Ultracet

描述

盐酸曲马多/对乙酰氨基酚片剂含有盐酸曲马多和阿片类药物两种镇痛药受体激动剂和对乙酰氨基酚。

盐酸曲马多的化学名称是(±)顺-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐。其结构公式为:

盐酸曲马多的分子量为299.84。盐酸曲马多是一种白色、苦味、结晶、无味的粉末。

对乙酰氨基酚的化学名称是n -乙酰基-对氨基酚。其结构公式为:

对乙酰氨基酚的分子量为151.17。对乙酰氨基酚是一种镇痛和解热剂，呈白色，无味，结晶粉末，具有微苦的味道。

ULTRACET片剂含有37.5毫克盐酸曲马多和325毫克对乙酰氨基酚，颜色为浅黄色。片剂中的非活性成分为巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羟丙纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨酸酯80、粉末状纤维素、预糊化玉米淀粉、乙醇酸淀粉钠和二氧化钛。

符合USP溶出度试验2。

迹象

ULTRACET片适用于急性疼痛严重到需要阿片类镇痛药和替代治疗不足的管理。

使用限制

ULTRACET片剂适用于5天或更短时间的短期使用。

因为阿片类药物有成瘾、滥用和误用的风险，即使在推荐剂量下也是如此[见]警告和注意事项]，保留ULTRACET用于替代治疗方案(如非阿片类镇痛药):

• 不被容忍，或者不被期望被容忍，
• 没有提供足够的镇痛药，或不期望提供足够的镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• ULTRACET的批准使用时间不超过5天。
• 不要超过推荐剂量的ULTRACET。不要与其他含有曲马多或对乙酰氨基酚的产品同时使用ULTRACET警告和注意事项］.
• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项］.
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项］.
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的最初24-72小时内以及随后使用ULTRACET增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和注意事项］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估在开始和重新使用ULTRACET治疗时获得纳洛酮的潜在需求[见]警告和注意事项，患者信息］.

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。然而，过量用药的危险因素的存在不应妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当管理[见]警告和注意事项］.

如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外接触或过量服用的危险，可考虑开纳洛酮。

初始剂量

ULTRACET的初始剂量为每4至6小时2片，根据需要缓解疼痛，每天最多8片。

肾损害患者的剂量调整

肌酐清除率低于30ml /min的患者，每12小时不超过2片。

安全减少或停用ULTRACET

对于身体上可能依赖阿片类药物的患者，不要突然停用ULTRACET。身体上依赖阿片类药物的患者迅速停用阿片类镇痛药会导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。患者也可能试图用非法阿片类药物(如海洛因)和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少服用ULTRACET的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用的ULTRACET的剂量、治疗的持续时间、治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的减量时间表和后续计划达成一致，以便患者和提供者的目标和期望是明确和现实的。当阿片类镇痛药因疑似物质使用障碍而停用时，对患者进行评估和治疗，或转诊对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。伴随疼痛和物质使用障碍的复杂患者可能会从转诊到专科医生那里受益。

目前还没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量计划。良好的临床实践规定了一个针对患者的逐渐减少阿片类药物剂量的计划。对于身体上依赖阿片类药物的阿片类药物患者，开始时以足够小的增量(例如，不大于每日总剂量的10%至25%)减少剂量，以避免戒断症状，并逐渐减少剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以忍受更快的减少。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度以实现成功的逐渐减少。如果出现疼痛和戒断症状，应经常对患者进行重新评估。常见的戒断症状包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。如果出现戒断症状，可能需要暂停减量一段时间或将阿片类镇痛药的剂量提高到先前的剂量，然后继续缓慢减量。此外，监测患者的任何情绪变化，出现自杀念头，或使用其他物质。

在管理服用阿片类镇痛药的患者时，特别是那些长期和/或因慢性疼痛而接受高剂量治疗的患者时，确保在开始阿片类镇痛药逐渐减少之前，采用多模式的疼痛管理方法，包括心理健康支持(如果需要)。多模式的疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于阿片类镇痛药的成功逐渐减少[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.

如何提供

剂型及剂量

每片ULTRACET含有37.5毫克盐酸曲马多和325毫克对乙酰氨基酚。这些药片呈浅黄色，有涂层，呈胶囊状，一面刻有“O-M”，另一面刻有“650”。

储存和处理

ULTRACET^®(盐酸曲马多/对乙酰氨基酚)片剂，含37.5毫克盐酸曲马多及325毫克对乙酰氨基酚，为淡黄色包衣胶囊状片剂，一面以“O-M”及另一面以“650”分别打孔，供应如下:

100年:	国防委员会50458-650-60	每瓶100片
住房和城市发展部100:	国防委员会50458-650-10	包装100单位剂量的吸塑包装，10卡，每卡10片

分配在一个紧密的容器。储存在20-25°C(68-77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。[见USP受控室温]。

安全储存ULTRACET并妥善处理[参见患者信息］.

制造:Janssen Ortho LLC, Gurabo, Puerto Rico 00778。修订日期:2022年4月

副作用

以下严重的不良反应将在其他章节中讨论或更详细地描述:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项]
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项]
• 曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素[见]警告和注意事项]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项]
• 肝毒性(见警告和注意事项]
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]
• 自杀(见警告和注意事项]
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项]
• 严重低血压[见警告和注意事项]
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• 退出(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

临床试验受试者中最常见的治疗不良事件发生率(≥3.0%)为便秘、腹泻、恶心、嗜睡、厌食、头晕和出汗增加。

表1显示了临床试验中使用ULTRACET 5天以上(受试者平均每天至少服用6片)的受试者报告的治疗不良事件发生率≥2.0%。

表1:治疗后出现的不良事件发生率(≥2.0%)

身体系统 首选项	ULTRACET (N = 142) （%）
胃肠系统紊乱
便秘	6
腹泻	3.
恶心想吐	3.
口干	2
精神疾病
嗜眠症	6
厌食症	3.
失眠	2
中枢和周围神经系统
头晕	3.
皮肤和附属物
出汗了	4
瘙痒	2
生殖疾病，男性*
前列腺疾病	2
*男性人数= 62

发生率至少1%，因果关系至少可能或更大

以下列出了ULTRACET单剂量或重复剂量临床试验中发生率至少为1%的不良反应。

整体身体-虚弱，疲劳，潮热

中枢和周围神经系统头晕、头痛、颤抖

消化系统-腹痛、便秘、腹泻、消化不良、肠胃胀气、口干、恶心、呕吐

精神疾病-厌食症，焦虑，困惑，兴奋，失眠，紧张，嗜睡

皮肤和附属物-瘙痒，皮疹，出汗增多

所选不良事件发生率小于1%

以下列出了在ULTRACET临床试验中发生率小于1%的临床相关不良反应。

整体身体-胸痛，僵硬，晕厥，戒断综合症

心血管疾病-高血压，加重高血压，低血压

中枢和周围神经系统-共济失调，抽搐，强直，偏头痛，加重偏头痛，不随意肌收缩，感觉异常，麻木，眩晕

消化系统-吞咽困难，黑黑，舌水肿

听力和前庭障碍——耳鸣

心率和节律紊乱-心律失常，心悸，心动过速

肝脏和胆道系统-肝功能异常

代谢和营养紊乱-减轻体重

精神疾病-健忘症，人格解体，抑郁症，滥用药物，情绪不稳定，幻觉，阳痿，狂躁症，思维异常

红细胞紊乱——贫血

呼吸系统——呼吸困难

泌尿系统-蛋白尿，排尿障碍，少尿，尿潴留

视力障碍-视力异常

上市后经验

在批准后使用含曲马多的产品期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征

在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

速发型过敏反应

过敏反应已被报道含有ULTRACET成分。

雄激素缺乏

长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学］.

QT延长/扭转角

曲马多使用后出现QT延长和/或心尖扭转的病例。这些病例中有许多是在服用另一种QT延长药物的患者中，在有QT延长危险因素的患者中(如低钾血症)，或在过量的情况下。

眼睛疾病-收缩，有丝蚴

代谢和营养紊乱-低钠血症:服用曲马多的患者中有严重低钠血症和/或SIADH的病例报道，最常见于65岁以上的女性，并且在治疗的第一周内[见]警告和注意事项］.

低血糖症

曾有服用曲马多的患者发生低血糖的报告。大多数报告发生在有易感危险因素的患者身上，包括糖尿病或肾功能不全，或发生在老年患者身上警告和注意事项］.

神经系统紊乱-运动障碍，语言障碍

精神疾病——精神错乱

其他有临床意义的盐酸曲马多不良反应:

其他与曲马多产品使用相关但因果关系尚未确定的事件包括:血管舒张、体位性低血压、心肌缺血、肺水肿、过敏反应(包括过敏反应和荨麻疹、Stevens-Johnson综合征/TENS)、认知功能障碍、注意力难以集中、抑郁、自杀倾向、肝炎、肝功能衰竭和胃肠道出血。报告的实验室异常包括肌酐和肝功能测试升高。曲马多与其他5 -羟色胺能药物(如SSRIs和MAOIs)合用时，有5 -羟色胺综合征(其症状可能包括精神状态改变、反射亢进、发热、颤抖、震颤、躁动、出汗、癫痫发作和昏迷)的报道。

药物的相互作用

表2包括与ULTRACET有临床意义的相互作用。

表2:与ULTRACET有临床意义的药物相互作用

CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	同时使用ULTRACET和CYP2D6抑制剂可能导致曲马多血浆浓度升高和M1血浆浓度降低，特别是在达到稳定剂量的ULTRACET后添加抑制剂时。由于M1是一种更有效的μ-阿片受体激动剂，减少M1暴露可能导致治疗效果下降，并可能导致曲马多身体依赖患者出现阿片戒断的体征和症状。曲马多暴露增加可导致治疗效果增加或延长，并增加癫痫发作和血清素综合征等严重不良事件的风险。
	停用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度降低，M1血药浓度升高，这可能会增加或延长治疗效果，但也会增加与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制[见]临床药理学］.
干预:	如果同时使用CYP2D6抑制剂是必要的，密切跟踪患者的不良反应，包括阿片类药物戒断，癫痫发作和血清素综合征。
	如果停用CYP2D6抑制剂，考虑降低ULTRACET剂量，直到达到稳定的药物效果。密切跟踪患者的不良事件，包括呼吸抑制和镇静。
例子	奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和安非他酮
CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用ULTRACET和CYP3A4抑制剂可增加曲马多的血浆浓度，并可能导致通过CYP2D6代谢量增加和M1水平升高。密切跟踪患者严重不良事件的风险增加，包括癫痫发作和血清素综合征，以及与阿片类药物毒性相关的不良反应，包括可能致命的呼吸抑制，特别是在达到稳定剂量的ULTRACET后添加抑制剂时。
	停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度会降低[见]临床药理学]，导致阿片类药物疗效下降，对曲马多产生身体依赖的患者可能出现阿片类药物戒断的体征和症状。
干预:	如果需要同时使用，考虑减少剂量，直到达到稳定的药物效果。密切关注患者的癫痫发作和血清素综合征，以及呼吸抑制和镇静的迹象。
	如果停用CYP3A4抑制剂，可考虑增加ULTRACET剂量，直至达到稳定的药物作用，并跟踪患者阿片类药物戒断的体征和症状。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用ULTRACET和CYP3A4诱导剂可降低曲马多血浆浓度[见]临床药理学]，导致对曲马多产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征。
	在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，曲马多血药浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能导致严重的呼吸抑制、癫痫发作和血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，可以考虑增加ULTRACET的剂量，直到达到稳定的药物效果。跟踪患者是否有阿片类药物戒断的迹象。
	如果停用CYP3A4诱诱剂，考虑减少ULTRACET剂量并监测癫痫发作和血清素综合征，以及镇静和呼吸抑制的迹象。
	服用卡马西平(一种CYP3A4诱导剂)的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。由于卡马西平会增加曲马多的代谢，并且由于与曲马多相关的癫痫发作风险，不建议同时使用ULTRACET和卡马西平。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和注意事项］.如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用ULTRACET。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征警告和注意事项]或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[参见警告和注意事项］.
干预:	服用MAOIs的患者或停药14天内不要使用ULTRACET。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低ULTRACET的镇痛效果和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	曲马多可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者的呼吸抑制迹象，可能比预期的更严重，必要时减少ULTRACET和/或肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，可考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当ULTRACET与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。
地高辛
对临床的影响:	曲马多上市后的监测发现了罕见的地高辛毒性报告。
干预:	跟踪患者地高辛毒性的迹象，并根据需要调整地高辛的剂量。
华法令阻凝剂
对临床的影响:	曲马多上市后的监测显示了华法林效应改变的罕见报告，包括凝血酶原时间的升高。
干预:	监测患者在华法林凝血酶原时间的相互作用的迹象，并根据需要调整华法林的剂量。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

上瘾、滥用和误用

ULTRACET含有曲马多，一种附表四管制物质。作为一种阿片类药物，ULTRACET使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险[见]药物滥用和依赖］.

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当处方ULTRACET的患者身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方ULTRACET之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受ULTRACET的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如ULTRACET，但在这类患者中使用，需要对风险和正确使用ULTRACET进行深入的咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。考虑处方烯丙羟吗啡酮关于阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制］.

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发ULTRACET时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息］.有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

阿片类镇痛药风险评估与缓解策略(REMS)

为了确保阿片类镇痛药的益处大于成瘾、滥用和误用的风险，美国食品和药物管理局(FDA)要求对这些产品制定风险评估和缓解策略(REMS)。根据REMS的要求，获得批准的阿片类药物公司止痛剂产品必须向医疗保健提供者提供符合rems标准的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者做以下所有事情:

• 完成由认证的继续教育(CE)提供者提供的符合rem的教育计划，或其他教育计划，包括FDA教育蓝图中涉及疼痛患者管理或支持的医疗保健提供者的所有要素。
• 每次处方阿片类镇痛药时，与患者和/或其护理人员讨论这些药物的安全使用、严重风险以及适当的储存和处置。《病人谘询指引》可从以下连结取得:www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者和他们的护理人员强调，每次给他们配发阿片类镇痛药时，他们都会从药剂师那里得到阅读用药指南的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者、家庭和社区安全，例如加强患者-处方方责任的患者-处方方协议。

获取阿片类镇痛药REMS的进一步信息和经认证的药物清单

雷姆芝加哥商品交易所/CE，请致电1-800-503-0784，或登录到www.opioidanalgesicrems.com。

FDA的蓝图可以在www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSBlueprint。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量］.二氧化碳阿片类药物引起的呼吸抑制(CO2)滞留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用ULTRACET期间的任何时候都可能发生严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制，但在开始治疗或增加剂量期间风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24- 72小时内和随后的剂量增加ULTRACET。

为了减少呼吸抑制的风险，适当的剂量和滴定ULTRACET是必要的至关重要的(见剂量和给药方法］.当患者从另一种阿片类药物转换时，高估ULTRACET剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂ULTRACET，特别是儿童，也可能因曲马多过量而导致呼吸抑制和死亡。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息］.

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症．阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估潜在的需求访问在开始和更新ULTRACET治疗时使用纳洛酮。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性，即使使用纳洛酮(见)患者信息］.

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。然而，过量用药风险因素的存在不应妨碍任何患者对疼痛的适当管理。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外接触或过量的风险，也应考虑开纳洛酮。如果开了纳洛酮，教育患者和护理人员如何用纳洛酮治疗。(见成瘾，滥用和误用，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂同时使用的风险，患者信息］.

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因在新陈代谢基于CYP2D6基因基因型(如下所述)，这可能导致暴露于活性代谢物的增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，12岁以下的儿童可能更容易受到曲马多呼吸抑制作用的影响。此外，患有糖尿病的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停扁桃体切除术后和/或接受阿片类药物治疗的患者有哪些腺样体切除术疼痛可能对它们的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• 12岁以下儿童禁用ULTRACET禁忌症］.
• ULTRACET禁忌用于术后以下是18岁以下儿科患者的管理扁桃腺切除术和/或腺样体切除术[见]禁忌症］.
• 避免在12至18岁的青少年中使用ULTRACET，他们有其他危险因素，可能会增加他们对曲马多呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与肺换气不足如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖严重的肺部疾病神经肌肉疾病，以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。
• 与成人一样，在为青少年开阿片类药物处方时，卫生保健提供者应选择最低剂量有效剂量在最短的时间内，告知患者和护理人员这些风险和阿片类药物过量的迹象[见]特定人群使用，过量］.

哺乳期妇女

曲马多也是如此多态代谢为可待因，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于危及生命的水平O-desmethyltramadol (M1)。据报道，至少有一名哺乳婴儿因暴露于高水平的吗啡因为母亲是可待因的快速代谢者。服用ULTRACET的超快速代谢母亲喂养的婴儿可能暴露在高水平的M1中，并经历危及生命的呼吸抑制。因此，在使用ULTRACET治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用］.

CYP2D6遗传变异

超快速代谢

一些个体可能由于特定的CYP2D6基因型(基因重复表示为*1/*1xN或*1/*2xN)而成为超快速代谢者。的患病率CYP2D6的基因表型差异很大，估计白人(欧洲人、北美人)的比例为1%至10%，黑人(非裔美国人)的比例为3%至4%，东亚人(中国人、日本人、韩国人)的比例为1%至2%，某些种族/民族群体(即大洋洲人、北非人、中东人、德系犹太人、波多黎各人)的比例可能大于10%。这些个体将曲马多转化为活性代谢物，O-去甲基曲马多(M1)，比其他人更快更彻底。这种快速转化导致血清M1水平高于预期。即使在标示的剂量方案下，超快速代谢的个体也可能出现危及生命或致命的呼吸抑制，或出现过量服用的迹象(如极度嗜睡、意识混乱或呼吸浅)[见]过量］.因此，超快速代谢者不应使用ULTRACET。

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长期使用ULTRACET可能会导致子宫停药新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用和患者信息］.

影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂对ULTRACET中曲马多和M1水平的影响是复杂的。使用细胞色素P450 3A4诱导剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂与ULTRACET需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是一种弱药5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ-阿片受体激动剂，以及活性代谢物M1，它在μ-阿片受体结合方面比曲马多更有效[见]药物的相互作用］.

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

ULTRACET与所有细胞色素P450 2D6抑制剂(如胺碘酮、奎尼丁)同时使用可能导致曲马多血浆水平升高和活性代谢物M1水平降低。对曲马多产生身体依赖的患者M1暴露减少，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状以及疗效降低。曲马多水平升高可能会增加严重不良事件发生的风险，包括癫痫发作和血清素综合征。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能导致曲马多血浆水平下降和活性代谢物M1水平增加，这可能增加或延长与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

跟踪接受ULTRACET和任何CYP2D6抑制剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征，可能反映阿片类药物毒性的体征和症状，以及当ULTRACET与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物戒断[见]药物的相互作用］.

细胞色素P450 3A4相互作用

同时使用ULTRACET与细胞色素P450 3A4抑制剂，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)或停止细胞色素P450 3A4诱诱剂(如利福平、卡马西平和苯妥英)可能导致曲马多血浆浓度增加，这可能增加或延长不良反应，增加包括癫痫发作和血清素综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

同时使用ULTRACET与所有细胞色素P450 3A4诱导剂或停止细胞色素P450 3A4抑制剂可能导致曲马多水平降低。这可能与疗效下降有关，并且在一些患者中，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状。

跟踪接受ULTRACET和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征，当ULTRACET与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时，可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状[见]药物的相互作用］.

肝毒性

ULTRACET含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚与急性肝衰竭，有时导致肝脏移植手术和死亡。大多数肝损伤病例都与每天使用超过4000毫克的对乙酰氨基酚有关，而且通常涉及不止一种含有对乙酰氨基酚的产品。过量摄入对乙酰氨基酚可能是故意造成自我伤害，也可能是无意的，因为患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知情的情况下服用其他含有对乙酰氨基酚的产品。

急性肝衰竭的风险较高的人有潜在的肝脏疾病以及在服用对乙酰氨基酚时摄入酒精的人。

指导患者在包装标签上查找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用多种含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者在每天摄入超过4000毫克对乙酰氨基酚后立即就医，即使他们感觉良好。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

同时使用ULTRACET可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用］.

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制］.

当ULTRACET与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者信息］.

血清素综合征风险

在与5 -羟色胺类药物同时使用曲马多(包括ULTRACET)时，曾报道过5 -羟色胺综合征的病例，这是一种可能危及生命的疾病。

血清素能药物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，曲坦类药物，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能的药物神经递质药物的相互作用］.这可能发生在推荐剂量范围内。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如:心动过速，不稳定血压,高热)、神经肌肉异常(如反射亢进、不协调、僵硬)和/或胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻)。症状通常在合用后数小时至数天内出现，但也可能在此之后出现。如果怀疑血清素综合征，停用ULTRACET。

癫痫发作风险增加

在推荐剂量范围内接受曲马多治疗的患者有癫痫发作的报道。自发的上市后报告表明癫痫发作如果曲马多的剂量超过推荐范围，风险就会增加。

同时使用曲马多会增加患者癫痫发作的风险药物的相互作用］.

• 选择性5 -羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)抗抑郁药或厌食者,
• 三环抗抑郁药(TCAs)和其他三环化合物(如环苯扎林、异丙嗪等);
• 其他阿片类药物,
• 血清素综合征风险，药物的相互作用]
• 精神安定剂,或
• 其他降低癫痫发作阈值的药物。

患者癫痫发作的风险也会增加癫痫例如，有癫痫发作史的患者，或有癫痫发作风险的患者(如脑出血)创伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染)。

曲马多过量时，纳洛酮可增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 不要给有自杀倾向或成瘾倾向的患者开ULTRACET处方倾向．应考虑使用非-麻醉有自杀倾向或抑郁的患者使用镇痛药[见药物滥用和依赖］.
• 对于有滥用史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物(包括镇静剂)的患者，慎用ULTRACET抗抑郁药过量的药物或酒精，以及遭受情绪困扰或抑郁的病人[见]药物的相互作用］.
• 告知患者不要超过推荐剂量，并限制酒精摄入量[见]剂量和给药方法，肝毒性，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险］.

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

ULTRACET在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的[见]禁忌症］.

慢性肺病患者

ultracet治疗的患者明显慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症即使使用推荐剂量的ULTRACET，或已有的呼吸抑制患者的呼吸动力下降(包括呼吸暂停)的风险也会增加[见]危及生命的呼吸抑制］.

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的与更年轻、更健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变危及生命的呼吸抑制］.

密切监测这些患者，特别是当开始和滴定ULTRACET时，以及当ULTRACET与其他抑制药物同时使用时呼吸(见与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险，药物的相互作用］.或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

ULTRACET可能导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用］.在开始或滴定ULTRACET剂量后监测这些患者的低血压迹象。在患有循环冲击， ULTRACET可能导致血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。避免对循环性休克患者使用ULTRACET。

在颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者中使用的风险

对于可能易受CO2滞留颅内效应影响的患者(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤的患者)，ULTRACET可降低呼吸驱动，由此产生的CO2滞留可进一步增加颅内压。监测这类患者的镇静和呼吸抑制迹象，特别是当开始使用ULTRACET治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤．避免在意识受损或昏迷的患者中使用ULTRACET。

严重皮肤反应

极少情况下，对乙酰氨基酚可引起严重的皮肤反应，如急性全身性皮疹脓疱病(AGEP),史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(10)，这可能是致命的。应告知患者严重皮肤反应的迹象，并且在首次出现皮疹或任何其他过敏迹象时应停止使用该药物。

胃肠道疾病患者使用的风险

ULTRACET禁忌用于已知或疑似胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻(见禁忌症］.

ULTRACET中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

过敏反应和其他超敏反应

接受曲马多治疗的患者有严重且很少致命的过敏反应报道。当这些事件确实发生时，通常是在第一次剂量之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿,有毒表皮坏死松解和史蒂文斯-约翰逊综合征。对曲马多和其他阿片类药物有过敏反应史的患者可能有更高的风险，因此不应接受ULTRACET。如果速发型过敏反应或发生其他过敏反应，立即停止使用ULTRACET，永久停止使用ULTRACET，不要重新使用任何曲马多制剂。如果患者出现任何过敏反应的症状，建议立即就医[见]禁忌症，患者信息］.

有上市后报告与使用对乙酰氨基酚相关的过敏反应和过敏反应。临床症状包括面部、口腔和喉咙肿胀、呼吸窘迫、荨麻疹皮疹、瘙痒和呕吐。很少有危及生命的过敏反应需要紧急医疗护理的报告。如果患者出现这些症状，应指示患者立即停用ULTRACET，并寻求医疗护理。对乙酰氨基酚患者不开ULTRACET处方吗过敏．

同时使用其他含有对乙酰氨基酚的产品增加肝毒性的风险

由于对乙酰氨基酚在剂量高于推荐剂量时可能引起肝毒性，因此ULTRACET不应与其他含有对乙酰氨基酚的产品同时使用。

撤军

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用ULTRACET。当对身体依赖的患者停用ULTRACET时，应逐渐减少剂量。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少曲马多和对乙酰氨基酚可能导致戒断综合征和疼痛复发[见]剂量和给药方法，药物滥用和依赖］.

另外，避免使用混合激动剂拮抗剂(如戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(如丁丙诺啡在接受全阿片类激动剂止痛剂(包括ULTRACET)的患者中使用。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能沉淀戒断症状(见药物的相互作用］.

驱动和操作机械

ULTRACET可能会损害执行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险的机器，除非他们能耐受ULTRACET的作用，并知道他们对药物的反应[见]患者信息］.

低钠血症

低钠血症(血清钠< 135 mmol/L)有曲马多使用的报道，许多病例是严重的(钠水平< 120 mmol/L)。大多数低钠血症病例发生在65岁以上的女性和治疗的第一周内。在一些报告中，低钠血症是由抗利尿激素不适宜综合征分泌(SIADH)。监测低钠血症的体征和症状(例如，精神错乱，定向障碍)，在使用ULTRACET治疗期间，特别是在治疗开始时。如果出现低钠血症的体征和症状，应开始适当的治疗(例如，限制液体)并停止使用ULTRACET[参见剂量和给药方法：安全减少或停用ULTRACET］.

低血糖症

曲马多相关病例低血糖症据报道，有些人因此住院。在大多数情况下，患者有易感危险因素(如:糖尿病）.如怀疑低血糖，监测血糖水平，并酌情考虑停药[见]剂量和给药方法：安全减少或停用ULTRACET］.

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

贮存及处置

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者将ULTRACET安全存放，置于儿童看不到和够不着的地方，并放置在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.告知患者，不固定ULTRACET可能会对家中其他人造成致命风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。告知患者药物回收选择是安全处置大多数不需要药物的首选方式。如果没有收回程序或缉毒局（DEA)，指示病人按以下四个步骤处置ULTRACET:

• 将ULTRACET(不要压碎)与污垢、猫砂等难吃的物质混合咖啡理由;
• 将混合物放入密封的塑料袋等容器中;
• 把容器扔进家庭垃圾桶;
• 删除空瓶处方标签上的所有个人信息。

告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取有关未使用药物处置的更多信息。

上瘾、滥用和误用

告知患者使用ULTRACET，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量服用和死亡[见]警告和注意事项］.指导患者不要与他人共用ULTRACET，并采取措施保护ULTRACET免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用ULTRACET或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量的紧急治疗中的可用性，包括在开始和重新使用ULTRACET治疗时。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方式(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.

教育病人和护理人员如何识别药物过量的症状和体征。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的作用是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用了纳洛酮[见]过量］.

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下，如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以使用的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项］.

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

告知护理人员，小于12岁的儿童和小于18岁的儿童禁止使用ULTRACET，包括扁桃体切除术和/或腺样体切除术。建议接受ULTRACET治疗的12至18岁儿童的看护人监测呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项］.

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果ULTRACET与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用］.

5 -羟色胺综合征

告知患者曲马多可能导致一种罕见但可能危及生命的疾病，特别是在与血清素类药物同时使用时。警告患者血清素综合征的症状和体征，如果出现症状，立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见警告和注意事项］.

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时不要服用ULTRACET。患者在服用ULTRACET时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用］.

癫痫发作

告知患者，ULTRACET可能导致癫痫发作，同时使用血清素能药物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物[见]警告和注意事项］.

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项］.

重要的管理说明

指导患者如何正确服用ULTRACET[见剂量和给药方法］.

• 在没有咨询医生或其他医疗保健提供者的情况下，不要调整ULTRACET的剂量。
• 每天不要服用超过4000毫克的对乙酰氨基酚，如果服用超过推荐剂量，请打电话给他们的医疗保健提供者。

重要的停用说明

为了避免出现戒断症状，指示患者在未与处方医生讨论减量计划之前不要停止使用ULTRACET[见]剂量和给药方法］.

低血压

告知患者ULTRACET可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项］.

速发型过敏反应

告知患者已报告使用ULTRACET所含成分的过敏反应。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，警告和注意事项，不良反应］.

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者ULTRACET不应使用超过5天，并且在怀孕期间长期使用ULTRACET等阿片类药物可导致新生儿阿片类药物戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项和特定人群使用］.

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者ULTRACET可能造成胎儿伤害的生殖潜能，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用］.

泌乳

建议妇女在使用ULTRACET治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用］.

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆[特定人群使用］.

驾驶或操作重型机械

告知患者，ULTRACET可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项］.

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应］.

每日对乙酰氨基酚的最大使用量

建议患者每天服用的对乙酰氨基酚不要超过4000毫克，如果服用的剂量超过了建议的剂量，就要打电话给医生警告和注意事项］.

与其他对乙酰氨基酚一起使用

包含的产品

建议患者不要与其他含曲马多或对乙酰氨基酚的产品(包括非处方制剂)同时服用ULTRACET[见]警告和注意事项］.

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有对这种组合产品(曲马多和对乙酰氨基酚)进行动物或实验室研究来评估致癌性，诱变或生育力的损害。下面描述了各个组件的数据。

致癌作用

在一项NMRI小鼠致癌性研究中，观察到两种常见的小鼠肿瘤(肺和肝)的轻微但具有统计学意义的增加，特别是在老年小鼠中。在大约两年的时间里，小鼠在饮用水中口服高达30mg /kg的剂量(人类每日最大推荐剂量或MRHD的0.5倍)，尽管研究没有使用最大耐受剂量进行。这一发现不被认为对人类有风险。在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，在饮用水中口服剂量高达30毫克/公斤(MRHD的1倍)，没有发现致癌性的证据。

在小鼠和大鼠中进行的长期研究已经由国家卫生研究院完成毒理学程序来评估致癌对乙酰氨基酚的电位。在为期2年的喂养研究中，F344/N大鼠和B6C3F1小鼠被喂食含有高达6000 ppm的对乙酰氨基酚的饲料。基于单个核细胞发生率的增加，雌性大鼠表现出模棱两可的致癌活性证据白血病根据体表面积比较，人体最大日剂量(MHDD)为2.6克/天的1.2倍。相比之下，在雄性大鼠(1.1倍)或小鼠(1.9-2.2倍，基于体表面积比较)中没有致癌活性的证据。

诱变

曲马多在小鼠体内存在代谢激活时具有致突变性淋巴瘤化验。曲马多不具有诱变性在体外细菌反向突变试验使用沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)，小鼠淋巴瘤试验在没有代谢激活的情况下在体外染色体畸变测定法在活的有机体内微核试验骨髓．

对乙酰氨基酚在细菌反向突变试验中不具有诱变作用(艾姆斯测试）.相反，对乙酰氨基酚在诱导姐妹染色单体交换和染色体畸变方面呈阳性在体外用中国仓鼠卵巢细胞测定。在已发表的文献中，对乙酰氨基酚被报道当给大鼠模型1500 mg/kg/天的剂量(3.6倍的MHDD，基于体表面积比较)时具有致裂性。相比之下，在750 mg/kg/天的剂量下(基于体表面积比较，是MHDD的2.8倍)没有发现致裂性，这表明存在阈值效应。

生育能力受损

雄鼠口服曲马多50mg /kg和雌鼠口服曲马多75mg /kg时，未观察到曲马多对生育能力的影响。这些剂量是MRHD的1.6和2.4倍特定人群使用］.

在国家毒理学计划进行的对乙酰氨基酚研究中，瑞士小鼠通过连续繁殖研究完成了生育力评估。根据对体表面积的比较，服用高达1.7倍对乙酰氨基酚MHDD的小鼠的生育参数没有受到影响。虽然没有影响精子的运动性或精子密度附睾结果显示，在摄入1.7倍MHDD剂量的小鼠中，异常精子的百分比显著增加(基于体表面积比较)，并且在该剂量下产生第五窝的交配对数量减少，这表明长期服用接近每日剂量上限的对乙酰氨基酚可能会产生累积毒性。

已发表的啮齿动物研究报告称，雄性动物口服对乙酰氨基酚的剂量是MHDD的1.2倍甚至更高(基于体表面积的比较)，结果是睾丸重量减少精子发生，生育能力下降，减少植入注射相同剂量的女性体内的部位。这些影响似乎随着治疗时间的延长而增加。这些发现的临床意义尚不清楚。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项］.孕妇使用ULTRACET的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产．

在动物生殖研究中，曲马多和对乙酰氨基酚联合使用可降低胎儿体重，增加胎儿体重多余的人体每日最大推荐剂量(MRHD)的1.6倍。在单独的动物生殖研究中，在器官发生过程中单独使用曲马多可降低胎儿体重并减少骨化小鼠、大鼠和家兔的剂量分别为人类每日最大推荐剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。曲马多降低幼犬体重，增加幼犬死亡率，分别是MRHD的1.2倍和1.9倍。

根据已发表的文献，对大鼠和小鼠的生殖和发育研究确定了临床相关剂量的对乙酰氨基酚的不良反应。给怀孕大鼠服用约1.3倍于人最大日剂量(MRHD)的对乙酰氨基酚，结果显示胎儿毒性和胎儿骨骼变异增加。在另一项研究中，坏死在怀孕大鼠和胎儿的肝脏和肾脏中观察到，剂量约为MHDD的1.9倍。对临床剂量范围内的小鼠进行对乙酰氨基酚治疗，在连续的育种研究中发现对生殖的累积不利影响。观察到父母交配对的幼崽数量减少，后代发育迟缓，精子异常，下一代出生体重减少数据］.根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿呼吸抑制和身体依赖，并在出生后不久出现新生儿阿片类戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和体重增加失败。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状和体征并进行相应处理[见]警告和注意事项］.

在上市后使用盐酸曲马多有新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产的报道。

分娩或分娩

当其他镇痛技术更合适时，不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用ULTRACET。阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。当其他镇痛技术更合适时，不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用ULTRACET。阿片类镇痛药，包括ULTRACET，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

曲马多已经被证明可以穿过胎盘。40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉与母体静脉血清曲马多的平均比值为0.83。

ULTRACET对儿童后期生长、发育和功能成熟的影响(如果有的话)是未知的。

数据

动物的数据

没有毒品产生畸形的观察到的效果后代曲马多和对乙酰氨基酚口服治疗大鼠。曲马多/对乙酰氨基酚组合产品在母体毒性剂量50/434 mg/kg曲马多/对乙酰氨基酚时显示胚胎毒性和胎儿毒性(人类最大日曲马多/对乙酰氨基酚剂量的1.6倍)，但在该剂量水平下不会致畸。胚胎和胎儿毒性包括胎儿体重下降和多余肋骨增加。曲马多在小鼠(120 mg/kg)、大鼠(25 mg/kg)和家兔(75 mg/kg)的母体毒性剂量下显示胚胎毒性和胎儿毒性，但在这些剂量水平下没有致畸性。这些剂量以毫克/米计²小鼠、大鼠和家兔的最大推荐人日剂量(MRHD)分别为1.9、0.8和4.9倍。

经不同途径曲马多处理的小鼠(高达140 mg/kg)、大鼠(高达80 mg/kg)或家兔(高达300 mg/kg)后代均未见药物相关致畸作用。在母体中毒剂量水平下，胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重下降、骨骼骨化和多余肋骨增加。发育或行为参数的短暂延迟也见于允许分娩的大鼠幼鼠。仅在一项家兔研究中报告了300 mg/kg的胚胎和胎儿致死，该剂量会对家兔产生极端的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的剂量分别是MRHD的2.3倍、2.6倍和19倍。

在大鼠的围产期和产后研究中单独使用曲马多进行了评估。接受50 mg/kg (300 mg/m)口服(灌胃)剂量水平的水坝后代²80 mg/kg (480 mg/m)或更大剂量(1.6倍人类最大日曲马多剂量)或更大剂量的小鼠体重下降，泌乳早期幼崽存活率下降²或人体每日最大曲马多剂量的2.6倍)。

对怀孕大鼠进行的研究显示，在器官发生期间口服对乙酰氨基酚的剂量高达人体最大日剂量的1.3倍(MHDD = 2.6克/天，基于体表面积比较)，有证据表明胎儿毒性(胎儿体重和长度减少)和剂量相关的骨骼变异增加(骨化和发育减少)肋骨更改)。后代没有外部，发自肺腑的或骨骼畸形。

当怀孕大鼠在整个妊娠期间口服对乙酰氨基酚，剂量是MHDD的1.9倍(基于体表面积比较)，怀孕大鼠和胎儿的肝脏和肾脏都出现坏死区域。根据体表面积比较，口服对乙酰氨基酚剂量为MHDD的0.5倍的动物没有出现这些影响。

在一项连续繁殖研究中，怀孕小鼠通过饮食(357,715或1430 mg/kg/天)给予0.25,0.5或1.0%的对乙酰氨基酚。根据体表面积比较，这些剂量分别约为最大剂量推荐量的0.7、1.3和2.7倍。在哺乳期和断奶后的所有剂量下，接受治疗的交配对的第4胎和第5胎的体重都出现了剂量相关的减少。高剂量组的动物每对交配的幼崽数量减少，雄性后代异常精子的比例增加，下一代幼崽的出生体重减少。

泌乳

风险概述

不推荐用于产科术前药物或产后用药镇痛因为它对婴儿和新生儿的安全性还没有研究。

曲马多及其代谢物，O-去甲基曲马多(M1)，存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养的婴儿的影响或该药对产奶量的影响的信息。M1代谢物在阿片受体结合方面比曲马多更有效临床药理学］.已发表的研究报道了曲马多和M1初乳在产后早期给予哺乳母亲曲马多。曲马多超快速代谢的女性血清M1水平可能高于预期，这可能导致母乳中M1水平升高，这对母乳喂养的婴儿可能是危险的。在曲马多代谢正常的妇女中，分泌到母乳中的曲马多量很低，而且是剂量依赖性的。由于可能出现严重的不良反应，包括母乳喂养婴儿的过度镇静和呼吸抑制，建议患者在使用ULTRACET治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

如果婴儿通过母乳接触到ULTRACET，应该监测他们是否有过度镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

数据

单次静脉注射100毫克曲马多后，16小时内母乳中的累积排泄量为100微克曲马多(母体剂量的0.1%)和27微克M1。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学，临床前毒理学］.

儿童使用

ULTRACET在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡[见]警告和注意事项］.在一些报道的病例中，这些事件发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，其中一名儿童有证据表明曲马多的超快速代谢(即细胞色素P450同工酶2D6基因的多个拷贝)。患有睡眠呼吸暂停的儿童可能对曲马多的呼吸抑制作用特别敏感。

由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• 12岁以下儿童禁用ULTRACET禁忌症］.
• 对于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童患者，ULTRACET是禁忌症禁忌症］.
• 避免在12至18岁的青少年中使用ULTRACET，他们有其他危险因素，可能会增加他们对曲马多呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与低通气相关的情况，如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺部疾病、神经肌肉疾病以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。

老年使用

老年患者(65岁或以上)可能对曲马多的敏感性增加。一般来说，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。缓慢滴定老年患者的剂量，密切监测症状中枢神经系统还有呼吸抑制警告和注意事项］.

曲马多和对乙酰氨基酚主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝损伤

在肝功能受损患者中，ULTRACET的药代动力学和耐受性尚未研究。基于信息使用曲马多速释片在受试者的进展肝硬化与肝功能正常的受试者相比，曲马多暴露量更高，曲马多和活性代谢物M1的半衰期更长[见]临床药理学］.

由于曲马多和对乙酰氨基酚都被肝脏广泛代谢，因此不推荐在肝功能损害患者中使用ULTRACET警告和注意事项］.

肾功能损害

尚未研究ULTRACET在肾脏损害患者中的药代动力学和耐受性。根据使用曲马多缓释片的研究，肌酐清除率低于30 mL/min的患者曲马多及其代谢产物M1的排泄减少。对于肌酐清除率低于30ml /min的患者，建议每12小时服用ULTRACET剂量不超过2片。(见剂量和给药方法］.4小时内曲马多和M1的总去除量透析根据单独使用曲马多的研究，周期小于给药剂量的7%。密切监测呼吸抑制、镇静和低血压的迹象。

性

在ULTRACET的四项1期研究中，50名男性和34名女性健康受试者中，女性受试者的曲马多清除率比男性高20%。这种差异的临床意义尚不清楚。

过量

临床表现

ULTRACET是一种复方药物。过量的临床表现可能包括曲马多毒性、对乙酰氨基酚毒性或两者兼有的体征和症状。曲马多过量的最初症状可能包括呼吸抑制和/或癫痫发作。对乙酰氨基酚过量后24小时内出现的最初症状是:厌食、恶心、呕吐、不适面色苍白、出汗。

曲马多

曲马多急性过量可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓QT延长，部分或完全低血压气道阻塞，非典型的打鼾，癫痫，还有死亡标志着瞳孔放大而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧。

滥用和误用曲马多造成过量死亡的报告[见]警告和注意事项］.对病例报告的审查表明，当曲马多与酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括其他阿片类药物)同时滥用时，致命过量的风险进一步增加。

对乙酰氨基酚

在急性对乙酰氨基酚过量，剂量依赖性，潜在致命的肝坏死最严重不利影响．肾小管坏死;血糖过低的昏迷,血小板减少症也可发生。90%的患者口服后4小时血浆对乙酰氨基酚水平>300 mcg/mL与肝损害相关;如果摄入后4小时血浆水平<150 mcg/mL或12小时血浆水平<37.5 mcg/mL，预计肝损害最小。早期症状可能是肝毒素的过量可能包括:恶心、呕吐、出汗和全身不适。肝毒性的临床和实验室证据可能在摄入后48至72小时才显现出来。

药物过量的治疗

曲马多和对乙酰氨基酚的单一或多种药物过量是潜在的致命的多种药物过量，建议咨询地区中毒控制中心。立即治疗包括支持心肺功能和减少药物吸收的措施。氧气，静脉输液，血管加压剂，辅助通风，并应按指示采取其他支助措施。

曲马多

如果用药过量，当务之急是重建专利如果需要，保护气道和辅助或控制通气。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗维持生命的技术。

阿片类拮抗剂，如纳洛酮，是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。

对于阿片类药物过量引起的临床显著呼吸或循环抑制，给予阿片类药物拮抗剂。

虽然纳洛酮可以逆转曲马多过量引起的部分(但不是全部)症状，但服用纳洛酮也会增加癫痫发作的风险。在动物实验中，服用有毒剂量ULTRACET后的抽搐可以用巴比妥酸盐或苯二氮卓类药物抑制，但纳洛酮会增加抽搐。服用纳洛酮对小鼠的致死率没有改变。血液透析在过量的情况下不会有帮助，因为它在4小时的透析期间减少了不到7%的给药剂量。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计短于ULTRACET中曲马多的作用时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地重新建立自主呼吸。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

对乙酰氨基酚

如果怀疑对乙酰氨基酚过量，应尽快进行血清对乙酰氨基酚测定，但不得早于口服后4小时。最初进行肝功能检查，每隔24小时重复一次。管理解药N -乙酰半胱氨酸(NAC)尽早。作为急性摄入治疗的指导，对乙酰氨基酚水平可以在图上绘制自口服摄入以来的时间。图上的低毒线相当于4小时时为150微克/毫升，12小时时为37.5微克/毫升。如果血清水平高于下限，则给予NAC治疗的整个过程。如果对乙酰氨基酚水平低于下限，则停止NAC治疗。

胃去污,活性炭在服用n -乙酰半胱氨酸(NAC)之前，如果已知或怀疑在发病后几小时内摄入了对乙酰氨基酚，则应在服用NAC之前使用，以减少全身吸收。如果患者在摄入后4小时或更长时间出现，应立即测定血清对乙酰氨基酚水平，以评估潜在的肝毒性风险;摄入后不到4小时的对乙酰氨基酚水平可能会产生误导。为了获得可能的最佳结果，在怀疑即将发生或正在发展的肝损伤时，应尽快给予NAC。当情况不允许口服给药时，可以静脉给药NAC。

严重中毒需要有力的支持治疗。由于肝损伤是剂量依赖性的，并且发生在中毒过程的早期，因此必须随时采取限制药物持续吸收的措施。

禁忌症

ULTRACET禁忌用于:

• 所有12岁以下的儿童[参见警告和注意事项]
• 18岁以下儿童扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的术后处理[见警告和注意事项］.

ULTRACET也禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项］.
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项］.
• 已知或怀疑有胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项］.
• 既往对曲马多、对乙酰氨基酚、本品任何其他成分或阿片类药物过敏[见警告和注意事项］.
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)或在过去14天内使用[见药物的相互作用］.

临床药理学

除非另有说明，以下信息是基于单独使用曲马多或单独使用对乙酰氨基酚的研究:

作用机制

ULTRACET含有曲马多，一种阿片激动剂和去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂，以及对乙酰氨基酚。虽然曲马多的作用方式尚不完全清楚，但曲马多的镇痛作用被认为是由于与μ-阿片受体结合和对去甲肾上腺素和血清素再摄取的微弱抑制。

由于曲马多的阿片活性较低亲和力亲本化合物的结合和o -去甲基化代谢物M1与μ-阿片受体的高亲和力结合。在动物模型中，M1产生镇痛的效力是曲马多的6倍，μ-阿片结合的效力是曲马多的200倍。曲马多诱导的镇痛只能部分拮抗鸦片拮抗剂纳洛酮在一些动物试验中。曲马多和M1对人体镇痛的相对作用取决于每种化合物的血浆浓度[见]药物动力学］.

曲马多已被证明能抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取在体外其他一些阿片类镇痛药也是如此。这些机制可能对曲马多的整体镇痛作用有独立的贡献。

对乙酰氨基酚是一种非阿片类、非水杨酸类镇痛药。对乙酰氨基酚镇痛作用的部位和机制尚未确定，但被认为主要涉及中枢作用。

药效学

对中枢神经系统的影响

曲马多直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性降低。

曲马多会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

曲马多会导致运动能力下降，同时增加平滑肌语气腔胃和十二指肠．在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

曲马多可引起外周血管舒张，导致体位性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

口服曲马多对QTcF间期的影响通过双盲、随机、四向交叉、安慰剂和阳性(莫西沙星)对照研究对68名健康成年男性和女性进行评估。在600 mg/天的剂量下(最大即刻释放日剂量的1.5倍)，研究表明对QTcF间期没有显著影响。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]警告和注意事项，不良反应］.它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育．阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应］.

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统在在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

浓度

疗效的关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效阿片类激动剂治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，曲马多对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法］.

浓度

不良反应关系

曲马多血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法］.

药物动力学

曲马多作为外消旋体给药，曲马多和M1的[-]和[+]形式都在血液中检测到循环．

吸收

ultrtracet片剂中曲马多的绝对生物利用度尚未确定。单次口服100毫克ULTRAM片剂后，曲马多的平均绝对生物利用度约为75%。服用两片ULTRACET片剂后，消旋曲马多和M1的平均血浆浓度峰值分别发生在给药后约2小时和3小时。

口服一片ULTRACET后血浆曲马多和对乙酰氨基酚的药代动力学见表3。与对乙酰氨基酚相比，曲马多的吸收较慢，半衰期较长。

表3:志愿者单次口服曲马多/对乙酰氨基酚联合片(37.5 mg/325 mg)后曲马多、M1和对乙酰氨基酚(+)-和(-)对映体的平均(±SD)药代动力学参数总结

参数一个	(+)曲马多		(-)曲马多		(+) m1		(-) m1		对乙酰氨基酚
Cmax (ng / mL)	64.3	(9.3)	55.5	(8.1)	10.9	(5.7)	12.8	(4.2)	4．2	(0.8)
最高温度(h)	1.8	(0.6)	1.8	(0.7)	2.1	(0.7)	2.2	(0.7)	0.9	(0.7)
CL / F(毫升/分钟)	588	(226)	736	(244)	-	-	-	-	365	(84)
t1/2(h)	5.1	(1.4)	4.7	(1.2)	7.8	(3.0)	6.2	(1.6)	2.5	(0.6)
一个对乙酰氨基酚Cmax以mcg/mL计量。

在志愿者中进行的一项单剂量ULTRACET药代动力学研究显示曲马多和对乙酰氨基酚之间没有药物相互作用。

然而，在多次口服给药至稳定状态后，与单独给药的曲马多相比，曲马多和代谢物M1的生物利用度较低。(+)-曲马多的AUC下降14%，(-)-曲马多的AUC下降10.4%，(+)- m1的AUC下降11.9%，(-)- m1的AUC下降24.2%。生物利用度降低的原因尚不清楚。

对乙酰氨基酚的血药浓度峰值在一小时内出现，与曲马多合用不受影响。单次或多次给药ULTRACET后，与单独给药对乙酰氨基酚相比，对乙酰氨基酚的药代动力学没有明显变化。

食物的影响

当ULTRACET与食物一起服用时，曲马多的血药浓度峰值时间延迟约35分钟，对乙酰氨基酚的血药浓度峰值时间延迟约1小时。然而，曲马多和对乙酰氨基酚的峰值血浆浓度和吸收程度不受影响。这种差异的临床意义尚不清楚。

分布

曲马多静脉给药100 mg后，男性和女性的分布体积分别为2.6 L/kg和2.9 L/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率约为20%，并且与浓度无关，最高可达10微克/毫升。血浆蛋白结合的饱和仅在浓度超出临床相关范围时发生。

除脂肪外，对乙酰氨基酚似乎广泛分布于大多数身体组织中。其表观分布体积约为0.9 L/kg。相对一小部分(约20%)的对乙酰氨基酚与血浆蛋白结合。

消除

曲马多主要通过肝脏的代谢而代谢物主要由肾脏排出。单次37.5 mg剂量后，曲马多(+)异构体的平均表观总清除率为588 (226)mL/min，(-)异构体的平均表观总清除率为736 (244)mL/min。外消旋曲马多和M1的血浆消除半衰期在给药ULTRACET后分别约为5-6和7小时。多次给药后，外消旋曲马多的血浆消除表观半衰期增加到7-9小时。

对乙酰氨基酚在成人体内的半衰期约为2至3小时。它在儿童中稍短，在新生儿和肝硬化患者中稍长。对乙酰氨基酚主要通过葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物的形成以剂量依赖的方式从体内排出。

新陈代谢

口服给药后，曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及亲本和代谢物的结合。主要的代谢途径似乎是肝脏中的N-和o -去甲基化和葡萄糖醛酸化或硫酸化。代谢产物M1 (O-去甲基曲马多)在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此受到抑制，这可能影响治疗反应[见]药物的相互作用］.

大约7%的人群细胞色素P450的CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹的“不良代谢者”，右美沙芬以及三环抗抑郁药等药物。基于健康受试者1期研究的人群PK分析，曲马多浓度在“代谢不良者”中比在“代谢广泛者”中高约20%，而M1浓度低40%。在体外人肝微粒体药物相互作用研究表明CYP2D6抑制剂如氟西汀及其代谢物去甲氟西汀阿米替林奎尼丁对曲马多的代谢有不同程度的抑制作用。这些改变在有效性或安全性方面的全部药理学影响尚不清楚。

对乙酰氨基酚主要在肝脏一级代谢动力学它包括三个主要的独立途径:

1. 与葡糖苷缀合;
2. 与硫酸盐的偶联;和
3. 通过细胞色素，p450依赖，混合功能氧化酶途径氧化形成反应性中间代谢物，与谷胱甘肽然后进一步代谢形成半胱氨酸和巯基酸缀合物。主要参与的细胞色素P450同工酶似乎是CYP2E1, CYP1A2和CYP3A4是额外的途径。

在成人中，大多数对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸结合，在较小程度上与硫酸盐结合。这些葡萄糖醛酸、硫酸盐和谷胱甘肽衍生的代谢物缺乏生物活性。在早产儿、新生儿和幼儿中，硫酸盐偶联物占主导地位。

排泄

大约30%的曲马多剂量以不变药物形式随尿液排出，而60%的曲马多剂量以代谢物形式排出。

不到9%的对乙酰氨基酚会随尿液排出。

特殊人群

肝损伤

研究了轻度或中度肝功能损害患者在接受多剂量曲马多缓释100mg后的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，(+)和(-)-曲马多暴露在轻度和中度肝功能损害患者中相似。然而，(+)-和(-)- m1的暴露随着肝功能损害的严重程度(从正常到轻度和中度)的增加而减少~50%。曲马多缓释给药后曲马多在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究。晚期肝硬化患者服用曲马多速释片后，其血药浓度时间曲线下曲马多面积比肝功能正常者大，曲马多半衰期和M1半衰期比肝功能正常者长[见]特定人群使用］.

肾功能损害

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。研究了曲马多缓释100mg多剂量曲马多在轻中度肾功能损害患者体内的药代动力学。与肾功能正常的患者相比，在轻度(CLcr: 50-80 mL/min)或中度(CLcr: 30-50 mL/min)肾功能损害患者中，曲马多暴露与肾功能的关系没有一致的趋势。然而，随着肾损害严重程度的增加(从正常到轻度和中度)，M1暴露增加了20-40%。曲马多缓释尚未在严重肾功能损害(CLcr <30 mL/min)患者中进行研究。在4小时的透析期间，曲马多和M1的总移除量小于给药剂量的7%剂量和给药方法，特定人群使用］.

老年人口

从临床试验中获得的数据进行人群药代动力学分析慢性疼痛在接受ULTRACET治疗的55名65 - 75岁的患者和19名75岁以上的患者中，曲马多和对乙酰氨基酚在肾功能和肝功能正常的老年患者中的药代动力学没有明显变化特定人群使用]

性

在对50名男性和34名女性健康受试者进行的4项ULTRACET一期研究中，女性受试者的曲马多清除率比男性高20%。

贫代谢/广泛代谢，CYP2D6

活性代谢物M1的形成由CYP2D6介导。大约7%的人群细胞色素P-450的CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹、右美沙芬和三环抗抑郁药等药物的“代谢不良者”。根据健康受试者的1期研究人群PK分析，曲马多在“代谢不良者”中的浓度比“代谢广泛者”高约20%，而M1浓度低40%。

药物相互作用研究

CYP2D6抑制剂

在体外人肝微粒体的药物相互作用研究表明，CYP2D6抑制剂(氟西汀、去甲氟西汀、阿米替林和奎尼丁)不同程度地抑制曲马多的代谢，表明同时使用这些化合物可能导致曲马多浓度升高和M1浓度降低。这些改变在有效性或安全性方面的全部药理学影响尚不清楚。

奎尼丁

曲马多通过CYP2D6代谢为M1。研究了选择性CYP2D6抑制剂奎尼丁对曲马多药代动力学的影响，在给药100 mg曲马多缓释片前2小时给药200 mg奎尼丁。结果表明，曲马多暴露量增加50 ~ 60%，M1暴露量减少50 ~ 60%。在体外人肝微粒体中的药物相互作用研究表明曲马多对奎尼丁代谢没有影响警告和注意事项和药物的相互作用］.

西咪替丁

曲马多和西咪替丁同时服用不会导致曲马多药代动力学的临床显著变化。因此，不建议改变ULTRACET的给药方案。

CYP3A4抑制剂和诱导剂

曲马多通过CYP3A4代谢。CYP3A4抑制剂(如酮康唑和红霉素)或CYP3A4诱导剂(如利福平和圣约翰草)与曲马多联合用药可能影响曲马多的代谢，导致曲马多暴露改变[见]警告和注意事项和药物的相互作用］.

卡马西平

卡马西平，一种CYP3A4诱导剂，增加曲马多代谢。服用卡马西平的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。不建议同时使用曲马多和卡马西平。

曲马多可能影响其他药物

在体外研究表明，当曲马多以治疗剂量同时给药时，曲马多不太可能抑制cyp3a4介导的其他药物代谢。曲马多似乎不会在人体内诱导其自身代谢，因为多次口服后观察到的最大血浆浓度高于基于单次剂量数据的预期。

临床研究

治疗急性疼痛的单剂量研究

在单剂量研究中剧烈的疼痛研究结果显示，口服外科手术后疼痛患者服用两片ULTRACET药片比安慰剂或相同剂量的任何一种单独成分更能缓解疼痛。使用ULTRACET后疼痛缓解的开始时间比单独使用曲马多快。在不到一小时内开始镇痛。使用ULTRACET后疼痛缓解的持续时间比单独使用对乙酰氨基酚要长。镇痛效果一般与对照药布洛芬相当。

患者信息

ULTRACET^®
(UHL-truh-set)
(盐酸曲马多/对乙酰氨基酚)片

ULTRACET是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉剂)的强效处方止痛药，用于短期(五天或更短)的急性疼痛管理，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时。
• 一种阿片类止痛药，可能会让你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。

关于ULTRACET的重要信息:

• 如果您服用过量ULTRACET，请立即寻求紧急帮助或拨打911。当您第一次开始服用ULTRACET时，当您的剂量改变时，或者如果您服用过量(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。向你的医疗保健提供者咨询纳洛酮，这是一种用于紧急治疗阿片类药物过量的药物。
• 当与苯二氮卓类药物或其他抑制意识的药物一起服用时，ULTRACET可引起严重的嗜睡、呼吸问题(呼吸抑制)、昏迷和死亡。
• 永远不要把你的ULTRACET给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送ULTRACET是违法的。
• 将ULTRACET安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。
• 如果你在一天内服用超过4000毫克的对乙酰氨基酚，立即寻求紧急帮助。与其他含有对乙酰氨基酚的产品一起服用ULTRACET会导致严重的肝脏问题和死亡。

指导儿科患者使用的重要信息:

• 不要给12岁以下的儿童使用ULTRACET。
• 在切除扁桃体和/或扁桃体的手术后，不要给18岁以下的儿童使用ULTRACET腺样体．
• 避免给12至18岁之间有呼吸问题风险因素的儿童服用ULTRACET，如阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖或潜在的肺部问题。

如果您有以下情况，请勿服用ULTRACET:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄
• 对其任何成分(如盐酸曲马多或对乙酰氨基酚)过敏。
• 采取了单胺氧化酶抑制剂，摩(治疗抑郁症的药物)在过去14天内服用。

在服用ULTRACET之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 小便问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒、阿片类药物过量或精神健康问题。
• 肝、肾、甲状腺问题
• 胰腺或胆囊问题

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用ULTRACET可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。不推荐;它可能会伤害你的宝宝。
• 住在有小孩或有人滥用街头药物或处方药的家庭中。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。与某些其他药物一起服用ULTRACET可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用ULTRACET时:

• 不要改变你的剂量。严格按照医疗保健提供者的处方服用ULTRACET。在所需的最短时间内使用尽可能低的剂量。
• 服用处方剂量:每4至6小时2片，根据需要缓解疼痛，最多持续5天。不要服用超过处方剂量，每天不要服用超过8片。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 如果您一直在定期服用ULTRACET，请不要在未与您的医疗保健提供者交谈之前停止服用ULTRACET。
• 处理过期，不需要的，或未使用的ULTRACET，将您的药物带到授权的药物执法管理局(DEA)注册的收集器或药物回收计划。如果没有，您可以将ULTRACET与污垢、猫砂或咖啡渣混合处理;将混合物放入密封的塑料袋中，然后将塑料袋扔进垃圾桶。

服用ULTRACET时不要:

• 驱动或操作重型机械，直到您了解ULTRACET对您的影响。ULTRACET会让你昏昏欲睡、头晕或头晕。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在使用ULTRACET治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

ULTRACET可能的副作用:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，立即寻求紧急医疗帮助或拨打911:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些并不是ULTRACET所有可能的副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。