Trokendi XR

描述

托吡酯(Topiramate, USP)是一种氨基磺酸取代的单糖。Trokendi XR™(托吡酯)缓释胶囊有25mg、50mg、100mg和200mg口服胶囊。

托吡酯是一种白色到灰白色粉末。托吡酯易溶于极性有机溶剂，如乙腈和丙酮;在非极性有机溶剂中极微溶到几乎不溶，比如己烷。托吡酯的分子式是C₁₂HgydF4y2Ba₂₁没有₈S，分子量为339.4。托吡酯在化学上被命名为2,3:4,5-Di -o -异丙烯-β- d -氨基磺酸果糖，其结构式如下:

Trokendi XR™(托吡酯)是一种缓释胶囊。Trokendi XR™胶囊含有以下非活性成分:

糖球，NF
羟丙纤维素(2910型)，USP
甘露醇,USP
Docusate钠，USP
苯甲酸钠
乙基纤维素、NF
油酸，NF
中链甘油三酯，NF
聚乙二醇
聚乙烯醇，USP
二氧化钛，USP
滑石,USP
卵磷脂、NF
黄原胶，NF

胶囊壳含有明胶，USP;二氧化钛，USP;和着色剂。

着色剂有:

FD&C蓝#1(全强度胶囊)
氧化铁黄，USP(25毫克和50毫克胶囊)
FD&C红#3(50毫克，100毫克和200毫克胶囊)
FD&C黄#6(50毫克，100毫克和200毫克胶囊)
核黄素，USP (25mg胶囊)

所有胶囊外壳都印有黑色印刷，其中包含紫胶，NF和黑色氧化铁，NF。

迹象

单药治疗癫痫

TROKENDI XR^®适用于6岁及以上患者部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的初始单药治疗[见?临床研究]。

辅助治疗癫痫

TROKENDI XR^®适用于6岁及以上患者的部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫和与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作的辅助治疗临床研究]。

偏头痛

TROKENDI XR^®适用于12岁及以上偏头痛患者的预防性治疗临床研究]。

剂量和给药方法

单药治疗癫痫的剂量

10岁及以上部分发作或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的成人和儿童患者

成人和10岁及以上儿童患者的TROKENDI XR单药治疗推荐剂量为400mg，每日口服一次。滴定TROKENDI XR^®根据以下时间表:

第一周:50毫克，每日一次
第2周:100毫克，每日一次
第三周:150毫克，每日一次
第4周:每日一次，200毫克
第五周:300毫克，每日一次
第六周:每日一次，400毫克

6 - 9岁儿童患者

6至9岁患者的剂量是根据体重确定的。在滴定期间，TROKENDI XR的初始剂量^®第一周每晚25毫克。根据耐受性，第二周可将剂量增加至50mg /天。剂量可增加25毫克至50毫克/天，每星期耐受。滴定至最低维持剂量应在总滴定期的5-7周内尝试。根据耐受性和临床反应，可以尝试以每周25mg至50mg /天的增量增加更高剂量(达到最大维持剂量)。在每个体重范围内，每日总剂量不应超过最大维持剂量(见表1)。

表1:6 - 9岁患者的单药目标每日总维持剂量

体重(公斤)	总日剂量 (毫克/天) 最小维持剂量	总日剂量 (毫克/天) 最大维持剂量
最多11人	150	250
-22年12	200	300
-31年23	200	350
-38年32	250	350
大于38	250	400

癫痫辅助治疗的剂量

成人(17岁及以上)

TROKENDI XR的推荐每日总剂量^®作为辅助治疗，对于部分发作性癫痫或lenox - gastaut综合征的成人，每日口服200毫克至400毫克，原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者，每日口服400毫克。开始治疗25毫克至50毫克，每天一次，然后滴定到有效剂量，每周增加25毫克至50毫克。每周以25mg /天的增量滴定可能会延迟达到有效剂量的时间。400mg /天以上的剂量并未显示对成人部分性癫痫发作有改善作用。

6至16岁的儿科患者

TROKENDI XR的推荐每日总剂量^®作为6 - 16岁部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫或与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作患者的辅助治疗，剂量约为5mg /kg至9mg /kg，每日口服一次。开始滴定剂量为25mg，每日一次(或更少，基于1mg /kg/天至3mg /kg/天的范围)，第一周每晚给药。随后，每隔1- 2周增加剂量，从1 mg/kg/天增加至3 mg/kg/天，以达到最佳临床疗效。剂量滴定应以临床结果为指导。每日总剂量不应超过400毫克/天。

预防性治疗偏头痛的剂量

TROKENDI XR的推荐每日总剂量^®对于12岁及以上的偏头痛患者，预防性治疗为100mg，每日一次。滴定TROKENDI XR^®对于偏头痛的预防性治疗按以下时间表进行:

第一周:25毫克，每日一次
第2周:50mg，每日1次
第三周:75毫克，每日一次
第4周:100mg，每日1次

剂量和滴速应以临床结果为指导。如果需要，可以使用较长的剂量调整间隔。

酒精管理

在TROKENDI XR治疗前6小时和治疗后6小时内应完全避免饮酒^®政府(见警告和注意事项]。

肾损害患者的剂量调整

肾功能不全患者(肌酐清除率小于70 mL/min/1.73 m²)，建议使用成人常用剂量的一半(见特定人群使用，临床药理学]。

血液透析患者的剂量调整

为了避免血液透析期间托吡酯血浆浓度的快速下降，可能需要补充剂量的TROKENDI XR。实际调整应考虑:1)透析时间的长短;2)所用透析系统的清除率;3)透析患者对托吡酯的有效肾脏清除率[见]特定人群使用，临床药理学]。

政府的指令

TROKENDI XR^®可以不考虑吃饭。

完整的吞下胶囊。不要洒在食物上，咀嚼或压碎。

如何提供

剂型及剂量

TROKENDI XR^®缓释胶囊有以下几种强度和颜色:

• 25mg: 2粒胶囊，淡绿色不透明瓶身/黄色不透明瓶盖(瓶盖印“SPN”，瓶身印“25”)
• 50mg: 0号胶囊，淡绿色不透明瓶身/橙色不透明瓶盖(瓶盖上印“SPN”，瓶身上印“50”)
• 100mg: 00粒胶囊，绿色不透明瓶身/蓝色不透明瓶盖(瓶盖印“SPN”，瓶身印“100”)
• 200mg: 00粒胶囊，粉色不透明瓶身/蓝色不透明瓶盖(瓶盖印“SPN”，瓶身印“200”)

TROKENDI XR^®(托吡酯)缓释胶囊有以下几种强度和颜色:

25毫克(浅绿色不透明体/黄色不透明帽，黑色打印“SPN”和“25”):

• 每瓶7支(国防委员会-17772-101-70)， 30计数(国防委员会-17772-101-30)和100 count (国防委员会17772101 - 01)
• 吸塑包装30支(国防委员会17772-101-15)

50毫克(浅绿色不透明体/橙色不透明帽，黑色打印“SPN”和“50”):

• 每瓶7支(国防委员会-17772-102-70)， 30计数(国防委员会-17772-102-30)和100 count (国防委员会17772-102-01)
• 吸塑包装30支(国防委员会17772-102-15)

100毫克(绿色不透明体/蓝色不透明帽，黑色打印“SPN”和“100”):

• 每瓶7支(国防委员会-17772-103-70)， 30计数国防委员会-17772-103-30)和100 count (国防委员会17772103 - 01)
• 吸塑包装30支(国防委员会17772-103-15)

200毫克(粉色不透明体/蓝色不透明帽，黑色打印“SPN”和“200”):

• 每瓶7支(国防委员会-17772-104-70)， 30计数(国防委员会-17772-104-30)和100 count (国防委员会17772104 - 01)
• 吸塑包装30支(国防委员会17772-104-15)

储存和处理

TROKENDI XR^®(托吡酯)缓释胶囊应保存在密闭的容器中，室温控制[25°C(77°F)];15°C-30°C(59°F-86°F)]。防潮和避光。

制造:卡特伦特制药解决方案，温彻斯特，肯塔基州美国40391。修订日期:2022年10月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 急性近视和继发性闭角型青光眼[见]警告和注意事项］
• 视野缺陷[参见警告和注意事项］
• 少水和热疗[参见警告和注意事项］
• 代谢性酸中毒[见警告和注意事项］
• 与酒精的相互作用[参见警告和注意事项］
• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项］
• 认知/神经精神不良反应[见]警告和注意事项］
• 胎儿毒性[见警告和注意事项］
• 停用抗癫痫药物[见警告和注意事项］
• 骨密度降低[见警告和注意事项］
• 对生长的负面影响(身高和体重)[见警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应警告和注意事项］
• 高氨血症和脑病(不使用和同时使用丙戊酸)[见]警告和注意事项］
• 肾结石[参见警告和注意事项］
• 同时使用丙戊酸降低体温[见警告和注意事项］

下节中描述的数据是使用托吡酯速释片获得的。TROKENDI XR^®尚未在随机、安慰剂对照的III期临床研究中进行研究;然而，预计TROKENDI XR^®会产生类似于即刻释放的托吡酯的不良反应。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

单药治疗癫痫

16岁及以上成人

对照试验(研究1)中，400 mg/d托吡酯组成人中最常见的不良反应发生率(≥10%)高于50 mg/d托吡酯组:感觉异常、体重减轻和厌食症(见表3)。

在研究1中，接受托吡酯单药治疗的159名成人患者中，约有21%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应(比低剂量50 mg/天的托吡酯发生率高≥2%)是记忆困难、疲劳、乏力、失眠、嗜睡和感觉异常。

6至15岁的儿科患者

对照试验(研究1)中，400 mg/天托吡酯组儿科患者中最常见的不良反应发生率(≥10%)高于50 mg/天托吡酯组，为发热和体重减轻(见表3)。

在对照临床试验中，接受托吡酯单药治疗的77名儿童患者中，约有14%因不良反应而停止治疗。在本试验中，导致停药的最常见不良反应(比50mg /天组的发生率高≥2%)是注意力不集中、发热、潮红和意识不清。

表3显示了至少3%的成人和儿童患者使用400mg /d速释托吡酯治疗时的不良反应发生率，且不良反应发生率高于50mg /d托吡酯。

表3:成人和儿童单药癫痫试验中，与低剂量组相比，高剂量组的不良反应

身体系统/ 不良反应	年龄段
	儿科 (6至15岁)		成人 (年龄≥16岁)
	每日立即释放托吡酯 剂量组(mg/天)
	50	400	50	400
	(N = 74) ％	(N = 77) ％	(N = 160) ％	(N = 159) ％
身体作为一个整体-一般疾病
衰弱	0	3.	4	6
发热	1	12
腿部疼痛			2	3.
中枢和周围神经系统疾病
感觉异常	3.	12	21	40
头晕			13	14
共济失调			3.	4
感觉迟钝			4	5
高渗性			0	3.
不随意肌收缩	0	3.
眩晕	0	3.
胃肠系统紊乱
便秘			1	4
腹泻	8	9
胃炎			0	3.
口干			1	3.
肝脏和胆道系统疾病
γ - gt增加			1	3.
代谢和营养紊乱
减肥	7	17	6	17
血小板、出血和凝血障碍
鼻出血	0	4
精神疾病
厌食症			4	14
焦虑			4	6
认知问题	1	6	1	4
混乱	0	3.
抑郁症	0	3.	7	9
难以集中注意力	7	10	7	8
记忆困难	1	3.	6	11
失眠			8	9
性欲下降			0	3.
情绪问题	1	8	2	5
人格障碍(行为问题)	0	3.
精神运动放缓			3.	5
嗜眠症			10	15
红细胞紊乱
贫血	1	3.
生殖障碍，女性
Intermenstrual出血	0	3.
阴道出血			0	3.
抗性机制障碍
感染	3.	8	2	3.
病毒感染	3.	6	6	8
呼吸系统紊乱
支气管炎	1	5	3.	4
上呼吸道感染	16	18
鼻炎	5	6	2	4
鼻窦炎	1	4
皮肤和附属物疾病
脱发	1	4	3.	4
瘙痒			1	4
皮疹	3.	4	1	4
痤疮			2	3.
特殊感官，其他障碍
品味曲解			3.	5
泌尿系统疾病
膀胱炎			1	3.
排尿频率	0	3.	0	2
肾结石			0	3.
尿失禁	1	3.
血管(心外)疾病
冲洗	0	5

辅助治疗癫痫

16岁及以上成人

在部分发作性癫痫发作、原发性全发性强直-阵挛性癫痫发作或Lennox-Gastaut综合征的成人合并对照临床试验中，183例患者接受了剂量为200 - 400mg /天(推荐剂量范围)的托吡酯速释辅助治疗，291例患者接受安慰剂治疗。在这些试验中，除了立即释放的托吡酯或安慰剂外，患者还同时服用1至2种抗癫痫药物。

对照临床试验中，200- 400mg /天托吡酯组成人患者中最常见的不良反应发生率(≥10%)高于安慰剂组:头晕、语言障碍/相关语言问题、嗜睡、神经紧张、精神运动减慢和视力异常(见表4)临床研究]。

表4给出了200 - 400mg /天托吡酯治疗的成人患者中至少3%的不良反应发生率，且不良反应发生率高于安慰剂。一些不良反应(如疲劳、头晕、感觉异常、语言问题、精神运动减慢、抑郁、注意力集中困难、情绪问题)的发生率与剂量有关，并且在高于推荐托吡酯剂量(即600至1000毫克/天)时，这些不良反应的发生率远高于推荐剂量(200至400毫克/天)范围内的发生率。

表4:合并安慰剂对照、辅助癫痫成人试验中最常见的不良反应*^__

身体系统/ 不良反应	安慰剂 (N = 291) ％	托吡酯 剂量(毫克/天) 200 - 400 (N = 183) ％
身体作为一个整体-一般疾病
乏力	13	15
衰弱	1	6
背部疼痛	4	5
胸部疼痛	3.	4
流感样症状	2	3.
中枢和周围神经系统疾病
头晕	15	25
共济失调	7	16
言语障碍/相关言语问题	2	13
感觉异常	4	11
眼球震颤	7	10
地震	6	9
语言问题	1	6
协调异常	2	4
步态异常	1	3.
胃肠系统疾病
恶心想吐	8	10
消化不良	6	7
腹部疼痛	4	6
便秘	2	4
代谢和营养紊乱
减肥	3.	9
精神疾病
嗜眠症	12	29
紧张	6	16
精神运动放缓	2	13
记忆困难	3.	12
混乱	5	11
厌食症	4	10
难以集中注意力	2	6
情绪问题	2	4
搅动	2	3.
积极的反应	2	3.
情感上的责任	1	3.
认知问题	1	3.
生殖障碍，女性
乳房疼痛	2	4
呼吸系统紊乱
鼻炎	6	7
咽炎	2	6
鼻窦炎	4	5
视力障碍
视觉异常	2	13
复视	5	10
*在这些辅助试验中，患者除托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物 __数值表示报告某一特定反应的患者的百分比。患者在研究期间可能报告了不止一种不良反应，并且可以被纳入不止一种不良反应类别。

在成人对照临床试验中，11%接受每日200 - 400mg速释托吡酯辅助治疗的患者因不良反应而停止治疗。当剂量超过每天400毫克时，这一比率似乎有所增加。与停止治疗相关的不良反应包括嗜睡、头晕、焦虑、注意力难以集中、疲劳和感觉异常。

2至15岁的儿科患者

在针对部分发作性癫痫、原发性全局性强直-阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征的儿科患者(2 - 15岁)的汇总对照临床试验中，98例患者接受了托吡酯速释辅助治疗，剂量为5mg - 9mg /kg/天(推荐剂量范围)，101例患者接受安慰剂。

在对照临床试验中，5mg ~ 9mg /kg/天的托吡酯速释组儿科患者最常见的不良反应发生率(≥10%)高于安慰剂组:疲劳和嗜睡(见表5)。

表5显示了至少3%的2 - 15岁儿童患者接受5mg - 9mg /kg/天(推荐剂量范围)的托吡酯速释组的不良反应发生率，且不良反应发生率高于安慰剂组。

表5:2 ~ 15岁儿童安慰剂对照辅助癫痫合并试验的不良反应*^__

身体系统/ 不良反应	安慰剂 (N = 101) ％	托吡酯 (N = 98) ％
身体作为一个整体-一般疾病
乏力	5	16
受伤	13	14
中枢和周围神经系统疾病
步态异常	5	8
共济失调	2	6
运动机能亢进	4	5
头晕	2	4
言语障碍/相关言语问题	2	4
胃肠系统疾病
恶心想吐	5	6
唾液增加	4	6
便秘	4	5
肠胃炎	2	3.
代谢和营养紊乱
减肥	1	9
血小板、出血和凝血障碍
紫癜	4	8
鼻出血	1	4
精神疾病
嗜眠症	16	26
厌食症	15	24
紧张	7	14
人格障碍(行为问题)	9	11
难以集中注意力	2	10
积极的反应	4	9
失眠	7	8
记忆困难	0	5
混乱	3.	4
精神运动放缓	2	3.
抗性机制障碍
感染病毒	3.	7
呼吸系统紊乱
肺炎	1	5
皮肤和附属物疾病
皮肤病	2	3.
泌尿系统疾病
尿失禁	2	4
*在这些辅助试验中，患者除托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物 __数值表示报告特定不良反应的患者百分比。在研究期间，患者可能报告了不止一种不良反应，并且可以被纳入不止一种不良反应类别

在对照临床试验中，接受托吡酯5mg /kg/天至9mg /kg/天辅助治疗的儿童患者均未因不良反应而停止治疗。

偏头痛

成年人

在四项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组偏头痛预防治疗临床试验中(包括35名12至15岁的儿科患者)，大多数不良反应发生在滴定期比维持期更频繁。

在预防偏头痛的临床试验中，托吡酯100mg即刻释放组最常见的不良反应发生率高于安慰剂组(≥5%):感觉异常、厌食症、体重减轻、味觉变态、腹泻、记忆困难、感觉减退和恶心(见表6)。

表6列出了在安慰剂对照试验中发生的不良反应，其中任何速释托吡酯组的发生率至少为3%，且高于安慰剂组。一些不良反应(如疲劳、头晕、嗜睡、记忆困难、注意力集中困难)的发生率与剂量相关，并且与托吡酯推荐剂量(200 mg/天)相比，高于推荐剂量(100 mg/天)时这些不良反应的发生率更高。

表6:合并、安慰剂对照、成人偏头痛试验的不良反应*^__，^‡

身体系统/ 不良反应	托吡酯用量 (毫克/天)
	安慰剂 (N = 445) ％	50 (N = 235) ％	One hundred. (N = 386) ％
身体作为一个整体-一般疾病
乏力	11	14	15
受伤	7	9	6
中枢和周围神经系统疾病
感觉异常	6	35	51
头晕	10	8	9
触觉减退	2	6	7
语言问题	2	7	6
胃肠系统疾病
恶心想吐	8	9	13
腹泻	4	9	11
腹部疼痛	5	6	6
消化不良	3.	4	5
口干	2	2	3.
肠胃炎	1	3.	3.
代谢和营养紊乱
减肥	1	6	9
肌肉骨骼系统疾病
关节痛	2	7	3.
精神疾病
厌食症	6	9	15
嗜眠症	5	8	7
记忆困难	2	7	7
失眠	5	6	7
难以集中注意力	2	3.	6
情绪问题	2	3.	6
焦虑	3.	4	5
抑郁症	4	3.	4
紧张	2	4	4
混乱	2	2	3.
精神运动放缓	1	3.	2
生殖障碍，女性
月经失调	2	3.	2
生殖障碍，男性
射精过早	0	3.	0
抗性机制障碍
病毒感染	3.	4	4
呼吸系统紊乱
上呼吸道感染	12	13	14
鼻窦炎	6	10	6
咽炎	4	5	6
咳嗽	2	2	4
支气管炎	2	3.	3.
呼吸困难	2	1	3.
皮肤和附属物疾病
瘙痒	2	4	2
特殊感官，障碍
品味曲解	1	15	8
泌尿系统疾病
尿路感染	2	4	2
视力障碍
视力模糊	2	4	2
*包括35名12至15岁的青少年患者 __数值表示报告某一特定反应的患者的百分比。在研究期间，患者可能报告了不止一种不良反应，并且可以被纳入不止一种不良反应类别。 ‡视力模糊是视力异常最常见的术语。 视力模糊是一个包含术语，超过50%的反应被编码为视力异常，这是一个首选术语

在成人安慰剂对照研究中，1135名暴露于即刻释放的托吡酯的患者中，25%因不良反应而停药，而在445名安慰剂患者中，这一比例为10%。在这些研究中，托吡酯立即释放治疗的患者停药后的不良反应包括感觉异常(7%)、疲劳(4%)、恶心(4%)、注意力难以集中(3%)、失眠(3%)、厌食症(2%)和头晕(2%)。

在这些研究中接受治疗的患者经历了剂量依赖性的体重减少的平均百分比。这种变化在安慰剂组中没有出现。安慰剂组、速释托吡酯50 mg、100 mg和200 mg组的平均变化分别为0%、-2%、-3%和-4%。

12至17岁的儿科患者

在5项随机、双盲、安慰剂对照、平行组预防治疗偏头痛的临床试验中，大多数不良反应发生在滴定期比维持期更频繁。在滴定期间发生的不良反应中，大约一半持续到维持期。

在4项针对12 - 17岁儿童偏头痛患者预防性治疗的固定剂量双盲临床试验中，托吡酯100mg速释组最常见的不良反应发生率(≥5%)高于安慰剂组:感觉异常、上呼吸道感染、厌食症和腹痛(见表7)。表7显示了儿科试验的不良反应(研究13[见表7])临床研究])，其中103名儿童患者接受安慰剂或50mg或100mg速释托吡酯治疗，3项主要为成人的试验中，49名儿童患者(12至17岁)接受安慰剂或50mg、100mg或200mg速释托吡酯治疗[见]临床研究]。表7还显示了在对照偏头痛试验中，当托吡酯即刻释放剂量组的发生率至少为5%或更高且大于安慰剂的发生率时，儿科患者的不良反应。表7所示的许多不良反应显示出剂量依赖关系。一些不良反应(如过敏、疲劳、头痛、厌食症、失眠、嗜睡和病毒感染)的发生率与剂量相关，并且在高于推荐的托吡酯速释剂量(每日200毫克)时，这些不良反应的发生率高于推荐剂量(每日100毫克)。

表7:12 - 17岁儿童偏头痛预防治疗双盲合并研究的不良反应*^__

身体系统/不良反应	速释托吡酯剂量
	安慰剂 (N = 45) ％	50毫克/天 (N = 46) ％	100毫克/天 (N = 48) ％
身体作为一个整体-一般紊乱
乏力	7	7	8
发热	2	4	6
中枢和周围神经系统疾病
感觉异常	7	20.	19
头晕	4	4	6
胃肠系统紊乱
腹部疼痛	9	7	15
恶心想吐	4	4	8
代谢和营养紊乱
减肥	2	7	4
精神疾病
厌食症	4	9	10
嗜眠症	2	2	6
失眠	2	9	2
抗性机制障碍
感染病毒	4	4	8
呼吸系统紊乱
上呼吸道感染	11	26	23
鼻炎	2	7	6
鼻窦炎	2	9	4
咳嗽	0	7	2
特殊感官，其他障碍
品味曲解	2	2	6
视力障碍
结膜炎	4	7	4
* 35例12 ~ <16岁的青少年患者也纳入成人不良反应评估 __发生率是基于经历至少一种不良事件的受试者数量，而不是事件的数量。

在双盲安慰剂对照研究中，不良反应导致8%的安慰剂患者停止治疗，而立即释放的托吡酯治疗的患者为6%。在一个以上立即释放的托吡酯治疗患者中，与停药相关的不良反应是疲劳(1%)、头痛(1%)和嗜睡(1%)。

出血风险增加

托吡酯与出血风险增加有关。在一项针对已批准和未批准适应症的安慰剂对照研究的汇总分析中，托吡酯作为不良反应的出血发生率高于安慰剂(成人患者为4.5%对3.0%，儿科患者为4.4%对2.3%)。在本分析中，托吡酯组和安慰剂组严重出血事件的发生率在成人患者中分别为0.3%和0.2%，在儿科患者中分别为0.4%和0%。

托吡酯报告的不良出血反应包括轻度鼻出血、瘀斑、月经出血增加到危及生命的出血。在发生严重出血事件的患者中，通常存在增加出血风险的情况，或者患者经常服用导致血小板减少(其他抗癫痫药物)或影响血小板功能或凝血的药物(如阿司匹林、非甾体抗炎药、选择性血清素再摄取抑制剂、华法林或其他抗凝剂)。

临床试验中观察到的其他不良反应

临床试验中观察到的其他不良反应有:协调异常、嗜酸性粒细胞增加、牙龈出血、血尿、低血压、肌痛、近视、体位性低血压、暗斑、自杀未遂、晕厥和视野缺损。

实验室检查异常

成人患者中

除了血清碳酸氢盐(即代谢性酸中毒)、氯化钠和氨的变化外，在随机、双盲、安慰剂对照研究中，托吡酯速释与几种临床实验室分析物的变化有关[见]警告和注意事项]。托吡酯辅助治疗部分发作性癫痫的成人对照试验显示，血清磷显著降低(6%托吡酯vs 2%安慰剂)、血清碱性磷酸酶显著升高(3%托吡酯vs 1%安慰剂)和血清钾降低(0.4%托吡酯vs 0.1%安慰剂)的发生率增加。

儿科患者

在接受托吡酯辅助治疗部分发作性癫痫的儿科患者(1-24个月)中，与托吡酯立即释放相关的以下临床实验室分析结果(相对于正常分析参考范围)的发生率增加(相对于安慰剂):肌酐，BUN，碱性磷酸酶和总蛋白。与安慰剂相比，碳酸氢盐(即代谢性酸中毒)和托吡酯速释钾治疗的结果降低也增加了发病率[见]特定人群使用]。TROKENDI XR^®不适用于6岁以下儿童患者的部分发作性癫痫。

在接受托吡酯速释治疗预防偏头痛的儿科患者(6-17岁)中，与托吡酯速释相关的下列临床实验室分析物(肌酐、尿素氮、尿酸、氯气、氨、碱性磷酸酶、总蛋白、血小板和嗜酸性粒细胞)的升高结果(相对于正常分析物参考范围)的发生率增加。磷、碳酸氢盐、总白细胞计数和中性粒细胞减少也会增加发病率[见]特定人群使用]。TROKENDI XR^®不适用于12岁以下儿童偏头痛患者的预防性治疗。

上市后经验

在批准后使用速释托吡酯期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

整体身体:少水和热疗[参见警告和注意事项]，高氨血症，高氨血症性脑病[见警告和注意事项]，同时服用丙戊酸降低体温[见警告和注意事项]。

胃肠系统紊乱:肝功能衰竭(包括死亡)、肝炎、胰腺炎

皮肤及附属物疾病:大疱性皮肤反应(包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解)[见]警告和注意事项),天疱疮

泌尿系统疾病:肾结石，肾钙质沉着症[见]警告和注意事项］

视力障碍:急性近视，继发性闭角型青光眼[见]警告和注意事项),黄斑病变

血液疾病:当与维生素K拮抗剂如华法林同时服用时，国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间降低。

药物的相互作用

酒精

在TROKENDI XR治疗前6小时和治疗后6小时内禁止饮酒^®政府(见禁忌症和警告和注意事项]。

抗癫痫药物

与单独给予托吡酯相比，苯妥英或卡马西平与托吡酯同时给予可导致托吡酯血浆浓度在临床上显著降低。可能需要调整剂量[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

丙戊酸和托吡酯的同时使用与伴或不伴脑病的低体温和高氨血症有关。检查报告发生过体温过低的病人的血氨水平[见]警告和注意事项和临床药理学]。

其他碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶抑制剂托吡酯与任何其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺或乙酰唑胺)合用可增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。当TROKENDI XR时，应监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化^®与另一种碳酸酐酶抑制剂同时服用[见临床药理学]。

中枢神经系统抑制剂

托吡酯与其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精的合用尚未在临床研究中得到评价。由于托吡酯可能导致中枢神经系统抑制，以及其他认知和/或神经精神不良反应，TROKENDI XR^®如果与酒精和其他中枢神经系统抑制剂合用，应慎用[见?禁忌症和警告和注意事项]。

口服避孕药

口服避孕药与TROKENDI XR联合使用可能会出现避孕效果下降和突破性出血增加的情况^®．应要求服用含雌激素避孕药的患者报告其出血模式的任何变化。即使没有突破性出血，避孕效果也会降低[见]临床药理学]。

氢氯噻嗪(HCTZ)

盐酸托吡酯加入速释托吡酯后，托吡酯Cmax和AUC增加。这种变化的临床意义尚不清楚。在TROKENDI XR中添加HCTZ^®可能需要降低TROKENDI XR^®剂量(见临床药理学]。

吡格列酮

在一项临床试验中，吡格列酮及其活性代谢物的暴露量减少，同时使用吡格列酮和速释托吡酯。这些观察结果的临床相关性尚不清楚;然而，当TROKENDI XR^®是加入吡格列酮治疗还是加入TROKENDI XR治疗^®治疗时，应注意对患者进行常规监测，以充分控制其糖尿病疾病状态[见]临床药理学]。

锂

在托吡酯剂量高达600毫克/天后，可能会出现全身锂暴露增加。当与高剂量TROKENDI XR合用时，应监测锂水平^®(见临床药理学]。

阿米替林

在TROKENDI XR存在的情况下，一些患者可能会出现阿米替林浓度的大幅增加^®阿米替林剂量的调整应根据患者的临床反应，而不是根据血浆水平[见]临床药理学]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

急性近视与继发性闭角型青光眼综合征

急性近视伴继发性闭角型青光眼的综合征在服用托吡酯的患者中有报道。症状包括急性发作的视力下降和/或眼部疼痛。眼科表现可包括以下部分或全部:近视、散瞳、前房变浅、眼充血(发红)、脉络膜脱离、视网膜色素上皮脱离、黄斑条纹和眼压升高。该综合征可能与睫状体上积液导致晶状体和虹膜前移位有关，并发继发性闭角型青光眼。症状通常在开始托吡酯治疗后1个月内出现。与40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼相反，托吡酯相关的继发性闭角型青光眼在儿童和成人患者中都有报道。逆转症状的主要治疗是停用TROKENDI XR^®根据主治医生的判断，越快越好。其他措施，结合停药TROKENDI XR^®，可能会有帮助。

任何病因引起的眼压升高，如果不及时治疗，都可能导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

视野缺陷

在接受托吡酯治疗的患者的临床试验和上市后经验中，已有视野缺陷(独立于眼压升高)的报道。在临床试验中，大多数这些事件在托吡酯停药后是可逆的。如果在TROKENDI XR治疗期间任何时间出现视力问题，应考虑停药。

少水症和热疗

少水症(出汗减少)，在某些情况下导致住院，已报道与托吡酯的使用有关。这些病例的特征是出汗减少和体温高于正常水平。有些病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。

大多数报告都是针对儿科患者的。患者，特别是儿科患者，接受TROKENDI XR治疗^®应密切监测出汗减少和体温升高的迹象，特别是在炎热的天气。慎用TROKENDI XR^®与其他易使患者患热相关疾病的药物一起服用;这些药物包括但不限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

代谢性酸中毒

TROKENDI XR^®可引起高氯血症、非阴离子间隙、代谢性酸中毒(即，在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐降低到正常参考范围以下)。这种代谢性酸中毒是由TROKENDI XR抑制碳酸酐酶引起的肾脏碳酸氢盐损失引起的。TROKENDI XR^®-诱导的代谢性酸中毒可在治疗过程中的任何时间发生。碳酸氢盐的减少通常是轻度至中度的(成人每日剂量为400毫克时平均减少4毫微克/升，儿科患者每日剂量约为6毫克/公斤);很少情况下，患者会经历严重的降至10 mEq/L以下。易使患者发生酸中毒的疾病或治疗(如肾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、生酮饮食或特定药物)可能会增加TROKENDI XR降低碳酸氢盐的作用。

在临床试验中，代谢性酸中毒常见于使用速释托吡酯治疗的成人和儿童患者。在辅助治疗lenox - gastaut综合征或难治性部分发作性癫痫的儿科试验中，立即释放的托吡酯(约6mg /kg/天)的血清碳酸氢盐降低的发生率高达67%，安慰剂的发生率为10%。在这些试验中，明显异常低的血清碳酸氢盐(即，绝对值<17 mEq/L和≥5 mEq/L较预处理降低)的发生率高达11%，而安慰剂组的发生率≤2%。

急性或慢性代谢性酸中毒的表现可能包括换气过度、非特异性症状，如疲劳和厌食，或更严重的后遗症，如心律失常或昏迷。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾钙化症的风险，也可能导致骨软化症(儿科患者称为佝偻病)和/或骨质疏松症，并增加骨折的风险[见]骨密度降低，肾结石]。一项针对接受托吡酯速释治疗的儿科患者的为期一年的主动对照研究表明，托吡酯速释降低了腰椎骨密度，并且腰椎骨密度的降低与血清碳酸氢盐的降低相关(使用最后一次就诊时腰椎Z评分与治疗后最低血清碳酸氢盐的变化)，这是代谢性酸中毒的反映[见]骨密度降低，特定人群使用]。慢性代谢性酸中毒儿童患者也可能降低生长速度，这可能会降低达到的最大高度。顽固性部分癫痫患儿1 ~ 24个月大，长期开放治疗1年，与年龄和性别匹配的标准数据相比，体长、体重和头围较基线有所减少，尽管这些癫痫患儿的生长速度可能与1 ~ 24个月大的正常患儿不同。体长和体重的减少与酸中毒的程度相关特定人群使用]。妊娠期间引起代谢性酸中毒的TROKENDI XR治疗可能对胎儿产生不良影响，也可能由于托吡酯可能转移到胎儿而导致新生儿代谢性酸中毒[见]胎儿毒性和特定人群使用]。

癫痫和偏头痛患者血清碳酸氢盐的测定

建议在托吡酯治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢盐。如果代谢性酸中毒发生并持续存在，应考虑减少剂量或停用TROKENDI XR(使用剂量递减)。如果决定在持续酸中毒的情况下继续使用TROKENDI XR，则应考虑碱治疗。

与酒精的相互作用

在体外数据显示，在酒精的存在下，托吡酯从TROKENDI XR释放的模式^®胶囊被显著改变。结果，血浆托吡酯水平与TROKENDI XR^®可能在给药后不久显著升高，而在当天晚些时候处于治疗状态。因此，在TROKENDI XR治疗前6小时和治疗后6小时内应完全避免饮酒^®管理。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。接受任何AED治疗的患者，包括TROKENDI XR^®对于任何迹象，应监测抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，风险并没有因年龄(5 - 100岁)的不同而显著变化。

表2显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表2:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者中有事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何人考虑开TROKENDI XR^®或任何其他AED必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

认知/神经精神不良反应

立即释放的托吡酯可以引起，因此预计由TROKENDI XR引起^®，认知/神经精神不良反应。其中最常见的可分为三类:1)认知相关功能障碍(例如，思维混乱、精神运动迟缓、注意力难以集中、记忆力困难、言语或语言问题，特别是找词困难);2)精神/行为障碍(如抑郁或情绪问题);和3)嗜眠症或疲劳。

成人患者中

Cognitive-Related功能障碍

快速滴定率和较高的初始剂量与较高的认知相关功能障碍发生率相关。

在成人辅助癫痫对照试验中，使用快速滴定(每周100- 200mg /天增量)，目标即刻释放剂量为200mg - 1000mg /天的托吡酯，800mg /天和1000mg /天剂量组中56%的患者出现认知相关功能障碍，而200 - 400mg /天组约为42%，安慰剂组为14%。在这种快速滴药方案中，这些与剂量相关的不良反应开始于滴药或维持期，在一些患者中，这些事件开始于滴药期间并持续到维持期。

在托吡酯速释单药癫痫对照试验中，托吡酯50 mg /天组出现一种或多种认知相关不良反应的患者比例为19%，400 mg /天组为26%。

在为期6个月的预防性治疗对照试验中偏头痛立即释放托吡酯使用较慢的滴定方案(每周增加25毫克/天)，经历一种或多种认知相关不良反应的患者比例为:托吡酯50毫克/天19%，100毫克/天22%(推荐剂量)，200毫克/天28%，安慰剂10%。

认知不良反应最常在滴定过程中发生，有时在滴定完成后持续存在。

精神/行为障碍

精神/行为障碍(如抑郁、情绪)与托吡酯治疗的辅助性癫痫和偏头痛患者的剂量相关[见]自杀行为与意念]。

嗜睡、疲劳

嗜睡和疲劳是托吡酯治疗辅助性癫痫临床试验中最常见的不良反应。对于辅助性癫痫人群，疲劳的发生率与剂量有关。对于单药治疗癫痫人群，嗜睡的发生率与剂量有关。对于偏头痛人群，嗜睡和疲劳的发生率与剂量有关，在滴定期更常见。

儿科患者

在托吡酯进行的儿童癫痫试验(辅助和单一治疗)中，儿童患者认知/神经精神不良反应的发生率通常低于成人。这些反应包括精神运动减慢、注意力不集中、语言障碍/相关语言问题和语言问题。在辅助治疗双盲研究中，儿童癫痫患者最常见的神经精神反应是嗜睡和疲劳。在单药双盲研究中，50mg /d组和400mg /d组儿童癫痫患者中最常见的认知/神经精神反应是头痛、头晕、厌食症和嗜睡。

在儿童偏头痛患者中，与安慰剂相比，托吡酯立即释放治疗的患者认知/神经精神不良反应的发生率增加。

认知/神经精神不良反应的风险是剂量依赖性的，并且在最高剂量(200mg)时最大。年轻患者(6 - 11岁)发生认知/神经精神不良反应的风险也高于老年患者(12 - 17岁)。这些试验中最常见的认知/神经精神不良反应是难以集中注意力。认知不良反应最常在滴定期间发生，有时在滴定完成后持续不同时间。在研究结束时，对青少年(12 - 17岁)进行剑桥神经心理自动测试(CANTAB)，以评估托吡酯对认知功能的影响临床研究]。在某些CANTAB测试中，从基线的平均变化表明托吡酯治疗可能导致精神运动减慢和语言流畅性下降。

胎儿毒性

孕妇服用TROKENDI XR可能会对胎儿造成伤害。妊娠登记的数据表明，婴儿暴露于托吡酯在子宫内患病风险增加唇裂和/或腭裂(唇裂)和存在小于胎龄．当多种怀孕动物以临床相关剂量服用托吡酯时，后代会出现结构畸形，包括颅面缺陷和胎儿体重减轻[见]特定人群使用]。

考虑TROKENDI XR的益处和风险^®对于有生育能力的女性，尤其是TROKENDI XR^®被认为是一种通常与永久性伤害或死亡无关的疾病[见?特定人群使用]。TROKENDI XR^®只有当潜在的益处大于潜在的风险时，才应在怀孕期间使用。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[见]特定人群使用]。

停用抗癫痫药物

对于有或无癫痫发作史的患者，抗癫痫药物，包括TROKENDI XR^®，应逐渐退出，以尽量减少潜在的癫痫发作或增加癫痫发作频率(见临床研究]。在迅速撤回TROKENDI XR的情况下^®如果医学上需要，建议进行适当的监测。

骨密度降低

一项为期一年的儿科患者主动对照研究(N=63)的结果表明，托吡酯速释单药治疗对骨矿物质获取的负面影响通过统计学上显著降低骨密度(骨密度)测量腰椎脊柱和在整个身体少头[见特定人群使用]。与对照组的0例患者相比，21%的托吡酯速释治疗患者的骨密度(Z评分从基线变化为-0.5或更高)出现了临床上重要的降低。尽管骨密度降低发生在所有儿童年龄亚组中，但6至9岁的患者最常受到影响。样本量和研究时间太小，无法确定是否骨折风险增加了。腰椎骨密度降低与血清降低相关碳酸氢，这通常发生在托吡酯治疗中，反映了代谢酸中毒这是导致骨质增加的已知原因吸收(见代谢性酸中毒]。尽管骨骼的一些标记物有所减少新陈代谢(如血清碱性磷酸酶、钙、磷即刻释放的托吡酯治疗的患者中出现了1,25-二羟基维生素D)，血清中出现了更显著的下降甲状旁腺激素25-羟基维生素D，参与骨代谢的激素，以及尿钙排泄增加。

对生长的负面影响(身高和体重)

一项为期一年的儿科患者主动对照研究(N=63)的结果表明，托吡酯速效单药治疗对生长(即身高和体重)有负面影响[见]特定人群使用]。虽然在两个治疗组中都观察到持续的增长，但与对照组相比，即刻释放的托吡酯组的体重从基线开始的平均年变化有统计学意义上的显著降低。与对照组相比，速释托吡酯组在身高速度和身高变化方面也有类似的衰减趋势。所有即刻释放托吡酯的年龄亚组对体重和身高均有负面影响。延长TROKENDI XR治疗儿童的生长(身高和体重)^®治疗应仔细监测。

严重皮肤反应

严重皮肤反应(史蒂文斯—约翰逊综合征(sj),中毒性表皮坏死松解[10])在服用托吡酯的患者中有报道。在出现皮疹的第一个迹象时应停用TROKENDI XR，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。告知患者严重皮肤反应的迹象。

高氨血症和脑病(未和同时使用丙戊酸)

托吡酯治疗可引起高氨血症伴或不伴脑病(见不良反应]。托吡酯的高氨血症风险似乎与剂量有关。据报道，当托吡酯与丙戊酸合用时，高氨血症更为频繁。上市后伴有或不伴有脑病的高氨血症病例有报道，既往单独耐受托吡酯和丙戊酸的患者曾同时服用这两种药物[见]药物的相互作用]。

高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变嗜睡和/或呕吐。在大多数情况下，高氨血症脑病随着停止治疗而减轻。

在偏头痛预防治疗试验中，12 - 17岁儿童患者中，服用托吡酯单药100mg /天的患者高氨血症发生率为26%，服用托吡酯50mg /天的患者高氨血症发生率为14%，而服用安慰剂的患者为9%。在100mg剂量下，高氨血症的发生率也明显增加。

剂量相关的高氨血症也见于1至24个月大的儿科患者，托吡酯和丙戊酸联合治疗部分性癫痫，这不是由于药代动力学相互作用。

在一些患者中，高氨血症可以无症状的．

监测高氨血症

有先天性代谢缺陷或肝功能降低的患者线粒体活动性高氨血症伴或不伴脑病的风险增加。虽然没有研究，托吡酯或TROKENDI XR^®在易感人群中，托吡酯类产品与丙戊酸联合治疗或相互作用可能加剧现有缺陷或暴露缺陷。

在接受任何托吡酯治疗后出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病氨应该测量水平。

肾结石

托吡酯会增加患肾结石的风险。在辅助癫痫试验中，立即释放托吡酯治疗的成人肾结石风险为1.5%，发生率约为未治疗人群的2至4倍。与一般人群一样，托吡酯治疗患者中结石形成的发生率在男性中较高。小儿癫痫或偏头痛患者服用托吡酯也有肾结石的报道。长期(长达1年)托吡酯治疗在开放标签扩展对284例1-24月龄癫痫患儿的研究，其中7%发展为肾或膀胱石头。TROKENDI XR^®预期在肾结石形成方面与托吡酯速效相同。TROKENDI XR^®未被批准用于治疗6岁以下儿童癫痫患者[见?特定人群使用]。

托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂可通过减少尿柠檬酸盐排泄和增加尿pH值来促进结石形成[见]代谢性酸中毒]。同时使用TROKENDI XR^®与任何其他药物一起产生代谢性酸中毒，或可能在服用生酮饮食，可能会产生生理上的环境这增加了…的风险肾结石形成，因此应避免。

增加的液体摄入会增加尿量，降低与结石形成有关的物质的浓度。建议补水以减少新结石的形成。

在一项为期一年的主动对照研究中，观察到托吡酯速释治疗的儿科患者尿钙增加，尿柠檬酸盐显著降低特定人群使用]。尿钙/柠檬酸盐比例的增加增加了患肾结石和/或肾钙质沉着症．

同时使用丙戊酸降低体温

体温过低定义为体温下降至< 35°C(95°F)，有报道与托吡酯与伴随丙戊酸(VPA)使用相关，同时伴有或不伴有高氨血症。在同时使用托吡酯和丙戊酸的患者中，这种不良反应可在开始托吡酯治疗或增加托吡酯日剂量后发生药物的相互作用]。出现低温症的患者应考虑停用TROKENDI XR或丙戊酸盐，低温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、意识不清、昏迷和其他主要器官系统(如心脏)的显著改变心血管还有呼吸系统。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(药物指南)。

政府的指令

建议患者吞服TROKENDI XR^®蒴果完整无损。TROKENDI XR^®不应该洒在食物上，咀嚼或碾碎[看到了吗剂量和给药方法]。

饮酒

建议患者在服用TROKENDI XR之前和之后至少6小时完全避免饮酒^®(见警告和注意事项]。

眼睛疾病

建议患者服用TROKENDI XR^®如果出现视力模糊、视觉障碍或眼窝周围疼痛，应立即就医警告和注意事项]。

少水症和热疗

建议患者使用TROKENDI XR^®，特别是儿科患者，可导致出汗减少和体温升高，特别是在炎热的天气，他们应该寻求医疗照顾，如果发现这一点[见]警告和注意事项]。

代谢性酸中毒

告知患者代谢性酸中毒的潜在重大风险，这种酸中毒可能是无症状的，并可能与肾脏(如肾结石、肾钙质沉着症)、骨骼(如:骨质疏松症，骨软化和/或佝偻病对儿童和胎儿的影响(如生长迟缓/发育迟缓)警告和注意事项]。

自杀行为与意念

建议患者、其护理人员和家属使用aed，包括TROKENDI XR^®，可能会增加自杀想法和行为的风险，应告知他们有必要警惕抑郁迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。应立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项]。

对认知和运动表现的干扰

警告患者可能出现嗜睡、头晕、精神错乱、注意力难以集中或视觉效果，并建议患者在获得足够的TROKENDI XR使用经验之前不要驾驶或操作机器^®要衡量它是否对他们的精神表现、运动表现和/或视力产生不利影响[见警告和注意事项]。

建议患者即使在服用TROKENDI XR时^®或其他抗惊厥药物，一些癫痫患者将继续出现不可预测的癫痫发作。因此，建议所有患者服用TROKENDI XR^®癫痫病患者在进行任何失去意识可能对自己或周围人造成严重危险的活动(包括游泳、驾驶汽车、攀爬高处等)时要适当小心。一些患有难治性癫痫将需要完全避免此类活动。在癫痫患者从事此类活动之前，医生应与患者讨论适当的谨慎程度。

胎儿毒性

告知孕妇和有生育潜力的妇女，在怀孕期间使用TROKENDI XR可能会对胎儿造成伤害，包括增加唇裂和/或唇裂的风险口感(唇裂)，发生在怀孕早期，许多妇女还不知道自己怀孕了。同时告知患者，婴儿暴露于托吡酯单药治疗在子宫内可能比他们的胎龄小[看到了吗特定人群使用]。妊娠期间使用TROKENDI XR也可能对胎儿造成慢性代谢性酸中毒的风险警告和注意事项]。在适当的情况下，开处方者应向孕妇和有生育潜力的妇女咨询替代治疗方案。

建议没有计划怀孕的有生育能力的妇女在使用托吡酯时使用有效的避孕措施，记住使用托吡酯可能会降低避孕效果雌激素-用托吡酯控制生育[见警告和注意事项和药物的相互作用]。

鼓励使用TROKENDI XR的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用]。

骨密度降低

告知患者或护理人员，长期使用TROKENDI XR治疗可减少儿童骨形成并增加骨吸收[见]警告和注意事项]。

对生长的负面影响(身高和体重)

与患者或护理人员讨论长期TROKENDI XR治疗可能减弱在儿科患者中，身高增长和体重增加缓慢反映了增长[见]警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者严重皮肤反应的迹象。指示患者在第一次出现皮疹时立即通知他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

高氨血症与脑病

警告患者可能发生的高氨血症伴或不伴脑病。虽然高氨血症可能无症状，但高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡或呕吐。这种高氨血症和脑病可在托吡酯单独治疗或托吡酯与丙戊酸(VPA)联合治疗时发生。如果患者出现无法解释的嗜睡、呕吐或精神状态变化，应告知他们与医生联系警告和注意事项]。

肾结石

指导患者，特别是那些有易感因素的患者，保持足够的液体摄入，以尽量减少肾结石形成的风险警告和注意事项]。

体温过低

建议患者使用TROKENDI XR^®会导致体温降低，从而导致精神状态的改变。如果他们注意到这些变化，他们应该打电话给他们的医疗保健专业人员并测量他们的体温。同时服用丙戊酸的患者应特别告知这种潜在的不良反应[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

在连续21个月给予托吡酯(0、20、75和300 mg/kg/天)的小鼠中，观察到膀胱肿瘤的增加。剂量为300 mg/kg的男性和女性膀胱肿瘤发生率的增加主要是由于a平滑肌在组织形态学上认为是小鼠特有的肿瘤。与肿瘤增加无关的较高剂量(75毫克/公斤/天)相当于癫痫的最大推荐人体剂量(MRHD)，约为偏头痛MRHD(100毫克)的4倍(每毫克/米)²的基础上。这一发现与人类的相关性致癌风险是不确定的。大鼠口服托吡酯2年，剂量高达120mg /kg/天(约为癫痫MRHD的3倍，偏头痛MRHD的12倍，mg/m)，未见致癌性证据²基础)。

诱变

托吡酯在一组试验中没有显示出基因毒性在体外和在活的有机体内化验。托吡酯对小鼠无诱变作用艾姆斯测试或者是在体外鼠标淋巴瘤分析;并没有增加大鼠肝细胞的非计划性DNA合成在体外;且不增加人淋巴细胞的染色体畸变在体外或者用老鼠骨髓在活的有机体内．

生育能力受损

口服剂量高达100 mg/kg/天(癫痫MRHD的2.5倍和偏头痛MRHD的10倍)的大鼠，未观察到对雄性或雌性生育能力的不良影响²(基础)在交配前和怀孕早期。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(如TROKENDI XR)的妇女的妊娠结局。如果患者怀孕，应鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334。有关北美药物妊娠登记处的信息可在以下网址找到http://www.aedpregnancyregistry.org/。

风险概述

孕妇服用TROKENDI XR可能会对胎儿造成伤害。妊娠登记的数据表明，婴儿暴露于托吡酯在子宫内患唇裂和/或腭裂(唇裂)的风险增加，并且小于胎龄(SGA)(见人类的数据]。在所有剂量下都观察到SGA，并且似乎是剂量依赖性的。的患病率妊娠期间服用高剂量托吡酯的妇女所生婴儿的SGA发生率更高。此外，继续使用托吡酯直至妊娠后期的妇女的婴儿SGA患病率高于在妊娠晚期前停止使用托吡酯的妇女的婴儿患病率。

在多种动物中，托吡酯显示出发育毒性，包括胎儿畸形发生率增加，在临床上相关剂量下没有母体毒性[见]动物的数据]。

在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

在给有生育能力的妇女开托吡酯的处方时，要考虑托吡酯的益处和风险，特别是当托吡酯被认为是用于通常不会导致永久性伤害或死亡的病症时。由于唇裂对胎儿的风险，发生在怀孕的前三个月，在许多妇女知道自己怀孕之前，所有有生育能力的妇女都应该被告知托吡酯对胎儿的潜在风险。计划怀孕的妇女应被告知妊娠期间使用托吡酯的相对风险和益处，并应考虑为这些患者提供替代治疗方案。

分娩或分娩

虽然托吡酯对人类分娩和分娩的影响尚未确定，但托吡酯诱导的母体和/或胎儿代谢性酸中毒的发生可能会影响胎儿对分娩的耐受能力。

TROKENDI XR治疗可引起代谢性酸中毒警告和注意事项]。托吡酯诱导的代谢性酸中毒在妊娠期的影响尚未研究;然而，代谢性酸中毒在妊娠期(由于其他原因)可引起胎儿生长下降，胎儿减少氧化并可能影响胎儿耐受分娩的能力。孕妇应监测代谢性酸中毒，并按未怀孕状态治疗[见]警告和注意事项]。接受TROKENDI XR治疗的母亲的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为托吡酯向胎儿转移，以及出生后可能发生的短暂代谢性酸中毒。

根据有限的信息，托吡酯也与早产和早产有关。

数据

人类的数据

来自妊娠登记的数据表明，在妊娠前三个月暴露于托吡酯的婴儿患唇裂的风险增加。在NAAED妊娠登记中，暴露于托吡酯的婴儿的唇裂患病率(1.1%)高于暴露于参考aed的婴儿的患病率(0.36%)，或母亲未癫痫且未暴露于aed的婴儿的患病率(0.12%)。这也高于美国的背景患病率(0.17%)疾病控制和预防中心(CDC)。在NAAED妊娠登记中，托吡酯暴露孕妇发生唇裂的相对危险度为9.6(95%可信区间=[CI] 4.0-23.0)，与背景人群中未接受治疗的妇女相比。据英国癫痫和妊娠登记报告，接受托吡酯单药治疗的婴儿的唇裂患病率(3.2%)是英国背景患病率(0.2%)的16倍。

来自NAAED妊娠登记和基于人群的出生登记队列的数据表明，暴露于托吡酯在子宫内与SGA新生儿(出生体重< 10%)的风险增加有关。在NAAED妊娠登记中，暴露于托吡酯的新生儿中有19.7%为SGA，而暴露于参考AED的新生儿中这一比例为7.9%，无癫痫母亲和未暴露于AED的新生儿中这一比例为5.4%。在挪威医学出生登记处(MBRN)，一项基于人群的妊娠登记中，托吡酯单一治疗暴露组中25%的新生儿为SGA，而未暴露于ads的对照组中为9%。SGA研究结果的长期后果尚不清楚。

动物的数据

当在器官发生期间给妊娠小鼠口服托吡酯(0、20、100或500 mg/kg/天)时，所有剂量的胎儿畸形(主要是颅面缺陷)发生率均增加。胎儿体重和骨骼骨化在测试的最高剂量下，与母体体重增加减少同时减少。对小鼠胚胎-胎儿发育毒性的无效应剂量尚未确定。测试的最低剂量与畸形发生率增加有关，低于体表癫痫(400毫克/天)或偏头痛(100毫克/天)的最大推荐人体剂量(MRHD) (mg/m)²)的基础。

妊娠大鼠在器官发生期间口服托吡酯(0、20、100和500 mg/kg/天或0、0.2、2.5、30和400 mg/kg/天)，肢体畸形发生率(ectrodactyly在400和500 mg/kg/d时，胎儿的心肌梗死发生率增加。在低至20 mg/kg/天的剂量下观察到胚胎毒性(胎儿体重减少，结构变异发生率增加)。当剂量为400 mg/kg/天及以上时，出现母体毒性的临床症状，当剂量为100 mg/kg/天或更高时，母体体重增加减少。大鼠胚胎发育毒性的无效应剂量(2.5 mg/kg/天)低于癫痫或偏头痛的MRHD (1 mg/m)²的基础上。

妊娠兔在器官发生期间口服托吡酯(0、20、60和180 mg/kg/天或0、10、35和120 mg/kg/天)，35 mg/kg/天的胚胎死亡率增加，胎儿畸形发生率增加(主要是胎儿畸形)肋骨在120 mg/kg/天的剂量下观察到椎体畸形。母体毒性的证据(体重增加减少、临床症状和/或死亡率)见于35 mg/kg/天及以上。兔胚胎发育毒性的无效应剂量(20mg /kg/天)相当于癫痫的MRHD，约为偏头痛MRHD的4倍(mg/m)²的基础上。

当雌性大鼠在妊娠后期和整个哺乳期口服托吡酯(0、0.2、4、20和100 mg/kg/天或0、2、20和200 mg/kg/天)时，后代在200 mg/kg/天时表现出生存能力下降和身体发育迟缓，在2 mg/kg/天及以上时，断奶前和/或断奶后体重增加减少。母亲毒性(体重增加减少，临床症状)在100 mg/kg/天或更高时是明显的。

在一项大鼠胚胎发育研究中，包括对后代的产后评估，怀孕动物在器官发生期间口服托吡酯(0、0.2、2.5、30和400mg /kg/天)导致后代在400mg /kg/天时身体发育延迟，在30mg /kg/天或更高剂量时后代体重增加持续减少。产前和产后发育毒性的无效应剂量(0.2 mg/kg/天)低于癫痫或偏头痛的MRHD (1 mg/m)²的基础上。

泌乳

风险概述

托吡酯在人乳中排泄数据]。托吡酯对牛奶产量的影响尚不清楚。在母亲接受托吡酯治疗的母乳喂养婴儿中有腹泻和嗜睡的报道。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对TROKENDI XR的临床需求以及TROKENDI XR或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在哺乳期接受托吡酯治疗的5名癫痫患者的有限数据显示，乳汁中的药物水平与母体血浆中的药物水平相似。

生殖潜能的女性和男性

避孕

有生育潜力但不计划怀孕的妇女应采取有效的避孕措施，因为唇裂和胎龄小对胎儿有风险药物的相互作用和怀孕]。

儿童使用

6岁及以上儿童患者的癫痫发作

TROKENDI XR的安全性和有效性^®用于治疗至少6岁儿童患者的部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫或lenox - gastaut综合征是基于托吡酯即刻释放的对照试验[见]不良反应，临床研究]。

小儿部分性癫痫发作、原发性全身性强直阵挛发作或Lennox-Gastaut综合症与成年人的相似[看到了吗警告和注意事项和不良反应]。

这些包括但不限于:

• oligohydrosis和高热(见警告和注意事项］
• 剂量相关的代谢性酸中毒发生率增加[见警告和注意事项］
• 剂量相关的高氨血症发生率增加[见警告和注意事项］

不建议6岁以下的儿童患者使用

TROKENDI XR治疗6岁以下儿童患者部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫或lenox - gastaut综合征的安全性和有效性尚未确定。

因为胶囊必须整个吞下，不能洒在食物上，碾碎或咀嚼，TROKENDI XR^®建议6岁以上儿童食用。

以下儿童使用信息用于婴幼儿(1至24个月)部分性癫痫的辅助治疗，是基于使用托吡酯进行的研究，该研究未能证明其有效性。

托吡酯在2岁以下患者中作为部分发作性癫痫、原发性全发性强直阵挛性癫痫或lenox - gastaut综合征相关癫痫的辅助治疗，其安全性和有效性尚未得到证实。在一项单随机、双盲、安慰剂对照的研究性试验中，研究了托吡酯速释口服液和喷剂制剂作为1 ~ 24月龄儿童抗癫痫药物治疗的辅助药物的有效性、安全性和耐受性耐火材料评估部分发作性癫痫发作。双盲治疗20天后，与安慰剂相比，即刻释放的托吡酯(固定剂量为每天5、15和25 mg/kg)在控制癫痫发作方面没有显示出疗效。

总体而言，该人群中托吡酯速释药物的不良反应特征与老年儿科患者相似，尽管上述对照研究和一项开放标签长期扩展研究的结果表明，这些1至24个月大的儿科患者中存在一些以前未在老年儿科患者和成人中观察到的不良反应;例如，生长/长度发育迟缓，某些临床实验室异常，以及其他不良反应，这些不良反应发生的频率和/或严重程度高于先前在老年儿科患者或各种适应症的成人研究中所认识到的。

这些非常年轻的儿科患者出现感染(托吡酯剂量为12%，安慰剂为0%)和呼吸系统疾病(托吡酯剂量为40%，安慰剂为16%)的风险增加。至少3%的托吡酯速释组患者观察到以下不良反应，比安慰剂组患者发生率高3%至7%:病毒感染，支气管炎，咽炎，鼻炎，中耳炎，上呼吸道感染咳嗽和支气管痉挛。在老年儿科患者中也观察到大体相似的情况[见]不良反应]。

立即释放的托吡酯导致肌酐升高的患者发生率增加(托吡酯剂量为5%，安慰剂为0%)。包子(托吡酯剂量为3%，安慰剂为0%)和蛋白质(托吡酯剂量为34%，安慰剂为6%)，发生率增加后降低钾(任何托吡酯剂量7%，安慰剂0%)。异常值频率的增加与剂量无关。肌酐是唯一显示明显异常升高发生率显著增加的分析物(托吡酯25mg /kg/天，5%，安慰剂0%)不良反应]。这些发现的意义尚不确定。

即刻释放的托吡酯治疗也产生了从基线正常到高/增加(高于正常参考范围)的患者百分比的剂量相关增加嗜伊红的治疗结束时计数。这些异常变化的发生率在安慰剂组为6%，5mg /kg/天组为10%，15mg /kg/天组为9%，25mg /kg/天组为14%，任何托吡酯剂量组为11%不良反应]。碱性磷酸酶有平均剂量相关的增加。这些发现的意义尚不确定。

托吡酯产生剂量相关的高氨血症发生率增高[见]警告和注意事项]。

使用速释托吡酯治疗长达1年与长度、体重和头围Z评分降低相关[见]警告和注意事项和不良反应]。

在开放标签，不受控制的经验中，随着时间的推移，在行为测试中记录了适应行为的损害。有人认为这种效应与剂量有关。然而，由于缺乏适当的对照组，尚不清楚这种功能下降是与治疗有关还是反映了患者的潜在疾病(例如，接受较高剂量的患者可能有更严重的潜在疾病)[见]警告和注意事项]。

在这项开放标签、无控制的研究中，死亡率为37例/1000例患者年。不可能知道这是否死亡率与立即释放托吡酯治疗有关，因为类似的、明显难治性的年轻儿科人群(1个月至24个月)部分癫痫的背景死亡率尚不清楚。

其他儿科研究

在一项双盲、安慰剂对照研究中，托吡酯治疗使青少年患者(12岁至16岁)的血清肌酐从基线时的正常升高到治疗4个月后的升高，与剂量相关[见]不良反应]。

一项为期一年、主动对照、开放标签的研究，对4至15岁的儿童患者(包括63例近期或新发癫痫患者)进行了骨矿物质密度(BMD)和生长情况的盲法评估，以评估托吡酯(N= 28,6 -15岁)与左乙拉西坦(N= 35,4 -15岁)单药治疗对骨矿化和反映生长情况的身高和体重的影响。通过双能法评估骨矿化的效果x射线吸收测定和血液指标。表8总结了托吡酯在12个月时对关键安全指标的影响，包括BMD、身高、身高速度和体重。速释托吡酯和比较剂的最小二乘平均值均为阳性。因此，显示的最小二乘平均治疗差异反映了托吡酯引起的立即释放的关键安全性结果的衰减。在腰椎、全身、头部和体重的BMD(和骨矿物质含量)降低方面观察到统计学上显著的影响。根据年龄进行的亚组分析显示，对所有关键安全结果(即骨密度、身高、体重)都有类似的负面影响。

表8托吡酯速释治疗12个月主要安全指标差异总结

安全参数	最小二乘均值处理差(95%置信区间)
腰椎骨密度年变化(g/cm2）	-0.036	(-0.058, -0.014)
BMD的年变化TBLH* (g/cm2）	-0.026	(-0.039, -0.012)
身高(cm)年变化(4-9年，身高初步分析人口)**	-0.84	(-2.67, 0.99)
年高度变化(厘米)(4-15年)	-0.75	(-2.21, 0.71)
年高度变化(厘米)(10-15年)	-1.01	(-3.64, 1.61)
高度速度(cm/年)(4-9年)	-1.00	(-2.76, 0.76)
高度速度(cm/年)(4-15年)	-0.98	(-2.33, 0.37)
高度速度(cm/年)(10-15年)	-0.96	(-3.24, 1.32)
年体重变化(公斤)	-2.05	(-3.66, -0.45)
* TBLH=总身体减去头部 **没有患者被随机分为2-5岁托吡酯速释组，5例患者(4-5岁)被随机分为活性对照组。

在研究的某个时间点，所有接受托吡松速释治疗的患者均出现代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐<20 mEq/L)警告和注意事项]。在整个研究中，与左乙拉西坦治疗的患者相比，76%的立即释放的托吡酯治疗的患者出现了持续性代谢性酸中毒(即连续两次就诊或最终血清碳酸氢盐< 20 mEq/L)。在整个研究中，35%多的托吡酯速释组患者血清碳酸氢盐明显异常低(即绝对值<17 mEq/L，较治疗前下降≥5mEq/L)，表明与左乙西坦组患者相比，代谢性酸中毒的发生频率更严重。12个月时骨密度的下降与血清碳酸氢盐的下降有关，这表明代谢性酸中毒至少是导致这一现象的部分因素不利影响在弹道导弹防御。

与对照患者相比，即刻释放的托吡酯治疗的患者出现血清肌酐升高和血清葡萄糖升高高于正常参考范围的风险增加。

12 - 17岁儿童偏头痛的预防性治疗

5项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验研究了托吡酯预防偏头痛的安全性和有效性，共219例儿科患者，剂量为50mg /天至200mg /天，或2至3mg /kg/天。这些研究包括103名12至17岁的儿童患者的固定剂量研究临床研究]，灵活剂量(2至3mg /kg/天)，在157名6至16岁的儿童患者(包括67名12至16岁的儿童患者)和3项研究中总共49名12至17岁的儿童患者中进行安慰剂对照研究，主要用于预防治疗成人偏头痛。3项研究的开放标签扩展阶段能够在双盲阶段结束后长达6个月的长期安全性评估。

在研究3中，托吡酯对12 - 17岁儿童偏头痛患者的预防性治疗效果被证实为每日100mg临床研究]。在一项针对157名儿童患者(6 - 16岁)的安慰剂对照试验中(包括67名12 - 16岁的儿童患者)，托吡酯(2 - 3mg /kg/天)预防偏头痛的疗效未得到证实，该试验持续20周。

在儿童试验(12 - 17岁)中，患者被随机分配到安慰剂组或固定日剂量的托吡酯速释组中，托吡酯速释组最常见的不良反应发生率(≥5%)高于安慰剂组:感觉异常、上呼吸道感染、厌食症和腹痛[见]不良反应]。

在合并双盲研究中，12 - 17岁儿童患者最常见的认知不良反应是注意力不集中警告和注意事项]。

据报道，托吡酯治疗的儿童偏头痛患者血清碳酸氢盐值明显异常低，表明代谢性酸中毒[见]警告和注意事项]。

在托吡酯治疗的儿童患者(12 - 17岁)中，与安慰剂治疗的患者相比，肌酐、BUN、尿酸氯化物、氨、总蛋白和血小板。托吡酯治疗与安慰剂治疗相比，磷和碳酸氢盐治疗的结果异常下降[见]不良反应]。

与基线相比的显著变化(增加和减少)收缩压血压,舒张压血压，还有脉冲在托吡酯治疗的儿童患者中，与安慰剂治疗的儿童患者相比，观察到这种情况更常见临床药理学]。

6 - 11岁儿童偏头痛的预防性治疗

对12岁以下儿童患者预防性治疗偏头痛的安全性和有效性尚未得到证实。

在一项针对90名6至11岁儿童患者(包括59名托吡酯治疗患者和31名安慰剂患者)的双盲研究中，不良反应概况与针对12至17岁儿童患者的合并双盲研究大致相似。在立即释放的托吡酯治疗的6至11岁的儿童患者中，最常见的不良反应发生的频率至少是安慰剂的两倍肠胃炎(12%托吡酯，6%安慰剂)，鼻窦炎(10%托吡酯，3%安慰剂)，体重减轻(8%托吡酯，3%安慰剂)和感觉异常(7%托吡酯，0%安慰剂)。3名托吡酯组患者(5%)和0名安慰剂组患者出现集中/注意力困难。

年轻患者(6 - 11岁)发生认知不良反应的风险大于年长患者(12 - 17岁)[见]警告和注意事项]。

幼年动物研究

当托吡酯(30、90和300 mg/kg/天)在幼年期(出生后第12至50天)口服给药时，雄性骨生长板厚度以最高剂量减少，约为体表面积(mg/m)儿童最大推荐剂量(9 mg/kg/天)的5-8倍²)的基础。

老年使用

即刻释放托吡酯的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。对于肌酐清除率低于70 mL/min/1.73 m的老年人，可能需要调整剂量²．估计GFR应在给药前测量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

中度肌酐清除率为30 ~ 69 mL/min/1.73m的患者托吡酯清除率降低²严重(肌酐清除率小于30ml /min/1.73m)²)肾功能损害。对于中度或重度肾功能损害的患者，建议调整剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

血液透析患者

托吡酯被清除血液透析其速度是正常人的4到6倍。可能需要调整剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

有过量使用托吡酯的报道。体征和症状包括抽搐、嗜睡、语言障碍、视力模糊、复视、心智受损、嗜睡、协调能力异常、麻木、低血压、腹痛、躁动、头晕和抑郁。大多数病例的临床后果并不严重，但有过量服用托吡酯后死亡的报道。

过量服用托吡酯会导致严重的代谢性酸中毒警告和注意事项]。

1例患者服用96 g ~ 110 g的托吡酯后昏迷20 ~ 24小时，3 ~ 4天后完全恢复。

类似的体征、症状和临床后果预计会发生在TROKENDI XR的过量^®．如果用药过量，TROKENDI XR^®应停止使用，并给予一般支持治疗，直到临床毒性减轻或消除。血液透析是清除体内托吡酯的有效手段。

禁忌症

TROKENDI XR^®是禁忌患者:

• 最近饮酒(即在TROKENDI XR治疗前6小时和治疗后6小时内)^®使用)(见警告和注意事项］

临床药理学

作用机制

托吡酯发挥作用的精确机制抗惊厥的预防偏头痛的效果尚不清楚;然而，临床前研究已经揭示了四个特性，可能有助于托吡酯对癫痫和偏头痛的预防治疗的功效。电生理和生化有证据表明，托吡酯，在药理学上相关浓度，阻断电压依赖性钠通道，增加活性神经递质γ -氨基丁酸在GABA-A受体的某些亚型，拮抗AMPA/kainate亚型谷氨酸受体，并抑制碳酸酐酶，特别是同工酶II和IV。

药效学

托吡酯在大鼠和小鼠最大电休克发作(MES)试验中具有抗惊厥活性。托吡酯在阻断由GABA-A受体引起的阵挛性癫痫发作中仅微弱有效拮抗剂, pentylenetetrazole。托吡酯对啮齿动物癫痫模型也有效，包括自发性癫痫大鼠的强直性和失神样癫痫发作(爵士)和大鼠的强直性和阵挛性癫痫杏仁核或者全局缺血．

在预防偏头痛的对照试验中，每日不同剂量的托吡酯(50mg, 100mg, 200mg, 2 - 3mg /kg)治疗的儿科患者(6 - 17岁)生命体征(收缩压-收缩压-舒张压-舒张压-舒张压-脉搏)的基线变化(增加和减少)比安慰剂治疗的患者更频繁。最显著的变化是收缩压< 90 mmHg舒张压或舒张压升高或降低≥20mm Hg，脉搏升高或降低≥30次/分。这些变化通常与剂量有关，并且最常与200mg剂量水平的最大治疗差异相关。没有系统地收集体位生命体征。这些生命体征变化的临床意义尚未明确确立。

药物动力学

吸收与分布

TROKENDI XR中托吡酯的线性药动学^®在50毫克到200毫克的单次口服剂量范围内观察到。在25mg时，TROKENDI XR的药代动力学^®非线性可能是由于托吡酯与碳酸酐酶的结合红细胞．

托吡酯的血药浓度峰值(Cmax)出现在单次口服200 mg TROKENDI XR后约24小时^®．在稳态下，TROKENDI XR中托吡酯的AUC0-24, Cmax和Cmin^®每日服用一次和每日服用两次的速释片被证明具有生物等效性。TROKENDI XR稳态托吡酯血药浓度波动^®健康受试者和癫痫患者每日给药一次分别约为26%和42%，而即刻释放的托吡酯分别约为40%和51%[见]TROKENDI XR®与速释托吡酯的相对生物利用度]。

与禁食状态相比，高脂肪膳食使托吡酯的Cmax增加37%，并将单剂量TROKENDI XR后的Tmax缩短至约8小时^®，而对AUC没有影响。对观察到的单次给药数据进行模拟稳态建模，结果表明重复给药后对Cmax的影响显著降低。TROKENDI XR^®可以不考虑吃饭。

托吡酯在0.5微克/毫升至250微克/毫升的血药浓度范围内与人血浆蛋白结合的比例为15%至41%。分数界随着血药浓度的升高而降低。

卡马西平和苯妥英不改变速释托吡酯的结合。500微克/毫升丙戊酸钠(比丙戊酸考虑的治疗浓度高5 - 10倍)使托吡酯速释蛋白结合从23%降低到13%。即刻释放的托吡酯不影响丙戊酸钠的结合。

代谢与排泄

托吡酯不被广泛代谢，主要在尿液中被清除(约占给药剂量的70%)。已在人体中鉴定出六种代谢物，其中没有一种占给药剂量的5%以上。代谢物通过羟基化、水解和葡萄糖醛酸化形成。有托吡酯肾小管重吸收的证据。在大鼠中，与托吡酯一起给予丙戊酸抑制肾小管重吸收，观察到托吡酯的肾脏清除率显著增加。这种相互作用尚未在人类中进行评估。总体而言，口服给药后，成人口服血浆清除率(CL/F)约为20 mL/min至30 mL/min。重复给药TROKENDI XR后，托吡酯的平均消除半衰期约为31小时^®．

特定的人群

肾功能损害

中度肾功能损害受试者托吡酯清除率降低42%(肌酐清除率30 ~ 69 mL/min/1.73m)²严重肾功能损害受试者(肌酐清除率小于30 mL/min/1.73m)减少54%²)与肾功能正常受试者(肌酐清除率大于70 mL/min/1.73m)相比²)(见剂量和给药方法]。

血液透析

托吡酯可通过血液透析清除。使用高效，逆流，单一通过透析血液透析程序，托吡酯透析清除率为120 mL/min，通过透析器的血流量为400 mL/min。这种高清除率(健康成人的总口服清除率为20 mL/min至30 mL/min)将在血液透析治疗期间从患者体内清除临床上显著量的托吡酯[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

肝损伤

中度至重度肝功能损害患者血浆托吡酯清除率平均降低26%。

年龄，性别和种族

在一项对照临床研究中评估托吡酯在老年受试者(65 ~ 85岁，N=16)中的药代动力学。与年轻人相比，老年受试者的肾功能下降(肌酐清除率[-20%])。单次口服100 mg剂量后，老年人和年轻人的最大血药浓度在大约1至2小时内达到。与年轻人相比，老年人托吡酯血浆清除率和肾脏清除率分别降低了21%和19%，这反映了托吡酯的原发性肾脏消除。同样，托吡酯在老年人中的半衰期更长(13%)。托吡酯清除率降低导致老年受试者的最大血浆浓度(23%)和AUC(25%)略高于年轻人。托吡酯清除率在老年人中只有在肾功能下降的情况下才会降低[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

在一项研究中，13名健康的老年人和18名健康的年轻人接受了TROKENDI XR^®老年人的平均Cmax值比年轻人高30%，AUC值比年轻人高44%。老年受试者在16小时的Tmax中位数比年轻受试者在24小时的Tmax中位数短。明显的消除半衰期在不同年龄组是相似的。对于所有患者，建议对肌酐清除率小于70 mL/min/1.73 m的老年患者调整剂量²)(见剂量和给药方法和特定人群使用]。

成人托吡酯的清除率不受性别或种族的影响。

儿科药物动力学

在2 ~ <16岁的患者中评估托吡酯速释药代动力学。患者要么不服用其他抗癫痫药物，要么联合服用其他抗癫痫药物。根据托吡酯相关临床研究的药代动力学数据，建立了人群药代动力学模型。该数据集包含来自1217名受试者的数据，包括258名2岁至16岁以下的儿科患者(95名10岁以下的儿科患者)。与单药治疗相比，接受辅助治疗的儿科患者口服托吡酯清除率(L/h)更高，可能是因为同时服用酶诱导抗癫痫药物的清除率增加。相比之下，儿科患者每公斤托吡酯清除率高于成人，年轻儿科患者(低于2岁)高于老年儿科患者。因此，相同mg/kg/天剂量下，儿科患者的血浆药物浓度低于成人，年轻儿科患者的血浆药物浓度也低于老年儿科患者。清除率与剂量无关。

与成人一样，肝酶诱导抗癫痫药物可降低托吡酯的稳态血浆浓度。

药物-药物相互作用研究

在体外研究表明，托吡酯不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5同工酶。在体外研究表明，即刻释放的托吡酯是CYP2C19的轻度抑制剂和CYP3A4的轻度诱诱剂。使用TROKENDI XR也会出现相同的药物相互作用^®．

抗癫痫药物

在癫痫患者的对照临床药代动力学研究中评估了速释托吡酯和标准抗癫痫药之间的潜在相互作用。表9总结了这些相互作用对平均血浆auc的影响。TROKENDI XR的相互作用^®标准aed与托吡酯速释产品的使用经验没有什么不同。

在表9中，第二列(AED浓度)描述了当加入托吡酯时，第一列中列出的共给药AED浓度的变化。第三列(托吡酯浓度)描述与单独给予托吡酯相比，第一列所列药物的联合给药如何改变托吡酯的浓度。

表9:AED与托吡酯相互作用的总结

AED Coadministered	AED浓度	托吡酯浓度
苯妥英	NC或增加25% *	减少48%
卡马西平(卡马西平)	数控	减少40%
环氧卡马西平__	数控	不
丙戊酸	减少11%	减少14%
苯巴比妥	数控	不
去氧苯巴比妥	数控	不
拉莫三嗪	在TPM剂量高达400mg每天NC	减少13%
NC=血浆浓度变化小于10% AED =抗癫痫药物 不=不评价 TPM =托吡酯 * =一些患者的血药浓度升高25%，通常是那些每天两次给药的患者 __=不给药，但卡马西平的活性代谢物

口服避孕药

在一项药代动力学相互作用研究中，健康志愿者同时服用含有1mg去甲thindrone (NET)和35mcg炔雌醇(EE)的联合口服避孕药产品，在没有其他药物的情况下，立即释放的托吡酯剂量为50 - 200mg /天，与口服避孕药任一组分的平均暴露量(AUC)的统计学显著变化无关。在另一项研究中，在服用丙戊酸的患者中，每天给予200、400和800 mg(分别为18%、21%和30%)作为辅助治疗时，EE暴露量有统计学意义上的显著降低。在这两项研究中，托吡酯(50mg /天至800mg /天)对净神经网络暴露没有显著影响，在50mg /天至200mg /天的剂量范围内，EE暴露没有显著的剂量依赖性变化。观察到的这些变化的临床意义尚不清楚药物的相互作用]。

地高辛

在一项单剂量研究中，与托吡酯同时服用血清地高辛AUC降低了12%。这一观察结果的临床相关性尚未确定。

氢氯噻嗪

在健康志愿者中进行的一项药物相互作用研究评估了氢氯噻嗪(HCTZ)(每24小时25毫克)和托吡酯(每12小时96毫克)单独和联合给药时的稳态药代动力学。本研究结果表明，在托吡酯中加入HCTZ后，托吡酯Cmax增加了27%，AUC增加了29%。这种变化的临床意义尚不清楚。同时给药托吡酯对HCTZ的稳态药代动力学无显著影响。临床实验室结果显示，托吡酯或盐酸托吡酯给药后血清钾下降，盐酸托吡酯和盐酸托吡酯联合给药时下降更大药物的相互作用]。

二甲双胍

在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了二甲双胍(500 mg / 12小时)和托吡酯在单用和二甲双胍和托吡酯(100 mg / 12小时)同时使用时血浆中的稳态药代动力学。本研究结果表明，添加托吡酯后，二甲双胍的平均Cmax和AUC0-12h分别提高了17%和25%。托吡酯不影响二甲双胍Tmax。托吡酯对二甲双胍药代动力学影响的临床意义尚不清楚。口服血浆托吡酯清除率似乎在与二甲双胍联合使用时降低。二甲双胍对托吡酯或TROKENDI XR影响的临床意义^®药代动力学尚不清楚。

吡格列酮

一项在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了托吡酯和吡格列酮单独和同时使用时的稳态药代动力学。观察到吡格列酮的AUCτ，ss下降了15%，而Cmax,ss没有改变。这一发现没有统计学意义。此外，活性羟基代谢物的Cmax,ss和AUCτ，ss分别下降了13%和16%，活性酮代谢物的Cmax,ss和AUCτ，ss下降了60%。这些发现的临床意义尚不清楚药物的相互作用]。

格列本脲

一项药物相互作用研究在患者中进行2型糖尿病评估格列本脲(5mg /天)单独和与托吡酯(150mg /天)合用的稳态药代动力学。在托吡酯给药期间，格列本脲的Cmax降低22%，AUC24降低25%。活性代谢物的全身暴露(AUC)， 4-反式-羟基格列本脲(M1)和3-顺式羟基格列本脲(M2)也分别降低了13%和15%，Cmax分别降低了18%和25%。托吡酯的稳态药代动力学不受同时服用格列本脲的影响。

锂

在患者中，药代动力学锂每日200毫克托吡酯治疗期间未受影响;然而，当托吡酯剂量达到每天600毫克时，观察到全身锂暴露增加(Cmax为27%，AUC为26%)[见]药物的相互作用]。

氟哌啶醇

13名健康成人(6名男性，7名女性)多次服用托吡酯(每12小时100毫克)后，单剂量氟哌啶醇(5mg)的药代动力学不受影响。

阿米替林

的AUC和Cmax增加了12%阿米替林(25毫克/天)，18名健康受试者(9男9女)接受200毫克/天的速释托吡酯[见]药物的相互作用]。

舒马曲坦

24名健康志愿者(14名男性，10名女性)多次给药(每12小时100 mg)托吡酯不影响单次给药的药代动力学舒马曲坦口服(100毫克)或皮下注射(6毫克)。

利培酮

当与托吡酯同时以100mg、250mg和400mg /天的递增剂量给药时，利培酮全身暴露减少(250 mg /天和400mg /天托吡酯的稳态AUC分别减少16%和33%)。9-羟基利培酮水平未见变化。托吡酯与利培酮共服400mg /天导致托吡酯Cmax增加14%，AUC12增加12%。利培酮联合9-羟基利培酮或托吡酯的全身暴露没有临床显著变化;因此，这种相互作用不太可能具有临床意义。

普萘洛尔

34名健康志愿者(17名男性，17名女性)多次服用托吡酯(每天200毫克)，在每天服用160毫克剂量后，对心得安的药代动力学没有影响。39名志愿者(27名男性，12名女性)每天服用160毫克心得安对每天服用200毫克托吡酯的托吡酯剂量没有影响。

双氢麦角胺

24名健康志愿者(12名男性，12名女性)多次服用托吡酯(200毫克/天)对皮下注射1毫克双氢麦角胺的药代动力学没有影响。同样，在同一项研究中，1毫克皮下剂量的二氢麦角胺不影响200毫克/天剂量的托吡酯的药代动力学。

地尔硫卓

同时给药地尔硫卓(240mg Cardizem CD)^®150 mg/天的托吡酯可使Cmax降低10%，地尔硫卓AUC降低25%，Cmax降低27%，去乙酰型地尔硫卓AUC降低18%，对n -去乙酰型地尔硫卓无影响。托吡酯与地尔硫卓合用导致托吡酯Cmax增加16%，AUC12增加19%。

文拉法辛

健康志愿者多次服用托吡酯(150 mg/天)不影响文拉法辛或o -去甲基文拉法辛的药代动力学。多次给药文拉法辛(150mg)不影响托吡酯的药代动力学。

TROKENDI XR的相对生物利用度^®与即刻释放的托吡酯比较

健康正常志愿者的研究

TROKENDI XR^®每天服用一次提供稳定的血浆水平，相当于每12小时服用一次的托吡酯，当给予相同的每日200mg总剂量时。在一个交叉研究，将33名健康受试者滴注200 mg剂量的TROKENDI XR^®或立即释放托吡酯，维持每天200毫克，持续10天。

AUC0-24、Cmax和Cmin比值的90% CI，以及部分AUC(从时间0到时间p(给药后)多个时间点的浓度-时间曲线下面积)均在80 ~ 125%的生物等效性范围内，说明两种制剂在临床上无显著差异。此外，除了给药后1.5小时前的初始时间点外，两种制剂在24小时内多个时间点托吡酯血浆浓度比值的90% CI均在80 ~ 125%的生物等效性范围内。

癫痫患者的研究

在一项癫痫患者的研究中，使用托吡酯单独或与酶诱导或中性抗癫痫药联合治疗的癫痫患者切换到等量的TROKENDI XR^®在转换后的第一天，所有患者的AUC0-24、Cmax和Cmin均下降10%。在稳定状态下，所有患者的AUC0-24和Cmax与托吡酯的速释相当。而接受TROKENDI XR治疗的患者^®在稳定状态下，单独或联合中性aed显示相当的Cmin，用酶诱导剂治疗的患者Cmin下降10%。这种差异可能没有临床意义，可能是由于服用酶诱导剂的患者数量较少。

临床研究

证明缓释和速释托吡酯制剂药代动力学等效的桥接研究

缓释制剂(TROKENDI XR)的批准依据^®)包括以下使用速释制剂的研究和TROKENDI XR的药代动力学等效证明^®通过分析多时间点的浓度和累积auc来立即释放托吡酯[见]临床药理学]。

以下章节中描述的临床研究是使用速释托吡酯进行的。

单药治疗癫痫

部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者

成人和10岁及以上的儿科患者

一项多中心、随机、双盲、剂量控制、平行组试验(研究1)证实了托吡酯作为初始单药治疗10岁及以上部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的成人和儿童患者的有效性。

研究1在487例被诊断为癫痫的患者(6至83岁)中进行，这些患者在3个月内有1或2次有充分记录的癫痫发作回顾基线期患者随后进入研究，以开放标签的方式每天接受25毫克托吡酯，持续7天。49%的受试者之前没有接受过AED治疗，17%的受试者被诊断患有癫痫超过24个月。任何用于临时或紧急目的的AED治疗在随机化．在双盲期，470名患者被随机滴定至50mg /天或400mg /天的托吡酯。如果不能达到目标剂量，则维持患者的最大耐受剂量。58%的患者达到400mg /天的最大剂量，持续>2周，而不能耐受150mg /天的患者则停药。

主要疗效评估是双盲期两组间首次发作时间的比较。与托吡酯50 mg/天组相比，托吡酯400 mg/天组的Kaplan-Meier生存曲线更偏向于托吡酯400 mg/天组(图1)。根据年龄、性别、地理区域、基线体重、基线癫痫类型、诊断后时间和基线AED使用情况定义的不同患者亚组，治疗效果与首次癫痫发作时间一致。

图1:Kaplan-Meier对研究1中首次发作时间累积率的估计

6至9岁的儿科患者

托吡酯作为6 - 9岁部分发病或原发性全身性强直阵挛性癫痫患儿的初始单药治疗有效的结论是基于药物测量桥接方法，该方法使用了标签中描述的托吡酯立即释放的对照癫痫试验数据。该方法包括首先显示，当给予速释托吡酯作为辅助治疗时，2岁以下的儿童患者与成人患者之间存在相似的暴露反应关系特定人群使用]。当托吡酯作为初始单药治疗时，6至16岁以下的儿童患者和成人的暴露-反应相似。6 - 9岁儿童患者的特定剂量来源于对儿童和成人患者的血浆暴露范围的模拟，这些患者接受托吡酯速释初始单药治疗[见]剂量和给药方法]。

辅助治疗癫痫

部分发作性癫痫的成人患者

6项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(研究2、3、4、5、6和7)证实了托吡酯作为成人部分性癫痫发作辅助治疗的有效性，其中2项比较了托吡酯和安慰剂的几种剂量，4项比较了托吡酯和安慰剂的单一剂量，这些患者均有部分性癫痫发作史，伴或不伴继发性全面性癫痫发作。

在这些研究中，除了托吡酯片或安慰剂外，患者最多允许服用两种抗癫痫药物(AEDs)。在每项研究中，患者在基线期持续4至12周，服用最佳剂量的抗癫痫药。在基线阶段(12周基线12次，8周基线8次，4周基线3次)经历预先规定的最低次数的部分发作性癫痫发作的患者被随机分配到安慰剂或指定剂量的托吡酯片，此外还有其他aed。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。在六项研究中的五项中，患者从每天100毫克开始服用活性药物;然后每周或每隔一周增加100mg或200mg /天的剂量，直到达到指定剂量，除非不耐受阻止了剂量的增加。在研究7中，托吡酯的初始剂量为25或50 mg/天，随后每周分别增加25或50 mg/天，直到达到200 mg/天的目标剂量。滴定后，患者进入4周、8周或12周的稳定期。每个剂量随机分配的患者人数以及稳定期的实际平均和中位数剂量见表10。

6至16岁部分发作性癫痫的儿科患者

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 8)证实了托吡酯作为6 - 16岁部分性癫痫患儿辅助治疗的有效性，该试验比较了托吡酯和安慰剂在有部分性癫痫发作史、伴或不伴继发性全面性癫痫发作的患儿中的疗效。

研究8中的患者除了托吡酯片或安慰剂外，最多允许使用两种抗癫痫药物(AEDs)。在研究8中，患者在8周的基线期稳定在最佳剂量的同时使用aed。基线期经历至少6次部分性癫痫发作，伴或不伴继发性全身性癫痫发作的患者，除使用其他抗癫痫药外，随机分配使用安慰剂或托吡酯。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者开始接受25或50 mg/天的活性药物治疗;然后每隔一周将剂量增加25mg至150mg /天，直到根据患者体重指定剂量125mg、175mg、225mg或400mg /天，达到每天约6mg /kg/天的剂量，除非不耐受阻止了剂量的增加。滴定后，患者进入8周稳定期。

原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 9)证实了托吡酯作为6岁及以上患者原发性全面性强直-阵挛性癫痫的辅助治疗的有效性，该试验比较了单剂量托吡酯和安慰剂(见表11)。

研究9中的患者除了托吡酯或安慰剂外，最多允许使用两种抗癫痫药物(aed)。患者在8周的基线期稳定在最佳剂量的同时使用aed。在基线期经历至少三次原发性全身性强直-阵挛性发作的患者被随机分配到安慰剂或托吡酯组。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者开始接受50mg /天的活性药物治疗，持续4周;然后每隔一周增加50mg至150mg /天的剂量，直到根据患者体重指定的剂量为175,225或400mg /天，达到约6mg /kg/天的剂量，除非不耐受阻止了剂量增加。滴定后，患者进入12周的稳定期。

lenox - gastaut综合征患者

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 10)证实了托吡酯作为6岁及以上患者Lennox-Gastaut综合征相关癫痫发作辅助治疗的有效性，并将单剂量托吡酯与安慰剂进行了比较(见表11)。

研究10中的患者除了托吡酯或安慰剂外，最多允许使用两种抗癫痫药物(aed)。在研究开始前每月至少经历60次癫痫发作的患者在4周的基线期使用最佳剂量的抗癫痫药稳定下来。在基线之后，患者被随机分配到安慰剂或托吡酯，除了他们的其他aed。活性药物以1 mg/kg/天开始滴定，持续一周;然后将剂量增加到3mg /kg/天，持续一周，然后增加到6mg /kg/天。滴定后，患者进入8周稳定期。有效性的主要措施是下降发作的百分比减少和家长癫痫发作严重程度的整体评级。

表10:六项双盲、安慰剂对照、辅助试验中成人部分发作性癫痫患者稳定期托吡酯即刻释放剂量总结*

托吡酯目标剂量(mg /天)
研究	稳定剂	安慰剂__	200	400	600	800	1000年
2	N	42	42	40	41	-	-
	平均剂量	5.9	200	390	556	-	-
	中等剂量	6.0	200	400	600	-	-
3.	N	44	-	-	40	45	40
	平均剂量	9.7	-	-	544	739	796
	中等剂量	10.0	-	-	600	800	1000年
4	N	23	-	19	-	-	-
	平均剂量	3.8	-	395	-	-	-
	中等剂量	4.0	-	400	-	-	-
5	N	30.	-	-	28	-	-
	平均剂量	5.7	-	-	522	-	-
	中等剂量	6.0	-	-	600	-	-
6	N	28	-	-	-	25	-
	平均剂量	8.0	-	-	-	568	-
	中等剂量	8.0	-	-	-	600	-
7	N	90	157	-	-	-	-
	平均剂量	8	200	-	-	-	-
	中等剂量	8	200	-	-	-	-
*未对其他适应症或儿童部分发作性癫痫进行剂量反应研究 __安慰剂剂量以片数表示。安慰剂靶剂量如下:研究4(4片/天);研究2和5(6片/天);研究6和7(8片/天);研究3(10片/天)

在所有辅助托吡酯试验中，测量了整个双盲期癫痫发作率从基线降低的情况。每项研究中治疗组癫痫发作率减少的中位数百分比和应答率(至少减少50%的患者比例)见表11。如上所述，lenox - gastaut试验也评估了癫痫发作严重程度的整体改善。

表11:双盲、安慰剂对照、辅助癫痫试验的疗效结果

托吡酯目标剂量(mg /天)
研究＃	＃	安慰剂	200	400	600	800	1000年	≈6毫克/公斤/天*
成人部分发作性癫痫的研究
2	N	45	45	45	46	-	-	-
	减少百分比中值	12	27__	48‡	45§	-	-	-
	%急救员	18	24	44¶	46¶	-	-	-
3.	N	47	-	-	48	48	47	-
	减少百分比中值	2	-	-	41§	41§	36§
	%急救员	9	-	-	40§	41§	36¶
4	N	24	-	23	-	-	-	-
	减少百分比中值	1	-	41 #	-	-	-	-
	%急救员	8	-	35¶	-	-	-	-
5	N	30.	-	-	30.	-	-	-
	减少百分比中值	-12年	-	-	46Þ	-	-	-
	%急救员	10	-	-	47§	-	-	-
6	N	28	-	-	-	28	-	-
	减少百分比中值	-21年	-	-	-	24§	-	-
	%急救员	0	-	-	-	43§	-	-
7	N	91	168	-	-	-	-	-
	减少百分比中值	20.	44§	-	-	-	-	-
	%急救员	24	45§
儿科患者部分发作性癫痫的研究ß
8	N	45	-	-	-	-	-	41
	减少百分比中值	11	-	-	-	-	-	33¶
	%急救员	20.	-	-	-	-	-	39
原发性全身性强直-阵挛一个，ß
9	N	40	-	-	-	-	-	39
	减少百分比中值	9	-	-	-	-	-	57¶
	%急救员	20.	-	-	-	-	-	56§
Lennox-Gastaut综合症e，ß
10	N	49	-	-	-	-	-	46
	减少百分比中值	5	-	-	-	-	-	15¶
	%急救员	14						28ð
	癫痫发作严重程度的改善ø	28						52¶
与安慰剂比较: *对于研究8和9，指定的目标剂量(<9.3 mg/kg/天)是根据受试者的体重分配的，剂量约为6mg/kg /天;这些剂量对应于125、175、225和400 mg/天的剂量 __p = 0.080; ‡P≤0.010; §P≤0.001; ¶P≤0.050; ＃p = 0.065; Þp≤0.005; ß研究包括2岁及以上的儿科患者，该年龄组不适用TROKENDI XR[见]迹象和特定人群使用］ 一个中位数减少%和应答%报告PGTC癫痫发作; e下降性发作(即强直性或失张力性发作)的中位数减少%和应答% ðp = 0.071; ø较基线有最低程度、很大程度或非常大程度改善的受试者百分比。

在这些研究中，托吡酯片抗癫痫疗效的亚组分析显示，在性别、种族、年龄、基线癫痫发作率或合并AED方面没有差异。

在癫痫的临床试验中，成人的每日剂量以每周间隔减少50毫克/天至100毫克/天，儿科患者的每日剂量减少2至8周;当临床指征时，允许过渡到新的抗癫痫方案。

偏头痛的预防治疗

成人患者中

在美国(研究11)或美国和加拿大(研究12)进行的2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验的结果证实了托吡酯速释在偏头痛预防治疗中的有效性。两项试验的设计是相同的，根据国际头痛协会(IHS)的诊断标准，招募有或无先兆偏头痛病史的患者，至少6个月。有丛集性头痛或基底、眼麻痹、偏瘫或转化性偏头痛病史的患者被排除在试验之外。在开始基线阶段之前，患者需要完成长达2周的偏头痛预防药物洗脱。

在基线期的4周内经历3至12次偏头痛的患者被随机分配到即刻释放的托吡酯50mg /天、100mg /天、200mg /天(偏头痛预防推荐每日剂量的两倍)或安慰剂组，总共治疗26周(8周滴定期和18周维持期)。治疗开始时为25mg /天，持续一周，然后每天增加25mg剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量(每天两次给药)。

治疗的有效性是通过偏头痛频率的减少来评估的，根据4周偏头痛发生率的变化(根据IHS标准分类的偏头痛)，在每个立即释放的托吡酯治疗组与安慰剂相比，从基线期到双盲治疗期。

在研究11中，共有469例患者(女性416例，男性53例)，年龄从13岁到70岁，随机抽取并提供疗效数据。265名患者完成了整个26周的双盲期。托吡酯50、100和200 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为48 mg/天、88 mg/天和132 mg/天。

基线时偏头痛的平均频率约为每28天5.5次偏头痛，各治疗组相似。从基线到双盲期的平均4周偏头痛频率变化，托吡酯速释50、100和200 mg/天组分别为-1.3、-2.1和-2.2，而安慰剂组为-0.8(见图2)。托吡酯速释100和200 mg/天组与安慰剂组的治疗差异相似且具有统计学意义(两组比较均p < 0.001)。

在Study 12中，共有468例患者(女性406例，男性62例)，年龄从12岁到65岁，随机抽取并提供疗效数据。255名患者完成了整个26周的双盲试验。速释托吡酯50、100和200 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为47 mg/天、86 mg/天和150 mg/天。

基线时偏头痛的平均频率约为每28天5.5次偏头痛，各治疗组相似。从基线到双盲期，托吡酯50、100和200 mg/天组平均4周偏头痛发作频率的变化分别为-1.4、-2.1和-2.4，而安慰剂组为-1.1(见图2)。托吡酯100和200 mg/天组与安慰剂组的差异相似，具有统计学意义(p = 0.008和p < 0.001)。

在这两项研究中，治疗效果在年龄或性别亚组之间没有明显差异。由于大多数患者为白种人，不同种族的患者数量不足，无法进行有意义的种族比较。

对于停用速释托吡酯的患者，每日剂量以每周间隔减少25 - 50mg /天。

图2:减少4周偏头痛发作频率(研究11和12针对成人和青少年)

12至17岁的儿科患者

一项多中心、随机、双盲、平行组试验(Study 13)证实了托吡酯即刻释放治疗12 - 17岁儿童偏头痛的有效性。该研究招募了103名患者(40名男性，63名女性)，年龄在12至17岁之间，伴有或不伴有发作性偏头痛光环．患者的选择是基于IHS偏头痛的标准(使用对1988年IHS儿童偏头痛标准[IHS- r标准]的拟议修订)。

在4周内经历3 - 12次偏头痛发作(根据患者报告日记的偏头痛分类)和≤14天头痛(偏头痛和非偏头痛)的患者未来的基线期随机分为即刻释放的托吡酯50 mg/天、100 mg/天或安慰剂组，共治疗16周(4周滴定期，随后是12周维持期)。治疗开始时为25mg /天，持续一周，然后每天增加25mg剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量(每天两次给药)。每个治疗组中大约80%或更多的患者完成了研究。速释托吡酯50 mg/天和100 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为45 mg和79 mg/天。

通过比较每个立即释放的托吡酯治疗组与安慰剂(ITT人群)，从基线到双盲期最后12周每月偏头痛发作率(主要终点)的百分比降低来评估治疗的有效性。从基线到双盲期的最后12周，平均每月偏头痛发作率的百分比下降见表12。100mg速释托吡酯剂量与安慰剂相比，每月偏头痛发作率比基线降低28%，具有统计学上显著的治疗差异。

从基线到双盲期最后12周的平均月发作率(研究13中的一个关键次要疗效终点(以及研究11和12中成人的主要疗效终点)的平均降低为100mg速释托吡酯剂量的3.0和安慰剂的1.7。与基线相比，1.3个治疗组在每月偏头痛发生率平均降低方面的差异具有统计学意义(p=0.0087)。

表12:从基线到双盲期最后12周的平均月发作率下降百分比:研究13(意向治疗分析集)

类别	安慰剂 (N = 33)	速释托吡酯50mg /天 (N = 35)	速释托吡酯100mg /天 (N = 35)
基线
中位数	3.6	4.0	4.0
双盲期的最后12周
中位数	2.3	2.3	1.0
减少百分比(%)
中位数	44.4	44.6	72.2
p值与安慰剂*，__		0.7975	0.0164‡
*与安慰剂比较的p值(双侧)是通过应用ANCOVA模型得出的，该模型包括受试者在基线时的分层年龄、治疗组和分析中心作为因素，基线期间每月偏头痛发作率作为协变量。 __剂量组的p值为根据Hochberg多重比较程序调整的p值。 ‡表示p值<0.05(双侧)。

患者信息

TROKENDI XR
(三周后)
(托吡酯)缓释胶囊

关于Trokendi XR，我应该知道的最重要的信息是什么?

以Trokendi XR为例^®胶囊。不撒上Trokendi XR^®对食物，或折断，粉碎，溶解或咀嚼Trokendi XR^®吞咽前服用胶囊。如果你不能吞下Trokendi XR^®整粒胶囊告诉你的医生你可能需要另一种药。

服用特肯地XR前6小时和服用特肯地XR后6小时内不要饮酒^®管理。

Trokendi XR可能会引起眼睛问题。严重的眼部问题包括:

• 视力突然下降，伴有或不伴有眼睛疼痛和发红，
• 眼内液体堵塞，造成眼压增加(继发性闭角)青光眼)。
• 如果不及时治疗，这些眼疾会导致永久性失明。
• 如果你有任何新的眼部症状，包括任何新的视力问题，你应该立即打电话给你的医疗保健提供者。

Trokendi XR可能导致出汗减少和体温升高(发烧)。人们，特别是儿童，应该注意出汗减少和发烧的迹象，特别是在高温下。有些人可能需要住院治疗。如果发高烧，高烧不退，或出汗减少，立即打电话给你的医疗保健提供者。

Trokendi XR可以增加你血液中的酸水平(代谢性酸中毒)。如果不及时治疗，代谢性酸中毒会导致脆骨或软骨(骨质疏松症、骨软化症、骨量减少)，肾结石，可以减缓儿童的生长速度，如果你怀孕了，可能会伤害你的宝宝。代谢性酸中毒可有或无症状发生。有时代谢性酸中毒患者会:

• 感到疲劳
• 不觉得饿(没胃口)
• 感觉心跳变化
• 思维不清晰

您的医疗保健提供者应该在您使用Trokendi XR治疗之前和期间进行血液测试，以测量您血液中的酸水平。如果你怀孕了，你应该和你的医疗保健提供者谈谈你是否有代谢性酸中毒。

像其他抗癫痫药物一样，Trokendi XR可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约500人中有1人。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 企图自杀
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑
• 感到焦躁不安
• 恐慌症
• 睡眠困难(失眠)
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 冲动行事危险
• 活动和说话的急剧增加(躁狂）
• 其他不寻常的行为或情绪变化

在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止Trokendi XR。

• 突然停用Trokendi XR可能会导致严重的问题。
• 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
• 如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

Trokendi XR会伤害你未出生的宝宝。

• 如果你在怀孕期间服用Trokendi XR，你的宝宝有更高的出生缺陷的风险，称为唇裂和腭裂。这些缺陷可能在怀孕早期就开始了，甚至在你知道自己怀孕之前。
• 即使没有服用任何药物，也没有其他危险因素的妇女所生的孩子也可能发生唇裂和腭裂。
• 可能有其他药物可以治疗你的情况，这些药物产生出生缺陷的几率较低。
• 所有育龄妇女都应该与她们的医疗保健提供者讨论使用其他可能的治疗方法，而不是Trokendi XR。如果你决定使用Trokendi XR，你应该采取有效的避孕措施，除非你计划怀孕。当你服用特洛肯地XR时，你应该和你的医生谈谈最好的避孕方法。
• 如果在服用特洛肯地XR期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者应决定是否在您怀孕期间继续服用Trokendi XR。
• 如果你在怀孕期间服用Trokendi XR，你的宝宝出生时可能会比预期的小。这种情况的长期影响尚不清楚。如果您在怀孕期间对这种风险有疑问，请咨询您的医疗保健提供者。
• 代谢性酸中毒可能对宝宝有害。如果Trokendi XR在怀孕期间引起代谢性酸中毒，请咨询您的医疗保健提供者。
• 妊娠登记:如果您在服用Trokendi XR期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记。您可以拨打1-888-233-2334登记。该登记的目的是收集有关妊娠期间Trokendi XR和其他抗癫痫药物安全性的信息。

如果长期使用，Trokendi XR可能会降低骨骼密度。

在儿童和青少年长期使用时，Trokendi XR可能会减缓身高增加和体重增加。

什么是Trokendi XR?

Trokendi XR是一种处方药，用于:

• 治疗6岁及以上人群某些类型的癫痫发作(部分发作性癫痫发作和原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作);
• 与其他药物一起治疗某些类型的癫痫发作(部分发作性癫痫发作、原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作以及与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作)
• 预防成人和12岁及以上青少年的偏头痛。

在服用Trokendi XR之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 有肾脏问题，肾结石，或者正在做肾脏透析
• 有代谢性酸中毒史(血酸过多)
• 有肝脏问题
• 骨质疏松、骨质疏松、骨质减少或骨质疏松骨质密度）
• 有肺部或呼吸问题吗
• 眼睛有问题，尤其是青光眼
• 有腹泻
• 有成长问题
• 你在吃高脂肪低热量的食物吗碳水化合物这被称为生酮饮食
• 正在做手术
• 是否怀孕或计划怀孕
• 是母乳喂养。Trokendi XR会进入你的母乳。母乳喂养的婴儿可能会犯困或腹泻。目前尚不清楚Trokendi XR进入母乳是否会对宝宝造成其他严重伤害。如果你服用了Trokendi XR，和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。特别是，告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 丙戊酸(如双戊烯或双戊酸酯)
• 任何损害或降低你的思维、注意力或肌肉协调能力的药物
• 避孕药．Trokendi XR可能会降低你的避孕药效果。如果你在服用避孕药和特洛肯地XR期间月经出血发生变化，请告诉你的医疗保健提供者。

如果您不确定您的药物是否在上面列出，请咨询您的医疗保健提供者。

了解你服用的药物。每次你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。在未与您的医疗保健提供者讨论之前，不要开始使用新的药物。

我该如何服用Trokendi XR?

• 完全按照规定服用Trokendi XR。
• 你的医疗保健提供者可能会改变你的剂量。不在不咨询医生的情况下改变你的剂量。
• 整个服用Trokendi XR胶囊。不将Trokendi XR洒在食物上，或在吞咽前打碎、压碎、溶解或咀嚼Trokendi XR胶囊。
• Trokendi XR可在餐前、餐中或餐后服用。白天多喝水。这可能有助于预防肾结石，同时服用Trokendi XR。
• 如果你服用了过多的Trokendi XR，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的急诊室。
• 和你的医疗保健提供者谈谈，如果你错过了一剂药，你应该怎么做。
• 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用Trokendi XR。突然停用Trokendi XR可能会导致严重的问题。如果你患有癫痫，你突然停止服用Trokendi XR，你可能会有癫痫发作不停止。你的医疗保健提供者会告诉你如何慢慢停止服用Trokendi XR。
• 您的医疗保健提供者可能会在您服用Trokendi XR时进行血液检查。

服用Trokendi XR时应该避免什么?

• 服用Trokendi XR胶囊前6小时内或服用后6小时内不要饮酒。特洛肯地XR和酒精会引起严重的副作用，如严重的嗜睡、头晕和癫痫发作的增加。
• 在你了解Trokendi XR对你的影响之前，不要开车或操作重型机械。Trokendi XR会减慢你的思维和运动能力，并可能影响视力。

Trokendi XR可能有哪些副作用?

Trokendi XR可能会导致严重的副作用，包括:

看到“关于Trokendi XR，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 严重的皮肤反应。特洛肯地XR可能引起严重的皮疹，伴有水泡和皮肤脱皮，特别是在嘴、鼻子、眼睛和生殖器周围(史蒂文斯-约翰逊综合征)。Trokendi XR也可能引起皮疹，身体大部分皮肤起水泡和剥落，可能导致死亡(有毒)表皮坏死松解症)。如果出现皮疹或水疱，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 血氨水平高。血液中的高氨会影响你的精神活动，降低你的警觉性，使你感到疲倦，或导致呕吐。当Trokendi XR与一种叫做丙戊酸(DEPAKENE和DEPAKOTE)的药物一起服用时，就会发生这种情况。
• 肾结石。服用妥肯地XR时要多喝水，以减少患肾结石的机会。
• 低体温。在服用丙戊酸的同时服用Trokendi XR会导致体温下降至95华氏度以下，感到疲倦、神志不清或昏迷。
• 对思维和警觉性的影响。Trokendi XR可能会影响你的思维方式，导致混乱、注意力、记忆力或语言问题。Trokendi XR可能导致抑郁或情绪问题，疲劳和嗜睡。
• 晕眩头晕或肌肉不协调

如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。

Trokendi XR最常见的副作用包括:

• 手臂和腿部刺痛(感觉异常)
• 不觉得饿
• 恶心想吐
• 减肥
• 视觉异常
• 食物味道的改变
• 紧张
• 语言问题
• 头晕
• 缓慢的反应
• 上呼吸道感染
• 发热
• 疲劳
• 困倦、嗜睡
• 记忆困难
• 腹泻
• 腹部疼痛
• 感觉或敏感性下降，尤指皮肤

告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。

这些并不是Trokendi XR可能产生的所有副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。

您也可以向Supernus制药公司报告副作用，电话:1-866-398-0833。

我应该如何存储Trokendi XR?

• 储存Trokendi XR胶囊在室温59°F至86°F(15°C至30°C)。
• 将Trokendi XR保存在密封的容器中。
• 保持Trokendi XR干燥，远离湿气和光线。
• 将特洛肯地XR和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于Trokendi XR安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用Trokendi XR。不要给其他人服用Trokendi XR，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关Trokendi XR的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

Trokendi XR的成分是什么?

活性成分:托吡酯

活性成分:糖球，NF;羟丙纤维素(2910型)，USP;甘露醇、USP;docusate钠，USP;苯甲酸钠;乙基纤维素、NF;油酸，NF;中链甘油三酯NF;聚乙二醇，NF;聚乙烯醇;二氧化钛，USP;滑石,USP;卵磷脂NF;黄原胶NF;甘油,USP-NF。

胶囊壳:明胶USP;二氧化钛，USP;着色剂。

着色剂:

FD&C蓝#1(全强度胶囊)

氧化铁黄，USP(25毫克和50毫克胶囊)

FD&C红#3(50毫克，100毫克和200毫克胶囊)

FD&C黄#6(50毫克，100毫克和200毫克胶囊)

核黄素， USP (25mg胶囊)

所有的胶囊外壳都印有黑色的印字，其中包含虫胶和黑氧化铁(NF)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准