Trilipix

描述

Trilipix(非纤维酸)是一种脂质调节剂可制成口服缓释胶囊。每个缓释胶囊含有胆碱非诺贝特，相当于45毫克或135毫克的非诺贝特酸。非诺贝特胆碱的化学名称是乙胺，2-羟基-N,N,N-三甲基，2-{4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸酯(1:1)，其结构式如下:

实验式是C₂₂H₂₈ClNO₅相对分子质量是421.91。非诺贝特胆碱可溶于水。熔点约为210℃。非诺贝特胆碱为白色至黄色粉末，在一般条件下稳定。

每个缓释胶囊含有肠溶包衣迷你片，由非诺贝特胆碱和以下非活性成分组成:羟丙纤维素、聚维酮、水、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、富马酸硬脂酰钠、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、柠檬酸三乙酯。45毫克胶囊的胶囊壳含有以下非活性成分:明胶、二氧化钛、黄色氧化铁、黑色氧化铁和红色氧化铁。135毫克胶囊的胶囊壳含有以下非活性成分:明胶，二氧化钛，氧化铁黄，FD&C蓝#2。

迹象

严重高甘油三酯血症的治疗

Trilipix适用于严重高甘油三酯血症患者的饮食辅助治疗，以降低甘油三酯(TG)。改善糖尿病患者空腹乳糜微粒血症的血糖控制通常会避免药物干预的需要。血清甘油三酯水平显著升高(例如> 2000 mg/dL)可能增加发生胰腺炎的风险。Trilipix治疗对降低这种风险的作用尚未得到充分的研究。

原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的治疗

Trilipix可作为饮食的辅助治疗，以降低原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(total - c)、甘油三酯(TG)和载脂蛋白B (Apo B)升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高。

使用限制

在两项针对2型糖尿病患者的大型随机对照试验中，非诺贝特相当于135毫克Trilipix的剂量并没有降低冠心病的发病率和死亡率警告和注意事项]。

治疗的一般注意事项

在进行Trilipix治疗之前，应进行实验室研究以确定血脂水平是否异常。

应尽一切合理的努力，通过非药物方法控制血脂，包括适当的饮食、运动、肥胖患者的减肥，以及控制任何可能导致血脂异常的医学问题，如糖尿病和甲状腺功能减退。已知会加重高甘油三酯血症的药物(受体阻滞剂、噻嗪类药物、雌激素)应停用或尽可能更换，在考虑使用降甘油三酯药物治疗之前，应先解决过量饮酒的问题。如果决定使用改变血脂的药物，应告知患者这不会降低坚持饮食的重要性。

乳糜微粒和血浆甘油三酯升高但VLDL水平正常的患者不适用药物治疗。

剂量和给药方法

一般考虑

在接受Trilipix之前，患者应采取适当的降脂饮食，并在治疗期间继续这种饮食。Trilipix缓释胶囊可不随餐服用。建议患者整粒吞下Trilipix胶囊。不要打开、压碎、溶解或咀嚼胶囊。应定期监测血脂。

严重的高甘油三酯血症

Trilipix的初始剂量为45至135毫克，每日一次。剂量应根据患者反应个体化，必要时应在每隔4至8周重复脂质测定后进行调整。最大剂量为135毫克，每日一次。

原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常

Trilipix的剂量为135毫克，每日一次。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能损害的患者，Trilipix的起始剂量为45mg，每日一次，只有在评估了该剂量对肾功能和脂质水平的影响后才应增加剂量。肾功能严重受损的患者应避免使用Trilipix特定人群使用和临床药理学]。

老年患者

老年人的剂量选择应基于肾功能[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

• 45毫克胶囊，瓶盖为红棕色至橙棕色，黄色瓶身用黑色墨水印着数字“45”。
• 45毫克胶囊，瓶盖为红棕色至橙棕色，用白色墨水印着“a”标志，黄色瓶身用黑色墨水印着数字“45”。
• 135毫克胶囊，蓝色瓶盖，黄色瓶身，用黑色墨水印上数字“135”。
• 135毫克胶囊，蓝色瓶盖用白色墨水印着“a”字样，黄色瓶身用黑色墨水印着数字“135”。

储存和处理

Trilipix(非诺纤维酸)缓释胶囊45毫克：

• 瓶盖为红棕色至橙棕色，瓶身为黄色，用黑色墨水印上数字“45”，每瓶90枚(国防委员会0074-3161-90)。
• 红棕色至橙棕色瓶盖，以白色墨水印有“A”标志，黄色瓶身则以黑色墨水印有数字“45”，每瓶90枚(国防委员会0074-9642-90)。

Trilipix(非诺纤维酸)缓释胶囊135毫克：

• 蓝色瓶盖及黄色瓶身以黑色墨水印上数字“135”，每瓶90枚(国防委员会0074-3162-90)。
• 以白色墨水印有“A”标志的蓝帽及以黑色墨水印有数字“135”的黄色瓶身，每瓶90只(国防委员会0074-9189-90)。

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°-30°C(59°至86°F)[参见USP控制的室温]。请置于儿童接触不到的地方。防止受潮。

生产厂家:Fournier Laboratories, Ireland Limited, Anngrove, Carrigtwohill Co. Cork, Ireland，或AbbVie LTD, barcelona, PR 00617。修订日期:2021年6月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 死亡率和冠心病发病率[见警告和注意事项］
• Hepatoxicity(见警告和注意事项］
• 胰腺炎(见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 静脉血栓栓塞性疾病[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

非诺贝特的活性代谢物是非诺贝特酸。在双盲、安慰剂对照试验中，非诺贝特治疗患者报告的不良事件发生率为2%或以上，且高于安慰剂表1．不良事件导致5.0%的非诺贝特治疗患者和3.0%的安慰剂治疗患者停止治疗。肝脏检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6%的患者停止非诺贝特治疗。

表1。在双盲安慰剂对照试验中，非诺贝特治疗的不良事件发生率为2%或以上，且高于安慰剂

身体系统 不良事件	非诺贝特* (n = 439)	安慰剂 (n = 365)
整体身体
腹部疼痛	4.6%	4.4%
背部疼痛	3.4%	2.5%
头疼	3.2%	2.7%
消化
恶心想吐	2.3%	1.9%
便秘	2.1%	1.4%
调查
肝脏检查异常	7.5%	1.4%
增加AST	3.4%	0.5%
增加ALT	3.0%	1.6%
肌酸磷酸激酶增加	3.0%	1.4%
呼吸
呼吸障碍	6.2%	5.5%
鼻炎	2.3%	1.1%
*剂量相当于135毫克Trilipix

在对照试验中，非诺贝特组和安慰剂组的荨麻疹发生率分别为1.1%和0%，皮疹发生率分别为1.4%和0.8%。

Trilipix的临床试验不包括安慰剂对照组。然而，Trilipix的不良事件概况与非诺贝特大体一致。≥3%单独服用Trilipix的患者报告了以下未列出的不良事件:

胃肠道功能紊乱:腹泻,消化不良

一般疾病和管理现场条件:疼痛

感染和侵扰:鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，肌痛，四肢疼痛

神经系统紊乱:头晕

肝酶增加

在三项为期12周的Trilipix双盲对照研究的汇总分析中，在每日服用Trilipix 135 mg和安慰剂的患者中，ALT和AST连续两次升高>正常上限的3倍分别为1.9%和0.2%，没有其他血脂改变药物。在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，5.3%的非诺贝特组患者ALT升高到正常值上限的3倍以上，而1.1%的安慰剂组患者ALT升高到正常值上限的3倍以上。在一项为期8周的研究中，每日服用相当于90mg至135mg Trilipix的患者ALT或AST升高≥正常上限3倍的发生率为13%，每日服用相当于45mg或更少Trilipix或安慰剂的患者ALT或AST升高发生率为0%。

上市后经验

下列不良反应已被确认在批准后使用非诺贝特。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系:横纹肌溶解、胰腺炎、肾功能衰竭、肌肉痉挛、急性肾功能衰竭、肝炎、肝硬化、总胆红素升高、贫血、虚弱、高密度脂蛋白胆固醇水平严重降低和间质性肺疾病。非诺贝特的光敏反应在起始后数天至数月发生;在其中一些病例中，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物的相互作用

香豆素抗凝血剂

香豆素型抗凝作用随着PT/INR的延长而增强。

当口服香豆素抗凝剂与Trilipix联合使用时，应谨慎。抗凝剂的剂量应减少，以维持PT/INR在理想的水平，以防止出血并发症。在确定PT/INR稳定之前，建议经常进行PT/INR测定[见]警告和注意事项]。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能与其他药物同时使用，患者应在胆汁酸树脂使用前至少1小时或在胆汁酸树脂使用后4 - 6小时服用Trilipix，以免妨碍其吸收。

免疫抑制剂

免疫抑制剂如环孢素和他克莫司可产生肾毒性，肌酐清除率降低，血清肌酐升高，由于肾排泄是包括Trilipix在内的贝特类药物的主要消除途径，因此存在相互作用导致肾功能恶化的风险。应仔细考虑Trilipix与免疫抑制剂和其他潜在肾毒性药物联合使用的益处和风险，并采用最低有效剂量。

秋水仙碱

已报道非诺贝特与秋水仙碱联合用药可引起肌病(包括横纹肌溶解)，处方非诺贝特与秋水仙碱联合用药时应谨慎。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

死亡率和冠心病发病率

Trilipix对冠心病发病率和死亡率以及非心血管疾病死亡率的影响尚未确定。由于Trilipix与非诺贝特、克罗贝特和吉非菲齐之间的相似性，以下这些贝特类药物的大型随机、安慰剂对照临床研究的结果也可能适用于Trilipix。

ACCORD脂质试验是一项随机安慰剂对照研究，共有5518例2型糖尿病患者接受他汀类药物和非诺贝特治疗。平均随访时间为4.7年。与他汀类药物单药治疗相比，非诺贝特加他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件(MACE)、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡的复合主要结局(风险比[HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32)方面的相对风险降低了8%，但不显著。在性别亚组分析中，接受联合治疗的男性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为0.82 (95% CI 0.69-0.99)，接受联合治疗的女性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为1.38 (95% CI 0.98-1.94)(相互作用p=0.01)。这一亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件(FIELD)研究是一项为期5年的随机、安慰剂对照研究，纳入了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对降低11%(风险比[HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p = 0.16)，总心血管疾病事件的次要结局显著降低11% (HR 0.89 [0.80-0.99]， p = 0.04)。与安慰剂相比，非诺贝特的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11% (HR 1.11 [0.95, 1.29]， p = 0.18)和19% (HR 1.19 [0.90, 1.57]， p = 0.22)，但无统计学意义。

在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究中，氯贝特组和安慰剂组的死亡率没有差异。然而，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异(3.0%对1.8%)。

在世界卫生组织(WHO)进行的一项研究中，5000名没有已知冠状动脉疾病的受试者接受安慰剂或氯贝特治疗5年，并再随访1年。与安慰剂组相比，氯贝特组的年龄校正全因死亡率有统计学意义(5.70%比3.96%，p = < 0.01)。高死亡率是由于非心血管原因增加33%，包括恶性肿瘤、胆囊切除术后并发症和胰腺炎。这似乎证实了冠状动脉药物项目研究中氯贝特治疗患者胆囊疾病的高风险。

赫尔辛基心脏研究是一项大型(N = 4081)研究，研究对象为无冠状动脉疾病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非罗齐5年，之后开放延长3.5年。吉非罗齐随机组的总死亡率在数值上较高，但没有达到统计学意义(p = 0.19，相对危险度95%置信区间G: p = 0.91-1.64)。虽然在吉非罗齐组中癌症死亡率呈上升趋势(p = 0.11)，但两个研究组中癌症(不包括基底细胞癌)的诊断频率相同。由于该研究的规模有限，任何原因导致的相对死亡风险与世卫组织研究的9年随访数据没有差异(RR = 1.29)。赫尔辛基心脏研究的二级预防部分纳入了因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非罗齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非罗齐组的心脏死亡趋势较高，但这没有统计学意义(风险比2.2,95%可信区间:0.94-5.05)。

肝毒性

Trilipix上市后曾有严重药物性肝损伤(DILI)，包括肝移植和死亡的报道。DILI已在治疗的最初几周或治疗几个月后报告，在一些病例中，DILI在停止Trilipix治疗后发生逆转。DILI患者的体征和症状包括尿色深、大便异常、黄疸、不适、腹痛、肌痛、体重减轻、瘙痒和恶心。许多患者同时出现总胆红素、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。DILI的特征是肝细胞性、慢性活动性和胆汁淤积性肝炎，肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

在临床试验中，每日135毫克Trilipix剂量与血清AST或ALT升高有关。非诺贝特治疗中观察到的转氨酶升高的发生率可能与剂量有关不良反应]。

Trilipix是活动性肝病患者的禁忌症，包括原发性胆汁性肝硬化和不明原因的持续性肝功能异常禁忌症]。监测患者的肝功能，包括血清ALT、AST和总胆红素，在基线和Trilipix治疗期间定期监测。如果出现肝损伤的症状或体征，或酶水平持续升高(ALT或AST >正常上限的3倍，或伴有胆红素升高)，停药。如果没有肝损伤的其他解释，这些患者不要重新启动Trilipix。

肌病和横纹肌溶解

纤维类药物增加肌炎或肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病、肾功能衰竭或甲状腺功能减退患者发生严重肌肉毒性的风险似乎增加。

任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或CPK水平明显升高的患者都应考虑肌病。患者应及时报告原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时。应评估报告这些症状的患者的CPK水平，如果CPK水平明显升高或怀疑或诊断为肌病或肌炎，应停用Trilipix。

来自观察性研究的数据表明，当贝特类药物与他汀类药物联合使用时，横纹肌溶解的风险增加。

有报道称非诺贝特与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解症，当处方非诺贝特与秋水仙碱合用时应谨慎药物的相互作用]。

血清肌酐

在接受Trilipix和非诺贝特治疗的患者中，有血清肌酐可逆性升高的报道。在三项为期12周的Trilipix双盲对照研究的汇总分析中，0.8%接受Trilipix治疗的患者肌酐升高至> 2 mg/dL。随着时间的推移，血清肌酐的升高通常是稳定的，没有证据表明长期治疗后血清肌酐继续升高，并且在停止治疗后趋于恢复到基线水平。这些观察结果的临床意义尚不清楚。建议肾功能损害患者在服用Trilipix时监测肾功能。对于有肾功能不全风险的患者，如老年人和糖尿病患者，应考虑进行肾脏监测。

胆石病

Trilipix，像非诺贝特、克罗贝特和吉非菲齐一样，可能增加胆固醇排泄到胆汁中，可能导致胆石症。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查。如果发现胆结石，应停用Trilipix治疗。

香豆素抗凝血剂

当Trilipix与口服香豆素抗凝剂联合使用时，应谨慎使用。Trilipix可能增强这些药物的抗凝作用，导致凝血酶原时间/国际标准化比率(PT/INR)的延长。建议经常监测PT/INR并调整口服抗凝剂剂量，直到PT/INR稳定，以防止出血并发症[见]药物的相互作用]。

胰腺炎

有报道称，服用贝特类药物(包括Trilipix)的患者会出现胰腺炎。这种情况可能代表严重高甘油三酯血症患者的疗效失败，直接的药物作用，或通过胆道结石或污泥形成介导的继发现象并阻塞胆总管。

血液的变化

轻度至中度血红蛋白、红细胞压差和白细胞减少已在开始Trilipix和非诺贝特治疗的患者中观察到。然而，这些水平在长期服用期间稳定下来。在使用非诺贝特治疗的个体中有血小板减少症和粒细胞缺乏症的报道。建议在使用Trilipix的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性过敏

非诺贝特上市后有过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医并停止使用非诺贝特。

延迟超敏反应

严重的皮肤药物不良反应(SCAR)，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，已在上市后报道，发生在开始服用非诺贝特后数天至数周。DRESS病例与皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热、全身器官受累(肾、肝或呼吸系统)相关。如果怀疑有疤痕，停用非诺贝特并适当治疗。

Venothromboembolic疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)发生率高于安慰剂组。在9795名参加FIELD试验的患者中，安慰剂组4900名，非诺贝特组4895名。对于DVT，安慰剂组有48例(1%)，非诺贝特组有67例(1%)(p = 0.074);对于PE，安慰剂组有32例(0.7%)，非诺贝特组有53例(1%)(p = 0.022)。

在冠状动脉药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝特组出现明确或疑似致死性或非致死性PE或血栓性静脉炎的比例更高(5年时5.2% vs 3.3%;P < 0.01)。

高密度脂蛋白胆固醇水平的矛盾下降

有上市后和临床试验报告称，在糖尿病和非糖尿病患者开始接受贝特治疗后，高密度脂蛋白胆固醇水平出现严重下降(低至2 mg/dL)。HDL-C的降低反映在载脂蛋白A1的降低上。据报道，这种下降发生在贝特治疗开始后的2周至数年内。在停止贝特治疗之前，HDL-C水平一直处于低水平;停服贝特治疗后的反应迅速而持久。这种HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特治疗后的最初几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应停止贝特治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特治疗。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

Trilipix(非纤维酸)

没有对非诺贝特胆碱或非诺贝特酸进行致癌性和生育研究。然而，由于非诺贝特在动物和人类吸收过程中或吸收后会迅速转化为其活性代谢物非诺贝特酸，因此用非诺贝特进行的研究与评估非诺贝特酸的毒性有关。用Trilipix或非诺贝特治疗后，预期毒性谱相似。

非诺贝特

在服用非诺贝特的大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个24个月的研究中，Wistar大鼠以10、45和200 mg/kg/天的剂量服用非诺贝特，大约是每日300 mg非诺贝特的最大推荐人剂量(MRHD)的0.3、1和6倍，相当于每日135 mg Trilipix，基于体表面积比较。在200 mg/kg/天的剂量下(MRHD的6倍)，肝癌的发病率在两性中显著增加。男性胰腺癌的发病率在MRHD的1倍和6倍时有统计学意义的增加;男性胰腺腺瘤和良性睾丸间质细胞瘤的发生率是MRHD的6倍。在第二个24个月的大鼠致癌性研究中，在不同的大鼠品系(spragule - dawley)中，10和60 mg/kg/天(MRHD的0.3和2倍)的剂量显著增加了两性胰腺腺泡腺瘤的发病率，并增加了2倍MRHD的雄性睾丸间质细胞瘤的发病率。

一项为期117周的大鼠致癌性研究比较了三种药物:非诺贝特10和60毫克/公斤/天(0.3和2倍的MRHD，基于体表面积的比较)，克罗贝特(400毫克/公斤/天;2倍人剂量)和吉非齐尔(250 mg/kg/天;人体剂量的2倍，单位为mg/m²表面积)。非诺贝特增加了两性胰腺腺泡腺瘤。氯贝特增加了男性的肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤以及女性的肝肿瘤结节。吉非罗齐在男性和女性中增加了肝脏肿瘤结节，而这三种药物在男性中增加了睾丸间质细胞肿瘤。

在一项为期21个月的CF-1小鼠研究中，非诺贝特10、45和200 mg/kg/天(基于体表面积比较，约为MRHD的0.2、1和3倍)显著增加了3倍MRHD的两性肝癌。在第二个18个月的研究中，非诺贝特在10、60和200 mg/kg/天的剂量下显著增加了雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤，剂量是MRHD的3倍。

电镜研究显示非诺贝特给药后大鼠过氧化物酶体增生。目前还没有一项充分的研究来检测人体内过氧化物酶体的增殖，但在同一个体治疗前后比较肝脏活检时，在与其他贝特类成员治疗后，观察到人体内过氧化物酶体形态和数量的变化。

非诺贝特已被证明在以下试验中没有致突变的潜力:Ames、小鼠淋巴瘤、染色体畸变和原代大鼠肝细胞的非预定DNA合成。

在生育研究中，雄性大鼠在交配前61天口服非诺贝特，雌性大鼠在交配前15天口服非诺贝特，直至断奶，剂量高达300 mg/kg/天(基于体表面积比较，MRHD的10倍)，对生育能力没有不利影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用非诺贝特的现有数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。在动物生殖研究中，未观察到器官发生期间大鼠和家兔口服非诺贝特的胚胎-胎儿毒性的证据，剂量小于或等于基于体表面积(mg/m)每日135毫克的最大临床推荐剂量²)。在存在母体毒性的情况下，较高剂量会发生不良生殖结果(见数据)。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应在怀孕期间使用Trilipix。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

怀孕大鼠从妊娠第6-15天开始，在器官发生期间口服14,127和361 mg/kg/天的膳食剂量，未观察到14mg /kg/天的不良发育结果(低于每日300 mg非诺贝特的最大推荐人体剂量[MRHD]，根据体表面积比较，相当于每日135 mg Trilipix)。母体中毒剂量(361 mg/kg/天，相当于MRHD临床暴露量的12倍)显著抑制母体体重增加，观察到胎儿骨骼畸形增加。

从妊娠第6天至第18天，在器官发生期间给予15、150和300 mg/kg/天的口服灌胃剂量并允许分娩的怀孕兔，在15mg /kg/天(基于体表面积比较，接近MRHD的临床暴露剂量)时未观察到不良发育结果。在母体中毒剂量(≥150mg /kg/天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍)下，观察到流产的产仔抑制了母体体重增加。

从妊娠第15天到哺乳期第21天(断奶)，给药15、75和300 mg/kg/天的妊娠大鼠，尽管有母体毒性(体重增加减少)，但15 mg/kg/天的剂量没有观察到不良发育影响(根据体表面积比较，低于MRHD的临床暴露量)。在母体毒性(体重增加减少)存在的情况下，在≥75 mg/kg/天(≥临床MRHD暴露量的2倍)下观察到植入后损失。300 mg/kg/天的剂量(MRHD临床暴露量的10倍)会降低幼犬的存活率，这与母体体重增加减少/母体忽视有关。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在非诺贝特的信息，也没有关于该药物对母乳喂养婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人的乳汁中。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，如婴儿脂质代谢紊乱，妇女在Trilipix治疗期间和最终剂量后5天内不应母乳喂养[见]禁忌症]。

儿童使用

Trilipix在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

Trilipix主要以非诺纤维酸和非诺纤维酸葡萄糖醛酸盐的形式由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。非纤维酸暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害发生率较高，因此老年人用药剂量的选择应以肾功能为依据[见]剂量和给药方法和临床药理学]。肾功能正常的老年患者不需要调整剂量。考虑对服用Trilipix的老年患者监测肾功能。

肾功能损害

有严重肾功能损害的患者应避免使用Trilipix禁忌症]。轻中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。建议监测肾功能损害患者的肾功能。

肝损伤

Trilipix在肝功能损害患者中的应用尚未进行评估禁忌症和临床药理学]。

过量

对于过量服用Trilipix没有特殊的治疗方法。建议对患者进行一般支持性护理，包括监测生命体征和观察临床状态，以防过量用药。如有指示，应通过呕吐或洗胃来消除未吸收的药物;应遵守常规的预防措施来维持气道。由于Trilipix与血浆蛋白高度结合，不应考虑血液透析。

禁忌症

Trilipix禁忌症:

• 严重肾功能损害的患者，包括接受透析的患者[见]临床药理学]。
• 活动性肝病患者，包括原发性胆汁性肝硬化和不明原因的持续性肝功能异常患者[见]警告和注意事项]。
• 既往存在胆囊疾病的患者[见]警告和注意事项]。
• 哺乳期母亲[见特定人群使用]。
• 对非诺贝特或非诺贝特过敏的患者警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

Trilipix的活性部分是非纤维酸。通过口服非诺贝特，对非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用进行了广泛的研究。

对非诺纤维酸在临床应用中的脂质调节作用进行了解释在活的有机体内在转基因小鼠和在体外通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)。通过这种机制，非诺纤维酸通过激活脂蛋白脂肪酶和减少Apo CIII(一种脂蛋白脂肪酶活性抑制剂)的产生，增加了血浆中富含甘油三酯颗粒的脂肪分解和消除。

PPARα的激活也诱导HDL-C和Apo AI和AII的合成增加。

药物动力学

Trilipix含有非诺纤维酸，这是口服Trilipix后血浆中唯一的循环药理活性部分。口服非诺贝特(非诺贝特是非诺贝特酸的酯)后，非诺贝特酸在血浆中也具有循环药理活性。

服用135毫克Trilipix缓释胶囊后，非诺贝特酸的血浆浓度与服用200毫克非诺贝特微胶囊后的血浆浓度相当。

吸收

非诺纤维酸在整个胃肠道中被很好地吸收。非诺纤维酸的绝对生物利用度约为81%。

在空腹条件下单次给药Trilipix胶囊后4至5小时内，非诺纤维酸的血浆水平达到峰值。

通过Cmax和AUC测量血浆中非纤维酸的暴露，在禁食或非禁食条件下单次给药135 mg Trilipix时没有显着差异。

分布

多次给药后，非纤维酸水平在8天内达到稳定状态。非诺纤维酸在稳定状态下的血药浓度约为单次给药后的两倍多。正常和血脂异常受试者的血清蛋白结合率约为99%。

新陈代谢

非诺纤维酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后随尿液排出。少量的非纤维酸在羰基部分被还原为苯甲酰代谢物，而苯甲酰代谢物又与葡萄糖醛酸结合并随尿液排出。

在活的有机体内非诺贝特给药后的代谢数据表明，非诺贝特酸在很大程度上不进行氧化代谢(例如细胞色素P450)。

消除

吸收后，Trilipix主要以非诺纤维酸和非诺纤维酸葡萄糖醛酸盐的形式随尿液排出。

非诺菲酸的半衰期约为20小时，允许每天一次Trilipix。

特定的人群

老年病学

在5名年龄在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后，非诺贝特酸的口服清除率为1.2 L/h，而年轻人为1.1 L/h。这表明同等剂量的Trilipix可用于肾功能正常的老年人，而不会增加药物或代谢物的积累[见]特定人群使用]。

儿科

Trilipix的药代动力学尚未在儿科人群中进行研究。

性别

Trilipix在男性和女性之间没有药代动力学差异。

比赛

种族对Trilipix药代动力学的影响尚未研究;然而，非诺纤维酸不被已知的表现出种族间差异的酶代谢。

肾功能损害

研究了非诺纤维酸在轻度、中度和重度肾功能损害患者中的药代动力学。严重肾功能损害患者(估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL/min/1.73m²)显示，与健康受试者相比，在长期给药期间，非诺纤维酸的暴露量增加了2.7倍，非诺纤维酸的积累也增加了。轻中度肾功能损害患者(eGFR 30-59 mL/min/1.73m)²)的暴露量相似，但与健康受试者相比，非诺纤维酸的半衰期有所增加。基于这些发现，严重肾功能损害的患者应避免使用Trilipix，轻度至中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法]。

肝损伤

没有肝损害患者的药代动力学研究。

药物之间相互作用

在体外使用人肝微粒体的研究表明，非诺纤维酸不是细胞色素(CYP) P450亚型CYP3A4、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。它是CYP2C8、CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，在治疗浓度下是CYP2C9的轻中度抑制剂。

阿托伐他汀比较暴露,当阿托伐他汀(80毫克每日一次,10天)给出结合非诺贝酸(Trilipix 135毫克每日一次,10天),ezetimibe(10毫克每日一次,10天)与阿托伐他汀时给出结合ezetimibe只(ezetimibe 10毫克每天一次和阿托伐他汀80毫克每日一次,10天):阿托伐他汀和ortho-hydroxy-atorvastatin Cmax下降了1%,为parahydroxyatorvastatin增加了2%。阿托伐他汀组和正羟基阿托伐他汀组AUC分别下降6%和9%，副羟基阿托伐他汀组AUC无变化。

伊泽替米贝(10mg每日一次，连用10天)与非诺布酸(Trilipix 135 mg每日一次，连用10天)和阿托伐他汀(80mg每日一次，连用10天)与伊泽替米贝单独与阿托伐他汀联用(伊泽替米贝10mg每日一次，阿托伐他汀80mg每日一次，连用10天)时的暴露比较:总伊泽替米贝和游离伊泽替米贝Cmax分别增加26%和7%。总依zetimibe和游离依zetimibe的AUC分别增加27%和12%。

表2描述联合用药对非诺纤维酸全身暴露的影响。表3描述了非诺纤维酸对其他药物的作用。

表2。联合用药对非诺贝特或特里匹克非诺贝特非诺纤维酸全身暴露的影响

联合用药	联合用药的剂量方案	Trilipix或非诺贝特的用药方案	非纤维酸暴露的变化
			AUC	Cmax
降脂药物
伐	40毫克，每天一次，连续10天	Trilipix 135毫克，每日一次，连用10天	↓2%	↓2%
阿托伐他汀	20毫克，每日一次，连用10天	非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天	↓2%	↓4%
阿托伐他汀+依折麦比	阿托伐他汀，80毫克，每日一次依折替米贝，10毫克，每日一次，连用10天	Trilipix 135毫克，每日一次，连用10天	↑5%	↑5%
普伐他汀	单次服用40毫克	非诺贝特3 × 67毫克2单次注射	↓1%	↓2%
Fluvastatin	单次服用40毫克	非诺贝特160毫克1单次注射	↓2%	↓10%
辛伐他汀	80毫克，每日一次，连用7天	非诺贝特160毫克1每天一次，连续7天	↓5%	↓11%
治疗药物
Glimepiride	单次服用1毫克	非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天	↑1%	↓1%
二甲双胍	850毫克，每日3次，连用10天	非诺贝特54毫克1每天3次，连续10天	↓9%	↓6%
罗格列酮	每天一次，每次8毫克，连续5天	非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天	↑10%	↑3%
胃肠道代理
奥美拉唑	40毫克，每日一次，连续5天	Trilipix 135 mg单剂量禁食	↑6%	↑17%
奥美拉唑	40毫克，每日一次，连续5天	Trilipix 135毫克单剂量与食物一起服用	↑4%	↓2%
1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊

表3。Trilipix或非诺贝特联合给药对全身其他药物暴露的影响

Trilipix或非诺贝特的用药方案	联合用药的剂量方案	共同给药药物暴露的变化
		被分析物	AUC	Cmax
降脂药物
Trilipix 135毫克，每日一次，连用10天	瑞舒伐他汀，40毫克，每日一次，连用10天	伐	↑6%	↑20%
非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天	阿托伐他汀，20毫克，每日一次，连用10天	阿托伐他汀	↓17%	0%
非诺贝特3 × 67毫克2单次注射	普伐他汀，单剂量40毫克	普伐他汀	↑13%	↑13%
		3α-Hydroxyl-isopravastatin	↑26%	↑29%
非诺贝特160毫克1单次注射	氟伐他汀，单剂量40毫克	(+) 3 r 5 sfluvastatin	↑15%	↑16%
非诺贝特160毫克1每天一次，连续7天	辛伐他汀，80mg，每日一次，连用7天	辛伐他汀酸	↓36%	↓11%
		辛伐他汀	↓11%	↓17%
		活性HMG-CoA抑制剂	↓12%	↓1%
		总HMG-CoA抑制剂	↓8%	↓10%
治疗药物
非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天	格列美脲，单剂量1mg	Glimepiride	↑35%	↑18%
非诺贝特54毫克1每天3次，连续10天	二甲双胍，850毫克，每日3次，连用10天	二甲双胍	↑3%	↑6%
非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天	罗格列酮，8毫克，每日一次，连用5天	罗格列酮	↑6%	↓1%
1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊

临床研究

严重的高甘油三酯血症

在147例高甘油三酯血症患者的两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，研究非诺贝特对血清甘油三酯的影响。患者接受了8周的治疗，治疗方案的不同之处在于，一名患者的基线TG水平为500至1500 mg/dL，另一名患者的TG水平为350至500 mg/dL。在伴有或不伴有高乳糜微血症的高甘油三酯血症和正常胆固醇血症患者中，非诺贝特治疗的剂量相当于135 mg Trilipix，每日一次，主要降低VLDL-TG和VLDL-C。TG升高患者的治疗常导致LDL-C升高(表4)。

表4。非诺贝特治疗严重高甘油三酯血症的疗效

研究1	安慰剂				非诺贝特
基线TG水平为350到499毫克/分升	N	基线平均值(mg/dL)	终点平均值(mg/dL)	平均变化百分比	N	基线平均值(mg/dL)	终点平均值(mg/dL)	平均变化百分比
甘油三酸酯	28	449	450	-0.5	27	432	223	-46.2 *
VLDL甘油三酯	19	367	350	2.7	19	350	178	-44.1 *
总胆固醇	28	255	261	2.8	27	252	227	-9.1 *
高密度脂蛋白胆固醇	28	35	36	4	27	34	40	19.6 *
低密度脂蛋白胆固醇	28	120	129	12	27	128	137	14.5
VLDL胆固醇	27	99	99	5.8	27	92	46	-44.7 *
研究2	安慰剂				非诺贝特
基线TG水平500到1500毫克/分升	N	基线平均值(mg/dL)	终点平均值(mg/dL)	平均变化百分比	N	基线平均值(mg/dL)	终点平均值(mg/dL)	平均变化百分比
甘油三酸酯	44	710	750	7.2	48	726	308	-54.5 *
VLDL甘油三酯	29	537	571	18.7	33	543	205	-50.6 *
总胆固醇	44	272	271	0.4	48	261	223	-13.8 *
高密度脂蛋白胆固醇	44	27	28	5.0	48	30.	36	22.9 *
低密度脂蛋白胆固醇	42	One hundred.	90	-4.2	45	103	131	45.0 *
VLDL胆固醇	42	137	142	11.0	45	126	54	-49.4 *
*与安慰剂比较p < 0.05

原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常

非诺贝特的剂量相当于Trilipix 135 mg，每日一次，从四个随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究中评估其效果，这些研究包括以下平均基线脂质值的患者:Total-C 306.9 mg/dL;低密度脂蛋白- 213.8 mg/dL;高密度脂蛋白- 52.3 mg/dL;和甘油三酸酯191.0 mg / dL。非诺贝特治疗降低LDL-C、Total-C和LDL-C/HDL-C比值。非诺贝特治疗还能降低甘油三酯和升高HDL-C (表5)。

表5所示。治疗结束时血脂参数的平均百分比变化^__

治疗组	Total-C (mg / dL)	低密度 (mg / dL)	高密度脂蛋白胆固醇 (mg / dL)	TG (mg / dL)
池队列
平均基线脂质值(n = 646)	306.9	213.8	52.3	191.0
所有非诺贝特(n = 361)	* -18.7%	* -20.6%	+ 11.0% *	* -28.9%
安慰剂(n = 285)	-0.4%	-2.2%	+ 0.7%	+ 7.7%
基线LDL-C > 160mg /dL, TG < 150mg /dL
平均基线脂质值(n = 334)	307.7	227.7	58.1	101.7
所有非诺贝特(n = 193)	* -22.4%	* -31.4%	+ 9.8% *	* -23.5%
安慰剂(n = 141)	+ 0.2%	-2.2%	+ 2.6%	+ 11.7%
基线LDL-C > 160mg /dL, TG≥150mg /dL
平均基线脂质值(n = 242)	312.8	219.8	46.7	231.9
所有非诺贝特(n = 126)	* -16.8%	* -20.1%	+ 14.6% *	* -35.9%
安慰剂(n = 116)	-3.0%	-6.6%	+ 2.3%	+ 0.9%
†研究治疗时间为3 - 6个月 *与安慰剂比较p = < 0.05

在一部分受试者中，进行了载脂蛋白B的测量。与安慰剂相比，非诺贝特治疗从基线到终点显著降低了载脂蛋白B (-25.1% vs. 2.4%， p < 0.0001, n = 213和143)。

患者信息

应建议患者:

• Trilipix的潜在益处和风险
• 如果已知对非诺贝特或非诺贝特酸过敏，则不要使用Trilipix。
• 不应与Trilipix同时服用的药物。
• 如果他们正在服用香豆素抗凝剂，Trilipix可能会增加他们的抗凝效果，加强监测可能是必要的。
• 在服用Trilipix的同时继续遵循适当的降脂饮食。
• 每日服用Trilipix一次，不考虑食物，按规定剂量，整个吞下每粒胶囊。
• 回到他们的医生办公室进行常规监测。
• 告知医生他们正在服用的所有药物、补充剂和草药制剂，以及他们身体状况的任何变化。还应建议患者告知他们正在服用Trilipix新药的医生。
• 告知医生肝损伤的症状(例如:黄疸腹痛，恶心，不适尿色深，不正常凳子，瘙痒);肌肉疼痛:任何肌肉疼痛、压痛或无力;或者其他新症状
• 在Trilipix治疗期间和最后剂量后5天内不能母乳喂养。