Triesence

描述

TRIESENCE®(曲安奈德)可注射混悬液40 mg/mL是一种合成药物皮质类固醇具有消炎作用。每mL无菌水悬浮液提供40 mg曲安奈德，含等渗性氯化钠，0.5% (w/v)羧甲基纤维素钠和0.015%聚山梨酸酯80。它还包含钾氯化物、氯化钙(二水合)、氯化镁(六水合)、醋酸钠(三水合)、柠檬酸钠(二水合)和注射用水。氢氧化钠和盐酸可以调节pH值至目标值6 - 7.5。

曲安奈德的化学名称是9-氟- 11β， 16α， 17,21-四羟基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-缩醛与丙酮。它的结构式C₂₄H₃₁佛₆是:

434.50兆瓦

曲安奈德为白色至米色结晶粉末，气味轻微，几乎不溶于水，极易溶于酒精。

迹象

眼科疾病

TRIESENCE®(曲安奈德注射混悬液)40mg /mL适用于:

• 交感性眼炎,
• 颞动脉炎,
• 葡萄膜炎,
• 眼部炎症对局部皮质类固醇无反应。

玻璃体切割术中的可视化

TRIESENCE®悬浮液用于玻璃体切除术期间的可视化。

剂量和给药方法

眼科疾病的治疗剂量

TRIESENCE®悬浮液的初始推荐剂量为4mg(100微升40 mg/mL悬浮液)，在治疗过程中根据需要添加后续剂量。

玻璃体切除术中可视化的剂量

TRIESENCE®悬浮液的推荐剂量为1 - 4mg(25 - 100微升40 mg/mL悬浮液)，通过玻璃体给药。

行政准备

严格的无菌技术是强制性的。使用前应大力摇晃10秒，以确保均匀悬浮。在提取之前，应检查悬浮液是否结块或颗粒状外观(结块)。由于暴露在冰冻温度下而产生结块的产品，不应使用。停药后，应立即注射TRIESENCE悬浮液，以防止在注射器中沉淀。应采用谨慎的技术，以避免进入血管或引入可引起感染的生物体的可能性。

政府

注射过程应在受控的无菌条件下进行，包括使用无菌手套、无菌纱布和无菌眼睑窥镜(或同等设备)。注射前应给予充分的麻醉和广谱杀微生物剂。

注射后，应监测患者眼压升高和眼内炎。监测可包括注射后立即检查视神经头的灌注情况，注射后30分钟内进行血压计测量，注射后2至7天进行生物显微镜检查。应指示患者立即报告任何提示眼内炎的症状。

每瓶只能用于治疗一只眼睛。如果对侧眼睛需要治疗，则在将TRIESENCE®悬浮液给予另一只眼睛之前，应使用新的小瓶，并更换无菌场、注射器、手套、纱布、眼睑镜和注射针。

如何提供

剂型及剂量

一次性使用1ml小瓶，含40mg /mL无菌曲安奈德混悬液。

储存和处理

TRIESENCE®(曲安奈德注射混悬液)40mg /mL提供为1毫升40毫克/毫升无菌曲安奈德悬浮液在燧石1型一次性玻璃小瓶与灰色橡胶塞和一个开放的目标铝密封。每个贴有标签的小瓶都密封在聚碳酸酯泡罩中，背面有提供篡改证据的材料，并存放在纸箱中。

1毫升一次性小瓶(国防委员会0065-0543-01)

存储

储存于4°- 25°C(39°- 77°F);不要冻住。避光保存在纸箱中。

爱尔康实验室有限公司，美国德克萨斯州沃斯堡76134。修订日期:2016年12月

副作用

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

不良事件数据收集自300篇已发表的文章，其中包含对照和非对照临床试验的数据，这些试验评估了使用不同浓度曲安奈德治疗的14,000多只眼睛。

在这些试验中最常用的剂量是曲安奈德4毫克，作为主要或辅助治疗，主要是单次注射。

服用曲安奈德后最常见的不良反应是眼压升高和白内障进展。据报道，这些事件发生在20-60%的患者中。

不常见的反应发生率高达2%，包括眼内炎(感染性和非感染性)、低视、注射部位反应(描述为模糊和短暂的不适)、青光眼、玻璃体漂浮物、视网膜色素上皮脱离、视盘血管紊乱、眼睛炎症、结膜出血和视力下降。突出眼的病例也有报道。

全身给药皮质类固醇的常见不良反应包括体液潴留、葡萄糖耐量改变、血压升高、行为和情绪变化、食欲增加和体重增加。

据报道，使用皮质类固醇后发生的其他反应包括:

过敏反应:类过敏反应，过敏反应，血管性水肿

心血管疾病:心动过缓、心脏骤停、心律失常、心脏增大、循环衰竭、充血性心力衰竭、脂肪栓塞、早产儿肥厚性心肌病、近期心肌梗死后心肌破裂、肺水肿、晕厥、心动过速、血栓栓塞、血栓性静脉炎、血管炎

皮肤:痤疮、过敏性皮炎、皮肤和皮下萎缩、头皮干燥、水肿、面部红斑、色素沉着或色素沉着、伤口愈合受损、出汗增多、瘀点和瘀斑、皮疹、无菌脓肿、条纹、皮肤试验反应抑制、皮肤薄而脆弱、头皮稀疏、荨麻疹

内分泌:异常脂肪沉积，碳水化合物耐受性降低，库欣样状态的发展，多毛症，潜在糖尿病的表现，糖尿病患者对胰岛素或口服降糖药的需求增加，月经不规则，月相，继发性肾上腺皮质和垂体反应迟钝(特别是在压力时期，如创伤，手术或疾病)，儿童生长抑制

流体和电解质紊乱:钾流失，低钾碱中毒，钠潴留

胃肠道:腹胀、血清肝酶水平升高(通常停药后可逆转)、肝肿大、打嗝、不适、恶心、胰腺炎、消化性溃疡伴可能穿孔和出血、溃疡性食管炎

代谢:负氮平衡由于蛋白质分解代谢

肌肉骨骼:股骨头和肱骨头无菌性坏死、沙克样关节病、肌肉量减少、肌肉无力、骨质疏松、长骨病理性骨折、类固醇肌病、肌腱断裂、椎体压缩性骨折

神经系统:蛛网膜炎、抽搐、抑郁、情绪不稳定、欣快感、头痛、颅内压升高伴乳头水肿(假性脑瘤)，通常在停止治疗后出现，失眠、脑膜炎、神经炎、神经病变、截瘫/截瘫、感觉异常、感觉障碍、眩晕

生殖:精子活力和数量的改变。

药物的相互作用

两性霉素B

有病例报道，其中合并使用两性霉素B和氢化可的松是心脏扩大和充血性心力衰竭。参见钾消耗剂。

抗胆碱酯酶药物

同时使用抗胆碱酯酶药物和皮质类固醇可使重症肌无力患者出现严重无力。如果可能，抗胆碱酯酶药物应在开始皮质类固醇治疗前至少24小时停用。

抗凝剂

虽然有一些相互矛盾的报道，但皮质类固醇和华法林的联合用药通常会抑制对华法林的反应。因此，应经常监测凝血指标，以维持理想的抗凝效果。

抗糖尿病的药物

由于皮质类固醇可能增加血糖浓度，可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

抗结核的药物

异烟肼的血清浓度可能降低。

CYP 3A4诱导剂(如巴比妥酸盐、苯妥英、卡马西平和利福平)

巴比妥酸盐、苯妥英、麻黄碱、利福平等诱导肝微粒体药物代谢酶活性的药物可增强皮质类固醇的代谢，需要增加皮质类固醇的剂量。

CYP 3A4抑制剂(如酮康唑、大环内酯类抗生素)

据报道，酮康唑可使某些皮质类固醇的代谢降低高达60%，从而增加皮质类固醇副作用的风险。

消胆胺

胆甾胺可增加皮质类固醇的清除率。

环孢霉素

当环孢素和皮质类固醇同时使用时，两者的活性都可能增加。据报道，同时使用时出现抽搐。

洋地黄

服用洋地黄苷的患者由于低钾血症可能会增加心律失常的风险。

雌激素，包括口服避孕药

雌激素可降低某些皮质类固醇的肝脏代谢，从而增强其作用。

非甾体抗炎药，包括阿司匹林和水杨酸盐

同时使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药和皮质类固醇会增加胃肠道副作用的风险。在低凝血酶原血症中，阿司匹林应谨慎地与皮质类固醇联合使用。同时使用皮质类固醇可增加水杨酸酯的清除率。

耗钾剂(如利尿剂、两性霉素B)

当糖皮质激素与钾消耗药物同时使用时，应密切观察患者是否发生低钾血症。

皮肤测试

皮质类固醇可抑制皮肤试验的反应。

类毒素和活疫苗或灭活疫苗

由于抑制抗体反应，长期接受皮质类固醇治疗的患者对类毒素和活疫苗或灭活疫苗的反应可能会减弱。皮质类固醇也可能增强减毒活疫苗中某些生物体的复制。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

眼科的影响

TRIESENCE®混悬液不应静脉给药。严格的无菌技术是强制性的。

感染风险

皮质类固醇可能掩盖感染的一些迹象，在使用期间可能出现新的感染。当使用皮质类固醇时，可能会有抵抗力下降和无法定位感染。皮质类固醇可增加真菌或病毒引起的继发性眼部感染的发生。如果在皮质类固醇治疗期间发生感染，应及时通过适当的抗菌药物治疗加以控制。

另见与感染相关的风险增加。

眼压升高

在20-60%的患者中观察到与曲安奈德注射相关的眼压升高。这可能导致青光眼，并可能损害视神经。注射后对眼压的影响可能持续6个月，通常通过局部青光眼治疗来控制。一小部分患者可能需要积极的非局部治疗。眼压和视神经头灌注应监测和适当处理。

眼内炎

感染性培养阳性眼内炎发生率为0.5%。当使用曲安奈德时，应始终使用适当的无菌技术。此外，应在注射后对患者进行监测，以便在发生感染时进行早期治疗。

白内障

使用皮质类固醇可引起白内障，特别是后囊膜下白内障。

眼部单纯疱疹患者

单纯疱疹患者应谨慎使用糖皮质激素，因为可能导致角膜穿孔。活动性眼单纯疱疹不应使用皮质类固醇。

内分泌功能的改变

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制，库欣综合征和高血糖。监测慢性用药患者的这些情况。

糖皮质激素可产生可逆的HPA轴抑制，停药后可能出现糖皮质激素不足。药物引起的继发性肾上腺皮质功能不全可以通过逐渐减少剂量来最小化。这种类型的相对功能不全可能在停止治疗后持续数月;因此，在此期间发生的任何压力情况下，都应重新开始激素治疗。

糖皮质激素的代谢清除率在甲状腺功能减退患者中降低，在甲状腺功能亢进患者中增加。患者甲状腺状态的变化可能需要调整剂量。

与感染相关的风险增加

皮质类固醇可能增加与任何病原体感染相关的风险，包括病毒、细菌、真菌、原生动物或蠕虫感染。皮质类固醇给药的剂量、途径和持续时间与感染的具体风险之间的关联程度尚不清楚;然而，随着皮质类固醇剂量的增加，感染并发症的发生率增加。

皮质类固醇可能掩盖感染的某些迹象，并可能降低对新感染的抵抗力。

皮质类固醇可加重感染并增加播散性感染的风险。在活动性结核病中使用皮质类固醇应限于那些暴发性或播散性结核病的病例，在这些病例中，皮质类固醇与适当的抗结核方案一起用于疾病管理。

在使用皮质类固醇的非免疫儿童或成人中，水痘和麻疹可能会有更严重甚至致命的病程。对于没有患过这些疾病的儿童或成人，应特别注意避免接触。如果患者暴露于水痘，可能需要使用水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)进行预防。如果患者暴露于麻疹，可能需要使用肌内免疫球蛋白(IG)进行预防。如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药物治疗。

已知或怀疑有类圆线虫(线虫)感染的患者应谨慎使用皮质类固醇。在这类患者中，皮质类固醇诱导的免疫抑制可能导致圆线虫过度感染和传播，并伴有广泛的幼虫迁移，通常伴有严重的小肠结肠炎和可能致命的革兰氏阴性败血症。

皮质类固醇可增加潜伏性感染再激活或加重的风险。如果潜伏性结核或结核素反应性患者需要皮质类固醇，则需要密切观察，因为可能会发生疾病的重新激活。在长期皮质类固醇治疗期间，这些患者应接受化学预防治疗。

皮质类固醇可激活潜伏性阿米巴病。因此，建议在开始皮质类固醇治疗前排除潜伏性或活动性阿米巴病，这些患者在热带地区待过一段时间，或患有原因不明的腹泻。

皮质类固醇不应用于脑型疟疾。

心血管/肾功能的改变

皮质类固醇可引起血压升高，盐和水潴留，钾和钙的排泄增加。除非使用大剂量，否则合成衍生物不太可能发生这些影响。饮食中的盐限制和钾补充可能是必要的。这些药物在高血压、充血性心力衰竭或肾功能不全患者中应谨慎使用。

文献报道表明，近期心肌梗死后使用皮质类固醇与左心室游离壁破裂有关;因此，在这些患者中应谨慎使用皮质类固醇治疗。

用于胃肠道疾病患者

某些胃肠道疾病患者发生胃肠道穿孔的风险增加。在接受皮质类固醇治疗的患者中，胃肠道穿孔的迹象，如腹膜刺激，可能被掩盖。如果有可能出现即将发生的穿孔、脓肿或其他化脓性感染，应谨慎使用皮质类固醇;憩室炎;新鲜肠吻合术;以及活动性或潜伏性消化性溃疡。

行为和情绪障碍

皮质类固醇的使用可能与中枢神经系统的影响有关，包括欣快感、失眠、情绪波动、人格改变和严重抑郁，以及坦率的精神病表现。此外，现有的情绪不稳定或精神病倾向可能因皮质类固醇而加重。

骨密度降低

皮质类固醇通过影响钙调节(即减少吸收和增加排泄)和抑制成骨细胞功能来减少骨形成和增加骨吸收。这与继发于蛋白质分解代谢增加的骨骼蛋白质基质减少以及性激素产生减少一起，可能导致儿童和青少年骨骼生长受到抑制以及任何年龄的骨质疏松症的发展。在开始皮质类固醇治疗之前，应特别考虑骨质疏松风险增加的患者(即绝经后妇女)，并应监测长期皮质类固醇治疗患者的骨密度。

疫苗接种

在接受免疫抑制剂量皮质类固醇治疗的患者中，禁用活疫苗或减毒活疫苗。可接种灭活疫苗或灭活疫苗;然而，对这类疫苗的反应是无法预测的。在接受皮质类固醇作为替代疗法的患者中，例如艾迪生病患者，可进行免疫接种程序。

在接受皮质类固醇治疗期间，患者不应接种天花疫苗。由于可能造成神经系统并发症的危险和缺乏抗体反应，不应对使用皮质类固醇的患者，特别是使用高剂量皮质类固醇的患者进行其他免疫程序。

对生长发育的影响

长期使用皮质类固醇会对儿童的生长发育产生负面影响。应仔细监测长期使用皮质类固醇治疗的儿科患者的生长发育情况。

孕期使用

曲安奈德给孕妇服用会对胎儿造成伤害。人类和动物研究表明，在怀孕的前三个月使用皮质类固醇会增加发生口面部裂、宫内生长受限和出生体重下降的风险。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在使用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。(见特定人群使用]．

体重增加

全身使用皮质类固醇可增加食欲并导致体重增加。

神经肌肉的影响

虽然对照临床试验表明皮质类固醇在加速多发性硬化症急性加重的消退方面是有效的，但它们并没有表明它们影响最终结果或疾病的自然历史。研究确实表明，相对高剂量的皮质类固醇是必要的，以显示显着的效果。

使用高剂量皮质类固醇可引起急性肌病，最常发生于神经肌肉传导障碍(如重症肌无力)或同时接受神经肌肉阻断药物(如泮库溴铵)治疗的患者。这种急性肌病是全身性的，可累及眼部和呼吸肌肉，并可导致四肢麻痹。可能出现肌酸激酶升高。停用皮质类固醇后的临床改善或恢复可能需要数周至数年。

卡波济氏肉瘤

据报道，卡波西肉瘤发生在接受皮质类固醇治疗的患者中，最常用于慢性疾病。停用皮质类固醇可能导致临床改善。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

曲安奈德体外试验(包括沙门氏菌反向突变试验和中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验)未发现致突变性的证据。在致癌性方面，在一项为期两年的大鼠研究中，曲安奈德口服剂量高达0.001mg/kg时没有引起与治疗相关的致癌性，在一项为期两年的小鼠研究中，曲安奈德口服剂量高达0.003 mg/kg(小于人体推荐剂量的1/25)时没有引起与治疗相关的致癌性。在雄性和雌性大鼠中，曲安奈德口服剂量高达0.015 mg/kg时，妊娠率没有变化，但在剂量为0.005 mg/kg(不到人类推荐剂量的十分之一)时，会导致胎儿吸收增加和死产，幼鼠体重和存活率下降。

特定人群使用

怀孕

畸形形成的影响

妊娠D类

(见警告和注意事项]

人类的多个队列和病例对照研究表明，母亲在妊娠前三个月使用皮质类固醇可使伴有或不伴有腭裂的唇裂婴儿的发生率从约1/1000增加到3- 5/1000。两项前瞻性病例对照研究显示，在子宫内暴露于母体皮质类固醇的婴儿出生体重下降。

曲安奈德对大鼠、家兔和猴子均有致畸作用。在大鼠和家兔中，吸入剂量为0.02 mg/kg及以上的曲安奈德具有致畸性;在猴子中，吸入剂量为0.5 mg/kg(人推荐剂量的1/4和7倍)的曲安奈德具有致畸性。在大鼠和家兔中，剂量相关的致畸效应包括腭裂和/或内部脑积水和轴向骨骼缺陷，而在猴子中观察到的效应是颅骨畸形。这些作用与其他皮质类固醇类似。

只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用皮质类固醇。怀孕期间服用皮质类固醇的母亲所生的婴儿应仔细观察肾上腺素减退的迹象。

哺乳期妇女

人乳中分泌皮质类固醇。报告显示，母乳中的类固醇浓度为母体血清水平的5%至25%，婴儿日总剂量很小，不到母体日剂量的0.2%。婴儿通过母乳接触类固醇的风险应该与母乳喂养对母亲和婴儿的已知益处进行权衡。

儿童使用

皮质类固醇在儿童人群中的有效性和安全性是基于皮质类固醇在儿童和成人人群中相似的良好的作用过程。皮质类固醇在儿科患者中的不良反应与成人相似。(见不良反应]．

与成人一样，儿科患者应仔细观察，经常测量血压、体重、身高、眼压，并对感染、社会心理障碍、血栓栓塞、消化性溃疡、白内障和骨质疏松症的存在进行临床评估。以任何途径(包括全身给药)使用皮质类固醇治疗的儿童，其生长速度可能会减慢。在低全身剂量和没有HPA轴抑制(即共syntropin刺激和基础皮质醇血浆水平)的实验室证据的情况下，已经观察到皮质类固醇对生长的这种负面影响。因此，生长速度可能是儿童全身性皮质类固醇暴露的一个比一些常用的下丘脑轴功能测试更敏感的指标。应监测以任何途径接受皮质类固醇治疗的儿童的线性生长，并应将长期治疗的潜在生长影响与获得的临床益处和其他治疗方案的可用性进行权衡。为了尽量减少皮质类固醇对生长的潜在影响，儿童应滴定至最低有效剂量。

老年使用

在老年受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的曲安奈德的临床经验也没有发现老年和年轻患者之间的反应差异。然而，皮质类固醇引起的副作用在老年患者中可能会增加，并且与剂量有关。骨质疏松是最常见的并发症，在皮质类固醇治疗的老年患者中，与年轻人群和年龄匹配的对照组相比，骨质疏松的发病率更高。骨密度的损失在治疗过程的早期似乎是最大的，并可能随着时间的推移在类固醇停药或使用低剂量后恢复。

过量

未提供任何资料

禁忌症

皮质类固醇是全身性真菌感染患者的禁忌症。

曲安奈德禁用于对皮质类固醇或本产品的任何成分过敏的患者。在接受皮质类固醇治疗的患者中发生了罕见的类过敏反应。(见不良反应]．

临床药理学

作用机制

天然存在的糖皮质激素(氢化可的松和可的松)也具有保留盐分的特性，被用作肾上腺皮质缺乏状态的替代疗法。它们的合成类似物，如强的松龙和曲安奈德，主要用于许多器官系统疾病的抗炎作用。

曲安奈德具有这类药物典型的糖皮质激素活性，但很少或没有矿皮质激素活性。为了便于比较，以下是各种糖皮质激素的等效毫克剂量:和/或

可的松,25	强的松,5	Paramethasone 2
氢化可的松,20	甲基强的松龙4	倍他米松,0.75
强的松,5	去炎松4	地塞米松,0.75

皮质类固醇已被证明可以抑制嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的产生，但红细胞生成和多形核的产生白细胞受到刺激。炎症过程(水肿、纤维蛋白沉积,毛细扩张白细胞的迁移和吞噬作用)和伤口愈合后期(毛细血管增生、沉积胶原蛋白(愈合)被抑制。

药物动力学

房水5例患者单次玻璃体内给药(4mg)曲安奈德后，对曲安奈德的药代动力学进行了评估。水幽默5例患者(5只眼)经眼内直视镜取样前房穿刺术注射后第1、3、10、17、31天。单次玻璃体内给药后，曲安奈德在房水中的峰值浓度为2151 ~ 7202 ng/mL，半衰期为76 ~ 635 h，浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)为231 ~ 1911 ng.h/mL。未行玻璃体切除术的4只眼(4例)平均消除半衰期为18.7±5.7天。在一个经历了玻璃体切除术(1眼)，曲安奈德的消除半衰期玻璃与未行玻璃体切除术的患者相比，恢复速度快得多(3.2天)。

动物毒理学和/或药理学

对曲安奈德进行了研究，包括采用建议剂型的研究，即4.0%曲安奈德注射悬浮液配方，其中含有0.5%羧甲基纤维素和0.015%聚山梨酯-80在平衡盐溶液中。

在NZW家兔体内注射曲安奈德无炎症反应细胞毒性在小鼠L-929细胞的体外实验和在豚鼠最大化实验中无致敏性。此外，在兔子和猴子身上进行的单剂量曲安奈德玻璃体内注射研究结果表明，该药耐受性良好长达一个月，只有轻微的体重增加轻微减少和轻微的角膜变薄。

患者信息

患者应与医生讨论是否有近期感染或持续感染，或是否最近接种了疫苗。

有许多药物可以与皮质类固醇相互作用，如曲安奈德。患者应告知其保健提供者其正在服用的所有药物，包括非处方药和处方药(如苯妥英、利尿剂、洋地黄或地高辛、利福平、两性霉素B、环孢素、胰岛素或糖尿病药物、酮康唑雌激素包括避孕药以及激素替代疗法、血液稀释剂(如华法林、阿司匹林或其他非甾体抗炎药、巴比妥类药物)、膳食补充剂和草药产品。如果患者正在服用这些药物中的任何一种，在治疗期间可能需要进行替代治疗、剂量调整和/或特殊检查。

应告知患者使用皮质类固醇可能发生的常见不良反应，包括升高眼内压、白内障、液体潴留、葡萄糖耐量改变、血压升高、行为和情绪变化、食欲增加和体重增加。