，这种情况很少发生在无并发症的高血压患者身上，但更常发生在合并肾功能损害的高血压患者身上，特别是如果他们同时患有胶原血管疾病，如系统性红斑狼疮或硬皮病。尽管与其他ACE抑制剂一样，服用莫西普利的患者中没有出现严重中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数< 500/mm³)的情况，但对于患有胶原血管疾病的患者，应考虑监测白细胞计数，特别是当该疾病与肾功能受损相关时。莫艾西普利临床试验的现有数据不足以表明莫艾西普利不会像卡托普利那样引起粒细胞缺乏症。
胎儿毒性
妊娠D类
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良事件包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用uniretic®。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。
在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止使用uniretic®，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内暴露于uniretic®的婴儿是否有低血压、少尿和高钾血症(见预防措施，儿童使用）.
宫内暴露于噻嗪类利尿剂与胎儿或新生儿黄疸、血小板减少症以及可能发生在成人中的其他不良反应有关。
盐酸莫西普利与氢氯噻嗪(比例为7.5:12.5)联合用药对大鼠的致死剂量为800 mg/kg/d，对家兔的母毒性剂量为160 mg/kg/d时均无致畸作用。
肝衰竭
ACE抑制剂很少与一种综合征相关，这种综合征始于胆汁淤积性黄疸，发展为暴发性肝坏死，有时甚至死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的出现黄疸或肝酶明显升高的患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。
肝功能受损
对于肝功能受损或进展性肝病患者，应谨慎使用Uniretic®，因为体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝昏迷。轻度至中度肝硬化患者单次给予15mg莫西普利，莫西普利的Cmax升高约50%，AUC升高约120%，而莫西普利的Cmax降低约50%，AUC升高近300%。目前还没有正式的药代动力学研究将uniretic®应用于肝功能受损的高血压患者。
系统性红斑狼疮
据报道噻嗪类利尿剂可引起系统性红斑狼疮的恶化或活化。
急性近视与继发性闭角型青光眼
氢氯噻嗪是一种磺胺，可引起特殊反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的视力下降或眼痛，通常发生在用药后数小时至数周内。急性闭角型青光眼未经治疗可导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼压仍然不受控制，可能需要考虑及时的药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺或青霉素过敏史。
预防措施
一般
血清电解质失衡
在莫西普利单药治疗的临床试验中，接受莫西普利治疗的高血压患者中约有1.3%出现了持续性高钾血症(血清钾高于5.4 mEq/L)。ACE抑制剂并发高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病以及同时使用保钾利尿剂、钾补充剂和/或含钾盐替代品。
噻嗪类利尿剂治疗与低钾血症、低钠血症和低氯血症性碱中毒有关。这些症状有时表现为以下一种或多种:口干、口渴、虚弱、昏睡、嗜睡、烦躁不安、肌肉疼痛或痉挛、肌肉疲劳、低血压、少尿、心动过速、恶心和呕吐。据报道，低钾血症也会使心脏对洋地黄毒性作用的反应变得敏感或加剧。肝硬化患者、剧烈利尿患者、口服电解质摄入不足患者以及同时接受皮质类固醇或促肾上腺皮质激素治疗的患者发生低钾血症的风险最大。
在许多患者中，莫西普利和氢氯噻嗪对血清钾的相反作用几乎相互抵消，因此对血清钾的净影响很小。初步和定期测定血清电解质，以发现可能的电解质失衡应在适当的时间间隔进行。
氯化物缺乏通常是轻微的，只有在特殊情况下(如肝病或肾病)才需要特殊治疗。水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水，而不是服用盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。
噻嗪类药物减少钙的排泄。少数长期服用噻嗪类药物的患者，甲状旁腺出现病理改变，伴高钙血症和低磷血症。甲状旁腺功能亢进更严重的并发症(肾结石、骨吸收和消化性溃疡)尚未见过。噻嗪类药物增加尿中镁的排泄，可能导致低镁血症。
其他代谢紊乱
噻嗪类利尿剂可降低葡萄糖耐量，提高血清胆固醇、甘油三酯和尿酸水平。这些影响通常是轻微的，但明显的痛风或明显的糖尿病可能在易感患者中沉淀。
手术和麻醉
在接受大手术或使用降压药物麻醉的患者中，莫西普利可阻断代偿性肾素释放的作用。如果低血压在这种情况下发生，并被认为是由于这种机制，它可以通过体积扩张来纠正。
咳嗽
可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道，总是在停止治疗后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。在uniretic®的安慰剂对照试验中，3%的uniretic®患者和1%的安慰剂患者出现咳嗽。
致癌、诱变、生育障碍
Moexipril盐酸盐
在长期研究中，当莫艾西普利给小鼠和大鼠的剂量达到最大推荐人剂量(MRHD)的14倍或27.3倍(mg/m²)时，没有发现致癌性的证据。在Ames试验和微生物反向突变试验中，无论有无代谢激活，或在体内核异常试验中，均未检测到致突变性。然而，在代谢激活条件下，在收获时间20小时时，检测到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的染色体畸变频率增加。生殖研究已在兔中进行，口服剂量为MRHD的0.7倍(mg/m²)，在大鼠中进行，剂量为MRHD的90.9倍(mg/m²)。没有观察到生育力受损、生殖毒性或致畸性的迹象。
氢氯噻嗪
在国家毒理学计划的支持下，大鼠和小鼠在饲料中服用氢氯噻嗪两年，小鼠的剂量为每天600毫克/公斤，大鼠的剂量为每天100毫克/公斤。这些研究没有发现氢氯噻嗪对大鼠或雌性小鼠有致癌潜力的证据，但对雄性小鼠的肝癌致癌性有模棱两可的证据。氢氯噻嗪无遗传毒性在体外使用菌株ta98, ta100, ta1535, ta1537和ta1538沙门氏菌沙门氏菌感染(艾姆斯测试);CHO检测染色体畸变;或使用小鼠生发细胞进行体内试验染色体，中国仓鼠骨髓染色体;和果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。试验结果呈阳性在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)试验及小鼠实验淋巴瘤细胞(诱变)试验，使用浓度为43-1300微克/毫升的氢氯噻嗪。试验结果也呈阳性曲霉属真菌nidulans不分离试验，使用未指定浓度的氢氯噻嗪。
在研究中，小鼠和大鼠在交配前和整个妊娠期间分别通过饮食摄入高达100毫克/公斤/天和4毫克/公斤/天的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响。
哺乳期妇女
目前尚不清楚莫艾昔普利或莫艾昔普利是否在人乳中排泄。噻嗪类药物在人乳中排泄。由于哺乳婴儿服用氢氯噻嗪可能发生严重不良反应，以及莫艾西普利或莫艾西普利对婴儿的未知影响，考虑到该药对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停用uniretic®。
儿童使用
有子宫内uniretic®暴露史的新生儿:如果少尿或低血压发生时，直接注意血压和肾的支持灌注。交换输血或透析可能需要作为一种手段扭转低血压和/或替代肾功能紊乱。
uniretic®在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在对照临床研究中接受uniretic®治疗的患者中，24%的患者年龄在65岁或以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异。与年轻患者相比，接受莫西普利治疗的老年患者血浆药物水平略高，肾脏清除率降低，但这些影响没有可检测到的后果。已知氢氯噻嗪基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。
过量
没有关于uniretic®治疗过量的具体信息。治疗应该是对症的和支持性的。应停用uniretic®治疗并密切观察患者。建议的措施包括呕吐和/或胃洗胃及纠正脱水;电解液不平衡和低血压的既定程序。
单次口服2 g/kg莫西普利对小鼠有显著的致死率。然而，大鼠耐受单次口服剂量高达3g /kg。小鼠和大鼠口服氢氯噻嗪的LD50均大于10 g/kg。盐酸莫西普利与氢氯噻嗪(比例为7.5:12.5)合用时，小鼠的LD50约为10 g/kg，大鼠的LD50约为10 g/kg。盐酸莫西普利中加入氢氯噻嗪并不会增加盐酸莫西普利的急性毒性。
人类过量服用莫艾西普利还没有报道。如果报告过量使用其他血管紧张素转换酶抑制剂低血压是主要原因不利影响指出。过量使用氢氯噻嗪最常见的体征和症状是脱水和电解质耗竭(低钾血，低氯血，低钠血症）.如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。
没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)会加速莫艾西普利及其代谢物的消除。莫西普利的透析性尚不清楚。
血管紧张素我大概可以作为一个特定的拮抗剂-解药在莫西普利过量的情况下，但血管紧张素II基本上在研究设施之外不可用。因为降血压药莫西普利的作用是通过血管舒张和有效的血容量减少服用过量莫西普利后，正常静脉滴注治疗是合理的生理盐水解决方案。此外，肾功能和血清钾应该被监控。
禁忌症
Uniretic®禁忌用于对本产品任何成分过敏的患者和有以下病史的患者血管性水肿与先前的ACE抑制剂治疗有关由于氢氯噻嗪的成分，本品禁止用于无尿或对其他磺胺类药物过敏的患者。有过敏史的患者更容易发生过敏反应过敏或支气管哮喘。
临床药理学
作用机制
Moexipril盐酸盐
盐酸莫西普利是一种前体药物moexiprat可以抑制人类和动物体内的ACE莫依普利拉降低血压的机制被认为主要是抑制ACE活性。ACE是一种肽基二肽酶，可催化无活性十肽血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II是一种有效的外周血管收缩剂，也刺激醛固酮分泌物肾上腺皮质并对肾素分泌提供负反馈。ACE与肌动酶II相同，后者是一种降解缓激肽的酶内皮端依赖血管舒张。莫依普利在抑制ACE和激酶II方面的效力是莫依普利的1000倍。抑制ACE可减少血管紧张素II的形成，导致血管紧张素II降低血管收缩血浆肾素活性增加，醛固酮分泌减少。后者的结果是利尿和尿钠排泄血清钾浓度小幅升高(单独使用莫西普利时平均升高0.25 mEq/L)。
是否增加了缓激素的水平，一种有效的血管降压剂肽，在莫西普利的治疗效果中起作用的因素仍有待阐明。虽然莫西普利降血压的主要机制被认为是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但ACE抑制剂即使在肾素明显偏低的情况下也有一定的降血压作用高血压。然而，与其他ACE抑制剂的情况一样抗高血压莫西普利对黑人患者(主要是低肾素人群)的影响小于非黑人患者高血压病人。尽管莫西普利单药治疗在黑人中的效果不如非黑人，但联合治疗的效果似乎与种族无关。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂和降压药。噻嗪类药物影响远端肾小管电解质重吸收的机制，直接增加钠和氯化物的排泄，其量大致相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少血浆容量，导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾损失增加，血清钾减少。肾醛固酮连接是由血管紧张素介导的，因此联合使用ACE抑制剂可逆转与这些利尿剂相关的钾流失。噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。
药物动力学
Moexipril-Hydrochlorothiazide
口服uniretic®后，moexipril的血药浓度在0.8 h内达到峰值，moexiprilat的血药浓度在给药后1.6 h达到峰值。在达到峰值血浆水平(Cmax)后，莫埃匹拉的血浆浓度呈双相下降。服用uniretic®后，24小时内未改变的氢氯噻嗪的肾脏排泄率约为60%。莫西普利和氢氯噻嗪在给药uniretic®后的药代动力学分别与莫西普利和氢氯噻嗪在速释单药制剂中的药代动力学没有不同。
Moexipril盐酸盐
莫西普利的降压作用几乎完全是由于它的去酯化代谢物莫西普利拉。口服莫艾西普利的生物利用度比静脉注射(静脉注射)莫艾西普利的生物利用度约为13%(两者都测量代谢产物莫艾西普利)，并且明显受食物影响，从而降低Cmax和AUC(见吸收）.因此莫西普利应该在禁食状态下服用。莫昔普利拉的血药浓度峰值时间(Tmax)约为1.5小时，各种研究估计其消除半衰期(t1/2)为2至9小时，其变异性反映了复杂的消除模式，而不是简单的指数模式。与所有ACE抑制剂一样，莫昔普利特有一个延长的终末消除期，可能反映了与ACE结合的药物释放缓慢。重复给药时莫昔普利特的积累最小，约为30%，与约12小时的功能消除t1/2相容。在7.5至30mg的剂量范围内，药代动力学近似与剂量成正比。
吸收
莫艾昔普利吸收不完全，作为莫艾昔普利的生物利用度约为13%。生物利用度随配方和食物摄入而变化，摄入低脂早餐后，moexiprilat的Cmax和AUC分别降低约70%和40%，摄入高脂早餐后，moexiprilat的Cmax和AUC分别降低80%和50%。
分布
莫依普利和莫依普利的清除率分别为441 mL/min和232 mL/min, t1/2分别为1.3和9.8小时。Moexiprilat约有50%是蛋白结合的。莫依普利特的分布体积约为2.8 L/kg。
代谢与排泄
莫exipril转化为活性代谢物moexiprat的速度相对较快，但持续时间比其他一些ACE抑制剂前药要长，其t1/2超过1小时，且AUC显著。莫西普利和莫西普利都转化为双酮哌嗪衍生物和不明代谢物。静脉注射莫西普利后，约40%的剂量以莫西普利的形式出现在尿液中，约26%的剂量以莫西普利的形式出现，并伴有少量的代谢物;大约20%的静脉注射剂量出现在粪便中，主要以莫西普利特的形式出现。口服给药后，尿中只有约7%的剂量为莫西普利，约1%为莫西普利，约5%为其他代谢物。52%的剂量以莫艾西普利的形式在粪便中回收，1%以莫艾西普利的形式回收。
特殊人群
肾功能减退：moexipril和moexiprilat的有效消除t1/2和AUC随肾功能下降而增加。没有足够的信息来充分表征这种关系，但在肌酐清除率在10至40 mL/min范围内，莫埃匹拉的t1/2增加了3至4倍。
肝功能减退：轻至中度患者肝硬化单次给予莫西普利15 mg，莫西普利的Cmax增加约50%，AUC增加约120%，而莫西普利的Cmax降低约50%，AUC增加近300%。
老年病人：在临床肝肾功能正常的老年男性受试者(65 ~ 80岁)中，moexiprat的AUC和Cmax比年轻受试者(19 ~ 42岁)高30%左右。
与其他药物的药代动力学相互作用：当莫西普利与氢氯噻嗪、地高辛或西咪替丁同时使用时，没有发生临床上重要的药代动力学相互作用。
氢氯噻嗪
吸收：口服后，单剂量氢氯噻嗪的60-80%被吸收。关于食物对氢氯噻嗪吸收影响的研究报告尚无定论。据报道，氢氯噻嗪的吸收减少50%的患者充血性心力衰竭。氢氯噻嗪在12.5至75毫克剂量范围内表现出剂量正比性。
分布：表观分布体积在1.5-4.2 L/kg之间变化。氢氯噻嗪积聚于红细胞因此，全血水平高于血浆水平。全血和血浆水平在口服4小时后达到平衡。氢氯噻嗪穿过胎盘屏障。氢氯噻嗪的蛋白质结合率为21-24%。
代谢与排泄：氢氯噻嗪不能被代谢。氢氯噻嗪可被肾脏迅速清除。超过60%的口服剂量在24小时内被消除。当追踪血浆水平至少24小时时，观察到血浆半衰期在5.6至14.8小时之间变化。肾脏清除率在3.1-5.5 mL/min/kg之间变化。
特殊人群
肾功能减退：在一项肾功能受损患者(平均肌酐清除率为19 mL/min)的研究中，氢氯噻嗪的消除半衰期延长至21小时。
与其他药物的药代动力学相互作用：丙炔或胍那苯可增加氢氯噻嗪的吸收，而胆胺或胆甾醇可降低氢氯噻嗪的吸收。
药效学及临床疗效
莫西普利-氢氯噻嗪
在uniretic®临床试验中，莫西普利剂量为3.75-30 mg，氢氯噻嗪剂量为3.125-50 mg，降压效果持续至少24小时，且随剂量增加而增强。与每种成分的单药治疗相比，uniretic®的血压降低程度大约是相加的。在治疗期间，uniretic®的降压作用可持续长达24个月。uniretic®的有效性不受患者年龄或性别的显著影响。尽管莫替普利单药治疗在黑人中的效果不如非黑人，但uniretic®的疗效似乎与种族无关。
通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮轴在美国，服用莫西普利可减少氢氯噻嗪引起的钾流失。在uniretic®对照临床试验中，接受3.75 mg / 6.25 mg或7.5 mg / 12.5 mg治疗的受试者血清钾的平均变化接近于零，但接受15 mg / 12.5 mg或15 mg / 25 mg治疗的受试者血清钾轻度下降，与接受相同剂量氢氯噻嗪单药治疗的受试者相似。
Moexipril盐酸盐
单次和多次给药15mg或更多莫西普利可使血浆ACE活性持续抑制80-90%，在2小时内开始，持续24小时(80%)。
在对照试验中，口服莫西普利的峰值效应随着剂量的增加而增加，剂量范围为7.5至60mg，每天给药一次。降压作用在给药后约1小时首次检测到，在给药后3至6小时达到峰值。在给药前(即低谷期)，降压效果与剂量的相关性不明显，每天给药一次的24小时给药间隔内降压效果趋于减弱。
在多剂量研究中，每天一次的剂量范围为7.5 - 30mg，莫艾昔普利比安慰剂更能降低低谷时坐位血压4-11/3-6 mmHg，并且随着剂量的增加，有增加反应的趋势。这些作用是典型的ACE抑制剂;目前还没有足够规模的比较莫西普利与其他抗高血压药物的试验。
高剂量的莫艾昔普利通常会在波谷时留下更大比例的峰值血压效应。在剂量滴定过程中，任何关于给药方案是否适当的决定都应以血压测量为基础。如果舒张压在给药间隔结束时血压控制不充分，可以增加剂量或分次给药(BID)。
在慢性治疗中，任何剂量的莫西普利的降压作用通常在治疗2周内明显，4周后降压效果最大。莫西普利的降压作用已被证明在治疗期间可持续长达24个月。
莫艾昔普利，像其他ACE抑制剂一样，在降低黑人血压时的效果不如非黑人。在建议的剂量范围内，安慰剂校正的槽组黑人舒张压效应为+1至-3 mmHg，而非黑人的反应为-4至-6 mmHg。
莫西普利的有效性不受患者年龄、性别或体重的显著影响。莫昔普利已被证明在高血压前期和晚期均有降压作用绝经后参加安慰剂对照临床试验的女性。
患者信息
食物
建议患者在餐前一小时服用uniretic®(见临床药理学和剂量和给药方法）.
血管性水肿
血管性水肿,包括喉使用ACE抑制剂治疗可发生水肿，通常发生在治疗早期(在第一个月内)。应建议并告知患者立即报告任何提示血管性水肿的体征或症状(面部、四肢、眼睛、嘴唇、舌头肿胀、呼吸困难)，在咨询开处方的医生之前不要再服用任何药物。
症状性低血压
患者应注意头晕可发生在uniretic®，特别是在治疗的头几天。如果晕倒发生时，患者应停止服用uniretic®并咨询处方医师。
所有患者均应谨慎服用过量汗水脱水可能会导致血压过度下降，因为液体量减少。其他导致体积减少的原因，如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降;如果患者出现这些情况，应建议他们咨询医生。
血钾过高
在没有咨询医生的情况下，患者应该被告知不要使用钾补充剂或含钾盐替代品。
嗜中性白血球减少症
应告知患者立即报告任何感染迹象(例如:喉咙痛(发烧)，这可能是一种征兆嗜中性白血球减少症。
怀孕
应告知育龄女性患者妊娠期间暴露于uniretic®的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。
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