Twynsta

描述

TWYNSTA是替米沙坦和氨氯地平的固定剂量组合。

TWYNSTA片剂含有替米沙坦，一种非肽血管紧张素II型受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦是白色到微黄色的固体。几乎不溶于水，pH在3 ~ 9范围内，微溶于强酸(不溶于盐酸除外)，溶于强碱。替米沙坦在化学上被描述为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-]bi -1 h-benzimidazol] 1”“基)甲基]-[1,1’联苯]2-carboxylic酸。它的实验式是C₃₃H_30.N₄O₂其结构式为:

TWYNSTA片含有氨氯地平的苯磺酸盐，氨氯地平是一种二氢吡啶钙通道阻滞剂(CCB)。苯磺酸氨氯地平为白色至淡黄色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇。苯磺酸氨氯地平的化学名称是3-乙基-5-甲基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2 -氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸苯磺酸盐。它的实验式是C_20.H₂₅ClN₂O₅•C₆H₆O_3.S，其结构式为:

TWYNSTA片剂有四种口服剂量，分别为苯磺酸氨氯地平(相当于游离氨氯地平5mg或10mg)和替米沙坦40mg或80mg (40/ 5mg, 40/ 10mg, 80/ 5mg和80/ 10mg)。

TWYNSTA片剂还含有以下非活性成分:氢氧化钠、聚维酮、三聚氰胺、山梨糖醇、硬脂酸镁、微晶纤维素、预糊化淀粉、玉米淀粉、胶体二氧化硅、氧化铁黑、氧化铁黄和FD&C蓝#1。

TWYNSTA片剂具有吸湿性，需要防潮保护。

TWYNSTA片剂需要避光保护。

迹象

TWYNSTA(替米沙坦/氨氯地平)片适用于治疗高血压，单独或与其他降压药一起降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中被发现，包括血管紧张素II受体阻滞剂和二氢吡啶钙通道阻滞剂。没有对照试验证明TWYNSTA可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。

TWYNSTA片也可用于可能需要多种药物来达到血压目标的患者的初始治疗。

选择TWYNSTA片剂作为高血压的初始治疗应基于对潜在益处和风险的评估，包括患者是否可能耐受TWYNSTA片剂的起始剂量。

中度或重度高血压患者发生心血管事件(如中风、心脏病发作和心力衰竭)、肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。在决定是否使用TWYNSTA片剂作为初始治疗时，应考虑患者的基线血压、目标目标以及与单药治疗相比，联合治疗达到目标的增量可能性。个体血压目标可能根据患者的风险而变化。

一项为期8周、安慰剂对照、多剂量、析因试验的数据提供了与替米沙坦或氨氯地平单药治疗和安慰剂相比，TWYNSTA达到血压目标的可能性的估计[见]临床研究]。

以下数字提供了基于基线收缩压或舒张压的TWYNSTA 80/ 10mg片实现收缩压和舒张压控制的可能性估计。采用logistic回归模型估计各治疗组的曲线。每条曲线右尾的估计似然值不太可靠，因为基线血压高的受试者数量很少。

图1a:第8周收缩压< 140 mmHg的可能性

图1b:第8周收缩压< 130 mmHg的可能性

图2a:第8周舒张压< 90mmhg的可能性

图2a:第8周舒张压< 80mmhg的可能性

以上数字提供了在8周内达到血压目标的可能性的近似值。例如，基线血压为160/110 mmHg的患者在安慰剂治疗后达到< 140 mmHg(收缩压)目标的可能性约为16%，达到< 90 mmHg(舒张压)目标的可能性约为16%。替米沙坦达到相同目标的可能性约为46%(收缩期)和26%(舒张期)。氨氯地平达到这些相同目标的可能性约为69%(收缩期)和22%(舒张期)。使用TWYNSTA后，收缩期和舒张期的可能性分别上升到79%和55%。

剂量和给药方法

一般考虑

替米沙坦是一种有效的治疗高血压的药物，每日一次剂量为20至80毫克，而氨氯地平的剂量为2.5至10毫克。

剂量必须个体化，并可在至少2周后增加。降压效果在2周内最明显，一般在4周后降压效果最大。TWYNSTA片剂的最大推荐剂量为80/ 10mg，每日一次。替米沙坦的不良反应罕见且与剂量无关;氨氯地平的症状是剂量依赖性现象(主要是外周水肿)和剂量非依赖性现象的混合，前者比后者更为常见[见]不良反应]。TWYNSTA可与食物一起服用或不服用。

替代疗法

分别服用氨氯地平和替米沙坦的患者可以改为服用含有相同成分剂量的TWYNSTA片，每日一次。当替代单个成分时，如果血压控制不满意，则增加TWYNSTA的剂量。

高血压单药控制不充分的患者的附加治疗

TWYNSTA片可用于单独氨氯地平(或另一种二氢吡啶钙通道阻滞剂)或单独替米沙坦(或另一种血管紧张素受体阻滞剂)不能充分控制的患者提供额外的血压降低。

使用10mg氨氯地平治疗的患者如出现任何剂量限制性不良反应，如水肿，可改为每日一次的TWYNSTA 40/ 5mg片，减少氨氯地平的剂量，但不降低总体预期的降压反应[见]不良反应]。

最初的治疗

如果单一药物无法控制血压，患者可以开始服用TWYNSTA片剂。TWYNSTA的起始剂量通常为40/ 5mg，每日一次。需要较大降压的患者可以开始使用TWYNSTA 80/ 5mg，每日一次。

≥75岁或有肝功能损害的患者不推荐初始治疗TWYNSTA特定人群的剂量，警告和预防措施,特定人群使用]。

在开始使用TWYNSTA片剂治疗之前，纠正血管内容量失衡或盐消耗[见]警告和预防措施]。

特定人群的剂量

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者不需要初始剂量调整。对严重肾功能损害的患者缓慢滴定。

肝损伤

大多数患者起始剂量为2.5 mg氨氯地平。肝损害患者缓慢滴定。

75岁及以上患者

大多数患者起始剂量为2.5 mg氨氯地平。75岁及以上患者缓慢滴定。

如何提供

剂型及剂量

TWYNSTA片剂的口服剂量组合如下:

	40/5毫克	40/10毫克	80/5毫克	80/10毫克
替米沙坦	40	40	80	80
氨氯地平等效	5	10	5	10

替米沙坦/氨氯地平无评分多层片呈椭圆形、双凸形。石板的一面是白色或灰白色，另一面是蓝色。白面上印有勃林格殷格翰标志，并分别标有40/ 5mg、40/ 10mg、80/ 5mg和80/ 10mg剂量的A1、A2、A3或A4。

储存和处理

TWYNSTA片剂为椭圆形、双凸形、白色-白色/蓝色多层片剂，含替米沙坦和氨氯地平，药效如下所述。TWYNSTA片剂的侧面印有勃林格殷格翰标志和单个产品片剂代码。TWYNSTA片剂有以下剂型和包装:

片剂强度(替米沙坦/氨氯地平当量)mg	包配置	NDC #	产品代码
40/5毫克	水泡30	0597-0124-37	艾尔
40/10毫克	水泡30	0597-0125-37	A2
80/5毫克	水泡30	0597-0126-37	A3
80/10毫克	水泡30	0597-0127-37	A4

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。在给药前不要取出水泡。防潮和避光。

分销:勃林格殷格翰制药公司里奇菲尔德，康涅狄格州06877美国。修订日期:2014年12月

副作用

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

TWYNSTA平板电脑

在3700多例高血压患者中，替米沙坦和氨氯地平合用的安全性已被评估;这些患者中大约有1900人至少接触了6个月，超过160人至少接触了一年。不良反应通常是轻微和短暂的，只有在极少数情况下才需要停止治疗。

在安慰剂对照因子设计研究中，接受替米沙坦和氨氯地平联合治疗的人群平均年龄为53岁，其中约50%为男性，79%为白种人，17%为黑人，4%为亚洲人。患者接受的剂量范围为20/2.5 mg至80/10 mg，口服，每日1次。

不良反应的发生频率与性别、年龄或种族无关。

在安慰剂对照析因设计试验中，≥2%接受TWYNSTA治疗的患者发生不良反应，并且TWYNSTA治疗的患者(n=789)的发生率高于安慰剂治疗的患者(n=46)，包括外周水肿(4.8%对0%)、头晕(3.0%对2.2%)和背痛(2.2%对0%)。在使用TWYNSTA片的患者中，< 2%的患者出现水肿(外周水肿除外)、低血压和晕厥。

在安慰剂对照析因设计试验中，替米沙坦/氨氯地平治疗组中，因不良事件而停药的患者占所有治疗细胞的2.2%，而安慰剂治疗组为4.3%。TWYNSTA片剂停药的最常见原因是外周水肿、头晕和低血压(各≤0.5%)。

外周水肿是已知的氨氯地平的剂量依赖性不良反应，而不是替米沙坦。在析因设计研究中，氨氯地平10mg单药组在8周随机双盲治疗期间外周水肿发生率最高。替米沙坦与氨氯地平10mg合用时，发病率明显降低。

表1:8周治疗期间外周水肿发生率

		替米沙坦
		安慰剂	40毫克	80毫克
氨氯地平	安慰剂	0%	0.8%	0.7%
	5毫克	0.7%	1.4%	2.1%
	10毫克	17.8%	6.2%	11.3%

替米沙坦

替米沙坦在3700多名患者中进行了安全性评估，其中1900名患者治疗超过6个月，1300多名患者治疗超过1年。不良反应通常是轻微和短暂的，只有在极少数情况下才需要停止治疗。

在1041例患者接受不同剂量替米沙坦(20 - 160mg)单药治疗长达12周的安慰剂对照试验中，不良事件的总体发生率与安慰剂组相似。

不良事件在替米沙坦治疗的患者中发生率≥1%，且发生率高于安慰剂治疗的患者，无论其因果关系如何，见表2。

表2:使用替米沙坦治疗的患者不良事件发生率≥1%，且发生率高于安慰剂治疗的患者

	替米沙坦 n = 1455%	安慰剂 n = 380%
上呼吸道感染	7	6
背部疼痛	3.	1
鼻窦炎	3.	2
腹泻	3.	2
咽炎	1	0

除了表中的不良事件外，以下事件的发生率≥1%，但在安慰剂组中至少同样频繁:流感样症状、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、头痛、头晕、疼痛、疲劳、咳嗽、高血压、胸痛、恶心和周围水肿。在安慰剂对照临床试验中，1455名接受替米沙坦片治疗的患者中有2.8%需要因不良事件停药，380名安慰剂患者中有6.1%需要停药。

不良事件的发生率与剂量无关，也与患者的性别、年龄或种族无关。

在6项安慰剂对照试验中，替米沙坦组咳嗽发生率与安慰剂组相同(1.6%)。

除了上面列出的不良事件外，在对照或开放试验中，3500名接受替米沙坦单药治疗的患者中发生的> 0.3%的不良事件列于下表。不能确定这些事件是否与替米沙坦片有因果关系:

自主神经系统:阳痿，出汗增多，脸红;身体整体:过敏、发热、腿痛、不适;心血管疾病:心悸、依赖性水肿、心绞痛、心动过速、腿部水肿、心电图异常;中枢神经系统:失眠、嗜睡、偏头痛、眩晕、感觉异常、不随意肌收缩、感觉减退;胃肠道:肠胃胀气、便秘、胃炎、呕吐、口干、痔疮、肠胃炎、肠炎、胃食管反流、牙痛、非特异性胃肠道疾病;代谢:痛风、高胆固醇血症、糖尿病;肌肉骨骼:关节炎、关节痛、腿抽筋;精神:焦虑、抑郁、紧张;抗性机制:感染、真菌感染、脓肿、中耳炎;呼吸系统:哮喘、支气管炎、鼻炎、呼吸困难、鼻出血;皮肤:皮炎、皮疹、湿疹、瘙痒;泌尿系统:尿频，膀胱炎;血管:脑血管疾病;和特殊的感觉:视力异常，结膜炎，耳鸣，耳痛。

在最初的临床研究中，报告了一例血管性水肿(在总共接受治疗的3781例患者中)。

临床化验结果

在安慰剂对照临床试验中，标准实验室检测参数的临床相关变化很少与替米沙坦片的使用相关。

血红蛋白：0.8%替米沙坦患者血红蛋白下降大于2 g/dL，而安慰剂患者为0.3%。没有患者因贫血而停止治疗。

肌酸酐：0.4%替米沙坦患者肌酐升高0.5 mg/dL或更高，而安慰剂患者为0.3%。一名接受替米沙坦治疗的患者因肌酐和血尿素氮升高而停止治疗。

肝酶：替米沙坦治疗的患者肝脏化学物质偶尔升高;在安慰剂组，所有显著升高的频率都更高。没有替米沙坦治疗的患者因肝功能异常而停止治疗。

氨氯地平

氨氯地平在美国和国外的临床试验中对11,000多名患者进行了安全性评估。在氨氯地平治疗期间报告的大多数不良反应为轻度或中度严重程度。在对照临床试验中，直接比较剂量高达10mg的氨氯地平(n=1730)与安慰剂(n=1250)，因不良反应需要停药的氨氯地平患者仅占氨氯地平治疗患者的1.5%左右，与安慰剂治疗患者(约1%)无显著差异。最常见的副作用是头痛和水肿。以剂量相关方式发生的副作用发生率(%)见表3。

表3:氨氯地平剂量为2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg或安慰剂组的剂量相关不良反应发生率(%)

不良事件	氨氯地平2.5毫克 n = 275%	氨氯地平5.0 mg n = 296%	氨氯地平10.0 mg n = 268%	安慰剂 n = 520%
水肿	1.8	3.0	10.8	0.6
头晕	1.1	3.4	3.4	1.5
冲洗	0.7	1.4	2.6	0.0
心慌	0.7	1.4	4.5	0.6

表4列出了其他与剂量无关但在安慰剂对照临床试验中发生率大于1%的不良反应。

表4:在安慰剂对照临床试验中，不良反应发生率(%)与剂量关系不明显，但发生率> 1%

不良事件	氨氯地平 n = 1730%	安慰剂 n = 1250%
头疼	7.3	7.8
乏力	4.5	2.8
恶心想吐	2.9	1.9
腹部疼痛	1.6	0.3
嗜眠症	1.4	0.6

以下事件发生在对照临床试验中< 1%但> 0.1%的患者中，或在因果关系不确定的公开试验或市场经验条件下;列出它们是为了提醒医生注意可能存在的关系:

心血管疾病:心律失常(包括室性心动过速和房颤)、心动过缓、胸痛、低血压、外周缺血、晕厥、心动过速、体位性头晕、体位性低血压、血管炎;中枢和周围神经系统:感觉减退，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕;胃肠道:厌食、便秘、消化不良、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生、排便习惯改变;一般:过敏反应、乏力、背痛、潮热、不适、疼痛、僵直、体重增加、体重减少;肌肉骨骼系统:关节痛、关节病、肌肉痉挛、**肌痛;精神:性功能障碍(男性**和女性)、失眠、紧张、抑郁、梦异常、焦虑、人格解体、情绪变化;呼吸系统:呼吸困难,* *鼻出血;皮肤及附属物:血管性水肿、多形性红斑、瘙痒、**皮疹、**皮疹性红斑、丘疹性皮疹;特殊的感觉:视力异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣;泌尿系统:排尿频率、排尿障碍、夜尿症;自主神经系统:口干，出汗增多;代谢和营养:高血糖、口渴;造血:白细胞减少，紫癜，血小板减少。

**这些事件在安慰剂对照试验中发生率不到1%，但在所有多剂量研究中，这些副作用的发生率在1%至2%之间。

以下事件发生在< 0.1%的患者中:心力衰竭、脉搏不规则、心动过速、皮肤变色、荨麻疹、皮肤干燥、脱发、皮炎、肌肉无力、抽搐、共济失调、高张力、偏头痛、皮肤寒冷和潮湿、冷漠、躁动、健忘症、胃炎、食欲增加、便稀、咳嗽、鼻炎、排尿困难、多尿、嗅觉减退、味觉变态、视觉调节异常和干眼症。

其他反应偶尔发生，不能与药物或并发疾病状态(如心肌梗死和心绞痛)区分。

氨氯地平与常规实验室检查的临床显著变化无关。血清钾、血清葡萄糖、总甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、血尿素氮或肌酐均无临床相关变化。

氨氯地平已被安全用于慢性阻塞性肺疾病、代偿性充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、糖尿病和血脂异常的患者。

氨氯地平对高血压以外适应症的不良反应报告可在Norvasc®的处方信息中找到。

上市后经验

在批准后使用替米沙坦或氨氯地平期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。将这些反应纳入标签的决定通常基于以下一个或多个因素:(1)反应的严重性，(2)报告的频率，或(3)与替米沙坦或氨氯地平的因果关系的强度。

替米沙坦

最常见的自发报告事件包括:头痛、头晕、乏力、咳嗽、恶心、疲劳、虚弱、水肿、面部水肿、下肢水肿、血管神经性水肿、荨麻疹、过敏、出汗增多、红斑、胸痛、心房颤动、充血性心力衰竭、心肌梗死、血压升高、高血压加重、低血压(包括体位性低血压)、高钾血症、晕厥、消化不良、腹泻、疼痛、尿路感染、勃起功能障碍、背痛、腹痛、肌肉痉挛(包括腿部痉挛)、肌痛、心动过缓、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、尿酸升高、肝功能异常/肝功能紊乱、肾功能损害(包括急性肾功能衰竭、贫血和CPK升高)、过敏反应、肌腱疼痛(包括肌腱炎、腱鞘炎)、药疹(如毒性皮肤疹，主要报道为毒皮病、皮疹和荨麻疹)、低血糖(糖尿病患者)和血管性水肿(致命结局)。

在接受血管紧张素II受体阻滞剂(包括替米沙坦)治疗的患者中，有罕见的横纹肌溶解病例报道。

氨氯地平

男性乳房发育症的报道很少，其因果关系也不确定。黄疸和肝酶升高(大多与胆汁淤积或肝炎一致)，在某些情况下严重到需要住院治疗，已报道与使用氨氯地平有关。

药物的相互作用

与TWYNSTA片剂的药物相互作用

氨氯地平和替米沙坦的药代动力学在两种药物同时使用时不发生改变。

虽然对TWYNSTA片剂的个别氨氯地平和替米沙坦成分进行了研究，但尚未对TWYNSTA片剂和其他药物进行药物相互作用研究，如下所述:

与替米沙坦的药物相互作用

Aliskiren

糖尿病患者不要与TWYNSTA合用aliskiren。肾功能不全(GFR < 60 mL/min)患者避免阿利克伦与TWYNSTA联合使用。

地高辛

替米沙坦与地高辛合用时，地高辛血药浓度中位数增加(49%)，谷浓度中位数增加(20%)。因此，在替米沙坦开始、调整和停药时监测地高辛水平，以使地高辛水平保持在治疗范围内。

锂

有报道称，锂与血管紧张素II受体拮抗剂(包括替米沙坦)同时服用时，血清锂浓度可逆升高和毒性。因此，在联合使用期间监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)

对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与血管紧张素II受体拮抗剂(包括替米沙坦)联合使用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。在接受替米沙坦和非甾体抗炎药治疗的患者中，定期监测肾功能。

包括替米沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂的降压作用可能被非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)减弱。

雷米普利和雷米普利

健康受试者同时服用替米沙坦80 mg / d和雷米普利10 mg / d，雷米普利的稳态Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.1倍，雷米普利的Cmax和AUC分别增加2.4倍和1.5倍。相比之下，替米沙坦的Cmax和AUC分别下降31%和16%。当同时使用替米沙坦和雷米普利时，反应可能更大，因为联合用药可能产生叠加的药效学效应，也因为在替米沙坦存在的情况下，雷米普利和雷米普利的暴露增加。不建议替米沙坦和雷米普利同时给药。

其他药物

替米沙坦与对乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、辛伐他汀、氢氯噻嗪、华法林或布洛芬的联合用药没有临床意义上的相互作用。替米沙坦不被细胞色素P450系统代谢，没有影响在体外对细胞色素P450酶有抑制作用，但对CYP2C19有一定抑制作用。替米沙坦预计不会与抑制细胞色素P450酶的药物相互作用;除了可能抑制CYP2C19代谢的药物的代谢外，预计也不会与细胞色素P450酶代谢的药物相互作用。

与氨氯地平的药物相互作用

在临床试验中，氨氯地平与噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸盐、舌下硝酸甘油、地高辛、华法林、非甾体抗炎药、抗生素和口服降糖药一起安全使用。

辛伐他汀：多剂量10mg氨氯地平与80mg辛伐他汀联合使用，与单独使用辛伐他汀相比，辛伐他汀暴露量增加77%。限制氨氯地平患者辛伐他汀每日20mg的剂量。

下列药物对氨氯地平的药代动力学无临床相关影响:西咪替丁、葡萄柚汁、镁铝氢氧化钠抗酸剂、西地那非。

氨氯地平对阿托伐他汀、地高辛、华法林的药代动力学或药效学无临床相关影响。

CYP3A4抑制剂

老年高血压患者每日180mg地尔硫卓与5mg氨氯地平联合用药可导致氨氯地平全身暴露增加60%。红霉素在健康志愿者中的联合用药没有显著改变氨氯地平的全身暴露。然而，强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)可在更大程度上增加氨氯地平的血药浓度。监测低血压和水肿症状时，氨氯地平与CYP3A4抑制剂共同施用。

CYP3A4诱导物

没有关于CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、磷苯妥英、primidone、利福平、圣约翰草)对氨氯地平的定量影响的信息。当氨氯地平与CYP3A4诱导剂合用时，应监测患者是否有足够的临床效果。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

胎儿毒性

妊娠D类

替米沙坦

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用TWYNSTA特定人群使用]。

低血压

替米沙坦

肾素-血管紧张素系统激活的患者，如容量或盐分不足的患者(例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者)，在开始使用TWYNSTA片剂治疗后可能出现症状性低血压。要么在服用TWYNSTA片剂之前纠正这种情况，要么在密切的医疗监督下以减少剂量开始治疗。

如果出现低血压，将患者置于仰卧位，必要时静脉输注生理盐水。短暂性低血压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

氨氯地平

症状性低血压是可能的，特别是在主动脉严重狭窄的患者中。由于起效缓慢，不太可能出现急性低血压。

血钾过高

替米沙坦

服用arb的患者可能出现高钾血症，特别是晚期肾功能损害、心力衰竭、肾脏替代治疗或钾补充剂、保钾利尿剂、含钾盐替代品或其他增加钾水平药物的患者。考虑定期测定血清电解质，以发现可能的电解质失衡，特别是在高危患者中。

肝功能受损患者

替米沙坦

由于替米沙坦大部分通过胆汁排泄排出，胆道梗阻性疾病或肝功能不全患者的清除率可能会降低。在这些患者中，开始使用低剂量的替米沙坦并缓慢滴定[见]剂量和给药方法，特定人群使用,临床药理学]。

氨氯地平

氨氯地平被肝脏广泛代谢，肝功能受损患者的血浆消除半衰期(t1/2)为56小时。由于肝功能损害患者氨氯地平清除率降低，肝功能损害患者开始使用氨氯地平或添加2.5 mg氨氯地平。TWYNSTA最低剂量为40/ 5mg;因此，不建议肝损害患者初始使用TWYNSTA片[见]特定人群使用]。

肾功能损害

替米沙坦

作为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的结果，预期易感个体的肾功能变化。在肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中(例如，严重充血性心力衰竭或肾功能不全的患者)，使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗与少尿和/或进行性氮血症相关，(很少)与急性肾功能衰竭和/或死亡相关。在替米沙坦治疗的患者中也可能出现类似的结果临床药理学]。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者应用ACE抑制剂的研究中，观察到血清肌酐或血尿素氮升高。目前还没有单侧或双侧肾动脉狭窄患者长期使用替米沙坦，但预计其效果与ACE抑制剂相似。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断

替米沙坦

由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)已被报道。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断(例如，通过在血管紧张素II受体拮抗剂中加入ace抑制剂)应包括密切监测肾功能。

ONTARGET试验招募了25,620名年龄≥55岁的动脉粥样硬化性疾病或伴有终末器官损伤的糖尿病患者，将他们随机分为单独使用替米沙坦、单独使用雷米普利或联合使用，随访时间中位数为56个月。与单药治疗相比，接受替米沙坦和雷米普利联合治疗的患者没有获得任何额外的益处，但与单独接受替米沙坦或雷米普利的患者相比，肾功能障碍(如急性肾功能衰竭)的发生率增加。不建议同时使用替米沙坦和雷米普利。

心肌梗死或心绞痛加重的风险

氨氯地平

心绞痛恶化和急性心肌梗死可在开始或增加TWYNSTA剂量后发生，特别是在患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者中。

心脏衰竭

氨氯地平

密切监测心力衰竭患者。

氨氯地平(5 - 10mg /天)在一项安慰剂对照试验中被研究，1153例NYHA III类或IV类心力衰竭患者服用稳定剂量的ACE抑制剂、地高辛和利尿剂。随访至少6个月，平均约14个月。总体而言，对生存或心脏发病率(定义为危及生命的心律失常、急性心肌梗死或因心力衰竭恶化而住院)没有不良影响。氨氯地平与安慰剂在4项为期8至12周的NYHA II/III级心力衰竭患者研究中进行了比较，共涉及697例患者。在这些研究中，没有证据表明基于运动耐量、NYHA分类、症状或LVEF的测量结果会导致心力衰竭恶化。在PRAISE-2研究中，1654例NYHA III类(80%)或IV类(20%)心衰患者，无潜在缺血性疾病证据，服用稳定剂量的ACE抑制剂(99%)，毛地黄(99%)和利尿剂(99%)，随机1:1接受安慰剂或氨氯地平，平均随访33个月。虽然氨氯地平和安慰剂在全因死亡率的主要终点上没有统计学上的显著差异(95%置信限从氨氯地平减少8%到增加29%)，但氨氯地平组患者出现肺水肿的报告更多。

患者咨询信息

看到fda批准病人标签。

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触TWYNSTA的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌、诱变、生育障碍

替米沙坦

没有证据表明替米沙坦在小鼠和大鼠的饮食中给予长达2年的致癌性。给小鼠(1000 mg/kg/天)和大鼠(100 mg/kg/天)的最高剂量为1 mg/m²，分别约为替米沙坦最大推荐人剂量(MRHD)的59倍和13倍。这些相同剂量的替米沙坦平均全身暴露量分别是接受MRHD(80毫克/天)的人的全身暴露量的100倍和25倍。

遗传毒性试验在基因或染色体水平上均未发现任何替米沙坦相关作用。这些试验包括细菌诱变试验沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和小鼠微核试验。

100 mg/kg/天(最高给药剂量)，约13次，每mg/m，对雄性和雌性大鼠的生殖性能无药物相关影响²替米沙坦的MRHD。该剂量导致大鼠的平均全身暴露(妊娠第6天确定的替米沙坦AUC)至少是MRHD时人类平均全身暴露(80 mg/天)的50倍。

氨氯地平

大鼠和小鼠在饮食中服用马来酸氨氯地平长达两年，按0.5、1.25和2.5 mg氨氯地平/kg/天的日剂量水平计算，没有证据表明该药物有致癌作用。对于小鼠，最高剂量为1 mg/m²基础，类似于最大推荐剂量[MRHD] 10mg氨氯地平/天。对于大鼠，最高剂量为1毫克/米²大概是MRHD的2.5倍。(根据60公斤的病人计算。)

用马来酸氨氯地平进行的致突变性研究显示，在基因或染色体水平上没有药物相关的作用。

口服雄性氨氯地平(雄性64天，雌性交配前14天)，剂量高达10mg /kg/天(约为10mg /m的MRHD的10倍)，对大鼠的生育能力没有影响²基础)。

特定人群使用

怀孕

妊娠D类

(见警告和注意事项]。

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用TWYNSTA。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止使用TWYNSTA，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内接触TWYNSTA史的婴儿是否有低血压、少尿和高钾血症[见]特定人群使用]。

哺乳期妇女

替米沙坦

目前尚不清楚替米沙坦是否会从人乳中排泄，但已证实替米沙坦存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于可能对哺乳婴儿产生不良影响，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

氨氯地平

目前尚不清楚氨氯地平是否会从母乳中排出。在没有这些信息的情况下，建议在服用氨氯地平期间停止护理。

儿童使用

有TWYNSTA子宫内暴露史的新生儿:如果出现少尿或低血压，直接关注血压和肾灌注的支持。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。

TWYNSTA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

TWYNSTA平板电脑

在临床研究中接受替米沙坦/氨氯地平联合治疗的3282例高血压患者中，605例(18%)患者年龄在65岁及以上，其中88例(3%)患者年龄在75岁及以上。在该患者群体中未观察到TWYNSTA片的疗效或安全性的总体差异。

替米沙坦

在临床研究中接受替米沙坦治疗的患者总数中，551例(18.6%)年龄在65 - 74岁之间，130例(4.4%)年龄在75岁及以上。与年轻患者相比，这些患者在有效性和安全性方面没有观察到总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

氨氯地平

苯磺酸氨氯地平片的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。老年患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%，可能需要较低的初始剂量。由于75岁及以上患者氨氯地平清除率降低，应开始使用氨氯地平或在替米沙坦中加入2.5 mg氨氯地平。TWYNSTA最低剂量为40/ 5mg;因此，不建议75岁及以上的患者使用TWYNSTA片剂进行初始治疗[见]剂量和给药方法]。

肝功能不全

对于胆道梗阻性疾病或肝功能不全的患者，仔细监测并缓慢升高剂量和给药方法和警告和注意事项]。由于肝功能损害患者氨氯地平清除率降低，开始使用氨氯地平或在替米沙坦中加入2.5 mg氨氯地平。TWYNSTA最低剂量为40/ 5mg;因此，不建议肝损害患者初始使用TWYNSTA片[见]剂量和给药方法]。

比赛

黑人患者的血压下降幅度接近非黑人患者，但黑人患者的数量有限(1461例患者中有237例)。

过量

替米沙坦

关于人类用药过量的数据有限。替米沙坦过量最可能的表现是低血压、头晕和心动过速;副交感神经(迷走神经)刺激可引起心动过缓。如果出现症状性低血压，应给予支持治疗。替米沙坦不能通过血液透析去除。

氨氯地平

过量可引起外周血管过度扩张，伴明显低血压和反射性心动过速。在人类中，故意过量使用氨氯地平的经验有限。

给小鼠和大鼠单次口服相当于40毫克氨氯地平/千克和100毫克氨氯地平/千克的马来酸氨氯地平可导致死亡。狗单次口服氨氯地平相当于氨氯地平每公斤4毫克或以上(按毫克/平方米计算是人最大推荐剂量的11倍或以上)，可引起明显的外周血管舒张和低血压。

如果过量服用，开始积极的心脏和呼吸监测。经常测量血压是必要的。如果出现低血压，应提供心血管支持，包括抬高四肢和明智地给予液体。如果低血压对这些保守措施仍无反应，考虑使用血管加压剂(如苯肾上腺素)，同时注意循环容量和尿量。由于氨氯地平是高度蛋白结合的，血液透析不太可能有好处。

禁忌症

TWYNSTA片禁忌用于已知对替米沙坦、氨氯地平或本品任何其他成分过敏(如过敏性反应或血管性水肿)的患者[见]不良反应]。

糖尿病患者不能与TWYNSTA合用aliskiren药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

替米沙坦

血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE, kininase II)催化的反应中形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要加压剂，其作用包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心脏刺激和肾脏钠的重吸收。替米沙坦通过选择性阻断血管紧张素II与许多组织(如血管平滑肌和肾上腺)的AT1受体结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，它的作用独立于血管紧张素II合成的途径。

在许多组织中也发现了一种AT2受体，但目前还不知道AT2与心血管稳态有关。替米沙坦对AT1受体的亲和力远高于对AT2受体的亲和力(> 3000倍)。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素I生物合成血管紧张素II，被广泛应用于高血压的治疗。ACE抑制剂也抑制缓激肽的降解，这一反应也是由ACE催化的。因为替米沙坦不抑制ACE(运动激酶II)，它不影响对缓激肽的反应。这种差异是否具有临床相关性尚不清楚。替米沙坦不结合或阻断其他已知在心血管调节中重要的激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻断抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但由此导致的血浆肾素活性和血管紧张素II循环水平的增加并不能克服替米沙坦对血压的影响。

氨氯地平

氨氯地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可抑制钙离子跨膜流入血管平滑肌和心肌。实验数据表明，氨氯地平与二氢吡啶和非二氢吡啶结合位点均有结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。氨氯地平选择性地抑制钙离子跨细胞膜内流，对血管平滑肌细胞的作用大于心肌细胞。可以检测到负性肌力效应在体外但在治疗剂量的完整动物中没有发现这种效果。氨氯地平不影响血钙浓度。在生理pH范围内，氨氯地平是一种电离化合物(pKa=8.6)，其与钙通道受体的动力学相互作用表现为与受体结合位点的逐渐结合和解离，从而导致作用的逐渐发生。

氨氯地平是外周动脉血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，使外周血管阻力降低，血压降低。

药效学

TWYNSTA平板电脑

TWYNSTA片剂已被证明对降低血压有效。TWYNSTA是两种具有降压特性的药物的组合:二氢吡啶钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)氨氯地平苯磺酸盐和血管紧张素II受体阻滞剂替米沙坦。

替米沙坦和氨氯地平通过降低外周阻力降低血压，但通过互补机制。

替米沙坦

在正常志愿者中，替米沙坦80mg对静脉输注血管紧张素II的升压反应抑制约90%，在峰值血浆浓度下，约40%的抑制持续24小时。

健康受试者单次给予替米沙坦和高血压患者反复给予替米沙坦后，血浆血管紧张素II浓度和血浆肾素活性(PRA)呈剂量依赖性升高。健康受试者每日服用一次不超过80mg替米沙坦不影响血浆醛固酮浓度。在高血压患者的多剂量研究中，电解质(血清钾或钠)或代谢功能(包括血清胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、葡萄糖或尿酸水平)均无临床显著变化。

在30例肾功能正常的高血压患者中，替米沙坦80mg或替米沙坦80mg联合氢氯噻嗪12.5 mg治疗8周后，肾脏血流量、肾小球滤过率、滤过分数、肾血管阻力、肌酐清除率与基线相比无明显临床变化。

替米沙坦有高血压以外的适应症，可在Micardis®(替米沙坦)片包装说明书中找到。

氨氯地平

在给予高血压患者治疗剂量后，氨氯地平产生血管舒张，导致仰卧和站立血压降低。这些血压的降低并不伴随着心率或血浆儿茶酚胺水平随慢性剂量的显著变化。尽管在慢性稳定型心绞痛患者的血流动力学研究中，急性静脉给药氨氯地平可以降低动脉血压，增加心率，但在临床试验中，慢性口服氨氯地平并没有导致正常血压的心绞痛患者的心率或血压发生临床显著的变化。

慢性每日一次给药，降压效果可维持至少24小时。血浆浓度与年轻和老年患者的影响相关。氨氯地平降低血压的幅度也与预处理抬高高度相关;因此，中度高血压(舒张压105 ~ 114 mmHg)患者的反应比轻度高血压(舒张压90 ~ 104 mmHg)患者高50%左右。正常血压的受试者血压没有明显的临床变化(+1/-2 mmHg)。

在肾功能正常的高血压患者中，氨氯地平治疗剂量导致肾血管阻力降低，肾小球滤过率和有效肾血浆流量增加，滤过分数和蛋白尿未发生变化。

与其他钙通道阻滞剂一样，经氨氯地平治疗的心功能正常患者静息和运动(或起搏)时心功能的血流动力学测量结果通常显示心脏指数小幅升高，但对dP/dt或左室舒张末期压或容积无显著影响。在血流动力学研究中，在治疗剂量范围内给药于完整动物和人时，氨氯地平没有出现负性肌力效应，即使与受体阻滞剂共同给药于人也是如此。然而，在正常或补偿良好的心力衰竭患者中也观察到类似的结果，这些药物具有显著的负性肌力作用。

氨氯地平不改变完整动物或人的窦房结功能或房室传导。在慢性稳定型心绞痛患者中，静脉给药10mg对起搏后A-H和H-V传导及窦结恢复时间无显著影响。在同时使用氨氯地平和β受体阻滞剂的患者中也获得了类似的结果。在临床研究中，氨氯地平与β受体阻滞剂联合应用于高血压或心绞痛患者，未观察到心电图参数的不良反应。在单独针对心绞痛患者的临床试验中，氨氯地平治疗不会改变心电图间期或产生更高程度的房室传导阻滞。

氨氯地平有高血压以外的适应症，可以在Norvasc®包装说明书中找到。

药物动力学

TWYNSTA平板电脑

氨氯地平和替米沙坦联合使用时的药代动力学与氨氯地平和替米沙坦单独使用时的药代动力学相似。

TWYNSTA 80/10 mg片剂与高脂餐后，替米沙坦血浆浓度-时间曲线下总面积(AUC)和Cmax分别下降约24%和60%。氨氯地平未改变AUC和Cmax剂量和给药方法]。

替米沙坦

口服给药后，替米沙坦的峰值浓度(Cmax)在给药后0.5至1小时达到。食物会略微降低替米沙坦的生物利用度，40mg片剂可使血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)降低约6%，160mg片剂可使其降低约20%。替米沙坦的绝对生物利用度是剂量依赖性的。在40和160 mg时，生物利用度分别为42%和58%。口服替米沙坦的药代动力学在20 ~ 160 mg剂量范围内呈非线性，血浆浓度(Cmax和AUC)随剂量增加呈大于比例的增加。替米沙坦表现出双指数衰减动力学，终端消除半衰期约为24小时。替米沙坦每日一次给药的谷血浆浓度约为峰血浆浓度的10%至25%。替米沙坦在重复每日一次给药后，其血浆积累指数为1.5 ~ 2.0。

氨氯地平

氨氯地平的血药浓度在单独给药后6 ~ 12小时达到峰值。绝对生物利用度估计在64%至90%之间。氨氯地平的生物利用度不因食物的存在而改变。

氨氯地平从血浆中消除是双相的，最终消除半衰期约为30至50小时。氨氯地平的稳定血浆水平在连续每日给药7 - 8天后达到。

分布

替米沙坦

替米沙坦与血浆蛋白高度结合(> 99.5%)，主要与白蛋白和α1 -酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围内是恒定的。替米沙坦的分布体积约为500升，表明有额外的组织结合。

氨氯地平

氨氯地平的表观分布容积为21 L/kg。在高血压患者中，大约93%的循环氨氯地平与血浆蛋白结合。

代谢与消除

替米沙坦

静脉或口服给药后¹⁴c标记替米沙坦，大部分给药剂量(> 97%)通过胆道排泄在粪便中消失;尿液中仅发现微量放射性物质(分别占总放射性物质的0.91%和0.49%)。

替米沙坦通过偶联代谢形成药理学上无活性的酰基葡萄糖醛酸盐;母体化合物的葡萄糖醛酸是唯一已在人体血浆和尿液中发现的代谢物。单次剂量后，葡萄糖醛酸盐约占血浆中所测放射性的11%。细胞色素P450同工酶不参与替米沙坦的代谢。

替米沙坦的总血浆清除率> 800 mL/min。终末半衰期和总清除率似乎与剂量无关。

氨氯地平

氨氯地平广泛(约90%)通过肝脏代谢转化为无活性代谢物，10%的母体化合物和60%的代谢物随尿液排出。

特殊人群

肾功能不全

替米沙坦：肾功能下降的患者无需调整剂量。替米沙坦不能通过血液滤过从血液中去除警告和预防措施]。

氨氯地平：氨氯地平的药代动力学不受肾脏损害的显著影响。因此，肾功能衰竭患者可接受常规初始剂量。

肝功能不全

替米沙坦：在肝功能不全的患者中，替米沙坦的血浆浓度升高，绝对生物利用度接近100%警告和预防措施和特定人群使用]。

氨氯地平：肝功能不全患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%。因此，开始时使用低剂量的氨氯地平。

性别

替米沙坦在女性中的血药浓度通常比男性高2至3倍。然而，在临床试验中，没有发现女性血压反应或直立性低血压发生率显著增加。不需要调整剂量。

老年患者

替米沙坦：替米沙坦的药代动力学在老年人和65岁以下的人之间没有差别[见]剂量和给药方法]。

氨氯地平：老年患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%。因此，开始使用低剂量的氨氯地平[见剂量和给药方法]。

临床研究

TWYNSTA平板电脑

采用1项安慰剂对照和2项主动对照研究TWYNSTA片治疗高血压的疗效。

在轻度至重度高血压患者中进行了一项为期8周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组因子研究，以确定与各自的单药治疗相比，TWYNSTA治疗是否更有效地降低血压。该研究将1461名基线收缩压在117 - 179 mmHg(平均153 mmHg)之间、基线舒张压在90 - 119(平均102 mmHg)之间的患者随机分配到16个治疗组中的一个。指定接受氨氯地平10mg的患者在前两周开始使用氨氯地平5mg或其组合。与单独的单药治疗相比，四种关键治疗组合(包括替米沙坦40或80 mg和氨氯地平5或10 mg的组合)在临床坐式槽袖收缩压和舒张压的降低具有统计学意义(表5)。

表5:减去安慰剂后坐位收缩压/舒张压(mmHg)相对基线的平均变化:联合治疗vs单一治疗成分

氨氯地平、镁	替米沙坦、镁
	0	40	80
0	- - - - - -	-12.1/-7.2	-11.8/-7.8
5	-12.9/-7.2	-19.3/-10.3	-19.6/-12.0
10	-18.2/-10.9	-22.2/-14.0	-23.9/-13.9

替米沙坦/氨氯地平联合治疗的大部分降压效果是在治疗开始后2周内达到的。在接受替米沙坦/氨氯地平联合治疗的患者中，与单独治疗的患者相比，每次评估(第2、4、6和8周)都观察到坐姿舒张压和收缩压的显著降低。

TWYNSTA片的降压效果在≥65岁患者和65岁以下患者、男性和女性患者、合并和不合并糖尿病患者中相似。

黑人患者的血压下降幅度接近非黑人患者，但黑人患者的数量有限(1461例患者中有237例)。

在562例患者中进行的自动动态血压监测(ABPM)证实了在整个24小时给药期间临床收缩压和舒张压降低的结果。

在一项双盲、主动对照研究中，共有1097名轻度至重度高血压(平均基线收缩压/舒张压149.5/96.6 mmHg)患者接受TWYNSTA (40/ 5mg或80/ 5mg)或单独使用氨氯地平(5 mg或10 mg)治疗。给药8周后，每一种联合治疗在降低舒张压和收缩压方面均显著优于氨氯地平单药治疗。与接受氨氯地平10 mg的患者相比，接受TWYNSTA (40/5 mg或80/5 mg)的患者的水肿相关事件(外周水肿、全身性水肿和水肿)显著降低(分别为4.3%和27.2%)。

表6:对坐位收缩压/舒张压的影响:联合治疗与单一治疗

治疗组	的意思是改变1	区别于氨氯地平5毫克	与氨氯地平10mg的区别
Twynsta 40/5 mg;n = 270	-13.6 / -9.4	-7.4* / -3.6*	-2.4* / -1.4*
Twynsta 80/5 mg;n = 271	-15.0 / -10.6	-8.8* / -4.9*	-3.9* / -2.7*
氨氯地平5 mg;n = 255	-6.2 / -5.7	- - - - - -	- - - - - -
氨氯地平10mg;n = 261	-11.1 / -8.0	- - - - - -	- - - - - -
* p < 0.05 1第8周坐位收缩压/舒张压与基线相比的平均变化

在第二项双盲、主动对照研究中，共有947例轻度至重度高血压(平均基线收缩压/舒张压147.5/95.6 mmHg)患者接受了TWYNSTA (40/ 10mg或80/ 10mg)或单独氨氯地平(10mg)治疗。8周后，各联合治疗在降低舒张压和收缩压方面均显著优于氨氯地平单药治疗。

表7:对坐位收缩压/舒张压的影响:联合治疗与单一治疗

治疗组	的意思是改变1	与氨氯地平10mg的区别
Twynsta 40/10 mg;n = 306	-11.1 / -9.2	-3.7* / -2.8*
Twynsta 80/10 mg;n = 310	-11.3 / -9.3	-3.9* / -2.8*
氨氯地平10mg;n = 305	-7.4 / -6.5	- - - - - -
* p < 0.05 1第8周坐位收缩压/舒张压与基线相比的平均变化

目前还没有TWYNSTA的临床试验证明它能降低高血压患者的心血管风险，但至少有一种药理学上类似的药物证明了这种益处。

替米沙坦

替米沙坦的降压作用已在6项主要的安慰剂对照临床试验中得到证实，研究范围为20至160毫克;其中一项研究考察了替米沙坦和氢氯噻嗪联合使用的降压效果。这些研究共纳入了1773例轻中度高血压患者(舒张压为95 ~ 114 mmHg)，其中1031例患者接受替米沙坦治疗。每天服用一次替米沙坦后，减去安慰剂后血压从基线下降的幅度约为(收缩压/舒张压)，20毫克时为6-8/6 mmHg, 40毫克时为9-13/6-8 mmHg, 80毫克时为12-13/7-8 mmHg。更大剂量(高达160毫克)似乎不会导致血压进一步下降。

在开始用替米沙坦抗高血压治疗后，血压在第一次剂量后降低，最大降低约4周。停止替米沙坦治疗后，血压在几天到一周的时间内逐渐恢复到基线值。在长期研究中(没有安慰剂对照)，替米沙坦的效果似乎维持了至少一年。替米沙坦的降压作用不受患者年龄、性别、体重或体重指数的影响。黑人患者(通常是低肾素人群)的血压反应明显低于白种人患者。对于大多数(但不是全部)血管紧张素II拮抗剂和ACE抑制剂都是如此。

在一项对照研究中，在氢氯噻嗪中加入替米沙坦可产生与剂量相关的额外血压降低，其降低幅度与替米沙坦单药治疗的效果相似。氢氯噻嗪与替米沙坦一起使用对血压也有额外的影响。

抗高血压活性发生在单次口服剂量后3小时内。在20mg、40mg和80mg的剂量下，替米沙坦每天一次的降压作用在整个24小时的剂量间隔内保持不变。通过自动动态血压监测和常规血压测量，40 ~ 80mg替米沙坦对收缩压和舒张压的24小时波峰比为70% ~ 100%。在所有对照试验中，首次给药后出现直立症状的发生率很低(0.04%)。

在对照试验中，接受替米沙坦治疗的患者心率没有变化。

氨氯地平

氨氯地平的降压效果已在总共15项双盲、安慰剂对照、随机研究中得到证实，该研究涉及800名氨氯地平患者和538名安慰剂患者。一旦每日给药，在给药后24小时仰卧位和站立位血压有统计学意义的安慰剂校正降低，轻度至中度高血压患者站立位平均约为12/6 mmHg，仰卧位平均约为13/7 mmHg。在24小时给药间隔内观察到血压效果的维持，峰谷效应差异不大。

患者信息

TWYNSTA®
(TWIN-stah)
(替米沙坦/氨氯地平)平板电脑

在您开始服用TWYNSTA片剂之前，请阅读此患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

关于TWYNSTA片剂，我应该知道的最重要的信息是什么?

TWYNSTA会对未出生的婴儿造成伤害或死亡。如果你打算怀孕，和你的医生谈谈其他降低血压的方法。如果您在服用TWYNSTA期间怀孕，请立即告诉您的医生。

TWYNSTA是什么?

TWYNSTA是一种处方药，含有替米沙坦和氨氯地平。

TWYNSTA片可用于治疗高血压(高血压):

• 当其中一种药物(或类似的药物)不足以降低你的高血压时
• 如果你的医生认为你可能需要一种以上的药物，作为第一种药物来降低你的高血压

目前尚不清楚TWYNSTA对儿童是否安全有效。

谁不应该服用TWYNSTA?

如果您对有效成分(替米沙坦或氨氯地平)或本说明书末尾列出的任何其他成分过敏(过敏)，则不应服用TWYNSTA片。

对于糖尿病患者，如果你正在服用TWYNSTA，你不应该服用aliskiren。

在服用TWYNSTA片剂之前我应该告诉我的医生什么?

在服用TWYNSTA片剂之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 有肝脏问题
• 有肾脏问题
• 有心脏问题
• 还有其他疾病吗
• 怀孕或计划怀孕。看到“关于TWYNSTA片剂，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚TWYNSTA是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用TWYNSTA药片还是母乳喂养。你不应该两者都做。如果你服用TWYNSTA片剂，和你的医生谈谈最好的喂养方式。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

对于糖尿病患者，如果你正在服用TWYNSTA，你不应该服用aliskiren。

TWYNSTA可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物也可能影响TWYNSTA的工作方式。特别是告诉你的医生，如果你服用:

• aliskiren
• 地高辛(Lanoxin®，Lanoxicaps®)
• 锂(Eskalith®，Lithobid®)
• 用于治疗疼痛和关节炎的药物，称为非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括COX-2抑制剂
• 雷米普利(Altace®)或其他可用于治疗高血压或心脏问题的药物
• 辛伐他汀(Zocor®，Vytorin®)
• 水丸(利尿剂)

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生或药剂师看。

我应该如何服用TWYNSTA片剂?

• 完全按照医生的指示服用TWYNSTA片剂。
• 你的医生会告诉你服用多少TWYNSTA以及何时服用。如果需要，你的医生可能会改变你的剂量。
• 每天同一时间服用一次TWYNSTA。
• 服用TWYNSTA片剂时可搭配或不搭配食物。
• 如果你错过了一剂药，记得就尽快服用。如果它接近你的下一次剂量，不要服用错过的剂量。在你的正常时间服用下一剂。
• 如果你服用了太多的TWYNSTA，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
• 读了“如何打开水泡”在使用TWYNSTA之前，请参阅本小册子的最后部分。如果你不明白说明，请咨询你的医生。

TWYNSTA片剂可能有哪些副作用?

TWYNSTA片剂可能会导致严重的副作用，包括:

• 对你未出生的宝宝造成伤害或死亡。参见“关于TWYNSTA片剂，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血压(低血压)是最有可能发生的，如果你也:
  • 服用水丸(利尿剂)
  • 是否在进行低盐饮食
  • 接受透析治疗
  • 有心脏问题
  • 呕吐或腹泻
    如果你感到昏厥或头晕，立即躺下并打电话给医生。
• 肾脏问题。如果你已经患有肾脏疾病，肾脏问题可能会变得更糟。您的肾脏检查结果可能会发生变化，您可能需要降低TWYNSTA片的剂量。如果出现以下情况，请致电医生:
  • 脚、脚踝或手肿胀
  • 不明原因的体重增加

如果出现上述任何症状，请立即打电话给医生。

• 心脏病或心脏病发作。对于已经患有心脏病的人来说，心脏问题可能会变得更糟。当您开始服用TWYNSTA片剂或TWYNSTA剂量增加时，可能会发生这种情况。如果你的胸痛加重，或者胸痛不能消失，就去寻求急救。
• 血中钾含量高(高钾血症)。医生可能会根据需要检查你的钾含量。
  可能会发生罕见的严重过敏反应。如果出现以下症状，请立即告知医生:
  • 面部、舌头、喉咙肿胀
  • 呼吸困难
  • 皮疹

TWYNSTA片剂最常见的副作用包括:

• 手、脚踝或脚肿胀
• 感觉心跳加速
• 面部和颈部潮红或突然发红
• 头晕
• 背部疼痛
• 感到疲倦或困倦
• 腹痛、恶心或腹泻
• 低血压或血压突然下降并伴有昏厥

这些并不是TWYNSTA片剂可能产生的全部副作用。告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存TWYNSTA药片?

• 储存TWYNSTA片剂在59°至86°F(15°至30°C)。
• 在服用之前，不要将TWYNSTA片剂从水泡中取出。
• 请将TWYNSTA片剂放在避光处，避免受潮。

将TWYNSTA片剂和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于TWYNSTA片剂的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要将TWYNSTA片用于没有处方的病症。不要给其他人服用TWYNSTA片剂，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。

本患者信息手册总结了有关TWYNSTA片剂的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。你可以向你的药剂师或医生询问TWYNSTA片剂的信息，这是为健康专业人士写的。欲了解更多信息，请致电勃林格殷格翰制药公司1-800-542-6257，或(TTY) 1-800-459-9906。

TWYNSTA片剂的成分是什么?

活性成分:替米沙坦和苯磺酸氨氯地平

活性成分:氢氧化钠、聚维酮、聚丙二胺、山梨醇、硬脂酸镁、微晶纤维素、预糊化淀粉、玉米淀粉、胶体二氧化硅、氧化铁黑、氧化铁黄和FD&C蓝#1。

什么是高血压(hypertension)?

血压是指心脏跳动和休息时血管中的压力。当压力太大时，你会有高血压。TWYNSTA片剂可以帮助血管放松，从而降低血压。降低血压的药物可以降低中风或心脏病发作的几率。

高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。如果高血压得不到治疗，它会导致中风、心脏病发作、心力衰竭、肾衰竭和视力问题。

如何打开水泡:

1.撕开(你也可以用剪刀把水泡撕开)

2.剥离(剥离铝箔纸层)

3.推(将片剂推过铝箔)